ES2210864T3

ES2210864T3 - Uso de un interferon de consenso para reducir los efectos secundarios del tratamiento con interferon en hepatitis virica.

Info

Publication number: ES2210864T3
Application number: ES99100197T
Authority: ES
Inventors: Lawrence M. Blatt; Milton W. Taylor
Original assignee: Amgen Inc
Current assignee: Amgen Inc
Priority date: 1992-04-15
Filing date: 1993-04-14
Publication date: 2004-07-01
Anticipated expiration: 2013-04-14
Also published as: EP0641359A4; ATE254926T1; HU227310B1; EP0911033A3; KR950701350A; DE69333321D1; CN1098103C; MX9302160A; NZ252871A; PT911033E; CZ247194A3; HUT70216A; HU9402979D0; JPH07505894A; DE69333321T3; US5372808A; JP2005029561A; SG52443A1; EP0911033A2; EP0911033B1

Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A PROCEDIMIENTOS PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS DE PROLIFERACION CELULAR, INFECCIONES VIRALES Y OTRAS CONDICIONES SIN PROVOCAR EFECTOS SECUNDARIOS SIGNIFICATIVOS NORMALMENTE ASOCIADOS CON LA TERAPIA DE INTERFERONA, QUE IMPLICA ADMINISTRAR A UN PACIENTE QUE LO REQUIERE UNA CANTIDAD TERAPEUTICAMENTE EFECTIVA DE INTERFERONA DE LEUCOCITOS HUMANOS DE CONSENSO. LA INVENCION SE REFIERE TAMBIEN A COMPOSICIONES FARMACEUTICAS DE INTERFERONA DE LEUCOCITOS HUMANOS DE CONSENSO.

Description

Uso de un interferón de consenso para reducir los efectos secundarios del tratamiento con interferón en hepatitis víricas.

La presente invención se refiere al uso de un interferón de consenso de leucocito humano para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades.

Antecedentes de la invención

Los interferones son una subclase de citoquinas que presentan tanto actividad antivírica como actividad antiproliferativa. En base a las propiedades bioquímicas e inmunológicas, los interferones humanos se agrupan en tres clases: interferón alfa (leucocito), interferón beta (fibroblasto) e interferón gamma (inmune). Al menos catorce interferones alfa (agrupados en los subtipos de la A a la H), que tienen secuencias de aminoácidos diferenciadas, se han identificado mediante aislamiento y secuenciación del ADN que codifica estos polipéptidos. Los interferones alfa han recibido una considerable atención como agentes terapéuticos potenciales debido a su inhibición del crecimiento antivírico y antitumoral.

La purificación del interferón de leucocitos humanos aislados de la fracción de capa leucocitaria de la sangre total se describe en el documento de Patente U.S. Nº 4.503.035. El interferón de leucocito humano preparado de esta manera contiene una mezcla de diferentes secuencias de aminoácidos de interferón de leucocito humano. El material purificado tiene una actividad específica de 0,9 x 10^{8} a 4 x 10^{8} unidades/mg de proteína cuando se ensaya en la línea celular bovina MDBK y de 2 x 10^{6} a 7,6 x 10^{8} unidades/mg de proteína cuando se ensaya en la línea celular humana Ag 1732. El ensayo de la inhibición del efecto citopático usada para determinar la actividad antivírica del interferón se describe en el documento de Patente U.S. Nº 4.241.174. Se calibró la medición de la actividad del interferón frente a un patrón de referencia para el interferón de leucocito humano, proporcionado por The National Institutes of Healh.

La construcción de los plásmidos de ADN recombinante, que contienen secuencias que codifican al menos parte del interferón de leucocito humano, y la expresión en E. coli de un polipéptido de interferón de leucocito humano que tiene actividad inmunológica o biológica se describe en el documento de Patente U.S. Nº 4.530.901.

La construcción de los genes de interferón alfa híbridos que contienen combinaciones de secuencias de diferentes subtipos (por ejemplo, A y D, A y B, y A y F) se describe en los documentos de Patente U.S. Nº 4.414.150, 4.456.748 y 4.678.751.

Los documentos de Patente U.S. Nº 4.695.623 y 4.897.471 describen nuevos polipéptidos de interferón de leucocito humano que tienen secuencias de aminoácidos que incluyen los aminoácidos comunes o predominantes encontrados en cada posición entre los polipéptidos del subtipo de interferón alfa que se da de forma natural y se denominan interferón de consenso de leucocito humano (IFN-con). Las secuencias de aminoácidos del IFN-con descritas se denominan: IFN-con_{1}, IFN-con_{2} e IFN-con_{3}. También se describe la preparación de los genes fabricados que codifican el IFN-con y la expresión de dichos genes en E. coli.

