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ES2212083T3 - Microparticulas hidrofilas y procedimiento para prepararlas. - Google Patents

Microparticulas hidrofilas y procedimiento para prepararlas.

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ES2212083T3
ES2212083T3 ES97910783T ES97910783T ES2212083T3 ES 2212083 T3 ES2212083 T3 ES 2212083T3 ES 97910783 T ES97910783 T ES 97910783T ES 97910783 T ES97910783 T ES 97910783T ES 2212083 T3 ES2212083 T3 ES 2212083T3
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ES
Spain
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acid
polyelectrolyte
water
composition
organic substance
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES97910783T
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English (en)
Inventor
Dmitri Kirpotin
Daniel C.F. Chan
Paul Bunn
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hermes Biosciences Inc
Original Assignee
Hermes Biosciences Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hermes Biosciences Inc filed Critical Hermes Biosciences Inc
Application granted granted Critical
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Abstract

ESTA INVENCION SE REFIERE A UNA MATERIA Y A UN PROCEDIMIENTO QUE PERMITEN PREPARARLA. LA MATERIA SE PUEDE PRESENTAR EN FORMA DE MICROPARTICULAS HIDROFILAS QUE COMPRENDEN UNA ACUMULACION DE SUSTANCIA ORGANICA QUE TIENE EN SU SUPERFICIE UNA CAPA DE POLIELECTROLITO. EL PROCEDIMIENTO MEJORADO DE ESTA INVENCION PERMITE PREPARAR LAS DISPERSIONES COROIDALES ACUOSAS DE SUSTANCIAS ORGANICAS INSOLUBLES EN EL AGUA CON POLIMEROS HIDROFILOS POLIONICOS QUE ASEGURAN EL MANTENIMIENTO DE LA ESTABILIDAD DE LA SUSPENSION DESPUES DE LA ELIMINACION DEL MEDIO DE ESTABILIZACION Y/O DE SOLUBILIZACION DEL MEDICAMENTO. SE PUEDE USAR ESTE PROCEDIMIENTO MEJORADO PARA FORMULAR UNA GRAN VARIEDAD DE SUSTANCIAS ORGANICAS INSOLUBLES EN EL AGUA.

Description

Micropartículas hidrófilas y procedimiento para prepararlas.
Antecedentes de la invención
La presente invención describe dispersiones submicrométricas en agua de sustancias orgánicas habitualmente poco solubles en agua. Por ejemplo, en la práctica de la terapia medicamentosa, hay una necesidad reconocida de modos de suministro de productos farmacéuticos insolubles en agua en una forma líquida estable adecuada para administraciones intravenosas, inhalatorias u otras vías no tópicas. Esta necesidad se ha orientado previamente de diversas formas, incluyendo la incorporación del medicamento insoluble en agua en micelas, el suministro de suspensiones de microesferas que contienen el medicamento, le emulsificación del medicamento con aceites y el uso de disoluciones concentradas de polímeros solubles en agua. Los mismos problemas existen con cualesquiera otras sustancias orgánicas insolubles en agua, tales como pigmentos para teñir tejidos o preparaciones de tintas.
A modo de ejemplo, en la preparación de formulaciones farmacéuticas, se usa la adición de agentes de superficie o tensioactivos a una disolución acuosa para formar agregados solubles en agua llamados micelas. Estas micelas contienen dos regiones de interés, un "núcleo hidrófobo" y una cubierta externa hidrófila. Los compuestos que son poco solubles en agua, pero solubles en disolventes orgánicos, pueden disolverse dentro del núcleo hidrófobo de estas micelas, y ser llevados así homogéneamente a un medio globalmente acuoso. Un ejemplo de este tipo de formulación farmacéutica es la incorporación del antibiótico antifúngico Anfotericina B en micelas con el uso de ácidos biliares. Janknegt y col., 23 Clin. Pharm. 279 (1992). La formulación de la Anfotericina B en las micelas de ácido desoxicólico se comercializa para uso parenteral con el nombre de Fungizone.
