[go: up one dir, main page]

ES2214263T3 - 3-bicicloaril-2-aminometil bicicloalcanos como inhibidores de la recaptacion de serotonina. - Google Patents

3-bicicloaril-2-aminometil bicicloalcanos como inhibidores de la recaptacion de serotonina.

Info

Publication number
ES2214263T3
ES2214263T3 ES00919023T ES00919023T ES2214263T3 ES 2214263 T3 ES2214263 T3 ES 2214263T3 ES 00919023 T ES00919023 T ES 00919023T ES 00919023 T ES00919023 T ES 00919023T ES 2214263 T3 ES2214263 T3 ES 2214263T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
hept
naphthalen
hydrogen
naphthyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES00919023T
Other languages
English (en)
Inventor
Martine Keenan
Sandra Ginette Milutinovic
David Edward Tupper
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co Ltd
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co Ltd
Eli Lilly and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly and Co Ltd, Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2214263T3 publication Critical patent/ES2214263T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/58—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/30—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system formed by two rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/20—All rings being cycloaliphatic the ring system containing seven carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/22—All rings being cycloaliphatic the ring system containing eight carbon atoms, e.g. pentalene

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto de la fórmula en la que R1 y R2 son cada uno hidrógeno o alquilo C1- 4, o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolino, estando dicho grupo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes alquilo C1-4, R3 es un grupo naftilo, indolilo, benzotienilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, quinolinilo o isoquinolinilo, estando dicho grupo opcionalmente sustituido, y n es 1 ó 2; o una sal o éster del mimo.