Una purificación del IFN-con_{1} producido en E. coli se describe en Klein et al. (J. Chromatog. 454, 205-215 (1988)). Se ha informado que el IFN-con_{1}purificado de esta manera tiene una actividad específica de 3 x 10^{9} unidades/mg de proteína cuando se mide en el ensayo de la inhibición del efecto citopático usando la línea celular humana T98G (Fish et al. J. Interferon Res. 9, 97-114 (1989)). El IFN-con_{1} purificado comprende tres isoformas cuando se determina mediante isoelectroenfoque, las cuales han sido identificadas como: metionil IFN-con_{1}, des-metionil IFN-con_{1} y des-metionil IFN-con_{1} con sus N terminales bloqueados por un grupo acetilo. (Klein et al. Arch. Biochem. Biophys. 276, 531-537 (1990)).

El interferón alfa actualmente está autorizado en los Estados Unidos y en otros países para el tratamiento de: leucemia de células pilosas, verrugas venéreas, Sarcoma de Kaposi (un cáncer que comúnmente afecta a pacientes que sufren del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA)) y hepatitis crónica no A o no B. Dos variantes del interferón alfa han conseguido autorización para el uso terapéutico: el interferón alfa 2a, comercializado con el nombre comercial de Roferon® A, y el interferón alfa 2b, comercializado con el nombre comercial de INTRON® A. Las secuencias de aminoácidos del Roferon® A y del INTRON® A se diferencian en una única posición pero, por otro lado, son idénticos a la secuencia de aminoácidos del interferón alfa subtipo 2 (subtipo A).

Además de las marcas registradas, el interferón alfa se está usando o evaluando sólo o junto a agentes quimioterapéuticos en una diversidad de otros trastornos de proliferación celular, que incluyen: leucemia mielocítica crónica, mieloma múltiple, cáncer de vejiga superficial, cánceres de piel (carcinoma de células basales y melanoma maligno), carcinoma de célula renal, cáncer de ovario, linfoma de célula T cutáneo y linfocítico de bajo grado, y glioma. El interferón alfa puede ser eficaz en combinación con otros agentes de quimioterapia para el tratamiento de tumores sólidos que proceden del pulmón, de cáncer colorrectal y de cáncer de mama (véase Rosenberg et al. "Principles and Applications of Biologic Therapy" en Cancer: Principles and Practices of Oncology, 3ª ed., Devita et al., eds. pp. 301-547 (1989), Balmer DICP, Ann Pharmacother 24. 761-768 (1990)).

Se sabe que los interferones alfa afectan a una diversidad de funciones celulares, incluyendo la replicación de ADN y la síntesis de ARN y proteína, tanto en células normales como en células anormales. Así, los efectos citotóxicos del interferón no se restringen al tumor o a las células infectadas por virus sino que también se manifiestan en las células normales y sanas. Como resultado, los efectos secundarios no deseables surgen durante la terapia con interferón, especialmente cuando se requieren dosis elevadas. La administración de interferón puede conducir a la mielosupresión que da como resultado niveles reducidos de glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas. Comúnmente, dosis más elevadas de interferón dan lugar a síntomas como los de la gripe (por ejemplo, fiebre, fatiga, dolores de cabeza y escalofríos), trastornos gastrointestinales (por ejemplo, anorexia, nauseas y diarrea), mareos y tos. Sería útil reducir o eliminar los efectos secundarios no deseables de la terapia con interferón sin disminuir los beneficios terapéuticos de dicha terapia.

Por tanto, un objetivo de la presente invención es proporcionar agentes terapéuticos para el tratamiento de las enfermedades que son susceptibles a un tratamiento con un interferón, en el que los efectos secundarios no deseables, normalmente relacionados con el tratamiento del interferón alfa, son significativamente disminuidos, en comparación con los regímenes de tratamiento practicados actualmente, o enteramente eliminados. Otro objetivo de la invención es conseguir un beneficio terapéutico mejorado en el tratamiento de enfermedades con interferón en comparación con los regímenes practicados actualmente, sustancialmente sin un correspondiente incremento en la frecuencia o en la gravedad de los efectos secundarios no deseables.

Compendio de la invención

La invención abarca métodos de uso de un interferón de consenso de leucocito humano para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de diversas enfermedades susceptibles a un tratamiento con un interferón, que implica administrar a un mamífero, preferiblemente un ser humano, una cantidad terapéuticamente eficaz de interferón de consenso de leucocito humano (IFN-con). La invención se basa en el descubrimiento de que el IFN-con no causa el mismo grado de efectos secundarios en pacientes como lo hacen los interferones alfa. Las enfermedades que pueden tratarse son generalmente aquellas que son susceptibles a un tratamiento con interferones alfa. En otras palabras, el IFN-con es útil para tratar sustancialmente las mismas enfermedades que pueden tratarse con interferones alfa, tales como el Intron® A.

