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ES2213006T3 - Forma modificada de torasemida amorfa. - Google Patents

Forma modificada de torasemida amorfa.

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Publication number
ES2213006T3
ES2213006T3 ES00920938T ES00920938T ES2213006T3 ES 2213006 T3 ES2213006 T3 ES 2213006T3 ES 00920938 T ES00920938 T ES 00920938T ES 00920938 T ES00920938 T ES 00920938T ES 2213006 T3 ES2213006 T3 ES 2213006T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
torasemide
amorphous
modification
preparation
water
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES00920938T
Other languages
English (en)
Inventor
Darko Filic
Miljenko Dumic
Bozena Klepic
Aleksandar Danilovski
Marijan Tudja
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Pliva Farmaceutika dd
Original Assignee
Pliva Farmaceutika dd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pliva Farmaceutika dd filed Critical Pliva Farmaceutika dd
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Abstract

Modificación amorfa de torasemida caracterizada por los siguientes datos: DSC: máximo exotérmico a aproximadamente 147°C (comienzo a aproximadamente 144°C); modelo de rayos X del polvo (2 è): sin máximos de difracción debido a la naturaleza amorfa; bandas de absorción características del IR a 2900 a 3366 cm-1 y a 1400 a 1703 cm-1.

Description

Forma modificada de torasemida amorfa.
La presente invención se refiere a una modificación amorfa de N-(1-metiletil-aminocabonil)-4-(3-metil-fenilamino)-3-piridinsulfonamida (que en el texto siguiente de la solicitud se citará por su nombre genérico de ''torasemida), a un procedimiento para su preparación, a su utilización como un material de partida para sales de torasemida farmacéuticamente aceptables, a formas farmacéuticas que contienen la citada modificación de torasemida amorfa como ingrediente activo, así como a su utilización como diurético.
La torasemida es un nuevo diurético potencial de la clase de los llamados "diuréticos de circuito", que está descrito en la Patente DE 25 16 025 (Ejemplo 71). Estructuralmente, difiere enteramente de diuréticos de la misma clase tales como furosemida, bumetanida y azosemida. Además de propiedades diuréticas, posee también propiedades antihipertensión.
Como diurético de circuito de Henle, es útil como agente para prevenir lesiones del corazón o de tejidos cardiacos causadas por anormalidades metabólicas o iónicas asociadas con isquemia, en el tratamiento de trombosis, angina de pecho, asma, hipertensión, nefroedema, edema pulmonar, aldosteronismo primario y secundario, síndrome de Bartter, tumores, glaucoma, reducción de la presión intraocular, bronquitis aguda o crónica, en el tratamiento de edema cerebral causado por traumatismo, isquemia, concusión cerebral, metástasis o ataques epilépticos y en el tratamiento de infecciones nasales causadas por alergenos.
La capacidad de una sustancia para existir en más de una forma cristalina se define como polimorfismo y estas formas cristalinas diferentes se llaman "modificaciones polimórficas" o "polimorfos". En general, el polimorfismo está causado por la capacidad de la molécula de una substancia para cambiar su conformación o para dar lugar a diferentes interacciones intermoleculares o intramoleculares, en particular enlaces de hidrógeno, que se refleja en diferentes disposiciones de los átomos en los retículos cristalinos de diferentes polimorfos. El polimorfismo se encuentra en diferentes compuestos orgánicos. Entre los medicamentos, el polimorfismo se encuentra en aproximadamente un 70% de barbituratos, 60% de sulfonamidas, y 60% de esteroides, y aproximadamente 50% de medicamentos de las citadas clases no están presentes en el mercado en sus formas más estables (T. Laird, Chemical Development y Scale-up en el manual Fine Chemical Industry, Principles and Practices, Course Manual, Scientific Update, Wyvern Cottage, 1996).
Los diferentes polimorfos de una substancia poseen diferentes energías del retículo cristalino y, por tanto, muestran diferentes propiedades físicas del estado sólido tales como forma, densidad, punto de fusión, color, estabilidad, velocidad de disolución, facilidad de triturado, granulación, compactado, etc. que, en medicamentos, puede afectar la posibilidad de la preparación de formas farmacéuticas, su estabilidad, disolución y biodisponibilidad y, como consecuencia de ello, su acción.
