ES2215079T3

ES2215079T3 - Comprimidos gastrorresistentes para uso alimentario, dietetico y terapeutico.

Info

Publication number: ES2215079T3
Application number: ES00974794T
Authority: ES
Inventors: Alessandro Seneci; Pia Alberico
Original assignee: Truffini & Regge Farmaceutici; Truffini and Regge' Farmaceutici Srl
Current assignee: Truffini & Regge Farmaceutici; Truffini and Regge' Farmaceutici Srl
Priority date: 1999-10-21
Filing date: 2000-10-20
Publication date: 2004-10-01
Anticipated expiration: 2020-10-20
Also published as: WO2001028526A3; EP1225876B1; WO2001028526A2; IT1315252B1; EP1225876A2; AU1300001A; DE60008276T2; ATE259221T1; DE60008276D1; ITMI992206A0; ITMI992206A1

Abstract

Procedimiento para la preparación de una formulación de liberación retardada para su uso por vía oral en forma de comprimido, que contiene al menos un principio activo con acción farmacéutica, dietética o alimentaria, y al menos un ácido graso hidrogenado como vehículo, en cantidades de entre el 5 y el 30%, relativas al peso de la formulación, en el que: (a) dicho al menos un principio activo se mezcla con dicho al menos un ácido graso hidrogenado en estado fundido, en las proporciones de peso definidas anteriormente; (b) la mezcla así obtenida se enfría a 5-20ºC y después se granula usando un granulador con orificios de un diámetro de entre 1 y 4 mm; (c) los gránulos así obtenidos después se comprimen.

Description

Comprimidos gastrorresistentes para uso alimentario, dietético y terapéutico.

La presente invención trata de formulaciones gastrorresistentes, preferiblemente comprimidos, para uso alimentario o dietético, que se obtienen mezclando la composición con grasa para conseguir una liberación prolongada al organismo de los principios activos contenidos en las mismas.

La preparación de las formulaciones gastrorresistentes se lleva a cabo generalmente de forma que permitan que el principio activo sea liberado y absorbido de una forma más o menos retardada a nivel del intestino; alternativamente, el principio activo puede ser liberado y absorbido sólo parcialmente a nivel del estómago, permitiendo así que una segunda fracción del principio activo sea liberada y absorbida a nivel del intestino.

La técnica conocida para preparar formulaciones gastrorresistentes de liberación retardada es la siguiente:

A): Formulaciones gastrorresistentes: son comprimidos revestidos con películas gastrorresistentes tales como, por ejemplo, etilcelulosa, acetoftalato de celulosa, poliacrilatos, goma laca, queratina; los comprimidos revestidos se recubren entonces con azúcar.

B): Formulaciones estratificadas: se preparan de la misma forma que los comprimidos gastrorresistentes recubiertos con azúcar, respecto al recubrimiento de los comprimidos; se adhiere capa a capa, sobre el núcleo recubierto, un rociado de un polvo, tal como almidón o talco, en el que se ha dispersado el principio activo usando un producto soluble en agua, tal como goma arábiga, agar-agar, etc., como adhesivo, de forma que sólo se disuelve en el estómago la capa más externa, pero no el comprimido interno.

C): Cápsulas que contienen agentes retardantes; son núcleos de azúcar en los que se ha dispersado el principio activo, seguido de la aplicación de una cubierta protectora, como en el punto A);

D): Comprimidos en los que se han dispersado agentes retardantes de una forma tal que parte del principio activo está presente en los agentes retardantes gastrorresistentes y parte está presente en el comprimido hidrodispersable;

E): Comprimidos multicapas, en los que una o más capas contienen polvos retardantes de la disolución, tales como gomas laca derivadas de celulosa, de forma que las capas tienen diferentes solubilidades.

En general, son formulaciones cuyo efecto retardante se basa en el uso de excipientes y/o coadyuvantes ajenos al organismo del mamífero, en particular del hombre; formulaciones que están diseñadas para maximizar la absorción del principio activo sin tener en cuenta los procesos digestivos fisiológicos normales.