Un enfoque similar consiste en disolver el medicamento en un vehículo que contiene una disolución concentrada de un compuesto anfipático. Los compuestos anfipáticos tienen tanto una región hidrófoba como una región hidrófila como parte de su estructura. También se formarán micelas con el uso de estos compuestos. Un ejemplo de este tipo de formulación es la preparación de Ciclosporina A, un agente inmunosupresor insoluble en agua usado para prolongar la supervivencia de los trasplantes alogénicos. La Ciclosporina A se disuelve en Cremophor y un 32,9% (p/v) de alcohol. El Cremophor es un aceite de ricino polioxietilado. Esta disolución se diluye adicionalmente en cloruro de sodio al 0,9% o glucosa al 5% para su administración intravenosa. Esta formulación de Ciclosporina A se comercializa con el nombre de Sandimmune IV, de Sandoz Pharmaceutical Corporation.
Otro modo de formular productos farmacéuticos insolubles en agua es incorporar el medicamento en una microesfera que contiene un polímero biodegradable. El medicamento se disuelve en un disolvente orgánico, tal como cloruro de metileno, y se mezcla con un polímero biodegradable que también se disuelve en el disolvente orgánico. Entonces se añade un medio acuoso a esta mezcla, y se agita vigorosamente para formar una emulsión. La adición de la disolución acuosa provoca que el polímero biodegradable precipite. Entonces el disolvente orgánico se evapora de la mezcla. Cuando se evapora el disolvente orgánico, deja atrás las microesferas sólidas. Entonces las microesferas se liofilizan, y pueden ser resuspendidas mediante la adición de otra disolución acuosa.
Los productos farmacéuticos insolubles en agua también pueden incorporarse en microemulsiones aceite/agua, para ser administrados parenteralmente. Levy y col., 54 Int. J. Pharm. 103 (1989). Los compuestos orgánicos insolubles en agua se han suspendido en una disolución orgánica mediante un procedimiento de infusión de un líquido precipitante acuoso en una disolución de un disolvente orgánico que contiene la sustancia orgánica de interés. Documento EP 0169618 B2 (10 de noviembre de 1993). Adicionalmente, los orgánicos insolubles en agua se han suspendido en gelatina o colágeno. Wunderlich y col., documento WO 93 10.768 (10 de junio de 1993). Sin embargo, la gelatina es inherentemente hidrófila y la descripción requiere que la partícula resultante sea eléctricamente neutra, de forma que incremente la adsorción oral. Por lo tanto, la partícula será hidrófoba en este estado neutro. La presente invención, debido a una carga neta en el producto final, ha mejorado la solubilidad, la biodistribución y la cinética.
Todos los enfoques conocidos anteriormente mencionados para suministrar productos farmacéuticos insolubles en agua tienen una desventaja común a su uso. La presencia de cantidades sustanciales de tensioactivo, polímero soluble en agua, compuestos anfipáticos, etc., en el vehículo de suministro puede provocar una toxicidad asociada al vehículo. Se ha demostrado que el uso de Cremophor en la formulación de la Ciclosporina A (Sandimmune IV) provoca reacciones anafilactoides (19 Intell. Clin. Pharm. 425 (1985)) y se sabe que el uso de tensioactivos tales como ácidos biliares para el suministro de la Anfotericina B provoca la lisis de los glóbulos rojos (Forster y Davis, 40 J. Pharm. Pharmacol. 325 (1988) y una nefrotoxicidad aumentada (Inselman y col., 14 Renal Failure 17 (1992)).
El documento DE-A-4140195 describe partículas farmacéuticas producidas mediante reacción de sustancias terapéuticas con una gelatina o un derivado de gelatina con un punto isoeléctrico seleccionado de forma que las partículas resultantes tengan una carga neutra o cercana a la neutralidad.
El documento EP-A-0169618 describe procedimientos para elaborar partículas de tamaño uniforme a partir de medicamentos insolubles en agua u otros compuestos orgánicos.
El documento EP-A-0454044 describe el uso de dos polielectrolitos para formar complejos que también pueden contener sustancias terapéuticas.
El documento EP-A-0392487 describe complejos de un antibiótico antraciclínico con un residuo azúcar amino, con un polianión soluble en agua.
