ES2211073T3 - GRINDING PROCEDURE USING THE POWER OF A FLUID AND ASSOCIATED APPLIANCE. - Google Patents
GRINDING PROCEDURE USING THE POWER OF A FLUID AND ASSOCIATED APPLIANCE.Info
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Abstract
Dihidrato de mupirocina cálcica micronizada que tiene un contenido de humedad de 3, 0 a 4, 9% y un contenido en amorfos del 5% o menor.Micronized calcium mupirocin dihydrate having a moisture content of 3.0 to 4.9% and an amorphous content of 5% or less.
Description
Procedimiento de molienda utilizando la energía de un fluido y aparato asociado.Grinding procedure using energy of a fluid and associated apparatus.
Esta invención se refiere a dihidrato de mupirocina cálcica micronizada y a un procedimiento y aparato para la producción de la misma, por molienda mediante energía de un fluido.This invention relates to dihydrate of micronized calcium mupirocin and a procedure and apparatus for the production of the same, by grinding by means of energy of a fluid.
La molienda mediante energía de un fluido, también conocida como micronización, es un procedimiento comúnmente usado para la producción de polvos finamente divididos. Es especialmente adecuado para substancias de fármacos, dado que no existe un medio triturante que pueda contaminar el producto. La reducción en el tamaño de partícula en la molienda mediante energía de un fluido, está producida por el desgaste por rozamiento entre las partículas de la substancia a moler, usando energía producida por aire comprimido.Grinding by energy of a fluid, also known as micronization, it is a procedure commonly Used for the production of finely divided powders. It is especially suitable for drug substances, since no there is a crushing medium that can contaminate the product. The reduction in particle size in grinding by energy of a fluid, is produced by friction wear between the particles of the substance to be ground, using energy produced by compressed air.
El aire comprimido usado en la molienda mediante energía de un fluido tiene una humedad muy baja debido al incremento de potencial para la condensación en sistemas de aire comprimido. La humedad se elimina del aire después de la compresión con el fin de evitar problemas con la condensación en aparatos en los cuales se use el aire comprimido. Es habitual el eliminar la humedad mediante condensación, mediante enfriamiento del aire comprimido después de la compresión y, a continuación, pasando el aire comprimido a través de una torre de desecación antes de suministrarlo dentro de un molino con energía de un fluido.The compressed air used in grinding by energy of a fluid has a very low humidity due to increased potential for condensation in air systems compressed. Moisture is removed from the air after compression in order to avoid problems with condensation on appliances in which compressed air is used. It is usual to eliminate moisture by condensation, by air cooling compressed after compression and then passing the compressed air through a drying tower before Supply it inside a mill with the energy of a fluid.
Típicamente, el aire comprimido usado en la molienda mediante energía de un fluido tiene una presión de alrededor de 6 bar y posee un punto de rocío (a presión atmosférica) por debajo de -40ºC, y que puede ser tan bajo como de -70ºC.Typically, the compressed air used in the grinding by energy of a fluid has a pressure of around 6 bar and has a dew point (under pressure atmospheric) below -40 ° C, and that can be as low as -70 ° C.
El procedimiento de micronización puede romper la estructura cristalina de las substancias que están siendo tratadas debido al desgaste por rozamiento durante la molienda. Cuando se muelen hidratos y solvatos cristalinos, la combinación de desgaste por rozamiento y aire muy seco, puede causar un daño adicional, debido al desgarrado de las moléculas de agua/solvato de la estructura cristalina durante el tratamiento. Después de la molienda, el material micronizado puede ser capaz de volver a alcanzar su estructura cristalina original a lo largo un período de tiempo, dependiendo de las condiciones de almacenamiento. Debido a ello, una substancia de fármaco que sea un hidrato cristalino puede, posiblemente, no estar de acuerdo con su especificación original después de molienda mediante energía de un fluido y puede volver a su especificación original únicamente después de una duración imprevisible de tiempo en almacenamiento. Además, el daño causado por el desgaste por rozamiento/desolvatación, puede afectar a las propiedades deseadas del producto, por ejemplo, energía superficial, estabilidad, biodisponibilidad. En un caso particular, un polvo molido se aglomera durante el tratamiento posterior, en lugar de dispersarse uniformemente.The micronization procedure can break the crystal structure of the substances being treated due to friction wear during grinding. When grind hydrates and crystalline solvates, the combination of wear by friction and very dry air, it can cause additional damage, due to the tearing of water / solvate molecules from the Crystal structure during treatment. After the grinding, the micronized material may be able to return to achieve its original crystalline structure over a period of time, depending on storage conditions. Because this, a drug substance that is a crystalline hydrate may possibly not agree with your specification original after grinding by energy of a fluid and can return to its original specification only after one Unpredictable duration of storage time. In addition, the damage caused by friction wear / desolvation, may affect to the desired properties of the product, for example, energy Superficial, stability, bioavailability. In a particular case, a ground powder agglomerates during further treatment, in instead of dispersing evenly.