Las enfermedades víricas tratables con IFN-con son: hepatitis A, hepatitis C, hepatitis B y hepatitis Delta.

Aunque previamente se ha apreciado que las enfermedades anteriores pueden tratarse con interferón alfa, los efectos secundarios que acompañan a dicho tratamiento han limitado gravemente la utilidad global de dicho tratamiento. En algunos casos, los efectos secundarios que acompañan al tratamiento con interferón alfa han imposibilitado prácticamente el tratamiento que usa interferón alfa. Así, para los propósitos de la presente invención, las enfermedades que pueden tratarse con IFN-con incluyen aquellas enfermedades en las cuales el tratamiento con interferón alfa muestra alguna eficacia, pero las cuales no pueden ser tratadas con los interferones conocidos porque los efectos secundarios negativos superan a los beneficios del tratamiento. Ahora se ha descubierto y se describe en la presente memoria que el tratamiento con un interferón que no se da de forma natural, seleccionado entre los interferones de consenso de leucocito humano (IFN-con), da como resultado efectos secundarios sustancialmente reducidos, en comparación con el tratamiento con interferón alfa, o eliminados. Se espera demostrar la reducción o eliminación de los efectos secundarios sin tener en cuenta la enfermedad que se está tratando. La reducción o eliminación de los efectos secundarios descubiertos para el IFN-con no podría haberse previsto en base a los resultados presentados en la técnica anterior. Los resultados clínicos actuales presentados en la presente memoria demuestran claramente, no sólo que el IFN-con causa efectos secundarios reducidos o inexistentes al mismo nivel de dosis que el interferón alfa, sino que puede administrarse de 3 a 5 veces más IFN-con sin causar efectos secundarios limitados por la dosis.

Además, a continuación se muestra que el IFN-con tiene una actividad similar o mayor que el INTRON® A en las indicaciones anteriormente descritas. La administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de IFN-con da como resultado un tratamiento más rápido y más exhaustivo de un trastorno proliferativo celular en comparación con los métodos practicados actualmente, en el que no se da un incremento correspondiente en la frecuencia o en la gravedad de los efectos secundarios no deseables asociados.

Además, una cantidad terapéuticamente eficaz de IFN-con puede ser menor que la cantidad de un interferón usado en los regímenes practicados actualmente. Como resultado, en algunos casos, una dosis disminuida de IFN-con da el mismo beneficio terapéutico que dosis más elevadas de otros interferones pero con una disminución o una eliminación de los efectos secundarios no deseables relacionados con la terapia con interferón practicada actualmente.

El IFN-con es un polipéptido que no se da de forma natural que tiene actividad antiproliferativa. Preferiblemente, el IFN-con es un polipéptido que tiene la secuencia de aminoácidos del IFN-con_{1}, IFN-con_{2} o IFN-con_{3}. Lo más preferiblemente, el IFN-con tiene la secuencia de aminoácidos del IFN-con_{1}.

Descripción detallada de la invención

Tal como se emplea en la presente memoria, el interferón de consenso de leucocito humano (IFN-con) se refiere a un polipéptido que no se da de forma natural, el cual predominantemente incluye a aquellos residuos de aminoácidos que son comunes a todas las secuencias del subtipo de interferón de leucocito humano que se dan de forma natural y que incluye, en una o más de aquellas posiciones donde no hay aminoácidos comunes a todo los subtipos, un aminoácido que predominantemente se da en esa posición y en ningún caso incluye algún residuo de aminoácido que no exista en esa posición en al menos el subtipo que se da de forma natural. El IFN-con abarca pero no se limita a las secuencias de aminoácidos denominadas: IFN-con_{1}, IFN-con_{2} y IFN-con_{3}, las cuales se describen en los documentos reconocidos de Patente U.S. 4.695.623 y 4.897.471, cuyas descripciones completas están incorporadas en la presente memoria por referencia. Las secuencias de ADN que codifican el IFN-con pueden sintetizarse como se describe en los documentos de patentes anteriormente mencionados o por otros métodos estándar.