Description

3-bicicloaril-2-aminometil bicicloalcanos como inhibidores de la recaptación de serotonina.
Esta invención se refiere a compuestos nuevos que tienen propiedades farmacéuticas.
Ciertos bicicloheptanos de aminoalquilo que tienen un efecto farmacológico sobre el sistema nervioso central, se describen en la patente británica 1586249. Asimismo, las patentes británicas 1444717 y 1549174 describen derivados de aminoalquil biciclooctilos con propiedades similares.
Los compuestos de la invención son de la siguiente fórmula:
1
en la que R^{1} y R^{2} son cada uno hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, o R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolino, estando dicho grupo sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes alquilo C_{1}-C_{4}.
R^{3} es un grupo naftilo, indolilo, benzotienilo, benzotienilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, quinolinilo o isoquinolinilo, estando dicho grupo opcionalmente sustituido, y n es 1 ó 2; o una sal o éster de los mismos.
Los compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables están indicados para usar en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.
En la fórmula anterior (I), R^{1} y R^{2} preferiblemente son hidrógeno o alquilo C_{1-4}.
Un grupo alquilo C_{1-4} puede ser metilo, etilo o propilo, y puede estar ramificado o sin ramificar e incluye isopropilo y terc-butilo. Preferiblemente, R^{1} y R^{2} son cada uno hidrógeno, metilo o etilo, y específicamente hidrógeno o metilo. El grupo -NR^{1}R^{2} es, más preferiblemente, -N(CH_{3})_{2} o -NH(CH_{3}).
Los compuestos de fórmula (I) son preferiblemente derivados de bicicloheptilo (n es 1).
El sustituyente R^{3} está unido al anillo biciclo en ciertas posiciones en el sustituyente, y ejemplos de grupos R^{3} son \alpha-naftilo, \beta-naftilo, 2-, 3-, 5- o 6-indolilo, 2-, 3-, 5- o 6-benzotienilo, 2-, 3-, 5- o 6-benzofuranilo, 2- 0 5-benzotiazolilo, 2-, 3-, 6- o 7-quinolinilo o 3-, 6- o 7-isoquinolinilo. Un grupo naftilo es preferiblemente \beta-naftilo. Los sustituyentes R^{3} son \beta-naftilo, 2-, 3-, 5- o 6-indolilo, 2-, 3-, 5- o 6-benzotienilo y 2-, 3-, 5- o 6-benzofuranilo.
El grupo R^{3} también puede estar sustituido, estando la sustitución en uno o ambos anillos, con uno o más, preferiblemente 1 a 3, sustituyentes. Entre los sustituyentes preferidos se incluyen alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, carboxi, hidroxi, ciano, halógeno, trifluorometilo, -NR'R'' y CONR'R'', donde R' y R'' son cada uno hidrógeno o alquilo C_{1-4}.
Un valor preferido de R^{3} es \beta-naftilo opcionalmente sustituido, y especialmente \beta-naftilo insustituido.
Otro valor preferido de R^{3} es 2-, 3-, 5- o 6-benzotienilo opcionalmente sustituido.
Como se ha indicado anteriormente, es posible preparar dales del compuesto de la invención, y tales sales se incluyen en la invención. Preferiblemente, tales sales son las sales inocuas, farmacéuticamente aceptables. Son de especial interés las sales formadas por la adición de ácido, en particular aquéllas formadas con ácidos adecuados, tales como las formadas con ácidos inorgánicos como, por ejemplo, ácidos clorhídrico, bromhídrico, nítrico, sulfúrico o fosfórico, o con ácidos orgánicos, tales como ácidos orgánicos carboxílicos, por ejemplo, maleico, fumárico, tartárico o cítrico.
Además de las sales farmacéuticamente aceptables, en la invención se incluyen otras sales. Pueden servir como productos intermedios en la purificación de compuestos o en la preparación de otras, por ejemplo farmacéuticamente aceptables, sales de adición de ácidos, o son útiles para la identificación, caracterización o purificación.
Debe apreciarse que cuando un sustituyente en un grupo R^{3} es ácido, tal como, por ejemplo, un grupo carboxi, existe la oportunidad de que se formen ésteres. Estos pueden ser alifáticos o aromáticos, siendo preferiblemente ésteres de alquilo derivados de alcanoles C_{1-4}, especialmente ésteres de metilo y de etilo. Un ejemplo de un éster sustituyente es -COOR', donde R' es alquilo C_{1-4}.
Los compuestos de la invención contienen átonos de carbono asimétricos, como indican los asteriscos en las siguientes estructuras:
2
Esta asimetría da lugar a isómeros cis y trans, así como, en el caos de derivados bicicloheptilo, formas exo y endo. Por tanto, los derivados bicicloheptilo existen como forma trans exo, trans endo, cis exo y cis endo, y en cada caso enantiómeros R y S. En el caso de los derivados biciclooctilo, sólo hay derivados cis y trans, cada uno de los cuales existe en la forma enantiomérica R y S. Los compuestos pueden prepararse como mezclas racémicas y pueden usarse convenientemente como tales, aunque los isómeros individuales pueden aislarse mediante técnicas convencionales o se preparan preferiblemente mediante procedimientos quiro selectivos. Tanto las mezclas racémicas como los isómeros individuales se incluyen en la presente invención.
Un grupo preferido de compuestos de la anterior fórmula (I) es uno en el que R^{1} y R^{2} son cada uno hidrógeno o alquilo C_{1-4}, y R^{3} es \beta-naftilo opcionalmente sustituido.
Otro grupo de compuestos de fórmula (I) preferido es uno en el que R^{1} y R^{2} son cada uno hidrógeno o alquilo C_{1-4}, y R^{3} es benzotienilo opcionalmente sustituido.
Un grupo preferido de compuestos de la invención puede representarse del siguiente modo:
3
en la que R^{1} y R^{2} son cada uno hidrógeno o alquilo C_{1-4}, R^{4} y R^{5} son cada uno alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, carboxi, hidroxi, ciano, halógeno, trifluorometilo, -NR'R'' o -CONR'R'', donde R' y R'' son cada uno hidrógeno o alquilo C_{1-4}, y p y q son cada uno 0 ó 1 a 3, de forma que la suma de p y q es preferiblemente 0 ó 1 a 3; o una sal de los mismos. Cuando el grupo naftilo está sustituido, preferiblemente hay un único sustituyente en la posición 6.
De los compuestos anteriores de fórmula (Ia), los más preferidos son los compuestos insustituidos en los que p y q son los dos 0 y además, los más preferidos son los compuestos en los que n es 1, los derivados bicicloheptilo.
Otro grupo preferido de compuestos de la invención puede representarse del siguiente modo:
4
en la que R^{1} y R^{2} son cada uno hidrógeno o alquilo C_{1-4}, y R^{6} es alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, carboxi, hidroxi, ciano, halógeno, trifluorometilo, NR'R'' o -CONR'R'', donde R' y R'' son cada uno hidrógeno o alquilo C_{1-4}, y p es 0 ó 1 a 3; o una sal de los mismos. Cuando p es 2 ó 3, los sustituyentes pueden ser diferentes.
Otro grupo preferido de compuestos de la invención pueden representarse del siguiente modo:
5
donde el grupo biciclo está unido en la posición 5 ó 6, y en la que R^{1} y R^{2} son cada uno hidrógeno o alquilo C_{1-4}, y R^{6} es alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, carboxi, hidroxi, ciano, halógeno, trifluorometilo, -NR'R'' o -CONR'R'', donde R' y R'' son cada uno hidrógeno o alquilo C_{1-4}, y p es 0, 1 ó 2; o una sal de los mismos. Cuando p es 2, los sustituyentes pueden ser diferentes.
Como ejemplos de compuestos de la invención, y sus sales farmacéuticamente aceptables, en forma isomérica o racémica, se incluyen:
N,N-dimetil(3-naftalen-2-ilbiciclo[2.2.1]hept-2-il)metamina
N-metil(3-naftalen-2-ilbiciclo[2.2.1]hept-2-il)metamina
[3-(6-metoxi-2-naftil)biciclo [2.2.1]hept-2-il]-N,N-dimetilmetanamina
[3-(1-benzotien-3-il)biciclo [2.2.1]hept-2-il]-N,N-dimetilmetanamina
[3-(1-benzotien-5-il)biciclo [2.2.1]hept-2-il]-N,N-dimetilmetanamina
[3-(1H-indol-5-il)biciclo [2.2.1]hept-2-il]-N,N-dimetilmetanamina
[3-(6-fluoro-1-benzotien-2-il)biciclo [2.2.1]hept-2-il]-N,N-dimetilmetanamina
[3-(6-fluoro-2-naftilbiciclo [2.2.1]hept-2-il]-N,N-dimetilmetanamina
[3-(1-benzotien-7-il)biciclo [2.2.1]hept-2-il]-N,N-dimetilmetanamina
[3-(1-benzotien-4-il)biciclo [2.2.1]hept-2-il]-N,N-dimetilmetanamina
[3-(1-benzotien-6-il)biciclo [2.2.1]hept-2-il]-N,N-dimetilmetanamina
[3-(3-metoxi-1-benzotien-5-il)biciclo [2.2.1]hept-2-il]-N,N-dimetilmetanamina
[3-(6-fluoro-1-benzotien-3-il)biciclo [2.2.1]hept-2-il]-N,N-dimetilmetanamina
N,N-dimetil-[3-(2-metil-1-benzotien-5-il)biciclo[2.2.1]hept-2-il)metamina
N,N-dimetil-[3-(3-metil-1-benzotien-5-il)biciclo[2.2.1]hept-2-il)metamina
[3-(2-etil-1-benzotien-5-il)biciclo[2.2.1]hept-2-il]-N,N-dimetilmetamina
[3-(2-fluoro-1-benzotien-5-il)biciclo[2.2.1]hept-2-il)-N,N-dimetilmetamina
[3-(3-bromo-1-benzotien-5-il)biciclo[2.2.1]hept-2-il)-N,N-dimetilmetamina
[3-(2,3-dibromo-1-benzotien-5-il)biciclo [2.2.1]hept-2-il)-N,N-dimetilmetamina
[3-(6-metoxi-2-naftil)biciclo[2.2.1]hept-2-il)-N-metilmetamina
[3-(1-benzotien-3-il)biciclo[2.2.1]hept-2-il)-N-metilmetamina
[3-(1-benzotien-5-il)biciclo[2.2.1]hept-2-il)-N-metilmetamina
[3-(6-fluoro-1-benzotien-2-il)biciclo[2.2.1]hept-2-il)-N-metilmetamina
[3-(6-fluoro-2-naftil)biciclo[2.2.1]hept-2-il)-N-metilmetamina
N-metil-[3-(3-metil-1-benzotien-5-il)biciclo[2.2.1]hept-2-il)metamina
1-{[3-(3-metoxi-1-benzotien-5-il)biciclo[2.2.1]hept-2-il)metil}pirrolidina
1-{[3-(6-fluoro-1-benzotien-2-il)biciclo[2.2.1]hept-2-il)metil}pirrolidina
1-{[3-(3-metil-1-benzotien-5-il)biciclo[2.2.1]hept-2-il)metil}pirrolidina
6-{[3-[(dimetilamino)metil]biciclo[2.2.1]hept-2-il)-2-naftol
(3-naftalen-2-il)biciclo[2.2.2]oct-2-il)metanamina
[3-(6-metoxi-2-naftil)biciclo[2.2.2]oct-2-il)-N,N-dimetilmetanamina
[3-(1H-indol-3-il)biciclo[2.2.2]oct-2-il)-N,N-dimetilmetanamina
N,N-dimetil-[3-(2-naftil)biciclo[2.2.2]oct-2-il)metamina
[3-(1-benzotien-5-il)biciclo[2.2.2]oct-2-il)-N,N-dimetilmetamina
[3-(1H-indol-5-il)biciclo[2.2.2]oct-2-il)-N,N-dimetilmetanamina
N-metil-[3-(2-naftil)biciclo[2.2.2]oct-2-il)metamina