R. Bodmeier y col., en Journal of Microencapsulation Vol. 8 (1991), página 161, describe nanopartículas que contienen un agente terapéutico y polímeros acrílicos.
El documento US-A-5286493 describe un procedimiento para recubrir pastillas con una capa de barniz acrílico.
Cualquier procedimiento que mejore el suministro de productos farmacéuticos insolubles en agua de forma que el riesgo de efectos secundarios asociados al vehículo se reduzcan, sería de gran valor para la comunidad médica. El propósito de esta invención es mostrar que la cantidad de vehículo estabilizante y/o solubilizante de un producto farmacéutico insoluble en agua puede reducirse y ser aún capaz de ser adecuadamente suministrado, reduciendo así el riesgo de efectos secundarios asociados al vehículo provocados por las formulaciones actuales.
Los procedimientos de la presente invención utilizan un tipo específico de polímeros hidrófilos llamados polielectrolitos para estabilizar los compuestos orgánicos insolubles en agua por agregación y floculación. Cualquier compuesto orgánico insoluble en agua es tratable en la presente invención, incluyendo pigmentos, partículas magnéticas y productos farmacéuticos. Cuando se usa en el campo farmacéutico, la presente invención difiere de los procedimientos descritos anteriormente para preparar dispersiones farmacéuticas en que el grueso del polielectrolito estabilizante que no está complejado con el producto farmacéutico puede ser eliminado de la dispersión farmacéutica sin ninguna pérdida en la estabilidad de la dispersión. Al contrario, dicha eliminación del vehículo estabilizante o solubilizante de los procedimientos descritos anteriormente desestabilizaría la dispersión y provocaría una incapacidad para suministrar adecuadamente el medicamento. Por lo tanto, la capacidad para eliminar el grueso del vehículo estabilizante de la formulación medicamentosa inventada ayuda a reducir la cantidad a administrar al cuerpo de dicho vehículo junto con el medicamento, reduciendo así los potenciales efectos secundarios asociados al vehículo.
La invención se basa en un procedimiento especializado para preparar las composiciones de interés con unas características específicas. Los materiales de partida de la presente invención, el compuesto orgánico insoluble en agua y el polielectrolito, deben poseer las características de cargas netas, que son opuestas a las del otro. Por ejemplo, si el compuesto orgánico tienen una carga neta negativa, el polielectrolito debe tener una carga neta positiva. Los procedimientos para convertir estos materiales de partida en el producto final se describen en los ejemplos, y se basan en un nuevo procedimiento que evita la floculación. Además, el producto final porta una carga neta, que es beneficiosa para una variedad de usos. En particular, en el campo farmacéutico, una carga neta en un medicamento soluble en agua (que podría ser, sin el tratamiento especial descrito en la presente invención, insoluble en agua) proporciona beneficios terapéuticos.
Es por tanto un objeto proporcionar composiciones de interés solubles en agua que comprenden al menos un agregado de un compuesto orgánico insoluble en agua con una carga neta complejado con un polielectrolito con una carga neta opuesta.
En un amplio aspecto de la invención, se proporcionan dispersiones farmacéuticas con un reducido potencial de efectos secundarios asociados al vehículo.
Es también un objeto proporcionar un procedimiento para reducir la cantidad de vehículo necesaria para preparar una dispersión coloidal acuosa con objeto de suministrar compuestos orgánicos insolubles en agua mediante inyección, inhalación u otras vías de administración no tópicas.
Es otro objeto más proporcionar un procedimiento para preparar micropartículas farmacéuticas de medicamentos insolubles en agua usando polímeros hidrófilos en los que el medicamento insoluble en agua forma un coloide estable en un medio acuoso.
Es otro objeto más proporcionar un procedimiento para preparar suspensiones acuosas coloidales para agentes quimioterapéuticos insolubles en agua.
Es otro objeto más proporcionar un procedimiento para preparar suspensiones acuosas coloidales para pigmentos orgánicos insolubles en agua útiles en pinturas, tintas y colorantes orgánicos.
Es otro objeto más proporcionar un procedimiento para preparar suspensiones acuosas coloidales para agentes antimicrobianos sistémicos insolubles en agua.