Los polipéptidos del IFN-con son preferiblemente los productos de la expresión de las secuencias de ADN fabricadas, transformadas o transferidas en un huésped bacteriano, especialmente E. coli. Es decir, el IFN-con es un IFN-con recombinante. El IFN-con se produce preferiblemente en E. coli, se purifica mediante procesos conocidos por aquellos expertos en la técnica y generalmente descritos en Klein et al., supra (1998) para el IFN-con_{1}. El IFN-con purificado puede comprender una mezcla de isoformas, por ejemplo, el IFN-con_{1} purificado comprende una mezcla de metionil IFN-con_{1}, des-metionil IFN-con_{1} y des-metionil IFN-con_{1} con un N-terminal bloqueado (Klein et al., supra (1990)). Alternativamente, el IFN-con puede comprender una isoforma aislada específica. Las isoformas del IFN-con se separan unas de las otras mediante técnicas, tales como el isoelectroenfoque, que son conocidas por los expertos en la técnica.

La invención objeto proporciona un medicamento para el tratamiento de una enfermedad tratable con interferón alfa mientras reduce o elimina uno o más efectos secundarios típicamente relacionados con el tratamiento con interferón alfa, que implica administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de IFN-con a un paciente. Una realización preferida implica una cantidad terapéuticamente eficaz de IFN-con_{1}, IFN-con_{2} o IFN-con_{3}. Lo más preferiblemente, se administra una cantidad terapéuticamente eficaz de IFN-con_{1}.

Se cree que la frase "reducir o eliminar uno o más efectos secundarios relacionados con la administración del interferón" es clara y comprensible para aquellos con un conocimiento normal de la técnica pertinente. Generalmente, se puede usar cualquiera de una diversidad de medidas de número y grado de gravedad de los efectos secundarios relacionados con la terapia con interferón para determinar si el perfil del efecto secundario es diferente de un interferón a otro. Un interferón adecuado para los propósitos comparativos con el interferón de consenso es el Intron® A, interferón alfa 2b, vendido por Schering-Plough.

Una manera conveniente de valorar la gravedad de los efectos secundarios es usar una escala estándar tal como la aceptada por la OMS (Organización Mundial de la Salud). La escala, la cual actualmente es usada ampliamente por los médicos, utiliza los siguientes niveles de grado de los efectos secundarios: grado I, leve; grado II, moderado; grado III, grave; grado IV, amenaza la vida. Aunque hay implicada alguna subjetividad en estas valoraciones, si el mismo médico valora los grupos de pacientes, una comparación de perfiles de efectos secundarios entre dos fármacos puede ser válida y aceptada por los médicos. Para realizar una comparación, los médicos frecuentemente observarán si la administración de un fármaco determinado, a un nivel de dosis determinado, da como resultado una toxicidad limitante de la dosis (TLD). Se da una TLD cuando un paciente considera un efecto secundario como intolerable. Cuando esto ocurre, un médico puede o reducir la dosis (generalmente hasta en 3 millones de unidades en el caso de Intron® A o de interferón de consenso) o retirar el fármaco al paciente durante un periodo de tiempo seguido de la reanudación de la administración a la misma dosis o a una dosis inferior. En cualquier caso, cuando se encuentra una TLD, el resultado puede ser un régimen de tratamiento subóptimo con una eficacia menor a la óptima. Así, otra forma de expresar una reducción de los efectos secundarios es referirse a un número reducido de TLD a un nivel de dosis determinado. En el Ejemplo se presenta una comparación de TLD para Intron® A y para interferón de consenso. Aunque pueden emplearse otras medidas de los perfiles del efecto secundario, el resultado es el mismo: en comparación con otros interferones, especialmente los interferones alfa tales como el Intron® A y el Roferon® (Hoffmann La Roche), el interferón de consenso da como resultado TLD menores y, por lo general, un paciente que se siente mejor a todos los niveles de dosis que son útiles para tratar las enfermedades.

Otras enfermedades adecuadas para el tratamiento con IFN-con incluyen una diversidad de enfermedades víricas. Estas enfermedades son: hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C y hepatitis Delta.

El IFN-con puede usarse sólo o en combinación con otros agentes terapéuticos para el tratamiento de las indicaciones descritas en la presente memoria. Por ejemplo, el IFN-con puede administrarse junto a una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes de quimioterapia tales como: busulfano, 5-fluorouracilo (5-FU), zidovudina (AZT), leucovorina, melfalán, prednisona, ciclofosfamida, dacarbazina, cisplatino y dipiridamol. El IFN-con puede también tomarse junto a citoquinas tales como la interleuquina 2 (IL-2).