La invención también incluye procedimientos para la producción de compuestos de la fórmula (I) anterior mediante cualquiera de los bien conocidos procedimientos para preparar alquilaminas sustituidas. Por ejemplo, pueden prepararse a partir de productos intermedios de la fórmula:
6
donde R^{3} y n tiene los valores dados anteriormente, y R^{7} es -CN, -CONR^{1}R^{2}, -CH_{2}NCO, -CHO o COOR^{8}, donde R^{1} y R^{2} son cada uno hidrógeno o alquilo C_{1-4} y R^{8} es alquilo C_{1-4}.
Los compuestos de fórmula (II) se convierten con facilidad en compuestos de fórmula (I) mediante reducción, opcionalmente seguida de alquilación. En el caso de los nitrílos y las amidas de fórmula (II), la reducción preferiblemente se lleva a cabo usando un agente reductor de hidruros complejo tal como hidruro de aluminio litio o borohidruro sódico, mientras que en el caso de los isocianatos de fórmula (II), el tratamiento con un ácido mineral concentrado tal como ácido clorhídrico produce la conversión deseada. Los aldehídos y ésteres de fórmula (II) pueden aminarse reductivamente a los compuestos deseados de fórmula (I) mediante reducción a los correspondientes alcoholes usando, por ejemplo, un agente reductor de hidruro complejo, la conversión de los alcoholes en los correspondientes sulfonatos de alquilo o de arilo mediante reacción con un sulfonil cloruro de alquilo o de arilo tales como sulfonil cloruro de metilo o sulfonil cloruro de p-tolueno, y la reacción de los sulfonatos con una amina de fórmula HNR_{1}R_{2}. La aminación reductora de los aldehídos de fórmula (II) también puede llevarse a cabo mediante reducción catalítica, por ejemplo por hidrogenación catalítica en presencia de una amina de fórmula HNR_{1}R_{2}.
Los compuestos se preparan de forma más conveniente a partir de nitrílos y amidas de fórmula (II) y estos son los productos intermedios de la invención preferidos. Las amidas de fórmula (II) en las que R^{7} es -CONR^{1}R^{2} son compuestos nuevos y están incluidos como parte de la presente invención.
Una amina primaria producida por las anteriores vías puede convertirse en una amina secundaria o terciaria mediante alquilación. La alquilación puede llevarse a cabo de forma convencional, por ejemplo por alquilación reductora, reacción con un haluro de alquilo o un sulfato, reacción con un cloroformato de alquilo por reducción del uretano resultante o, cuando se va a llevar a cabo metilación, preferiblemente por reacción con ácido fórmico/formaldehído (Eschweiler-Clarke).
Los compuestos intermedios de fórmula (II), donde R^{7} es -CN o -CHO pueden prepararse con facilidad mediante una reacción de Diels-Alder, por la adición de ciclopentadieno o ciclohexadieno en un compuesto de la fórmula R^{3}CH=CH-CN o R^{3}CH=CH-CHO, empleando opcionalmente, por ejemplo, cloruro de dietilaluminio como catalizador. La reacción se prolonga y tiene que llevarse acabo a una temperatura elevada, por ejemplo, de 100ºC a 200ºC, especialmente a aproximadamente 160ºC, dando lugar a derivados de bicicloheptenilo o de biciclooctenilo, que pueden reducirse catalíticamente para proporcionar los compuestos de fórmula (II), como se ilustra a continuación.
7
La reacción resulta en enantiómeros cis y trans en mezclas racémicas y pueden usarse para producir los derivados de bicicloheptano y biciclooctano de la fórmula (I) anterior.
Una reacción que puede usarse de forma conveniente para producir enantiómeros quirales de los derivados de cicloheptilo usa sustancias auxiliares quirales de Evans como, por ejemplo, productos intermedios de amida de oxazolidina de la fórmula:
8
donde R^{9} es alquilo, arilo o aralquilo, del correspondiente ácido \alpha-insaturado, de la siguiente manera:
9
seguido por una reacción de Diels-Alder con ciclopentadieno en presencia de un ácido de Lewis y un disolvente tal como diclorometano, a una temperatura baja de, por ejemplo, entre -10ºC y -30ºC. La reacción se produce con facilidad para dar un derivado bicicloheptenilo, que al reducirse proporciona el compuesto de fórmula (IV) anterior, del siguiente modo:
10
En variante, los productos intermedios de fórmula (V) se pueden preparar (1) mediante la reacción de una acriloioxazolidina con las especies salientes de R^{3} adecuadamente saturadas tales como haluro de R^{3}, en presencia de PdO, o (2) mediante la reacción de un haluro de fosfónio de oxazolidinilo con el aldehído adecuado de fórmula R^{3}CHO, en presencia de una base tal como trietilamina.
En variante, en vez de usar un compuesto quiral de fórmula (IV), se puede usar un compuesto de oxazolidina en el que R^{9} es hidrógeno, junto con un catalizador quiral.
El compuesto de fórmula (IV) se convierte con facilidad por acción de hidróxido de litio y peróxido de hidrógeno en el ácido libre, que por la reacción con amina y la posterior reducción da un compuesto de fórmula (I), del siguiente modo:
11
12
La elección del ácido \alpha-insaturado adecuado como material de partida permite la producción de isómeros cis y trans enantioméricamente puros.
Debe apreciarse que los sustituyentes del anillo naftilo o heterociclilo pueden introducirse al principio o en las etapas finales de la síntesis. Algunas veces será conveniente convertir un sustituyente en otro como, por ejemplo, alcoxi C_{1-4} en hidroxi, en una etapa intermedia o en el producto final.
Como se ha mencionado anteriormente, los compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables tienen actividad útil en el sistema nervioso central. Los compuestos inhiben la recaptación de neurotransmisores como serotonina, dopamina y noradrenalina. Son inhibidores de la recaptación de serotonina sorprendentemente eficaces, como pone de manifiesto su desplazamiento de citalopram [^{3}H] en los sitios de unión en membranas derivadas de corteza de rata, como en la prueba descrita a continuación (véase Ejemplo 23). En una prueba similar, también con membrana de corteza de rata, los compuestos desplazaron nisoxetina, lo que demostró su capacidad para inhibir la recaptación de noradrenalina, véase Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics Vol. 272, nº 3, 1176-1186, 1995. Las propiedades de recaptación de dopamina de los compuestos de la invención se demuestran en la prueba descrita en Molecular Pharmacology 45: 125-135, usando membranas derivadas del cuerpo estriado de ratas. En esta prueba se mide el desplazamiento de WIN 35.428 de su sitio de recaptación.
Dado que su perfil de propiedades de recaptación de neurotransmisores, los compuestos de la presente invención están indicados para usar en el tratamiento de una variedad de trastornos tales como depresión, obesidad, bulimia, alcoholismo, dolor, hipertensión, envejecimiento, demencia senil enfermedad de Alzheimer, pérdida de memoria, trastorno de hiperactividad por déficit de atención, enfermedad de Parkinson, ansiedad, síndrome de fatiga crónica, trastornos de pánico, trastorno obsesivo compulsivo, esquizofrenia, trastornos gastrointestinales, cefalea, trastornos cardiovasculares, abandono del tabaquismo, adicción a drogas, incluyendo abuso de cocaína, vómitos y trastornos del sueño.
Los compuestos de la invención son eficaces en un amplio intervalo de dosis, administrando la dosis real en función de tales factores como el compuesto concreto que se está usando, el trastorno que se está tratando y el tipo y tamaño del mamífero en tratamiento. Sin embargo, la dosis requerida normalmente entrará dentro del intervalo de 0,01 a 20 mg/kg al día, por ejemplo en el tratamiento de seres humanos adultos, pueden usarse dosis de 0,5 a 100 mg diarios.
Los compuestos de la invención normalmente se administrarán por vía oral o mediante inyección y, para este propósito, habitualmente los compuestos se usarán en forma de una composición farmacéutica. Tales composiciones se prepara de una forma bien conocida en la técnica farmacéutica y comprenden al menos un compuesto activo.
Por lo tanto, la invención incluye una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster del mismo, asociados con un excipiente farmacéuticamente aceptable. Al preparar las composiciones de la invención, el ingrediente activo normalmente se mezclará con un vehículo, o se diluirá con un vehículo, o se introducirá en un vehículo que puede estar en forma de cápsula, sello, papel u otro envase. El excipiente puede ser un material sólido, semisólido o líquido, que actúa como vehículo, excipiente o medio para el ingrediente activo. Algunos de los ejemplos de excipientes adecuados son lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma arábiga, fosfato cálcico, alginatos, goma tragacanto, sirope de gelatina, metilcelulosa, hidroxibenzoato de metilo y de propilo, talco, estearato de magnesio o aceite. Las composiciones de la invención pueden, si se desea, formularse para proporcionar liberación rápida, mantenida o retrasas del ingrediente activo después de la administración al paciente.
Dependiendo de la vía de administración, las composiciones anteriores pueden formularse como comprimidos, cápsulas o suspensiones para uso oral u soluciones de inyección o suspensiones para uso parenteral, o como supositorios. Preferiblemente, las composiciones se formulan en una forma unitaria de dosificación, conteniendo cada dosificación de 0,5 a 100 mg, más normalmente de 1 a 100 mg, del ingrediente activo.
Los siguientes ejemplos ilustran la síntesis de los compuestos de la invención.
Ejemplo 1 Etil (Z)-3-(2-naftil)prop-2-enoato