Se ha encontrado que controlando la humedad del aire comprimido usado en la molienda mediante energía de un fluido dentro de un intervalo que es considerablemente mayor que el generalmente usado, pero todavía por debajo de la humedad que conduciría a problemas de condensación en el molino, se produce un daño menor a la cristalinidad en el producto molido. La consiguiente reducción de, o evitar, la desecación de la substancia durante el procedimiento de molienda, facilita, igualmente, el volver a alcanzar el nivel original de cristalinidad después de la molienda. De acuerdo con ello, la producción de micronizado es más conveniente y con un control mejorado de los atributos de calidad. Esto proporciona una variación entre lotes mucho más reducida, lo que conduce a una menor reelaboración o fallo de los lotes. Además, el procedimiento de la invención no tiene efectos perjudiciales sobre la reducción del tamaño de partícula alcanzada mediante el procedimiento de micronización.It has been found that by controlling the humidity of compressed air used in grinding by fluid energy within an interval that is considerably greater than the generally used, but still below the humidity that would lead to problems of condensation in the mill, there is a minor damage to crystallinity in the ground product. The consequent reduction of, or avoid, the drying of the substance during grinding procedure also facilitates the return to Reach the original level of crystallinity after grinding. Accordingly, micronized production is more Convenient and with improved control of quality attributes. This provides a much smaller variation between lots, which which leads to less rework or failure of lots. Further, The process of the invention has no detrimental effects. on the reduction of the particle size achieved by the micronization procedure
El dihidrato de mupirocina cálcica se describe en la Patente EP 0 167 856-A2, de Beecham Group plc. Anteriormente, la molienda mediante energía de un fluido de esta substancia producía un producto micronizado que formaba agregados no deseables cuando se formaban composiciones para dar una base para ungüento. Se ha admitido que esta está causada por cambios en la energía superficial resultantes de la pérdida del agua de cristalización y por daños en la estructura cristalina por molienda en aire muy seco. Mediante el control de la humedad del aire del procedimiento hasta un punto de rocío a la presión atmosférica desde aproximadamente -15ºC hasta aproximadamente 0ºC, se ha evitado este problema.Calcium mupirocin dihydrate is described in EP 0 167 856-A2, from Beecham Group plc. Previously, energy grinding of a fluid of this substance produced a micronized product that formed aggregates undesirable when compositions were formed to give a basis for ointment. It has been admitted that this is caused by changes in the surface energy resulting from the loss of water from crystallization and damage to the crystalline structure by grinding in very dry air. By controlling the air humidity of the procedure up to a dew point at atmospheric pressure from about -15 ° C to about 0 ° C, it has avoided this problem.
Por lo tanto, en un primer aspecto, la presente invención proporciona dihidrato de mupirocina cálcica que tiene un contenido de humedad de 3,0 hasta 4,0, más preferiblemente de 3,4 hasta 3,7% y un bajo contenido en amorfos, preferiblemente del 5% o menos, después de la recuperación de la cristalinidad.Therefore, in a first aspect, the present invention provides calcium mupirocin dihydrate which has a moisture content of 3.0 to 4.0, more preferably 3.4 up to 3.7% and a low amorphous content, preferably 5% or less, after the recovery of crystallinity.