Sin embargo, el uso de tales sustancias generalmente no es muy deseable, en particular en el caso de formulaciones dietéticas y/o en el caso de aditivos alimentarios, que están diseñados más bien para conseguir una absorción del principio activo según un perfil cinético, que es lo más cercano posible a los procesos digestivos humanos normales. El recurso de perfiles de absorción "naturales" es en cualquier caso deseable, incluso en el caso de formulaciones terapéuticas, por ejemplo, en todos aquellos tipos de pacientes que se verían perjudicados por la administración de excipientes y/o coadyuvantes "no fisiológicos"; algunos ejemplos claros son las mujeres embarazadas, niños muy pequeños, sujetos alérgicos, etc. Ahora, según el objeto de la presente invención, se ha encontrado una nueva formulación con liberación retardada, permitiendo dicha formulación que los principios activos sean absorbidos usando la actividad digestiva fisiológica, es decir, imitando lo que sucede con los alimentos ingeridos de manera habitual.

La presente invención trata de una formulación en forma de comprimidos para su uso por vía oral, que contiene al menos un principio activo de acción farmacéutica, dietética o alimentaria, combinado con al menos un ácido graso hidrogenado como vehículo, en una cantidad de entre 5 y 30% relativa al peso de la formulación; preferiblemente, dicho ácido graso hidrogenado está presente en una cantidad de entre 20 y 30% relativa al peso de la formulación.

Los ácidos grasos hidrogenados que pueden usarse para los propósitos de la presente invención se seleccionan normalmente entre aquellos, de origen natural o sintético, con una cadena que comprende entre 3 y 20 átomos de carbono, preferiblemente entre 14 y 18 átomos de carbono, y mezclas de los mismos, siendo el preferido el aceite de palma hidrogenado.

Como se ha indicado anteriormente, los principios activos que pueden usarse para los propósitos de la presente invención pueden tener tanto una acción terapéutica como dietética o alimentaria. Los principios activos con acción terapéutica pueden seleccionarse entre medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) y medicamentos antiinflamatorios esteroideos, tranquilizantes, somníferos, medicamentos antihipertensivos, antihistamínicos y antiasmáticos; los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, a su vez, pueden seleccionarse entre ibuprofeno, naproxeno, ketoprofeno, indometacina, ácido acetilsalicílico, ácido mefenámico, ácido flufenámico, etc.; los principios activos con acción dietética pueden seleccionarse del grupo formado por microorganismos del ácido láctico, levaduras de cerveza, como tales o que contengan células vivas, vitaminas, minerales, aminoácidos, extractos vegetales y derivados de los mismos.

En la formulación según la presente invención, el principio o principios activos, que pueden usarse como tales o en forma de ésteres o sales fisiológicamente aceptables, pueden mezclarse directamente con dicho ácido graso hidrogenado sin la adición de ningún excipiente y/o coadyuvante; en este caso, el principio o principios activos constituyen hasta el 70-95% en peso, preferiblemente el 75-90% en peso, de la formulación.

Alternativamente, los anteriormente mencionados principios activos pueden usarse en combinación con los excipientes y/o coadyuvantes habituales conocidos en la materia; en este caso, normalmente están presentes en cantidades de entre el 1 y el 50%, preferiblemente entre el 10 y el 40%, relativa al peso total de la formulación.

Los excipientes usados para los comprimidos según la presente invención pueden seleccionarse del grupo formado por almidones, maltodextrina, celulosa microcristalina, celulosa modificada con talco, carbonato de calcio, proteínas lácteas, estearato de calcio, estearato de magnesio, estearato de sodio, proteínas de soja o unos polvos inertes adecuados, PVP, sílice precipitada, y están presentes en una cantidad del 10-30% en peso, preferiblemente del 20-30% en peso, relativa al peso total de la formulación.