A una pasta de virutas de magnesio (0,62 g, 0,026 moles) en THF (200 ml) en N_{2} se añadió una solución de 2-bromonaftaleno (5 g, 0,024 moles) en THF (10 ml). La mezcla se calentó en condiciones de reflujo durante la noche. Al enfriar, se añadió ZnBr_{2} (3,62 g, 0,016 moles) en una porción y el precipitado blanco resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante 20 horas. Se añadió DMF (20 ml), seguido por cloruro bis(acetonitrílo) de paladio (II) (0,02 g, 0,8 mmoles) y etil cis-yodoacrilato (1,03 ml, 8,0 mmoles). Después de 1 hora, se añadió HCl 2N, la mezcla se diluyó con éter de dietilo y se lavó con una solución saturada de cloruro de amónio. La fase etérea se secó y el disolvente se retiró al vacío. La cromatografía en gel de sílice flash usando hexano:diclorometano (1:1) dio Etil (Z)-3-(2-naftil)prop-2-enoato en forma de un sólido blanco, M/e 227 (M + H^{+}).
Ejemplo 2 Ácido (Z)-3-(2-naftil)prop-2-enoico
Se trató una solución de éster de etilo de ácido (Z)-naftalen-2-acrílico (1,38 g, 6,0 mmoles) en una mezcla de tetrahidrofurano (10 ml) y agua (10 ml) con hidróxido de litio (0,88 g, 37 mmoles) y se calentó hasta 60ºC durante 6 horas. Al enfriar, se separó la fase orgánica y la fase acuosa se acidificó ny se extrajo con éter de dietilo. La fase etérea se secó y se retiró el disolvente al vacío para dar ácido (Z)-3-(2-naftil)prop-2-enoico en forma de un sólido blanco, que se usó sin más purificación, Pf 207ºC-209ºC.
Ejemplo 3 3-[(E)-3-naftalen-2-ilprop-2-enoil]-1,3-oxazolidin-2-ona
A una solución agitada de ácido (E)-3-(2-naftil)prop-2-enoico (10 g, 0,05 moles) a -78ºC, se añadió trietilamina (8,42 ml, 0,06 moles) y cloruro de pivaloílo (7,5 ml, 0,06 moles). La agitación continuó durante 1 hora. A una solución agitada de oxazolidinona (5,14 g, 0,06 moles) en tetrahidrofurano seco (200 ml) a -78ºC se añadió lentamente n-butil litio (1,6 M en hexanos, 38 ml, 0,06 moles). Se agitó durante 1 hora. La suspensión del anhídrido mezclado se transfirió al anión de oxazolidinona por medio de una cánula manteniendo la temperatura por debajo de 60ºC. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 2 horas. Se añadió agua cuidadosamente y la reacción se extrajo con acetato de etilo. El disolvente se lavó con salmuera, se secó y se evaporó hasta su sequedad al vacío. La cromatografía en sílice flash usando acetato de etilo/hexano (1:1) dio 3-[(E)-3-naftalen-2-ilprop-2-enoil]-1,3-oxazolidin-2-ona en forma de un sólido blanco, M/e 268 (M + H).
Del mismo modo se prepararon:
4(R)-3-[(E)-naftalen-2-ilprop-2-enoil]-4-bencil-1,3-oxazolidin-2-ona, Pf 121ºC-123ºC.
4(S)-3-[(E)-naftalen-2-ilprop-2-enoil]-4-bencil-1,3-oxazolidin-2-ona, Pf 121ºC-123ºC
3-[(Z)-naftalen-2-ilprop-2-enoil]-1,3-oxazolidin-2-ona, M/e 268 Pf 121ºC-123ºC
4(R)-3-[(Z)-naftalen-2-ilprop-2-enoil]-4-bencil-1,3-oxazolidin-2-ona, M/e 358 (M + H^{+}).
Ejemplo 4 4(R)-3-[(2E)-3-(1-benzotien-7-il)-2-propenoil]-4-bencil-1,3-oxazolidin-2-ona
A una solución agitada de 7-bromobenzotiofeno (3,58 g, 16,80 mmoles) en acetonitrílo seco se añadió (4R)-3-acriloil-4-bencil-1,3-oxazilidin-2-ona (4,27 g, 18,48 mmoles), seguido por tritolifosfina (1,02 g, 3,36 mmoles), acetato de paladio (277 mg, 1,68 mmoles) y, por último, trietilamina (4,67 ml, 33,60 mmoles). La mezcla se calentó hasta reflujo durante 3 horas.
Cuando está fría, se añadió agua para templar la reacción. La fase acuosa se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. Se consiguió la purificación mediante cromatografía en columna en sílice flash, usando una mezcla de 1/9 de acetato de etilo y hexano como eluyente para dar (4R)-3-[(2E)-3-(1-benzotien-7-il)-2-propenoil]-4-bencil-1,3-oxazolidin-2-ona, en forma de un sólido amarillo con un rendimiento de 60%. M/e 364 (MH+).
Ejemplo 5 3-[(E)-3-naftalen-2-ilprop-2-enoil]-1,3-oxazolidin-2-ona
A una solución agitada de 4S-4-(bencil)-2-oxazolidinona (20 g, 0,113 moles) en tetrahidrofurano seco (200 ml) enfriado hasta -78ºC en nitrógeno, se añadió gota a gota una solución de n-butil litio 2,5 M en hexano (45,2 ml). Después de 10 minutos, se añadió gota a gota cloruro de cloroacetilo (12,76 g). La solución resultante se agitó a -78ºC durante 15 minutos, después se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. Después de 15 minutos, se añadió una solución saturada de cloruro de amonio (100 ml) y la mezcla se concentró al vacío. El residuo se extrajo con éter de dietilo, los extractos se lavaron con cloruro de amonio acuoso, se secaron, se filtraron y se evaporaron, para dar un sólido incoloro (28,9 g).
Una solución del 4S-4-(bencil)-3-(cloroacetil)-1,3-oxazolidin-2-ona (29,08 g, 0,11 moles) y trifenilfosfina (36,1 g, 0,138 moles) en tolueno (150 ml) se agitó a temperatura ambiente. Después de 72 horas, precipitó un sólido amarillo pegajoso de la sal de fosfónio. La mezcla se decantó y la goma se trituró con tolueno y éter de dietilo. El residuo se secó hasta obtener un sólido amarillo claro (46,46 g) de cloruro 4S-4-(bencil)-3-[(trifenilfosfino)acetil]-1,3-oxazolidin-ona.
Una mezcla de cloruro 4S-4-(bencil)-3-[(trifenilfosfino)acetil]-1,3-oxazolidin-ona (100 mg, 0,193 mmoles), 2-naftaldehído (30 mg, 0,193 mmoles), trietilamina (0,030 ml, 0,212 mmoles) y 4-(dimetilamino)piridina en acetonitrílo (5 ml) se calentó a reflujo durante 24 horas. Después de la evaporación, el residuo se disolvió en hexano/éter/diclorometano y se sometió a cromatografía en sílice flash, eluyendo con hexano:éter 3:2, para dar un sólido blanco (36 mg, 52%) de 3-[(E)-3-naftalen-2-ilprop-2-enoil]-1,3-oxazolidin-2-ona. M/e 358 (MH+).
Ejemplo 6 Trans-endo-3-[(3-naftalen-2-ilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)carbonil]-1,3-oxazolidin-2-ona y trans-exo-3-[(3-naftalen-2-ilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)carbonil]-1,3-oxazolidin-2-ona
A una solución de 3-[(E)-3-naftalen-2-ilprop-2-enoil]-1,3-oxazolidin-2-ona (2 g, 7,5 mmoles) en diclorometano seco (20 ml) a -20ºC se añadió ciclopentadieno recién triturado (3,2 g, 37 mmoles) y cloruro de dietilaluminio (5,4 ml, 9,7 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. La reacción se vertió en agua helada y se separó el disolvente. La fase acuosa se extrajo con diclorometano y el disolvente combinado se lavó con salmuera, se secó y se evaporó hasta su sequedad al vacío. La cromatografía en sílice flash usando acetato de etilo/hexano (3:7) dio trans-endo-3-[(3-naftalen-2-ilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)carbonil]-1,3-oxazolidin-2-ona, M/e 334 (M + H^{+}) y trans-exo-3-[(3-naftalen-2-ilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)carbonil]-1,3-oxazolidin-2-ona, M/e 334 (M + H^{+}).
Del mismo modo se prepararon:
Trans-endo-4(R)-3-[(3-naftalen-2-ilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il) carbonil]-4-bencil-1,3-oxazolidin-2-ona, Pf
135ºC-136ºC.
Trans-endo-4(S)-3-[(3-naftalen-2-ilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il) carbonil]-4-bencil-1,3-oxazolidin-2-ona, Pf
135ºC-136ºC.
Cis-endo-3-[(3-naftalen-2-ilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il) carbonil]-1,3-oxazolidin-2-ona, Pf 194ºC-196ºC.
Cis-exo-3-[(3-naftalen-2-ilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il) carbonil]-1,3-oxazolidin-2-ona.
Ejemplo 7 Trans-endo-3-[(3-naftalen-2-ilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)carbonil]-1,3-oxazolidin-2-ona
Se preparó una solución del catalizador en nitrógeno agitando juntos cloruro decobre (II) anhidro (0,0046 g, 0,034 x 10^{-3} moles), 2,2'-isopropilidenebis (4-S)-4-terc-butil-2-oxazolina (0,012 g, 0,038 x 10^{-3} moles) y hexafluoroantimonato de plata (II) (0,024 g, 0,068 x 10^{-3} moles) en diclorometano seco (0,34 ml) a temperatura ambiente durante 8 horas. El precipitado sólido se eliminó mediante filtración a través de una hoja de celite y la solución catalizadora azul brillante se añadió en nitrógeno a una pasta agitada de 3-[(E)-3-naftalen-2-ilprop-2-enoil]-1,3-oxazolidin-2-ona (0,05 g, 0,00019 moles) en diclorometano seco (1 ml). Se añadió ciclopentadieno recién triturado (0,2 ml, 0,0023 moles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de este tiempo, se eliminó el disolvente al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyente 7:3 hexano: acetato de etilo, para dar trans-endo-3-[(3-naftalen-2-ilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)carbonil]-1,3-oxazolidin-2-ona en forma de un sólido blanco. Pf 135ºC-136ºC.
Ejemplo 8 Trans-endo-3-[(3-naftalen-2-ilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)carbonil]-1,3-oxazolidin-2-ona
A una solución de trans-endo-3-[(3-naftalen-2-ilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)carbonil]-1,3-oxazolidin-2-ona (1 g, 3 mmoles) en acetato de etilo (20 ml) se añadió 10% de Pd-C (0,1 g). La reacción se hidrogenó a 4,137 x 10^{5} Pa (60 psi) usando un hidrogenador Parr durante 1 hora. El catalizador se eliminó mediante filtración a través de celite y el disolvente se retiró mediante evaporación al vacío. El producto se purificó mediante cromatografía en sílice flash usando acetato de etilo/hexano (3:7), para dar trans-endo-3-[(3-naftalen-2-ilbiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)carbonil]-1,3-oxazolidin-2-ona en forma de un aceite incoloro, M/e 336 (M + H^{+}).
De igual forma se prepararon:
Trans-exo-3-[(3-naftalen-2-ilbiciclo[2.2.1]hept-2-il) carbonil]-1,3-oxazolidin-2-ona, M/e 336 (M + H^{+}).
Trans-endo-4-(R)-3-[(3-naftalen-2-ilbiciclo[2.2.1]hept-2-il) carbonil]-4-bencil-1,3-oxazolidin-2-ona, Pf 141ºC-
143ºC.
Trans-endo-4-(S)-3-[(3-naftalen-2-ilbiciclo[2.2.1]hept-2-il) carbonil]-4-bencil-1,3-oxazolidin-2-ona, Pf 141ºC-
143ºC.
Cis-endo-3-[(3-naftalen-2-ilbiciclo[2.2.1]hept-2-il) carbonil]-4-bencil-1,3-oxazolidin-2-ona.
Cis-exo-4-(R)-3-[(3-naftalen-2-ilbiciclo[2.2.1]hept-2-il) carbonil]-4-bencil-1,3-oxazolidin-2-ona.
Ejemplo 9 Ácido trans-endo-3-naftalen-2-ilbiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico
A una solución de trans-endo-3-[(3-naftalen-2-ilbiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]-4-bencil-1,3-oxazolidin-2-ona (0,29 g, 0,86 mmoles) en una mezcla de tetrahidrofurano (20 ml) y agua (5 ml) a -5ºC se añadió peróxido de hidrógeno (2 ml) gota a gota. A la pasta resultante se añadió gota a gota una solución de hidróxido de litio (42 mg, 0,18 mmoles) en agua (5 ml), manteniendo la temperatura por debajo de 0ºC. La mezcla resultante se agitó 1 hora a 0ºC y después durante 2 horas a temperatura ambiente. La reacción se templó con una solución de sulfuro de sodio en agua, se acidificó con NHCl 6N y se extrajo con diclorometano. El disolvente se lavó con salmuera, se secó y se evaporó hasta su sequedad al vacío. La cromatografía en sílice flash usando acetato de etilo: hexano (1:1) dio ácido trans-endo-3-naftalen-2-ilbiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico, M/e 267 (M + H^{+}).
De igual forma se prepararon los siguientes:
Ácido trans-exo-3-naftalen-2-ilbiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico, M/e 267 (M + H^{+}).
Ácido trans-endo-(2R, 3R)-3-naftalen-2-ilbiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico, Pf 135ºC-137ºC.
Ácido trans-endo-(2S, 3S)-3-naftalen-2-ilbiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico, Pf 135ºC-137ºC.
Ácido cis-endo-3-naftalen-2-ilbiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico.
Ácido cis-exo-3-naftalen-2-ilbiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico.
Ejemplo 10 Trans-endo-N,N-dimetil-3-naftalen-2-ilbiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida
A una solución agitada de ácido trans-endo-3-naftalen-2-ilbiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico (225 mg) en diclorometano (5 ml) a 0ºC-5ºC, se añadió cloruro de oxalilo (81 \mul, 0,93 mmoles) seguido por dimetilformamida seca (1 gota). La mezcla se dejó alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La solución se evaporó hasta su sequedad al vacío, se volvió a disolver en tetrahidrofurano seco y se añadió a una solución agitada de dimetilamina en tetrahidrofurano (solución 2M, 0,9 ml, 1,7 mmoles). La mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua helada, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó y se evaporó hasta su sequedad al vacío. La cromatografía en sílice flash usando acetato de etilo: hexano (1:1) dio trans-endo-N,N-dimetil-3-naftalen-2-ilbiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida en forma de un aceite incoloro, M/e 294 (M + H^{+}).
De igual forma se prepararon los siguientes:
Trans-exo-N,N-dimetil-3-naftalen-2-ilbiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida, M/e 294 (M + H^{+}).
Trans-endo-(2R, 3R)-N,N-dimetil-3-naftalen-2-ilbiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida, Pf 140ºC-142ºC.
Trans-endo-(2S, 3S)-N,N-dimetil-3-naftalen-2-ilbiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida, Pf 140ºC-142ºC.
Trans-endo-N-metil-3-naftalen-2-ilbiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida.
Trans-endo-(2R, 3R)-N-metil-3-naftalen-2-ilbiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida.
Trans-endo-(2S, 3S)-N-metil-3-naftalen-2-ilbiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida, M/e 280 (M + H^{+}).
Cis-endo-N,N-dimetil-3-naftalen-2-ilbiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida.
Cis-exo-N,N-dimetil-3-naftalen-2-ilbiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida.
Ejemplo 11 (1S, 2R, 3S, 4R)-3-(2-metil-1-benzotien-5-il)-N,N-dimetilbiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida
A una solución agitada de (1S, 2R, 3S, 4R)-3-(1-benzotien-5-il)-N,N-dimetilbiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida (200 mg, 0,67 mmoles) en tetrahidrofurano seco (5 ml) a -78ºC se añadió diisopropilamida de litio (1,67 ml, 3,35 mmoles). La mezcla se agitó a esta temperatura durante 1 hora antes de añadir yodometano (2,3 ml, 3,35 moles). La mezcla se agitó durante otros 10 minutos a esta temperatura antes de dejarla calentar hasta la temperatura ambiente. Después de 1 hora se añadió agua y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml) y los extractos se lavaron con agua (2 x 10 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron al vacío. La cromatografía en columna con acetato de etilo al 20% en hexano proporcionó (1S, 2R, 3S, 4R)-3-(2-metil-1-benzotien-5-il)-N,N-dimetilbiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida como un cristal (140 mg, 66%). M/e 314 (M + H^{+}).
De igual forma se preparó el siguiente:
(1S, 2R, 3S, 4R)-3-(2-etil-1-benzotien-5-il)-N,N-dimetilbiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida, M/e 328 (MH^{+}).
Ejemplo 12 (1S, 2R, 3S, 4R)-3-(2-fluoro-1-benzotien-5-il)-N,N-dimetilbiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxamida
A una solución agitada de (1S, 2R, 3S, 4R)-3-(1-benzotien-5-il)-N,N-dimetilbiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxamida (200 mg, 0,67 mmoles) en tetrahidrofurano seco (5 ml) a -78ºC se añadió diisopropilamida de litio (1,67 ml, 3,35 mmoles). La mezcla se agitó a esta temperatura durante 1 hora antes de añadir N-fluorobenceno sulfonimida (2,3 ml, 3,35 mmoles). La mezcla se agitó durante otros 10 minutos a esta temperatura antes de dejarlo calentar hasta la temperatura ambiente. Después de 1 hora, se añadió agua y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml) y los extractos se lavaron con agua (2 x 10 ml), se secaron cobre sulfato de magnesio y se evaporaron al vacío. La cromatografía en columna con acetato de etilo al 20% en hexano proporcionó (1S, 2R, 3S, 4R)-3-(2-fluoro-1-benzotien-5-il)-N,N-dimetilbiciclo[2,2,1]heptano-2-caroboxamida. Pf 159ºC-161ºC.
Ejemplo 13 (1S, 2R, 3S, 4R)-3-(3-bromo-1-benzotien-5-il)-N,N-dimetilbiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxamida
A una solución agitada de (1S, 2R, 3S, 4R)-3-(1-benzotien-5-il)-N,N-dimetilbiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxamida (30 mg, 0,1 mmoles) en ácido acético (2 ml) se añadió bromo (5,5 \mul, 0,1 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno (5 ml) y se neutralizó mediante la adición cuidadosa de una solución de hidrógeno carbonato saturada. Las fases se separaron y la acuosa se extrajo con cloruro de metileno (2 x 5 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron al vacío para dar (1S, 2R, 3S, 4R)-3-(3-bromo1-benzotien-5-il)-N,N-dimetilbiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxamida en forma de un cristal (37 mg, 97%). M/e 378/380 (MH^{+}).
De igual forma se preparó:
(1S, 2R, 3S, 4R)-3-(2,3-dibromo-1-benzotien-5-il)-N,N-dimetilbiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxamida M/e 466/
468/470 (MH+).
Ejemplo 14 Trans-endo-N,N-dimetil (3-naftalen-2-ilbiciclo [2.2.1]hept-2-il)metanamina
A una solución agitada de trans-endo-N,N-dimetil-3-naftalen-2-ilbiciclo [2.2.1]heptano-2-carboxamida (0,45 g, 1,53 mmoles) en éter seco (20 ml) se añadió una solución de hidruro de aluminio litio en tetrahidrofurano (2M, 0,84 ml, 1,7 mmoles). La reacción se calentó a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, se añadió con precaución agua (1 ml) gota a gota, seguido por NaOH 2N (1 ml). Cuando cesó la evolución de gas, la mezcla de reacción se filtró a través de una lámina de celite, que se lavó bien con éter. La solución de éter se secó y después de la eliminación del disolvente al vacío, el producto se convirtió en la sal clorhidrato y se volvió a cristalizar en etanol/éter para dar trans-endo-N,N-dimetil (3-naftalen-2-ilbiciclo [2.2.1]hept-2-il)metanamina. Pf 249ºC-250ºC.
De igual forma, como sales de clorhidrato o de maleato, se prepararon:
Trans-exo-N,N-dimetil (3-naftalen-2-ilbiciclo [2.2.1]hept-2-il)metanamina, M/e 280 (M + H^{+}).
Trans-endo-N,N-dimetil [(2R, 3R)-3-naftalen-2-ilbiciclo [2.2.1]hept-2-il]metanamina, \alpha_{D} -44,4 (C 0,5, MeOH, 25ºC).
Trans-endo-N,N-dimetil [(2S, 3S)-3-naftalen-2-ilbiciclo [2.2.1]hept-2-il]metanamina, \alpha_{D} +44,4 (C 0,5, MeOH, 25ºC).
Trans-endo-N-metil (3-naftalen-2-ilbiciclo [2.2.1]hept-2-il)metanamina.
Trans-endo-N-metil [(2R, 3R)-3-naftalen-2-ilbiciclo [2.2.1]hept-2-il]metanamina.
Trans-endo-N-metil [(2S, 3S)-3-naftalen-2-ilbiciclo [2.2.1]hept-2-il]metanamina. Pf = 210ºC-212ºC.
Cis-N,N-dimetil (3-naftalen-2-ilbiciclo [2.2.1]hept-2-il]metanamina. Pf 255ºC-257ºC.
N,N-dimetil [(2R, 3R)-3-(1-naftil)biciclo [2.2.1]hept-2-il]metanamina, M/e 280 (MH+)
[(1S, 2S, 3S, 4R)-3-(6-metoxi-2-naftil)biciclo [2.2.1.]hept-2-il]-N,N-dimetilmetanamina, Pf = 145ºC-146ºC
[(1S, 2S, 3S, 4R)-3-(1-benzotien-3-il)biciclo [2.2.1.]hept-2-il]-N,N-dimetilmetanamina, Pf= 208ºC-210ºC
[(1S, 2S, 3S, 4R)-3-(1-benzotien-5-il)biciclo [2.2.1.]hept-2-il]-N,N-dimetilmetanamina, Pf= 145ºC-146ºC
[(1S, 2S, 3S, 4R)-3-(1H-indol-5-il)biciclo [2.2.1.]hept-2-il]-N,N-dimetilmetanamina, Pf= 148ºC-149ºC
[(1S, 2S, 3S, 4R)-3-(6-fluoro-1-benzotien-2-il)biciclo [2.2.1.]hept-2-il]-N,N-dimetilmetanamina, M/e 304 (MH+)
[(1S, 2S, 3S, 4R)-3-(6-fluoro-2-naftil)biciclo [2.2.1.]hept-2-il]-N,N-dimetilmetanamina, Pf= 137ºC-138ºC
[(1S, 2S, 3S, 4R)-3-(1-benzotien-7-il)biciclo [2.2.1.]hept-2-il]-N,N-dimetilmetanamina, M/e 286 (MH+)
[(1S, 2S, 3S, 4R)-3-(1-benzotien-4-il)biciclo [2.2.1.]hept-2-il]-N,N-dimetilmetanamina, Pf= 114ºC-116ºC
[(1S, 2S, 3S, 4R)-3-(1-benzotien-6-il)biciclo [2.2.1.]hept-2-il]-N,N-dimetilmetanamina, Pf= 240ºC-242ºC
[(1S, 2S, 3S, 4R)-3-(3-metoxi-1-benzotien-5-il)biciclo [2.2.1.]hept-2-il]-N,N-dimetilmetanamina, Pf= 154ºC-
156ºC
[(1S, 2S, 3S, 4R)-3-(6-fluoro-1-benzotien-3-il)biciclo [2.2.1.]hept-2-il]-N,N-dimetilmetanamina, M/e 304 (MH+)
N,N-dimetil[(1R, 2R, 3R, 4S)-3-(3-metil-1-benzotien-5-il)biciclo [2.2.1.]hept-2-il]-metanamina, Pf= 250ºC-252ºC
N,N-dimetil[(1S, 2S, 3S, 4R)-3-(2-metil-1-benzotien-5-il)biciclo [2.2.1.]hept-2-il]-metanamina, Pf= 192ºC-194ºC