El polimorfismo de medicamentos es el objeto de estudios de equipos de trabajo interdisciplinares de especialistas [J. Haleblian, W. McCrone, J. Phar. Sci. 58 (1969) 911; L. Borka, Phar. Acta Helv. 66 (1991) 16; M. Kuhnert-Brandstätter, Pharmazie 51 (1996) 443; H. G. Brittain, J. Pharm. Sci. 86 (1997) 405; W.H. Strong, DDT 2 (1997) 415; K. Yoshii. Chem. Pharm. Bull. 45 (1997) 338, etc.]. Un buen conocimiento del polimorfismo representa una pre-condición para una observación crítica del proceso total del desarrollo del medicamento. Por lo tanto, al decidir sobre la producción de una forma farmacéutica en estado sólido y con respecto al tamaño de la dosis, estabilidad, disolución y acción anticipada, es necesario determinar la existencia de todas las formas del estado sólido (en el mercado se pueden encontrar algunos programas de ordenador, por ejemplo, "Polymorph" como un módulo del programa "Cerius2", MSI Inc., EEUU) y determinar las propiedades físico-químicas de cada una de ellas. Solamente sobre la base de estas determinaciones, se puede seleccionar el polimorfo apropiado para el desarrollo de las formulaciones farmacéuticas de las propiedades deseadas.
Del gran número de estos esfuerzos, solo se mencionará algunos como ejemplo. Así, Chikaraishi y col. (WO 9626197) han protegido, además de una forma polimorfa, también una forma amorfa de piretanida así como procedimientos para su preparación. J. B. Cha y col. (WO 9857967) han protegido una forma amorfa, un procedimiento para su preparación y formulaciones farmacéuticas del medicamento itraconazol que contiene esta forma amorfa; E. Occeli y col. (WO 9000553) han protegido polimorfos cristalinos I y II y los amorfos del medicamento hidrobromuro e hidrocloruro de rifapentina. Además, para el nuevo antidiabético troglitazona, G. Om Reddy y col. (Patente US 5.700.820) han protegido seis polimorfos: cinco polimorfos cristalinos y uno amorfo. Se sabe que la torasemida puede existir en tres modificaciones cristalinas que difieren con respecto a los parámetros de una celdilla individual, lo que se confirma por difracción de rayos X sobre sus monocristales. La modificación I con punto de fusión 169ºC [Acta Cryst. B34 (1978), 1304-1310] y modificación III con punto de fusión 165ºC [Solicitud de patente HR P980532A (Solicitud de Patente US 09/187046)] cristaliza monoclínicamente en el grupo tridimensional P2_{1}/c (prismas), mientras que la modificación II con punto de fusión 162ºC cristaliza monoclínicamente en el grupo tridimensional P 2n/n (láminas) [Acta Cryst. B34 (1978), 2659-2662].
Además de lo anterior, la Patente US 5.914.336 ha protegido el uso de un nuevo polimorfo de torasemida, aunque solo se establecen algunas de sus propiedades físico-químicas tales como el punto de fusión, calor de formación, solubilidad, primera banda en el espectro IR, pero no los modelos de rayos X del polvo ni del monocristal.
En sus estudios de investigación en el campo de la torasemida, los autores han encontrado sorprendentemente una modificación amorfa de torasemida que no se conocía hasta ahora.
La modificación de torasemida amorfa tiene la forma de un polvo voluminoso amorfo, que, de manera análoga al polvo obtenido por trituración, no muestra máximos de difracción en el registro del modelo de rayos X del polvo, lo que demuestra la naturaleza amorfa de la misma.
En solución, la modificación amorfa es idéntica a otras modificaciones de torasemida conocidas, lo que es evidente por los espectros de RMN y de UV. Por otra parte, las técnicas de análisis del estado sólido tales como calorimetría de exploración diferencial (DSC), modelo de difracción de rayos X del polvo (XRD) y espectroscopia IR revelan la diferencia con las modificaciones de torasemida conocidas.