Para determinar la actividad de liberación, con el tiempo, de un principio activo contenido en una formulación según la presente invención (cuya composición cualitativa y cuantitativa se proporciona en el Ejemplo 1), se llevó a cabo el ensayo de disolución descrito en la Farmacopea Ufficiale Italiana (Farmacopea Oficial Italiana). Los resultados de dicho ensayo se muestran en la tabla a continuación.

TABLA 1

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1

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Este ensayo de disolución demuestra la baja liberación, con el tiempo, de un principio activo en condiciones fisiológicas que simulan los procesos digestivos que habitualmente tienen lugar en el estómago.

La presente invención es particularmente adecuada para la producción de comprimidos gastrorresistentes BIO-certificados, siempre que las grasas procedan de granjas y cultivos biológicos según la normativa actual.

La presente invención trata adicionalmente del procedimiento para la preparación de las formulaciones según la presente invención.

Dicho procedimiento comprende la premezcla de un principio activo según se definió anteriormente en una cantidad del 1-50% en peso, relativa al peso total de la formulación, con los excipientes según se definió anteriormente, que a su vez están presentes en una cantidad del 10-30% relativa al peso total de la formulación. La mezcla así obtenida mediante mezcla simple a temperatura ambiente o mediante granulación húmeda o seca, según las técnicas conocidas, se amasa en un amasador adecuado, generalmente un amasador en Z o un amasador de brazo profundo junto con al menos un ácido graso hidrogenado en estado fundido en una cantidad de entre el 5 y el 30% relativa al peso de la formulación.

La mezcla así obtenida se enfría a 5-20ºC, preferiblemente a 10ºC-12ºC, y después se granula, usando, por ejemplo, un granulador oscilante de tipo Manesty equipado con una placa perforada de acero inoxidable con orificios de un diámetro de 1-4 mm, preferiblemente 1-2 mm.

Los gránulos así obtenidos se comprimen con una máquina de comprimir rotatoria equipada con los punzones adecuados. Así es posible obtener comprimidos del peso adecuado.

En el caso de comprimidos que no contengan excipientes y/o coadyuvantes añadidos, el principio activo se mezcla directamente con la grasa y/o fosfolípido en estado fundido; entonces, la mezcla se trata como se ha descrito anteriormente.

En particular, la presente invención es altamente adecuada para la preparación de comprimidos estratificados obtenidos con una máquina de comprimir adecuada, como por ejemplo, una Manesty BB3B.

El procedimiento consiste en comprimir una capa obtenida según la técnica anterior usando uno o más principios activos mezclados con solubles en agua o dispersables en agua conocidos, también es posible usar más de dos capas con diferentes grados de solubilidad.

Los siguientes ejemplos se ofrecen para describir mejor la presente invención, sin limitar nunca el alcance de la misma.

Ejemplo 1

Se preparan 1.000 comprimidos formados por una capa de disolución rápida (Capa A), obtenidos amasando en un amasador en Z los siguientes componentes junto con un 10% de endurecedor Klucel/agua:

prolina (100 g),

lisina (100 g),

cistina (100 g),

carboximetilcelulosa sódica (20 g).

La mezcla así obtenida se seca durante 12 horas a 40ºC en un cuarto de secado, la mezcla resultante se granula en un granulador Manesty equipado con una placa de acero inoxidable perforada con orificios de 2 mm de diámetro, dando un rendimiento de 321,8 g. Los gránulos así obtenidos se mezclan en una mezcladora rotacional de tornillo (SAGA) con:

Laca roja nº 40 toda la laca (0,25 g),

5.000.000 IU/g de vitamina A (800 \mug/cpr + 30%) (2,31 g),

vitamina E al 50% SD (16 mg/cpr + 20%) (12,8 g),

gránulos de vitamina C (49,5 g),

estearato de magnesio (5 g),

gluconato de cobre, 14% de Cu (1,2 mg/cpr + 5%) (6 g),

gluconato de cinc, 13,4% de Zn (10 mg/cpr + 5%) (52,2 g),

levadura que contiene selenio, 2.000 \mug (0,055 \mug/cpr + 5%) (19 g),

glutatión en levadura (25 mg/cpr + 20%) (15 g),

PVP de desintegración rápida (20 g),

almidón de patata (10 g),

gel de sílice (3 g),

maltodextrina (5 g),

celulosa microcristalina (2 g),

agua (0,5 g),

dando un rendimiento total de 524,36 g.