[(1S, 2S, 3S, 4R)-3-(2-etil-1-benzotien-5-il)biciclo [2.2.1.]hept-2-il]-N,N-dimetilmetanamina, Pf= 167ºC-169ºC
[(1S, 2S, 3S, 4R)-3-(2-fluoro-1-benzotien-5-il)biciclo [2.2.1.]hept-2-il]-N,N-dimetilmetanamina, Pf= 159ºC-161ºC
[(1S, 2S, 3S, 4R)-3-(3-bromo-1-benzotien-5-il)biciclo [2.2.1.]hept-2-il]-N,N-dimetilmetanamina, M/e 346/366
(MH+)
[(1S, 2S, 3S, 4R)-3-(2,3-dibromo-1-benzotien-5-il)biciclo [2.2.1.]hept-2-il]-N,N-dimetilmetanamina, Pf= 101ºC-107ºC
[(1R, 2R, 3R, 4S)-3-(6-metoxi-2-naftil)biciclo [2.2.1.]hept-2-il]-N-metilmetanamina, Pf= 208ºC-210ºC
[(1S, 2S, 3S, 4R)-3-(1-benzotien-3-il)biciclo [2.2.1.]hept-2-il]-N-metilmetanamina, M/e 272 (MH+)
[(1S, 2S, 3S, 4R)-3-(1-benzotien-5-il)biciclo [2.2.1.]hept-2-il]-N-metilmetanamina, Pf= 165ºC-162ºC
[(1S, 2S, 3S, 4R)-3-(6-fluoro-1-benzotien-2-il)biciclo [2.2.1.]hept-2-il]-N-metilmetanamina, M/e 290 (MH+)
[(1S, 2S, 3S, 4R)-3-(6-fluoro-2-naftil)biciclo [2.2.1.]hept-2-il]-N-metilmetanamina, Pf= 167ºC-169ºC
N-metil-[(1R, 2R, 3R, 4S)-3-(3-metil-1-benzotien-5-il)biciclo [2.2.1.]hept-2-il]-metanamina, Pf= 260ºC-262ºC
1-{[(1S, 2S, 3S, 4R)-3-(3-metoxi-1-benzotien-5-il)biciclo [2.2.1.]hept-2-il]-metil}pirrolidina, Pf= 124ºC-126ºC
1-{[(1S, 2S, 3S, 4R)-3-(6-fluoro-1-benzotien-2-il)biciclo [2.2.1.]hept-2-il]-metil}pirrolidina, M/e 330 (MH+)
1-{[(1R, 2R, 3R, 4S)-3-(3-metil-1-benzotien-5-il)biciclo [2.2.1.]hept-2-il]-metil}pirrolidina, Pf= 198ºC-200ºC
Ejemplo 15 6-{[(1R, 2S, 3S, 4S)-3-[ (dimetilamino)metil]biciclo [2.2.1.]hept-2-il]-2-naftol
A una solución agitada de [(1S, 2S, 3S, 4R)-3-(6-metoxi-2-naftil)biciclo [2.2.1.]hept-2-il]-N,N-dimetil metanamina en DMF se añadió etano tionil sódico. La mezcla se calentó hasta 100ºC durante 40 horas. Cuando estaba fría, se añadió agua para inactivar la reacción. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. La purificación se alcanzó mediante cromatografía en columna, usando sílice flash DCM/MeOH/ (MeOH, NH4OH a 10%) en una proporción de 10/1/0,1 para el eluyente: M/E 296 (MH+).
Ejemplo 16 Trans-3-naftalen-2-ilbiciclo[2.2.2]oct-5-ene-2-carbonitrílo
Una mezcla de (E)-(2-naftil)-acrilonitrílo (1,8 g, 0,01 moles) y 1,3-ciclohexadieno (8 g, 0,1 moles) en 1,2-diclorobenceno (10 ml) se colocó en una bomba de acero inoxidable revestida de teflón y se calentó a 180ºC durante 3 días. El vaso se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y los contenidos se transfirieron a un matraz de Buchi. El disolvente se eliminó en alto vacío y el producto se purificó mediante cromatografía en sílice flash mediante elución con diclorometano, para dar trans-3-naftalen-2-ilbiciclo [2.2.2]oct-5-eno-2-carbonitrílo. M/e 260 (M + H^{+}).
De igual forma se preparó:
Cis-3-naftalen-2-ilbiciclo[2.2.2]oct-5-ene-2-carbonitrílo.
Ejemplo 17 (2E)-3-(1H-indol-5-il)-2-propenonitrílo
A una solución agitada de 5-yodoindol (2,43 g, 10 mmoles) en acetonitrílo seco se añadió acrilonitrílo (1,06 g, 20 mmoles), seguido por trietilamina (2,02 g, 20 mmoles), acetato de paladio (66 mg, 0,3 mmoles) y finalmente trifenilfosfina (156 mg, 0,6 mmoles). La mezcla se calentó hasta el reflujo en atmósfera de N2 durante 6 horas. Dado que quedó algún material de partida por TLC, se añadió más acrilonitrílo (1,06 g, 20 mmoles) y se continuó con el reflujo durante otras 18 horas.
Cuando estaba fría, el disolvente se evaporó hasta la sequedad y el producto de purificó mediante cromatografía en columna en sílice flash con DCM, para dar un sólido blanco como (2E)-3-(1H-indol-5-il)-2-propenonitrílo con un rendimiento del 77%. M/e 169 (MH+).
Ejemplo 18 Trans-3-naftalen-2-ilbiciclo [2.2.2]octano-2-carbonitrílo
A una solución de trans-3-naftalen-2-ilbiciclo [2.2.2]oct-5-eno-2-carbonitrílo (1,2 g) en acetato de etilo (50 ml) se añadió Pd-C al 10% (120 mg). La reacción se hidrogenó a 4,137 x 10^{5} Pa (60 psi) usando un hidrogenador Parr durante 1 hora. El catalizador se eliminó mediante filtración a través de celite y el disolvente se eliminó mediante evaporación al vacío. El producto se volvió a cristalizar en acetato de etilo/hexano, para dar trans-3-naftalen-2-ilbiciclo [2.2.2]octano-2-carbonitrílo. Pf 108ºC-110ºC.
De igual forma se preparó:
Cis-3-naftalen-2-ilbiciclo [2.2.2]octano-2-carbonitrílo.
Ejemplo 19 Trans-(3-naftalen-2-ilbiciclo [2.2.2]oct-2-il)metanamina
A una solución agitada de trans-3-naftalen-2-ilbiciclo [2.2.2]octano-2-carbonitrílo (1 g) en éter seco (30 ml) se añadió una solución de hidruro de aluminio litio en tetrahidrofurano (174 mg). La reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente se añadió agua (1 ml) gota a gota con precaución, seguido por NaOH 2N (1 ml) Cuando la evolución de gas cesó, la mezcla de reacción se filtró a través de una lámina de celite, que se lavó bien con éter. Después de la eliminación del disolvente al vacío, el producto se convirtió en la sal clorhidrato y se volvió a cristalizar en etanol/éter, para dar trans-3-naftalen-2-ilbiciclo [2.2.2]oct-2-il)metanamina, Pf 272ºC-274ºC.
De igual forma, como sales clorhidrato o maleato, se prepararon:
Cis-3-naftalen-2-ilbiciclo [2.2.2]oct-2-il)metanamina
[(2R, 3R)-3-(6-metoxi-2-naftil)biciclo [2.2.2]oct-2-il]-N,N-dimetilmetanamina, Pf= 132ºC-134ºC
[2R, 3R-3 (1-H-indol-3-il) biciclo [2,2,2]oct-2-il]-N,N-dimetilmetanamina, Pf= 218ºC-220ºC
N,N-dimetil [(2R, 3R)-3-(2-naftil)biciclo [2.2.2]oct-2-il)metanamina, Pf= 126ºC-128ºC
N,N-dimetil [(2S, 3S)-3-(2-naftil)biciclo [2.2.2]oct-2-il)metanamina, Pf= 128ºC-130ºC
[(2R, 3R)-3-(1-benzotien-5-il)biciclo [2.2.2]oct-2-il)-N,N-dimetilmetanamina, Pf=63ºC-65ºC
[(2R, 3R)-3-(1H-indol-5-il)biciclo [2.2.2]oct-2-il)-N,N-dimetilmetanamina, Pf= 184ºC-186ºC
N-metil [(2R, 3R)-3-(2-naftil)biciclo [2.2.2]oct-2-il)metanamina, Pf= 112ºC-114ºC
N-metil [(2S, 3S)-3-(2-naftil)biciclo [2.2.2]oct-2-il)metanamina, Pf= 114ºC-116ºC
Ejemplo 20 Trans-N,N-dimetil (3-naftalen-2-ilbiciclo [2.2.2]oct-2-il]metanamina
Una mezcla de trans-(3-naftalen-2-ilbiciclo [2.2.2]oct-2-il]metanamina (0,8 moles), 90% de ácido fórmico (5 ml) y 40% de formaldehído acuoso (5 ml) en dimetilformamida (10 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas. La reacción se vertió en agua helada y se extrajo con éter de dietilo. El disolvente se lavó con salmuera, se secó y se evaporó hasta la sequedad al vacío. La cromatografía en sílice flash mediante elución con metanol al 10%/diclorometano, seguido por cristalización de la sal clorhidrato en éter de etanol dio trans-N,N-dimetil(-3-naftalen-2-ilbiciclo [2.2.2]oct-2-il]metanamina, Pf 236ºC-238ºC.
De igual forma se preparó:
Cis-N,N-dimetil-(3-naftalen-2-ilbiciclo [2.2.2]oct-2-il]metanamina
Ejemplo 21
Comprimidos, cada uno conteniendo 10 mg de ingrediente activo se preparan de la siguiente manera:
Ingrediente activo 10 mg
Almidón 160 mg
Celulosa microcristalina 100 mg
Polivinilpirrolidona (como solución al 10% en agua) 13 mg
Carboximetil almidón sódico 14 mg
Estearato de magnesio 3 mg
Total 300 mg
El ingrediente activo, el almidón y la celulosa se mezclan enérgicamente. La solución de polivinilpirrolidona se mezcla con los polvos resultantes y se pasan a través de un tamiz. Los gránulos producidos de esta forma se secan y se vuelven a pasar a través de un tamiz. El carboximetil almidón sódico y el estearato de magnesio se añaden a continuación a los gránulos que, después de mezclar, se comprimen en una maquinaria de comprimidos para proporcionar comprimidos, cada uno de ellos con un peso de 300 mg.
Ejemplo 22
Cápsulas, cada uno conteniendo 20 mg de medicamento se preparan de la siguiente manera:
Ingrediente activo 20 mg
Almidón seco 178 mg
Estearato de magnesio 2 mg
Total 200 mg
El ingrediente activo, el almidón y el estearato de magnesio se pasan a través de un tamiz y se introdujeron como relleno en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 200 mg.
Ejemplo 23 Ensayo de unión a citalopram -[^{3}H]
La capacidad de los compuestos de la invención para desplazar el citalopram -[^{3}H] de sus sitios de unión en membranas de corteza cerebral de rata se midió del siguiente modo:
En cada pocillo de una placa de 96 pocillos hondos se añadió:
100 ml citalopram -[^{3}H] 2 nM
600 ml TRIS HCl 50 mM pH 7,4 con NaCl 150 mM y KCl 5 mM
100 ml compuesto diluido, Tris HCl 50 mM pH 7,4 con NaCl 150 mM y KCl 5 mM (unión total) o fluoxe-
tina 100 mM (unión inespecífica)
200 ml Preparación de membranas (0,75 mg proteína por ml)
Las placas de microtitulación se incubaron a 37ºC durante 90 minutos, después de lo cual se filtraron a través de filtros GF/B empapados con Tris.HCl 50 mM/polietilenimina al 0,1% (p/v) a pH 7,4. Se retiraron los filtros, se secaron y se determinó la unión a tritio mediante espectrometría de centelleo líquido.
Los resultados se analizaron usando un programa automático de ajuste a ranura para proporcionar valores Ki para cada uno de los compuestos. Como ejemplo, los siguientes compuestos tenían un a Ki inferior a 100 nM:
Trans-endo-N,N-dimetil(3-naftalen-2-ilbiciclo [2.2.1]hept-2-il)metanamina
Trans-exo-N,N-dimetil(3-naftalen-2-ilbiciclo [2.2.1]hept-2-il)metanamina
Cis-endo-N,N-dimetil(3-naftalen-2-ilbiciclo [2.2.1]hept-2-il)metanamina
[(1S, 2S, 3S, 4R)-3-(6-fluoro-2-naftil)biciclo [2.2.1.]hept-2-il]-N,N-dimetilmetanamina
[(1S, 2S, 3S, 4R)-3-(1-benzotien-6-il)biciclo [2.2.1.]hept-2-il]-N,N-dimetilmetanamina
N,N-dimetil [(1R, 2R, 3R, 4S)-3-(3-metil-1-benzotien-5-il)biciclo [2.2.1.]hept-2-il]-metanamina
[(1S, 2S, 3S, 4R)-3-(6-fluoro-1-benzotien-3-il)biciclo [2.2.1.]hept-2-il]-N,N-dimetilmetanamina
[(1S, 2S, 3S, 4R)-3-(6-fluoro-1-benzotien-2-il)biciclo [2.2.1.]hept-2-il]-N,N-dimetilmetanamina
Trans-endo-N-metil(3-naftalen-2-il)biciclo [2.2.1]hept-2-il)metanamina
Trans-(3-naftalen-2-ilbiciclo [2.2.2]oct-2-il)metanamina
Cis-(3-naftalen-2-ilbiciclo [2.2.2]oct-2-il)metanamina