En un aspecto adicional, el dihidrato de mupirocina cálcica de acuerdo con la presente invención, puede prepararse mediante un procedimiento de molienda que comprende el suministro de aire comprimido dentro de una cámara de molino que contiene material en partículas que es dihidrato de mupirocina cálcica y el someter el material a molienda mediante energía de un fluido, caracterizado porque la humedad del aire comprimido está monitorizada y, si es necesario, la humedad se ajusta para reducir el daño al producto molido.In a further aspect, the dihydrate of Calcium mupirocin according to the present invention, may be prepared by a grinding process comprising the compressed air supply inside a mill chamber that It contains particulate material that is mupirocin dihydrate calcium and subjecting the material to grinding using energy from a fluid, characterized in that the humidity of the compressed air is monitored and, if necessary, humidity is adjusted to reduce the damage to the ground product.
El ajuste hecho de acuerdo con esta invención es, típicamente, para incrementar la humedad. Sin embargo, una vez que se ha determinado el valor óptimo, y que el aparato se ha fijado para producir el incremento deseado de humedad de la fuente de aire comprimido, puede ser necesario realizar ajustes durante la molienda para corregir los niveles de humedad por encima o por debajo con el fin de mantener el valor óptimo.The adjustment made in accordance with this invention is, typically, to increase humidity. However, once the optimum value has been determined, and that the device has been set to produce the desired increase in humidity of the air source compressed, adjustments may be necessary during grinding to correct humidity levels above or by below in order to maintain the optimum value.
Un sistema de molienda mediante energía de un fluido típico, comprende una fuente de aire comprimido, una torre de desecación y un molino que incluye una cámara y un dispositivo de recogida. El dispositivo de recogida puede ser una manga filtrante en la salida de la corriente de aire o una cámara de expansión en la cual se disipa la energía de la corriente de aire, permitiendo que se deposite el material molido. La humedad del aire del procedimiento en el molino puede incrementarse disponiendo una desviación que evite la torre de desecación, de manera tal que el aire comprimido se suministre directamente desde la fuente al molino. No obstante, el sistema se hace preferiblemente controlable disponiendo un bucle de desviación alrededor de la torre de desecación y una válvula de control que divide el flujo de aire entre el bucle de desviación y la torre de desecación, y mediante lo cual pueden variarse las proporciones relativas de aire comprimido que se transporta a través de la desviación y de la torre. Monitorizando la humedad del aire que entra en el molino, pueden ajustarse las cantidades de aire que pasan a través de la desviación y a través de la torre de desecación, usando la válvula de control con el fin de lograr la humedad deseada en la cámara de molienda.A power grinding system of a typical fluid, comprises a source of compressed air, a tower of desiccation and a mill that includes a chamber and a device of collection. The collection device can be a sleeve filter at the outlet of the air stream or a chamber of expansion in which energy is dissipated from the air stream, allowing the ground material to deposit. Air humidity of the process in the mill can be increased by providing a deviation that avoids the desiccation tower, so that the compressed air is supplied directly from the source to the windmill. However, the system is preferably made controllable. arranging a diversion loop around the tower of desiccation and a control valve that divides the air flow between the diversion loop and the drying tower, and by which can vary the relative proportions of air tablet that is transported through the diversion and the tower. Monitoring the humidity of the air entering the mill, you can adjust the amounts of air that pass through the deflection and through the drying tower, using the valve control in order to achieve the desired humidity in the chamber of grinding.
En una realización alternativa, puede mezclarse aire sin secar con el aire seco en una salida de aire comprimido particular, con el fin de aplicar el ajuste de humedad únicamente al aire del procedimiento que suministra una pieza particular del equipo.In an alternative embodiment, it can be mixed air without drying with dry air in a compressed air outlet in particular, in order to apply humidity adjustment only to the air of the procedure that supplies a particular piece of equipment.
En una realización adicional, puede ajustarse la humedad inyectando agua, preferiblemente en forma de niebla o pulverización, dentro de las líneas de aire comprimido en una posición corriente arriba, lo cual permite que la humedad sea dispersada a lo largo de la corriente de aire antes de que alcance el molino.In a further embodiment, the moisture injecting water, preferably in the form of fog or spraying, inside the compressed air lines in a upstream position, which allows moisture to be dispersed along the air stream before it reaches the mill.