Se prepara una segunda mezcla y se usa para formar la capa de disolución lenta (CAPA B), obtenida así:

mora liofilizada (15 g),

celulosa microcristalina (50 g),

dióxido de titanio (10 g),

ácidos nucleicos (50 g),

extracto de mora al 25% (50 g),

gluconato de cobre (1,5 g),

gluconato de cinc (12,3 g),

gluconato de cobre (1,5 g),

gluconato de cinc (13,8 g),

levadura que contiene selenio (9,5 g),

glutatión en levadura (15 g),

500.000 UI/g de vitamina A (4,63 g),

vitamina E al 50% SD (25,6 g),

vitamina C EC al 97% (99 g).

Todos estos componentes se mezclan y se amasan en un amasador en Z junto con aceite de palma hidrogenado fundido (50 g).

La mezcla obtenida se enfría a 12ºC y se granula en un granulador oscilante equipado con una placa de acero inoxidable con orificios de 2 mm de diámetro, dando un rendimiento total de 408 g.

Las dos mezclas así obtenidas pueden comprimirse con un punzón ovalado usando una máquina de comprimir de dos capas (MANESTY BB3B), produciendo comprimidos ovalados con un peso de 0,932 g, en los que la primera capa, que pesa 0,524 g, es de disolución rápida, y la segunda capa, que pesa 0,408 g, es gastrorresistente y de disolución lenta.

Ejemplo 2

Se repite el Ejemplo 1, excepto porque se usan los siguientes componentes:

Capa A

Disolución rápida

ácido fólico al 98% (0,3 mg/cpr + 20%) (0,12 g)

vitamina B6 33,1/3 (1,5 mg + 20%) (1,8 g)

betacaroteno al 20% (4 mg/cpr + 10%) (7,4 g)

vitamina E al 50% SD (116 mg/cpr + 10%) (12,8 g)

vitamina C EC 97 (120 mg/cpr + 20%) (49,5 g)

gluconato de cobre, 14% de Cu (1,2 mg/cpr) (6 g)

gluconato de cinc al 13,4% (10 mg/cpr) (52,3 g),

levadura que contiene selenio, 2.000 \mug/g (55 \mug/cpr) (19,3 g)

lactosa CD (150 g)

celulosa microcristalina (30 g)

agua (4 g)

almidón de patata (30 g)

PVP de desintegración rápida (Kollidon CL) (10 g)

gel de sílice(10 g)

maltodextrina (8 g)

dando un total de 391,22 g.

Capa B

Disolución lenta

Sulfomucopolisacáridos (25 g)

Ginkgo biloba (30 g)

gluconato de cobre, 14% de Cu (3 g)

gluconato de cinc al 13,4% (26,2 g)

levadura que contiene selenio, 2.000 \mug/g (9,7 g)

celulosa microcristalina (50 g)

óxido de hierro rojo (5 g)

ácido fólico (0,24 g)

vitamina B6 33,1/3 (3,6 g)

vitamina E al 50% (25,6 g)

vitamina C EC al 97% (99 g)

betacaroteno al 20% (14,8 g)

aceite de palma hidrogenado fundido (72 g)

gel de sílice (0,5%)

dando un total de 0,358 g.

Se preparan comprimidos bicapa de 0,749 g, cuya primera capa, que pesa 0,391 g, es de disolución rápida, y cuya segunda capa, que pesa 0,358 g, es de disolución lenta.