La DSC de la modificación amorfa de torasemida (Fig. 1) muestra un máximo exotérmico a aproximadamente 147ºC (comienza a aproximadamente 144ºC) resultante de la descomposición (también evidente por espectroscopia IR y cromatografía de capa fina).
El modelo de rayos X del polvo de la modificación amorfa de la torasemida difiere de los modelos de rayos X del polvo de las modificaciones de torasemida conocidas y no muestra máximos de difracción, lo que confirma la naturaleza amorfa (Figura 2).
El espectro de IR de una muestra de la modificación amorfa registrado en KBr (Figura 3) difiere de los espectros IR de las modificaciones de torasemida conocidas. La modificación amorfa de torasemida muestra bandas de absorción características a 2900 a 3366 cm^{-1} y a 1400 a 1703 cm^{-1}.
La Figura 1 representa un termograma característico de calorimetría de exploración diferencial (DSC) de la modificación de torasemida amorfa.
La Figura 2 representa un modelo característico de difracción de rayos X del polvo de la modificación amorfa de torasemida.
La Figura 3 representa un espectro de IR característico de la modificación amorfa de torasemida registrado en KBr.
La modificación amorfa de torasemida según la presente invención se puede obtener disolviendo las modificaciones I, II o III o una modificación de torasemida amorfa o cualquiera de sus mezclas en agua con o sin la adición de una base y la subsiguiente eliminación del agua y la base desde estas soluciones.
El procedimiento para la preparación de una modificación amorfa de torasemida comprende:
(i)
la preparación de polimorfo I de torasemida según un procedimiento conocido
(ii)
la disolución del polimorfo I en agua con o sin la adición de una base a una temperatura de 5 a 100ºC en 5 minutos a 24 horas.
(iii)
la filtración de la solución obtenida
(iv)
el enfriamiento de la solución obtenida a una temperatura de -20ºC a -70ºC,
(v)
la eliminación de agua y base desde la solución congelada con el fin de preparar una modificación amorfa de torasemida que se caracteriza por los siguientes datos:
DSC: máximo exotérmico a aproximadamente 147ºC (comienzo a aproximadamente 144ºC) (Figura 1);
modelo de rayos X del polvo (2 \theta): sin máximos de difracción debido a la naturaleza amorfa (Figura 2);
bandas de absorción en IR características (cm^{-1}): a 2900 a 3366 y a 1400 a 1703 (Figura 3).
Según otro modo de realización de la presente invención, el procedimiento para la preparación de una modificación amorfa de torasemida comprende también:
(i)
la preparación de polimorfo II de torasemida según un procedimiento conocido
(ii)
la disolución del polimorfo II en agua con o sin la adición de una base a una temperatura de 5 a 100ºC en 5 minutos a 24 horas.
(iii)
la filtración de la solución obtenida
(iv)
el enfriamiento de la solución obtenida a una temperatura de -20ºC a -70ºC,
(v)
la eliminación del agua y la base desde la solución congelada con el fin de preparar una modificación amorfa de torasemida que se caracteriza por los datos presentados en el procedimiento anterior.
Según otro modo de realización de la presente invención el procedimiento para la preparación de una modificación amorfa de torasemida comprende también:
(i)
la preparación de polimorfo III de torasemida según un procedimiento conocido
(ii)
la disolución del polimorfo III en agua con o sin la adición de una base a una temperatura de 5 a 100ºC en 5 minutos a 24 horas.
(iii)
la filtración de la solución obtenida
(iv)
el enfriamiento de la solución obtenida a una temperatura de -20ºC a -70ºC,
(v)
la eliminación del agua y la base desde la solución congelada con el fin de preparar una modificación amorfa de torasemida que se caracteriza por los datos presentados en el procedimiento anterior.
Según otro modo de realización de la presente invención el procedimiento para la preparación de una modificación amorfa de torasemida comprende también:
(i)
la preparación de una modificación amorfa de torasemida según el procedimiento de la presente invención
(ii)
la disolución modificación amorfa de torasemida en agua con o sin la adición de una base a una temperatura de 5 a 100ºC en 5 minutos a 24 horas
(iii)
la filtración de la solución obtenida
(iv)
el enfriamiento de la solución obtenida a una temperatura de -20ºC a -70ºC,
(v)
la eliminación del agua y la base desde la solución congelada con el fin de preparar una modificación amorfa de torasemida que se caracteriza por los datos presentados en el procedimiento anterior.