La humedad se comprueba, preferiblemente, midiendo el punto de rocío. La presente invención incluye cualquier procedimiento en el cual se ajuste la humedad, de manera tal que el aire en el procedimiento dentro del molino tenga un punto de rocío por encima del punto de rocío del aire comprimido producido. Típicamente, la humedad se incrementa hasta un punto de rocío (a presión atmosférica) de -30ºC hasta 5ºC, preferible y aproximadamente de -15ºC hasta 0ºC. Los valores óptimos para materiales específicos pueden determinarse mediante ensayos de rutina, variando el punto de rocío y comprobando la calidad del producto.The humidity is checked, preferably, measuring the dew point. The present invention includes any procedure in which the humidity is adjusted, so that the air in the process inside the mill have a dew point above the dew point of the compressed air produced. Typically, the humidity increases to a dew point (a atmospheric pressure) from -30ºC to 5ºC, preferable and approximately -15 ° C to 0 ° C. The optimal values for specific materials can be determined by tests of routine, varying the dew point and checking the quality of the product.
Típicamente, la humedad se mide mediante un higrómetro de punto de rocío. La medición puede hacerse de manera continua, por ejemplo, mediante un sensor colocado en la corriente de aire antes de entrar dentro de la cámara de molienda; o de manera intermitente, por ejemplo, tomando muestras de aire en la corriente de aire antes de entrar dentro de la cámara de molienda.Typically, humidity is measured by a dew point hygrometer. The measurement can be done so continuous, for example, by a sensor placed in the current of air before entering the grinding chamber; or of intermittently, for example, taking air samples in the air flow before entering the chamber grinding.
La presente invención puede aplicarse a cualquier procedimiento de molienda mediante energía de un fluido, por ejemplo, en un sistema en el cual un clasificador interno libera partículas conforme estas alcanzan un tamaño predeterminado, o en un sistema sin clasificador en el cual el producto puede pasar a través del molino más de una vez hasta que todas las partículas están dentro de un intervalo de tamaño deseado.The present invention can be applied to any grinding process by energy of a fluid, by example, in a system in which an internal classifier releases particles as they reach a predetermined size, or in a system without a classifier in which the product can pass to through the mill more than once until all the particles They are within a range of desired size.
Una ventaja adicional de la monitorización y ajuste si es necesario de la humedad, además de su efecto beneficioso sobre la calidad de la producción del micronizado, es que parece mejorar el propio procedimiento de micronización, haciendo que el mantenimiento de la velocidad de suministro y el balance de las presiones de aire sea más fácil. Además, se ha demostrado la conveniencia y calidad de la producción de dihidrato de mupirocina cálcica micronizada a lo largo de un período de producción continuado.An additional advantage of monitoring and adjust humidity if necessary, in addition to its effect beneficial about the quality of micronized production, it is which seems to improve the micronization procedure itself, causing maintenance of the supply speed and the Air pressure balance is easier. In addition, it has Demonstrated the convenience and quality of dihydrate production of micronized calcium mupirocin over a period of production continued.
La mupirocina cálcica micronizada de acuerdo con la presente invención, es particularmente eficaz para la preparación de una substancia de fármaco finamente dividida para uso en una composición farmacéutica. Por lo tanto, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende mupirocina cálcica micronizada obtenible mediante un procedimiento tal como se ha descrito anteriormente.Micronized calcium mupirocin according to The present invention is particularly effective for the preparation of a finely divided drug substance for Use in a pharmaceutical composition. Therefore, in one aspect further, the present invention provides a composition pharmaceutical comprising micronized calcium mupirocin obtainable by a procedure as described previously.
El procedimiento de la presente invención es de particular aplicación a la micronización de substancias tal como el dihidrato de mupirocina cálcica, las cuales son susceptibles ser dañados sus cristales durante el procedimiento. Puesto que la eliminación del agua de cristalización (caso de estar presente) en sí misma puede desestabilizar una estructura cristalina, el riesgo potencial de dañar los cristales durante el tratamiento de micronización tradicional de hidratos cristalinos es un serio problema, el cual se evita con el presente procedimiento.The process of the present invention is of particular application to the micronization of substances such as the calcium mupirocin dihydrate, which are likely to be damaged its crystals during the procedure. Since the water removal from crystallization (if present) in itself can destabilize a crystalline structure, the risk potential to damage the crystals during the treatment of Traditional micronization of crystalline hydrates is a serious problem, which is avoided with the present procedure.