Entonces los comprimidos pueden recubrirse con una disolución al 10% de endurecedor Klucel/agua.

Ejemplo 3

Se repite el Ejemplo 1, excepto porque se usan los siguientes componentes:

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Capa A

Disolución rápida

ácido acetilsalicílico	0,3 g
aceite de palma hidrogenado	0,1 g
lactosa	0,2 g

Capa B

Disolución lenta

ácido acetilsalicílico	0,2 g
lactosa	0,1 g
estearato de magnesio	0,01 g
almidón de maíz pre-secado	0,1 g

Claims

1. Procedimiento para la preparación de una formulación de liberación retardada para su uso por vía oral en forma de comprimido, que contiene al menos un principio activo con acción farmacéutica, dietética o alimentaria, y al menos un ácido graso hidrogenado como vehículo, en cantidades de entre el 5 y el 30%, relativas al peso de la formulación, en el que:

(a) dicho al menos un principio activo se mezcla con dicho al menos un ácido graso hidrogenado en estado fundido, en las proporciones de peso definidas anteriormente;

(b) la mezcla así obtenida se enfría a 5-20ºC y después se granula usando un granulador con orificios de un diámetro de entre 1 y 4 mm;

(c) los gránulos así obtenidos después se comprimen.

2. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicho ácido graso hidrogenado está presente en cantidades de entre el 10 y el 20%, relativas al peso de la formulación.

3. El procedimiento según las reivindicaciones 1-2, en el que la mezcla del punto (b) se enfría a 10ºC-12ºC.

4. El procedimiento según las reivindicaciones 1-3, en el que la mezcla del punto (b) se granula usando un granulador con orificios de un diámetro de entre 1 y 2 mm.

5. Una formulación obtenible mediante el procedimiento según las reivindicaciones 1-4.

6. Una formulación según la reivindicación 5, caracterizada porque dicho al menos un ácido graso hidrogenado tiene una cadena que comprende entre 3 y 20 átomos de carbono, preferiblemente entre 14 y 18 átomos de carbono, o mezclas de los mismos.

7. Una formulación según las reivindicaciones 5-6, caracterizada porque dicho al menos un ácido graso hidrogenado es aceite de palma hidrogenado.

8. Una formulación según las reivindicaciones 5-7, caracterizada porque dicho al menos un principio activo está presente en una cantidad del 70-95%, preferiblemente del 75-90%, relativa al peso de la formulación, y porque dicho al menos un principio activo y dicho al menos un ácido graso hidrogenado constituyen el 100% en peso de la formulación.

9. Una formulación según las reivindicaciones 5-8, caracterizada porque contiene: (a) del 10 al 50% en peso de al menos un principio activo con acción farmacéutica, dietética o alimentaria; (b) del 5 al 30% en peso de al menos un ácido graso hidrogenado, y (c) excipientes y/o coadyuvantes, constituyendo la suma de los componentes (a), (b) y (c) el 100% en peso de la formulación.

10. Una formulación según la reivindicación 9, caracterizada porque contiene del 30 al 50% en peso del componente (a).

11. Una formulación según las reivindicaciones 9-10, caracterizada porque contiene del 20 al 30% en peso del componente (b).

12. Una formulación según las reivindicaciones 9-11, caracterizada porque dicho al menos un principio activo con acción terapéutica se selecciona entre medicamentos antiinflamatorios no esteroideos y esteroideos, tranquilizantes, somníferos, medicamentos antihipertensivos, antihistamínicos y antiasmáticos, y porque dicho al menos un principio activo con acción dietética o alimentaria se selecciona del grupo formado por microorganismos del ácido láctico, levaduras de cerveza, como tales o que contengan células vivas, vitaminas, minerales, aminoácidos, extractos vegetales y derivados de los mismos.

13. Una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada por ser un comprimido estratificado.