Según otro modo de realización de la presente invención, el procedimiento para la preparación de una modificación amorfa de torasemida comprende también:
(i)
la preparación de polimorfos I, II y III de torasemida según procedimientos conocidos y la preparación de una modificación amorfa de torasemida según el procedimiento de la presente invención
(ii)
la disolución de una mezcla de los polimorfos I, II y III o de la modificación amorfa de torasemida en agua con o sin la adición de una base a una temperatura de 5 a 100ºC en 5 minutos a 24 horas.
(iii)
la filtración de la solución obtenida
(iv)
el enfriamiento de la solución obtenida a una temperatura de -20ºC a -70ºC,
(v)
la eliminación del agua y la base desde la solución congelada para preparar una modificación amorfa de torasemida que se caracteriza por los datos presentados en el procedimiento anterior.
Según el procedimiento de la presente invención, se utiliza una solución acuosa de amoniaco como la base para la preparación de las anteriormente mencionadas soluciones acuosas de torasemida.
Según el procedimiento de la presente invención, se utiliza liofilización como método para la separación del agua y la base.
Se ha encontrado que por el empleo del procedimiento según la invención no hay descomposición de la torasemida, es decir que se obtiene una modificación de torasemida amorfa químicamente pura (cromatografías TLC y HPLC).
Se ha encontrado que la modificación amorfa de torasemida es estable, en condiciones normales de almacenamiento, al aplastamiento y a la compresión, es decir que no se convierte en una modificación cristalina de torasemida I, II o III.
La modificación de torasemida amorfa preparada según el procedimiento de la presente invención se puede convertir en las modificaciones I, II y III de torasemida por procedimientos convencionales, es decir, se puede utilizar como material de partida para la preparación de las modificaciones cristalinas conocidas I, II y III de torasemida.
La modificación de torasemida amorfa preparada según la presente invención se puede convertir en sales de torasemida farmacéuticamente aceptables mediante procedimientos convencionales,
El estudio de la liberación (USP (farmacopea EEUU) 24) de la modificación amorfa de torasemida en agua en comparación con el perfil de la liberación de las modificaciones cristalinas de torasemida conocidas en el mismo medio ha mostrado que es una liberación más lenta. La modificación amorfa de torasemida como tal es adecuada para la preparación de preparaciones farmacéuticas que tienen acciones a corto plazo o prolongadas.
La modificación de torasemida amorfa preparada según el procedimiento de la presente invención es una forma de torasemida adecuada para su uso como diurético y como agente para prevenir lesiones de corazón o de tejido cardiaco causadas por anormalidades metabólicas o iónicas asociadas con isquemia, en el tratamiento de trombosis, angina de pecho, asma, hipertensión, nefroedema, edema pulmonar, aldosteronismo primario y secundario, síndrome de Bartter, tumores, glaucoma, para rebajar la tensión intraocular, bronquitis aguda o crónica, en el tratamiento de edema causado por traumatismo, isquemia, concusión cerebral, metástasis o ataques epilépticos y en el tratamiento de infecciones nasales causadas por alergenos.
La presente invención se refiere también a formas farmacéuticas tales como tabletas, cápsulas e inyecciones que contienen una cantidad eficaz de la modificación amorfa de torasemida como ingrediente activo sin ningún aditivo o combinada con uno o más aditivos farmacéuticamente aceptables tales como azúcar, almidón, derivados de almidón, celulosa, derivados de celulosa, agentes de desmoldeo y agentes antiadhesivos y también se pueden emplear agentes de regulación de la capacidad de fluir.
La presente invención se ilustra a continuación con Ejemplos que no han de considerarse en ningún modo como limitativos.