Claims (16)

1. Un compuesto de la fórmula
13
en la que R^{1} y R^{2} son cada uno hidrógeno o alquilo C_{1-4}, o R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolino, estando dicho grupo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes alquilo C_{1-4}, R^{3} es un grupo naftilo, indolilo, benzotienilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, quinolinilo o isoquinolinilo, estando dicho grupo opcionalmente sustituido, y n es 1 ó 2; o una sal o éster del mimo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} y R^{2} son cada uno hidrógeno o alquilo C_{1-4}, y R^{3} es un grupo naftilo, indolilo, benzotienilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, quinolinilo o isoquinolinilo, estando dicho grupo opcionalmente sustituido.
3. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, en el que el grupo naftilo es \beta-naftilo.
4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, en el que R^{3} es \beta-naftilo, 2-, 3- 5- o 6-indolilo, 2-, 3-, 5- o 6-benzotienilo, 2-, 3-, 5- o 6-benzofuranilo, 2- o 5-benzotiazolilo, 2-, 3-, 6- o 7-quinolinilo o 3-, 6- o 7-isoquinolinilo, estando dicho grupo opcionalmente sustituido.
5. Un compuesto según la reivindicación 4, en el que R^{3} es \beta-naftilo, 2-, 3-, 5- o 6-indolilo, 2-, 3-, 5- o 6-benzotienilo o 2-, 3-, 5- o 6-benzofuranilo.
6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 2, en el que R^{3} es \beta-naftilo, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, carboxi, hidroxi, ciano, halo, trifluorometilo, -NR'R'' y - CONR'R'', donde R' y R'' son cada uno hidrógeno o alquilo C_{1-4}.
7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que n es 1.
8. Un compuesto según la reivindicación 1 de la fórmula
14
en la que R^{1} y R^{2} es cada uno hidrógeno o alquilo C_{1-4}, R^{4} y R^{5}son cada uno alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, carboxi, hidroxi, ciano, halo, trifluorometilo, -NR`R'', donde R' y R'' son cada uno hidrógeno o alquilo C_{1-4}, y p y q son cada uno 0 ó 1 a 3, de tal forma que la suma de p y q es 0 ó 1 a 3; o una sal del mismo.
9. Un compuesto según la reivindicación 8, en el que p y q son, los dos, 0, y n es 1.
10. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{3} es 2-, 3-, 5- o 6-benzotienilo, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, carboxi, hidroxi, ciano, halo, trifluorometilo, -NR'R'' y CONR'R'', donde R' y R'' son cada uno hidrógeno o alquilo C_{1-4}.
11. Un compuesto según la reivindicación 1 de la fórmula
15
en la que R^{1} y R^{2} son cada uno hidrógeno o alquilo C_{1-4}, y R^{6} es alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, carboxi, hidroxi, ciano, halo, trifluorometilo, -NR'R'' o CONR'R'', donde R' y R'' son cada uno hidrógeno o alquilo C_{1-4}, y p es 0 ó 1 a 3; o una sal del mismo.
12. Un compuesto según la reivindicación 1 de la fórmula
16
donde el grupo biciclo está unido a la posición 5 ó 6, y en el que R^{1} y R^{2} son cada uno hidrógeno o alquilo C_{1-4}, y R^{6} es alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, carboxi, hidroxi, ciano, halo, trifluorometilo, -NR'R'' o -CONR'R'', donde R' y R'' son cada uno hidrógeno o alquilo C_{1-4}, y p es 0, 1 ó 2; o una sal del mismo.
13. Un compuesto de la fórmula
17
donde R^{3} y n tienen los valores definidos en la reivindicación 1, y R^{7} es -CONR^{1}R^{2}, donde R^{1} y R^{2} son cada uno hidrógeno o alquilo C_{1-4} o una sal del mismo.
14. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una sal o éster del mismo farmacéuticamente aceptables, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
15. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal o éster del mismo farmacéuticamente aceptable, para usar como un producto farmacéutico.
16. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal o éster del mismo farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno del sistema nervioso central.
ES00919023T 1999-04-08 2000-04-06 3-bicicloaril-2-aminometil bicicloalcanos como inhibidores de la recaptacion de serotonina. Expired - Lifetime ES2214263T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9908021 1999-04-08
GBGB9908021.0A GB9908021D0 (en) 1999-04-08 1999-04-08 Pharmaceutical compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2214263T3 true ES2214263T3 (es) 2004-09-16