De acuerdo con ello, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende dihidrato de mupirocina cálcica micronizada obtenible mediante un procedimiento tal como se ha descrito anteriormente. Dichas composiciones se benefician de contener una substancia de fármaco con atributos de calidad más convenientes, evitando, en un ungüento, por ejemplo, la formación de agregados de dihidrato de mupirocina cálcica.Accordingly, in an additional aspect, the The present invention provides a pharmaceutical composition that comprises micronized calcium mupirocin dihydrate obtainable by a procedure as described above. Such compositions benefit from containing a substance of drug with more convenient quality attributes, avoiding, in a ointment, for example, the formation of dihydrate aggregates of calcium mupirocin
Dichas composiciones preferidas incluyen ungüentos, cremas y pulverizaciones nasales, tales como las descritas en las Patentes EP 0 231 621-A2 (Beecham Group plc), EP 0 251 434-A2 (Beecham Group plc), WO 05/10999 (SmithKline Beecham Corp.) y WO 98/14189 (SmithKline Beecham Corp.). Una composición preferida es un ungüento que comprende dihidrato de mupirocina cálcica en una base de parafina blanda blanca que contiene un éster de glicerina, disponible como el producto Bactroban Nasal, de SmithKline Beecham. Una composición preferida adicional es una crema que comprende dihidrato de mupirocina cálcica en una base que comprende aceite mineral, polietilen glicol(1000) monocetil éter, alcohol cetílico, alcohol estearílico, goma xantano y agua, disponible como el producto Bactroban Cream, de SmithKline Beecham.Such preferred compositions include ointments, creams and nasal sprays, such as described in EP Patents 0 231 621-A2 (Beecham Group plc), EP 0 251 434-A2 (Beecham Group plc), WO 10/05999 (SmithKline Beecham Corp.) and WO 98/14189 (SmithKline Beecham Corp.). A preferred composition is an ointment that comprises calcium mupirocin dihydrate in a paraffin base soft white that contains a glycerin ester, available as the Bactroban Nasal product, by SmithKline Beecham. A composition Additional preferred is a cream comprising dihydrate of calcium mupirocin on a base comprising mineral oil, polyethylene glycol (1000) monocetyl ether, cetyl alcohol, stearyl alcohol, xanthan gum and water, available as the Bactroban Cream product, by SmithKline Beecham.
Esta invención se ilustra mediante los Ejemplos siguientes.This invention is illustrated by the Examples. following.
En una instalación a escala comercial para la micronización de dihidrato de mupirocina cálcica, se pasó aire comprimido a través de columna de gel de sílice hacia un molino de micronización. En el suministro de aire del procedimiento al molino, se instaló un bucle de desviación de las columnas de secado de gel de sílice. La proporción del aire desviado de las columnas de secado se varió usando una válvula, de manera que pudo controlarse la humedad del aire del procedimiento.In a commercial scale facility for micronization of calcium mupirocin dihydrate, air was passed compressed through silica gel column to a mill micronization In the process air supply to the mill, a deviation loop of the gel drying columns was installed of silica The proportion of the air diverted from the columns of drying was varied using a valve, so that it could be controlled the humidity of the process air.
Se tomó un único lote de mupirocina cálcica y se dividió en tres porciones, con el fin de llevar a cabo tres micronizaciones separadas. La primera micronización (sub-lote A) se trató usando el aire del procedimiento tal como se suministró de manera rutinaria por el compresor de la instalación. El punto de rocío del aire fue de -58ºC. Se micronizaron dos porciones adicionales del material inicial, una (sub-lote B) usando aire controlado con un punto de rocío previsto de -10ºC, y una (sub-lote C) con un punto de rocío de 0ºC (el límite superior de humedad obtenible en esta instalación). Cada ensayo produjo aproximadamente 5 kg de producto micronizado. En cada caso, el punto de rocío se midió mediante toma de muestras del aire corriente arriba de la entrada de aire del molino adyacente, y se determinó como el punto de rocío a la presión atmosférica. Los tres sub-lotes micronizados cumplen las especificaciones de tamaño de partícula requeridas. A continuación, las producciones se valoraron para determinar la cristalinidad mediante calorimetría de disolución y los contenidos de humedad se midieron mediante análisis de Karl-Fischer. El sub-lote A micronizado con un punto de rocío de -58ºC mostró desecación (contenido de humedad: 3,1-3,2%, p/p) y un contenido en amorfos de aproximadamente el 15% (comparado con el 2% del dihidrato no micronizado). Los sub-lotes B y C, que produjeron unos puntos de rocío