Es otro objeto más proporcionar un procedimiento para preparar suspensiones acuosas coloidales para productos farmacéuticos en general insolubles en agua, que son adecuadas para inyección, inhalación u otras vías de administración no tópicas.
Otros objetos y características de la presente invención serán aparentes a partir de la siguiente descripción detallada.
Descripción detallada de la invención
La presente invención comprende un material y un procedimiento para su preparación. Se prevé una composición de interés que es una micropartícula soluble en agua con una carga neta, que comprende un agregado de una sustancia orgánica insoluble en agua con una carga neta complejado con un polielectrolito con una carga neta opuesta a la de la sustancia orgánica y la micropartícula. Preferiblemente, la micropartícula tiene un tamaño de 0,03-5 micrómetros. Estas micropartículas forman un coloide estable en un medio acuoso. Las micropartículas más preferibles son las de un tamaño desde 0,5-2 micrómetros.
En general, cualquier producto farmacéutico que combine propiedades lipófilas, lo que resulta en una baja solubilidad en agua, con la presencia de grupos ionizables en su estructura molecular, está dentro del ámbito de la invención. Algunos ejemplos de tales grupos ionizables son: grupos amino, amidino, guanidino, azo, heterocíclico que contenga nitrógeno, fenólico, tilo, tiofenólico, carboxílico, alcohol 1,2-insaturado (enol), tiocarboxílico, ditiocarboxílico, sulfo-, sulfónico, sulfínico, tiosulfónico, fosfina, fosfato, fosfónico, fosfínico, tiofosfónico y tiofosfato. Algunos compuestos con propiedades lipófilas son, por ejemplo, aquellos que contienen grupos aromáticos, aromáticos condensados, alicíclicos, alifáticos de cadena media y larga, o combinaciones de los mismos.
Por ejemplo, dicho producto farmacéutico puede ser el Dexniguldipino, un medicamento conocido por aumentar la sensibilidad de las células cancerosas resistentes a medicamentos a la quimioterapia anticancerosa. Hoffman y col., 49 Biochem. Pharmacol. 603 (1995). Otro ejemplo de dicho producto farmacéutico insoluble es la Clofazimina, un agente antimicobacteriano. Garrelts, 25 DICP, The Annals of Pharmacotherapy, 425 (1991). Otro ejemplo más es el Miconazol, un agente antifúngico. Physician's Desk Reference (1995). Todos estos agentes farmacéuticos son insolubles en agua, sustancias hidrófobas que poseen, sin embargo, grupos ionizables que les confieren la capacidad de sufrir una disociación iónica y formar cargas iónicas de signo positivo en un entorno acuoso.
A continuación se presenta una lista que ejemplifica productos farmacéuticos que son poco solubles en agua a un pH adecuado (6-8) y tienen grupos ionizables en su estructura molecular, de American Hospital Formulary Service, Drug Information, edición de 1996, y de la Farmacopea Británica 1993-1996. Esta lista no incluye todos los medicamentos en invenstigación ni los medicamentos no aprobados para su uso en los EE. UU. en 1996, aunque aquellos con propiedades similares se consideran dentro del ámbito de la presente invención.
1. Antihistaminas: loratadina, terfenadina, famotidina, ciproheptadina, buclicina, cinnaricina.
2. Amebicidas: yodoquinol, mebendazol, tiabendazol, oxamniquina, timidazol.
3. Antifúngicos: anfotericina B, derivados de imidazol (butoconazol, clotrimazol, econazol, itraconazol, ketoconazol, miconazol, oxiconazol, terconazol), violeta de genciana, nafbitina, terbinatina, clioquinol.
4. Antimicobacterianos: rifabutina, clofazimina.
5. Antipalúdicos: pirimetamina, sulfadoxina.
6. Quinolonas antimicrobianas: ácido nalidíxico.
7. Sulfonamidas antimicrobianas: sulfadiacina, sulfametazol, sulfametoxazol, sulfalacina, sulfoxazol, sulfadimidina, sulfafurazol, sulfasomidina.