Ejemplo 1
La modificación cristalina I de torasemida (3,00 g) preparada según Acta Cryst B34 (1978) 1304-1310, se suspendió en 60 ml de agua desmineralizada a 25ºC, se añadieron 30 gotas de una solución acuosa de amoníaco y la solución obtenida se agitó a la misma temperatura durante 24 horas y después se filtró. A continuación, la solución se congeló a una temperatura de aproximadamente -70ºC, eliminándose el agua y el amoníaco por liofilización.
Después del aislamiento desde el recipiente de liofilización se obtuvieron 2,87 g de una modificación amorfa de torasemida; punto de fusión (aparato para determinación del punto de fusión: Büchi 535): comienzo del ablandamiento a aproximadamente 80ºC, descomposición a aproximadamente 148ºC.
Se registró en KBr el espectro IR característico de la muestra, tal como se representa en la Figura 3, en el espectrómetro IR Nicolet-Magna 760,
Se registró el modelo característico de rayos X del polvo en el instrumento PHILIPS PW3710 bajo rayos X de Cu [\lambda;CuK\alpha_{2}) = 1,54439 \ring{A}].
La curva de DSC característica de la muestra, como está representada en la Figura 1, se registró en el aparato de Perkin-Elmer DSC7 a una velocidad de calentamiento de 5ºC/minuto.
Ejemplo 2
La modificación cristalina I de torasemida (0,08 g), preparada según Acta Cryst. B34 (1978) 1304-1310, se disolvió con agitación en 50 ml de agua desmineralizada a una temperatura de aproximadamente 80ºC en 3 horas, al cabo de las cuales se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. A continuación, se congeló la solución a una temperatura de aproximadamente -50ºC y el agua se eliminó por liofilización.
Después del aislamiento desde el recipiente de liofilización se obtuvieron 0,05 g de una modificación amorfa de torasemida; punto de fusión (aparato para determinación del punto de fusión: Büchi 535): comienzo del ablandamiento a aproximadamente 80ºC, descomposición a aproximadamente 148ºC.
El espectro IR de la muestra así obtenida correspondía al espectro IR de la nueva modificación amorfa obtenida en el Ejemplo 1.
Ejemplo 3
La modificación cristalina II de torasemida (1,00 g), preparada según Acta Cryst. B34 (1978) 1304-1310, se suspendió en 50 ml de agua desmineralizada a 10ºC, se añadieron 10 gotas de una solución acuosa de amoníaco y la solución obtenida se agitó a la misma temperatura durante 12 horas y después se filtró. A continuación, se congeló la solución a una temperatura de aproximadamente -60ºC y el agua y amoníaco se eliminaron por liofilización.
Después del aislamiento desde el recipiente de liofilización se obtuvieron 0,98 g de modificación amorfa de torasemida; punto de fusión (aparato para determinación del punto de fusión: Büchi 535): comienzo del ablandamiento a aproximadamente 80ºC, descomposición a aproximadamente 148ºC.
El espectro IR de la muestra así obtenida correspondía al espectro IR de la nueva modificación amorfa obtenida en el Ejemplo 1.
Ejemplo 4
La modificación cristalina III de torasemida (1,00 g), preparada según la solicitud de Patente HR P980532A (Solicitud de Patente estadounidense 09/187046), se suspendió en 50 ml de agua desmineralizada a 20ºC, se añadieron 10 gotas de una solución acuosa de amoníaco y la solución obtenida se agitó a la misma temperatura durante 5 horas y después se filtró. A continuación, se congeló la solución a una temperatura de aproximadamente -60ºC y el agua y amoniaco se eliminaron por liofilización.
Después del aislamiento desde el recipiente de liofilización se obtuvieron 0,98 g de modificación amorfa de torasemida; punto de fusión (aparato para determinación del punto de fusión: Büchi 535): comienzo del ablandamiento a aproximadamente 80ºC, descomposición a aproximadamente 148ºC.
El espectro IR de la muestra así obtenida correspondía al espectro IR de la nueva modificación amorfa obtenida en el Ejemplo 1.
Ejemplo 5
Una mezcla de modificaciones cristalinas I y III de torasemida (0,08 g), preparada según Acta Cryst. B34 (1978) 1304-1310, se disolvió con agitación en 60 ml de agua desmineralizada a una temperatura de aproximadamente 90ºC en 10 horas, a continuación de lo cual se enfrió la solución a temperatura ambiente y se filtró. Después se congeló la solución a una temperatura de aproximadamente -40ºC y el agua se eliminó por liofilización.