de -10ºC y 0ºC, respectivamente, no mostraron desecación (contenidos de humedad: 3,6%, p/p) y tenían unos contenidos en amorfos de aproximadamente un 9%. La monitorización continuada de sub-lotes mostró que el contenido en amorfos disminuyó invariablemente a lo largo de las siguientes semanas para los sub-lotes B y C, en tanto que, debido a la desecación, el sub-lote A no fue capaz de recuperarse del daño cristalino.A single batch of calcium mupirocin was taken and divided into three portions, in order to carry out three separate micronizations. The first micronization (sub-lot A) was treated using the air from the procedure as routinely provided by the installation compressor. The dew point of the air was -58 ° C. Two additional portions of the material were micronized initial, one (sub-lot B) using controlled air with an expected dew point of -10ºC, and a (sub-lot C) with a dew point of 0 ° C (the upper humidity limit obtainable in this installation). Each test produced approximately 5 kg of micronized product. In each case, the dew point was measured by air sampling upstream of the air inlet of the adjacent mill, and it determined as the dew point at atmospheric pressure. The three Micronized sub-lots meet the specifications of particle size required. Then the productions were assessed to determine crystallinity by calorimetry of dissolution and moisture contents were measured by Karl-Fischer analysis. The sub-lot A micronized with a dew point of -58 ° C showed drying (moisture content: 3.1-3.2%, p / p) and an amorphous content of approximately 15% (compared to 2% dihydrate not micronized). Sub-lots B and C, which produced dew points of -10 ° C and 0 ° C, respectively, did not show drying (moisture content: 3.6%, w / w) and had about amorphous contents of approximately 9%. Monitoring continued sub-batch showed that the content in amorphous invariably decreased over the following weeks for sub-lots B and C, while, due to desiccation, sub-lot A was not able to recover from crystalline damage.
Los sub-lotes A y B se mezclaron con una base de ungüento. El ungüento obtenido a partir del sub-lote A mostró un gran número de agregados; no se encontraron agregados en el ungüento obtenido a partir del sub-lote B.Sub-lots A and B were mixed With an ointment base. The ointment obtained from Sub-lot A showed a large number of aggregates; do not aggregates were found in the ointment obtained from sub-lot B.
En otro experimento, se comparó el efecto sobre el contenido de humedad y el daño cristalino (contenido en amorfos del medicamento) para porciones de un lote de mupirocina cálcica cuando se micronizó usando aire controlado en un intervalo de punto de rocío de -15ºC hasta -5ºC, con aire tal como generalmente se produce a partir del sistema de aire comprimido, de un punto de rocío de aproximadamente -50ºC, mientras se variaban otros parámetros de micronización para simular las tensiones del procedimiento. Las porciones del lote micronizado usando aire de punto de rocío controlado (de -15ºC hasta -5ºC) proporcionaron un contenido de humedad promedio del 3,5%, p/p, y un contenido promedio en amorfos del medicamento del 16,5%. Las porciones del lote micronizado usando aire comprimido estándar (punto de rocío de aproximadamente -50ºC) proporcionaron un contenido de humedad promedio del 2,9%, p/p, y un contenido de amorfos promedio del medicamento del 38,3%. Cuando se usa el procedimiento de humedad controlada, la producción de substancia de fármaco fue de una calidad mucho más conveniente que con el aire comprimido producido de manera general, lo que demuestra que la invención mejora la tosquedad del procedimiento de micronización.In another experiment, the effect on moisture content and crystalline damage (amorphous content of medication) for portions of a batch of calcium mupirocin when micronized using controlled air at a point interval dew from -15ºC to -5ºC, with air as generally produced from the compressed air system, from a point of dew of about -50 ° C, while varying others Micronization parameters to simulate the voltages of the process. Portions of the micronized lot using air from controlled dew point (from -15ºC to -5ºC) provided a average moisture content of 3.5%, w / w, and a content average in amorphous medication of 16.5%. Portions of micronized batch using standard compressed air (dew point of approximately -50 ° C) provided a moisture content 2.9% average, p / p, and an average amorphous content of 38.3% medication. When the moisture procedure is used controlled, the production of drug substance was one quality much more convenient than with the compressed air produced in general, demonstrating that the invention improves the coarseness of the micronization procedure.
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