8. Antivirales: saquinavir, ritonavir, indinavir, idoxuridina.
9. Antineoplásicos: melfalano, mercaptopurina, tioguanina.
10. Adrenérgicos: salmeterol.
11. Anticoagulantes: dicumarol, nicumalona.
12. Antiarrítmicos: diisopiramida (¡saca la amiodarona!)
13. Dihidropiridinas (bloqueantes de los canales de calcio): nicardipino, nifedipino, nimodipino, felodipino, niguldipino y sus eneatiómeros dextrógiros.
14. Antihipertensivos: reserpina y sus derivados, pindolol, prazosin.
15. Antilipidémicos: fluvastatina, gemfibrozilo, pravastatina.
16. Antiinflamatorios no esteroideos: salsalato, etodolaco, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, ácido mefenámico, piroxicam, naproxeno, azapropazona.
17. Ansiolíticos: benzodiacepinas (clonacepam, bromacepam, alprazolam, estazolam, loracepam, oxacepam, quacepam).
18. Antipsicóticos: haloperidol, primocida, droperidol, flufenacina, sulpirida, perfenacina, flupentixol.
19. Diuréticos: tiazidas (bendroflumetazida, clorotiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, politiazida), metolazona, furosemida, pteridinas (triamtereno).
20. Sulfonilureas hipoglucemiantes: glipicida, tolazamida, glicazida, glibenclamida.
21. Oxitócicos: prostaglandinas (dinoprostona).
22. Antipruriginosos y analgésicos: dibucaína, fenazopiridina.
23. Derivados del ácido retinoico: tretinoína, isotretinína.
24. Vasodilatadores piperidinopirimidínicos / estimulantes del crecimiento del cabello; minoxidil.
25. Vitaminas: riboflavina, ácido fólico.
26. Inductores de la ovulación: clomifeno.
27. Antipsoriásicos: ditranol.
28. Antieméticos: domperidona, ciclicina.
29. Antiestrogénicos: tamoxifeno.
30. Inhibidores de la agregación plaquetaria: ticlopidina, dipiridamidol.
31. Hipnóticos: zopiclona, metacualona.
32. Medicamentos para el tratamiento de la úlcera péptica: omeprazol, sulfazalacina.
33. Antidiarreicos: difenoxilato.
34. Antigotosos y antitiroideos: alopurinol, propiltiouracilo.
35. Inmunosupresores: azatioprina.
36. Esteroides: hidrogenosuccinato de hidrocortisona, estanozolol.
37. Antitusivos: noscapina.
38. Anorexígenos: dexfenfluramina.
Además, el material inventivo puede incluir sustancias orgánicas útiles distintas a las farmacéuticas, tales como, por ejemplo, pigmentos orgánicos usados en la tinción de materiales textiles, tintas, pinturas, como filtros para plásticos coloreados, etc.; sustancias incrementadoras del volumen productoras de gas, usadas en la fabricación de espumas y en la industria alimentaria, y en otras aplicaciones donde se deseen coloides orgánicos estables con una base acuosa.
Los polielectrolitos adecuados para el propósito de la invención son, en general, moléculas poliméricas, esto es, moléculas consistentes en unidades repetitivas de estructura química similar, con pesos moleculares -definidos grosso modo- desde 400 hasta 2.000.000 dalton, solubles en agua, y que contienen en su estructura grupos ionizables, esto es, grupos químicos funcionales capaces de disociarse electrolíticamente, dando lugar a la formación de una carga iónica. Algunos ejemplos de dichos grupos ionizables se dieron anteriormente en la caracterización de los productos farmacéuticos. Es esencial que, en cualquier material según la invención, la carga neta del polielectrolito sea opuesta a la del producto farmacéutico.
La siguiente lista proporciona algunos ejemplos de dichos polielectrolitos.