Después del aislamiento desde el recipiente de liofilización se obtuvieron 0,06 g de modificación amorfa de torasemida; punto de fusión (aparato para determinación del punto de fusión: Büchi 535): comienzo del ablandamiento a aproximadamente 80ºC, descomposición a aproximadamente 148ºC.
El espectro IR de la muestra así obtenida correspondía al espectro IR de la nueva modificación amorfa obtenida en el Ejemplo 1.
Ejemplo 6
Una mezcla (0,08 g) de modificaciones cristalinas II y III de torasemida, preparada según Acta Cryst B34 (1978) 1304-1310 y solicitud de Patente HR P980532A (Solicitud de Patente estadounidense 09/187046), se disolvió con agitación en 60 ml de agua desmineralizada a una temperatura de aproximadamente 100ºC en 5 horas al cabo de las cuales se enfrió la solución a temperatura ambiente y se filtró. A continuación, la solución se congeló a una temperatura de aproximadamente -50ºC y después se eliminó el agua por liofilización.
Después del aislamiento desde el recipiente de liofilización se obtuvieron 0,07 g de modificación amorfa de torasemida; punto de fusión (aparato para determinación del punto de fusión: Büchi 535): comienzo del ablandamiento a aproximadamente 80ºC, descomposición a aproximadamente 148ºC.
El espectro IR de la muestra así obtenida correspondía al espectro IR de la nueva modificación amorfa obtenida en el Ejemplo 1.
Ejemplo 7
Se disolvió una mezcla (1,00 g) de modificaciones cristalinas I y III de torasemida (1,00 g), preparada según Acta Cryst. B34 (1978) 1304-1310 y solicitud de Patente HR P980532A (Solicitud de Patente estadounidense 09/187046), en 50 ml de agua desmineralizada a 5ºC, se añadieron 10 gotas de una solución acuosa de amoníaco y la solución obtenida se agitó a la misma temperatura durante 18 horas y después se filtró. A continuación, se congeló la solución a una temperatura de aproximadamente -60ºC y el agua y amoniaco se eliminaron por liofilización.
Después del aislamiento desde el recipiente de liofilización se obtuvieron 0,98 g de una modificación amorfa de torasemida; punto de fusión (aparato para determinación del punto de fusión: Büchi 535): comienzo del ablandamiento a aproximadamente 80ºC, descomposición a aproximadamente 148ºC.
El espectro IR de la muestra así obtenida correspondía al espectro IR de la nueva modificación amorfa obtenida en el Ejemplo 1.
Ejemplo 8
Se suspendió la modificación amorfa de torasemida (3,0 g) preparada según el Ejemplo 1 de la presente invención en 60 ml de agua desmineralizada a 25ºC, se añadieron 30 gotas de una solución acuosa de amoníaco y la solución obtenida se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos y después se filtró. Después se congeló la solución a una temperatura de aproximadamente -30ºC, eliminándose entonces el agua y el amoníaco por liofilización.
Después del aislamiento desde el recipiente de liofilización se obtuvieron 2,94 g de modificación amorfa de torasemida; punto de fusión (aparato para determinación del punto de fusión: Büchi 535): comienzo del ablandamiento a aproximadamente 80ºC, descomposición a aproximadamente 148ºC.
El espectro IR de la muestra así obtenida correspondía al espectro IR de la nueva modificación amorfa obtenida en el Ejemplo 1.
Ejemplo 9
Una mezcla (1,20 g) de modificaciones cristalinas I, II y III de torasemida, preparadas según Acta Cryst B34 (1978) 1304-1310 y solicitud de Patente HR P980532A (Solicitud de Patente estadounidense 09/187046) y de la modificación de torasemida amorfa preparada según el Ejemplo 1 de la presente invención, se suspendió en 60 ml de agua desmineralizada a 25ºC, se añadieron 10 gotas de una solución acuosa de amoníaco y la solución obtenida se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos al cabo de los cuales se filtró. A continuación, la solución se congeló a una temperatura de aproximadamente -30ºC y se eliminaron entonces el agua y el amoníaco por liofilización.