Family

ID=10851157

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES00919023T Expired - Lifetime ES2214263T3 (es) 1999-04-08 2000-04-06 3-bicicloaril-2-aminometil bicicloalcanos como inhibidores de la recaptacion de serotonina.

Country Status (15)

Country Link
US (1) US6384281B1 (es)
EP (1) EP1171416B1 (es)
JP (1) JP2002541234A (es)
CN (1) CN1346343A (es)
AT (1) ATE259775T1 (es)
AU (1) AU3978200A (es)
BR (1) BR0009548A (es)
CA (1) CA2368840A1 (es)
DE (1) DE60008362T2 (es)
ES (1) ES2214263T3 (es)
GB (1) GB9908021D0 (es)
MX (1) MXPA01009985A (es)
PE (1) PE20001642A1 (es)
SV (1) SV2001000050A (es)
WO (1) WO2000061539A1 (es)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7037932B2 (en) 2001-05-18 2006-05-02 Eli Lilly And Company Heteroaryloxy 3-substituted propanamines as serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors
US20030236290A1 (en) 2002-06-12 2003-12-25 Gabriel Fenteany Inhibitors of animal cell motility and growth
MX377796B (es) * 2014-05-13 2025-03-11 Novartis Ag Compuestos y composiciones para inducir condrogenesis.
US11124609B2 (en) 2016-08-05 2021-09-21 Seabourne Solutions, Llc Polymeric coatings for metal surfaces

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1549174A (en) * 1975-05-08 1979-08-01 Lilly Industries Ltd Amine derivatives
GB1586249A (en) * 1977-11-01 1981-03-18 Lilly Industries Ltd Aminoalkyl-bicycloheptanes

Also Published As

Publication number Publication date
JP2002541234A (ja) 2002-12-03
BR0009548A (pt) 2002-01-02
MXPA01009985A (es) 2002-04-24
DE60008362D1 (en) 2004-03-25
US6384281B1 (en) 2002-05-07
EP1171416B1 (en) 2004-02-18
AU3978200A (en) 2000-11-14
WO2000061539A1 (en) 2000-10-19
ATE259775T1 (de) 2004-03-15
DE60008362T2 (de) 2004-12-23
SV2001000050A (es) 2001-11-30
EP1171416A1 (en) 2002-01-16
CN1346343A (zh) 2002-04-24
CA2368840A1 (en) 2000-10-19
GB9908021D0 (en) 1999-06-02
PE20001642A1 (es) 2001-02-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU626949B2 (en) 2-amino-4 or 5-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics
EP0064964B1 (en) Therapeutically useful 1-alkyl-2-aminotetralin derivatives
Halfpenny et al. Highly selective. kappa.-opioid analgesics. 3. Synthesis and structure-activity relationships of novel N-[2-(1-pyrrolidinyl)-4-or-5-substituted cyclohexyl] arylacetamide derivatives
JP5599774B2 (ja) ヒドロキシメチルシクロヘキシルアミン類
BRPI0612957B1 (pt) composto, processos de preparação de compostos, composição farmacêutica e uso de um composto
Wikstroem et al. Resolved 3-(3-hydroxyphenyl)-Nn-propylpiperidine and its analogs: central dopamine receptor activity
ES2213634T3 (es) Derivados de fenilpiperazina sustituidos, su preparacion y su uso.
CA2152902C (fr) Ligands selectifs des recepteurs 5-ht1d-5ht1b derives d'indole-piperazine utiles comme medicaments
EP0817772A1 (en) Pyrrolidinyl hydroxamic acid compounds and their production process
WO1998031677A1 (fr) Nouvelles amines aromatiques derivees d'amines cycliques utiles comme medicaments
JPS6135175B2 (es)
ES2214263T3 (es) 3-bicicloaril-2-aminometil bicicloalcanos como inhibidores de la recaptacion de serotonina.
ES2407140T3 (es) Derivados de tetrahidroisoquinolilsulfonamidas, su preparación y su utilización en terapéutica
JPS62181252A (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
EP0782568A1 (fr) Ethers aromatiques derives d'indoles comme "5ht1-like" ligands
US5286747A (en) 1-alkyl-2-aminotetralin derivatives
HU228983B1 (en) Antipsychotic cyclic n-aralkyl amines, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
US4705807A (en) Amine derivatives
PT93515B (pt) Processo para a preparacao de novas benzotiopiranilaminas
ES2286240T3 (es) Derivados sustituidos de propano-1,3-diamina y su utilizacion farmaceutoca de los mismos.
KR101651994B1 (ko) 아릴옥시 아제티딘 화합물, 및 이를 포함하는 약학 조성물
DE69609707T2 (de) Phenoxyethylamin-derivate mit hoher affinität fur den 5-ht1a-rezeptor, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikamente und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
JPS60214789A (ja) ２‐アザエリスリナン誘導体
JPH05194465A (ja) 鎮痛剤として有用な２−アミノ−モノ−メトキシシクロヘキシルアミド類
WO2003042202A1 (en) Isobenzofuran derivatives