1. Polisacáridos ácidos y básicos - naturales y derivados de los naturales: poligalacturonatos, ácido hialurónico, goma arábiga, sulfatos de condroitina A, B y C, sulfatos de queratán, sulfatos de dermatán, heparina y sus derivados, pectina y sus derivados, ácido algínico (poli-anhidromanurónico), ácidos teicoicos, chitosanos; derivados de celulosa, amilosa, amilopectina, dextrano u otros polisacáridos neutros obtenidos mediante la introducción de grupos funcionales carboxialquilo, fosfato, sulfato, amino-, mono-, di- y trialquilamino, tetraalquilamonio, derivados de dichos polisacáridos con heterociclos de nitrógeno, y derivados obtenidos mediante la inserción de otras funciones ionizables en el esqueleto del polisacárido.
2. Polipéptidos y proteínas ácidos y básicos, sintéticos o naturales: polímeros y copolímeros que contienen ácido glutámico, ácido aspártico, lisinas, arginina, ornitina, otros aminoácidos no proteicos con funciones ionizables en la cadena lateral; proteínas con puntos isoeléctricos extremadamente altos o bajos, tales como citocromo C, histona, protamina, tripsina, y colágenos parcialmente hidrolizados.
3. Ácidos nucleicos, oligo- y polinucleótidos, y sus derivados.
4. Ácidos carboxílicos poliméricos: polímeros y copolímeros que contienen unidades de ácido acrílico, ácido metacrílico, ácido maleico, ácido propargílico, ácido estirenocarboxílico, u otros ácidos alquenil- o alquenilarilcarboxílicos; polímeros y copolímeros que contienen carboxilos ionizables en grupos laterales sobre el esqueleto de poliamida, poliéter, poliéster o policíclico.
5. Polímeros con grupos fosfato en el esqueleto del polímero, tales como polifosfatos, o en cadenas laterales, tales como polivinilfosfato.
6. Polímeros portadores de grupos sulfo, tales como: polivinilsulfato, polivinilsulfonato, poliestirenosulfonato, goma resínica sulfatada (naftenato).
7. Aminas poliméricas y heterociclos que contienen amino, tanto si es en grupos laterales como en el esqueleto del polímero, tales como: polivinilaminas, polialilaminas, polivinilalquilaminas y sales de poliviniltrialquilamonio, polivinilpiridinas, polivinilpiridinas cuaternizadas, poli(alquilenoiminas), poli(alquilenoiminas) cuaternizadas, poli(aminoalquil) acrilatos, poli(alquilaminoalquil) acrilatos, alcoholes poli(aminoalquil) vinílicos y copolímeros que contienen las unidades de los anteriores polímeros.
La presente invención establece un procedimiento mejorado para la preparación de dispersiones acuosas coloidales de sustancias orgánicas insolubles en agua, usando polímeros poliiónicos hidrófilos, mediante los cuales se mantiene la estabilidad de la suspensión tras la eliminación del medio estabilizante y/o solubilizante del medicamento. Este procedimiento mejorado puede utilizarse para formular una variedad de sustancias orgánicas insolubles en agua.
Por ejemplo, se forma una suspensión acuosa coloidal disolviendo inicialmente un producto farmacéutico de elección en un disolvente miscible con el agua adecuado, tal como dimetilsulfóxido. En una disolución acuosa adecuada (es decir, cloruro de sodio al 9% tamponado a pH = 7,4) se disuelve un polímero hidrófilo de carga opuesta a la del medicamento. Entonces, estas dos disoluciones se mezclan con agitación. La fase coloidal de la mezcla se separa mediante filtración o centrifugación. Las micropartículas coloidales separadas se resuspenden en un vehículo acuoso adecuado para su administración. El coloide obtenido puede ser loifilizado para su almacenamiento y reconstituido posteriormente en una disolución acuosa adecuada para un uso adicional.
Los siguientes ejemplos son con propósito meramente ilustrativo, y no pretenden en modo alguno limitar el ámbito de la invención.