Después del aislamiento desde el recipiente de liofilización se obtuvieron 1,18 g de modificación amorfa de torasemida; punto de fusión (aparato para determinación del punto de fusión: Büchi 535): comienzo del ablandamiento a aproximadamente 80ºC, descomposición a aproximadamente 148ºC.
El espectro IR de la muestra así obtenida correspondía al espectro IR de la nueva modificación amorfa obtenida en el Ejemplo 1.
Ejemplo 10
La modificación amorfa de torasemida preparada según el Ejemplo 1 de la presente invención se sometió al ensayo de la liberación de substancia activa en agua a una temperatura de 37ºC (USP 24 (farmacopea EEUU 24) y los resultados son los dados en la Tabla 1.
TABLA 1
Liberación de la modificación amorfa de torasemida en agua (USP 24) (37ºC, 50 rpm, 1000 ml)
Tiempo (minutos) Torasemida liberada (%)
0 0
15 6.8
30 10,2
45 13,0
60 15,9
90 20,4
120 24,9

Claims (10)

1. Modificación amorfa de torasemida caracterizada por los siguientes datos:
DSC: máximo exotérmico a aproximadamente 147ºC (comienzo a aproximadamente 144ºC);
modelo de rayos X del polvo (2 \theta): sin máximos de difracción debido a la naturaleza amorfa;
bandas de absorción características del IR a 2900 a 3366 cm^{-1} y a 1400 a 1703 cm^{-1}.
2. Modificación de torasemida amorfa según la reivindicación 1, caracterizada porque es químicamente pura.
3. Procedimiento para la preparación de la modificación amorfa de torasemida según la reivindicación 1, caracterizado porque las modificaciones de torasemida se disuelven en agua con o sin adición de una base a una temperatura de 5ºC a 100ºC en 5 minutos a 24 horas y se enfrían entonces las soluciones a una temperatura de -20ºC a -70ºC y se elimina el agua.
4. Procedimiento para la preparación de la modificación de torasemida amorfa según la reivindicación 3, caracterizado porque, como modificaciones de torasemida, se utilizan modificaciones cristalinas de torasemida I, II y III o una modificación de torasemida amorfa o cualquier mezcla de las modificaciones de torasemida cristalinas I, II y II y de una modificación amorfa de torasemida.
5. Procedimiento para la preparación de la modificación de torasemida amorfa según la reivindicación 3, caracterizada porque se utiliza solución acuosa de amoníaco como la base.
6. Procedimiento para la preparación de la modificación amorfa de torasemida según la reivindicación 3, caracterizado porque se utiliza la liofilización como método para la separación del agua y de la base.
7. Utilización de la modificación amorfa de torasemida según la reivindicación 1, como materia prima para la preparación de sales de torasemida farmacéuticamente aceptables.
8. Utilización de la modificación amorfa de torasemida según la reivindicación 1, como diurético, como un agente para prevenir lesiones de corazón o de tejido cardiaco causadas por anormalidades metabólicas o iónicas asociadas con isquemia, en el tratamiento de trombosis, angina de pecho, asma, hipertensión, nefroedema, edema pulmonar, aldosteronismo primario y secundario, síndrome de Bartter, tumor, glaucoma, para reducción de la presión intraocular, bronquitis aguda o crónica, en el tratamiento de edema cerebral causado por trauma, isquemia, concusión cerebral, metástasis o ataques epilépticos, así como en el tratamiento de infecciones nasales causadas por alergenos.
9. Una composición farmacéutica, caracterizada porque, como ingrediente activo, contiene una cantidad eficaz de la modificación amorfa de torasemida según la reivindicación 1 sin aditivos o combinada para ese propósito con uno o más aditivos farmacéuticamente aceptables tales como azúcar, almidón, derivados de almidón, celulosa, derivados de celulosa, agentes de desmoldeo y agentes antiadhesivos y es posible también añadirles agentes de facilitar el flujo.
10. Una composición farmacéutica según la reivindicación 9, caracterizada porque es una tableta, una cápsula o un inyectable.
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