Ejemplos 1) Dispersión coloidal de Dexniguldipino
Se disolvieron 85 mg de clorhidrato de dexniguldipino (BYK Gulden pharmaceuticals) en 4 ml de dimetilsulfóxido (DMSO) acuoso al 50%. Se disolvieron 150 mg de sulfato de condroitina A en 11,5 ml de salino normal tamponado con un tampón HEPES-Na 20 mM, pH = 7,4 (HEPES-NS). La disolución de clorhidrato de dexniguldipino se añadió a la de sulfato de condroitina A con agitación. La mezcla resultante se agitó durante 2 minutos, tras lo que la mezcla se dejó reposar durante 15 minutos. Entonces se filtró la mezcla usando un filtro de acetato de celulosa de 0,2 micrómetros. El sedimento remanente se transfirió a 8 ml de HEPES-NS y se dispersó en un baño ultrasónico (duración: 5 segundos). Se produjo una dispersión coloidal estable del medicamento. El tamaño medio de las partículas de medicamento, medido mediante dispersión cuasielástica de la luz, fue de 0,505 micrómetros. En estas condiciones, la adición de la disolución de clorhidrato de dexniguldipino a la de HEPES-NS sin la adición de sulfato de condroitina A produce un precipitado laminar grosero.
Se obtuvo el sedimento de clorhidrato de dexniguldipino tratado con sulfato de condroitina A, que contenía 10 mg del medicamento según se describió anteriormente, y se redispersó en 1 ml de agua desionizada. Se añadieron 50 mg de glucosa a esta disolución, y la mezcla se liofilizó. El producto seco se reconstituyó entonces en 1 ml de agua, para dar una dispersión submicrométrica estable con un tamaño medio de partícula de 1,19 micrómetros, según se midió mediante dispersión cuasielástica de la luz.
Se investigaron otros polímeros hidrófilos variados para su uso en la elaboración de dispersiones de clorhidrato de dexniguldipino. Se añadieron 0,1 ml de una disolución que contenía 2 mg/ml de clorhidrato de dexniguldipino en DMSO acuoso al 50% a 1 ml de HEPES-NS que contenía 10 mg de uno de los siguientes polímeros: sulfato de condroitina A, sulfato de dextrano, sal sódica de ácido poliacrílico (PM 150.000), sal sódica de ácido poliacrílico (PM 2.000) o dextrano (PM 70.000). También se investigó un grupo de control que no contenía polímero. Cada mezcla se agitó vorticialmente durante 1 minuto y se dejó reposar durante 24 horas a temperatura ambiente. Tras este periodo de tiempo, las mezclas se agitaron vorticialmente de nuevo durante 15 minutos, tras lo cual se evaluó visualmente la calidad y la estabilidad de las dispersiones. Las dispersiones estables sólo se produjeron en las mezclas que contenían polianiones.
2) Dispersión coloidal de Clofazimina
Se disolvieron 10 mg de clofazimina en 1 ml de DMSO, y se añadieron a 10 ml de una disolución que contenía 100 mg de sulfato de condroitina A en HEPES-NS mientras se agitaba vorticialmente. Entonces la mezcla se filtró usando un filtro de acetato de celulosa de 0,2 micrómetros. El sedimento remanente se redispersó en 5 ml de agua desionizada mediante agitación vorticial. Se produjo una dispersión estable del medicamento con un tamaño medio de partícula de 0,327 micrómetros. A esta disolución se añadieron 50 mg de lactosa monohidrato, y la mezcla se liofilizó. El producto seco se reconstituyó entonces en agua para dar una dispersión submicrométrica estable de clofazimina, con un tamaño medio de partícula de 0,298 micrómetros (medido mediante dispersión de la luz). El mismo procedimiento, sin el uso de sulfato de condroitina A, produjo una precipitación grosera de la clofazimina.
3) Dispersión coloidal de Miconazol
Se disolvieron 10 mg de miconazol en 0,5 ml de DMSO, y se añadieron a 10 ml de 25 a una disolución que contenía 100 mg de sulfato de condroitina A en HEPES-NS mientras se agitaba vorticialmente. El sedimento remanente se redispersó en 5 ml de agua desionizada mediante agitación vorticial. En presencia del sulfato de condroitina A se formó una dispersión submicrométrica, mientras que en ausencia del sulfato de condroitina A, se formó un precipitado esferoidal de tipo coacervado.

Claims (16)

1. Una composición de interés, que es una micropartícula soluble en agua con una carga distinta de cero, que comprende un agregado de una sustancia orgánica insoluble en agua con grupos ionizables, capaz de aportar una carga neta, complejada con una capa de polielectrolito con grupos ionizables, capaz de aportar una carga neta opuesta a la de la sustancia orgánica.
2. Una composición de la reivindicación 1, en la que la micropartícula tiene un tamaño de 0,03-5 \mum.
3. Una composición de la reivindicación 2, en la que la micropartícula tiene un tamaño de 0,5-2 \mum.
4. Una composición de la reivindicación 1, en la que la sustancia orgánica es un producto farmacéutico.
5. Una composición de la reivindicación 4, en la que el producto farmacéutico se selecciona del grupo formado por: dexniguldipino, clofazimina, miconazol, antihistaminas, amebicidas, antifúngicos, antimicobacterianos, antipalúdicos, quinolonas antimicrobianas, sulfonamidas antimicrobianas, antivirales, antineoplásicos, adrenérgicos, anticoagulantes, antiarrítmicos, bloqueantes de los canales de calcio, antihipertensivos, antilipidémicos, antiinflamatorios no esteroideos, ansiolíticos, antipsicóticos, diuréticos, sulfonilureas hipoglucemiantes, oxitócicos, antipruriginosos, analgésicos, derivados del ácido retinoico, vasodilatadores piperidinopirimidínicos, vitaminas, inductores de la ovulación, antipsoriásicos, antieméticos, antiestrogénicos, inhibidores de la agregación plaquetaria, hipnóticos, medicamentos antiulcerosos, antidiarreicos, medicamentos antigotosos, medicamentos antitiroideos, inmunosupresores, esteroides, antitusivos y anorexígenos.
6. Una composición de la reivindicación 1, en la que la sustancia orgánica es un pigmento orgánico.
7. Una composición de la reivindicación 1, en la que el polielectrolito es un ácido polimérico.
8. Una composición de la reivindicación 1, en la que el polielectrolito tiene un peso molecular en el intervalo de 400 a 2.000.000 dalton.
9. Una composición de la reivindicación 1, en la que el polielectrolito se selecciona del grupo formado por: polisacáridos ácidos, polisacáridos básicos, polipéptidos ácidos, polipéptidos básicos, proteínas ácidas, proteínas básicas, ácidos nucleicos, polímeros con grupos fosfato, polímeros con grupos sulfo, aminas poliméricas y heterociclos que contienen amino, y polímeros que contienen funcionalidades tiocarboxílico, ditiocarboxílico, tiosulfato y tiofosfato.
10. Una composición de la reivindicación 1, en la que el polielectrolito se selecciona del grupo formado por: ácido carboxílico polimérico, ácido poliacrílico, sulfato de condroitina y sulfato de dextrano.
11. Un procedimiento para elaborar dispersiones acuosas coloidales estables de sustancias ionizables poco solubles en agua, que comprende:
a)
disolver una sustancia orgánica poco soluble en agua en un disolvente orgánico adecuado miscible con el agua;
b)
disolver un polielectrolito de una carga opuesta a la de la sustancia orgánica en una disolución acuosa adecuada;
c)
mezclar las disoluciones formadas en las etapas a) y b), para formar una fase coloidal y una fase disolvente;
d)
separar la fase coloidal de la etapa c) del disolvente y el exceso de polielectrolito; y
e)
resuspender la fase coloidal en una disolución acuosa adecuada.
12. Un procedimiento de la reivindicación 11, que adicionalmente comprende las etapas de:
f)
liofilizar la fase coloidal resuspendida; y
g)
reconstituir la fase coloidal liofilizada en un vehículo acuoso adecuado para su administración médica.
13. Un procedimiento de la reivindicación 12, en el que la sustancia orgánica es un producto farmacéutico.
14. Un procedimiento de la reivindicación 13, en el que la sustancia orgánica se selecciona del grupo formado por: dexniguldipino, clofazima y miconazol.
15. Un procedimiento de la reivindicación 4, en el que el polielectrolito es un ácido polimérico.
16. Un procedimiento de la reivindicación 15, en el que el polielectrolito se selecciona del grupo formado por: ácido poliacrílico, sulfato de condroitina y sulfato de dextrano.
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