Una cantidad terapéuticamente eficaz de IFN-con puede administrarse en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más factores que estimulen la diferenciación mieloide para superar los efectos de la mielosupresión observados durante los tratamientos con interferón. Dichos agentes incluyen, pero no están limitados a: G-CSF, GM-CSF, IL-1, IL-3, IL-6, eritropoietina y SCF. El factor de célula madre (SCF del inglés "Stem Cell Factor") estimula la proliferación de las primeras células progenitoras hematopoyéticas y se ha descrito en la patente U.S. con Nº de serie 573.616, cuya descripción está incorporada en la presente memoria por referencia. Un agente preferido es el G-CSF.

El ejemplo muestra los datos obtenidos a partir de pruebas clínicas que implican a los pacientes infectados con hepatitis.

También se describen composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de IFN-con junto con vehículos, adyuvantes, diluyentes, conservantes y/o solubilizantes farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas de IFN-con incluyen diluyentes de diversos tampones (por ejemplo, Tris-HCl, acetato, fosfato) que tienen un intervalo de pH y una fuerza iónica, vehículos (por ejemplo, albúmina de suero humana), solubilizantes (por ejemplo, tween, polisorbato), y conservantes (por ejemplo, timerosal, alcohol bencílico). En general, los componentes de las composiciones farmacéuticas pueden seleccionarse entre aquellos comúnmente empleados con los interferones y con otros agentes antiproliferativos o antivíricos y los cuales son conocidos por los expertos en la técnica. Una composición farmacéutica de IFN-con se proporciona como disolución inyectable o como polvo liofilizado que se reconstituye en un diluyente apropiado antes de la inyección.

Una cantidad terapéuticamente eficaz de IFN-con puede determinarse por un experto en la técnica teniendo en cuenta tales variables como: la semivida de las preparaciones de IFN-con, la vía de administración y la enfermedad que se está ensayando. En general, una cantidad terapéuticamente eficaz de IFN-con para el tratamiento de un trastorno de proliferación celular estaría en el intervalo de 2 x 10^{6} a 60 x 10^{6} unidades, por paciente, administrada varias veces por semana. Las dosis en la parte inferior del intervalo son eficaces en el tratamiento de leucemia de células pilosas mientras que las dosis en la parte superior del intervalo son adecuadas para el tratamiento del Sarcoma de Kaposi. Preferiblemente, las cantidades terapéuticamente eficaces de IFN-con darán como resultado una remisión del tumor del 20-80%, dependiendo del tipo de tumor específico, durante un periodo de al menos seis meses. En general, una cantidad terapéuticamente eficaz de IFN-con para el tratamiento de una enfermedad vírica estará en el intervalo de 3 x 10^{6} a 30 x 10^{6} unidades, preferiblemente de 6 x 10^{6} a 15 x 10^{6} unidades, por paciente, administrada varias veces por semana (por ejemplo, 2-7, preferiblemente 3).

Preferiblemente, la vía de administración será por inyección en la sangre de un mamífero donde la inyección puede ser intravenosa, intramuscular, subcutánea o intralesional. La administración también puede ser por vía oral o nasal. La idoneidad de una determinada composición farmacéutica para una determinada vía de administración será obvia para un experto en la técnica.

Se ofrece el siguiente ejemplo para ilustrar más completamente la invención pero no para que se interprete como limitante del alcance de la misma.

Ejemplo

El IFN-con_{1} fue producido en E. coli usando los métodos descritos en los documentos de Patente U.S. Nº 4.695.623 y 4.897.471. Se purificó El IFN-con_{1} mediante procesos descritos de manera general en Klein et al., supra (1988). Para la administración subcutánea en el estudio actual, se proporcionó el IFN-con_{1} como una disolución de proteína estéril en tampón fosfato sódico. Si era necesario, la disolución se convertía en una disolución salina estéril.

La Zidovudina (AZT) fue comprada a Burroughs-Wellcome Co. y se usó como se indicaba en el prospecto del paquete.

El Intron® fue comprado a Schering Corp. como una formulación liofilizada y estéril la cual se resuspendió en un diluyente como se indicaba en el prospecto del paquete.

El r-metGCSF fue producido en E. coli usando métodos descritos de manera general en el documento de Patente U.S. Nº 4.810.643, cuya descripción está incorporada en la presente memoria por referencia. Se preparó el rmet-GCSF como una disolución de proteína estéril en acetato sódico 10mM, manitol al 5% y Tween 80 al 0,004% a pH 4,0 en una concentración de 0,3 mg/ml. Si era necesario, la disolución se realizaba en glucosa estéril al 5% en
agua (D_{5}W).

Seguridad, tolerancia y eficacia del IFN-con, administrado a pacientes que tienen hepatitis C (HCV) Tolerancia aumentada a dosis

El tratamiento con interferones del tipo uno causa varios efectos secundarios los cuales pueden limitar las dosis absolutas que se pueden administrar a los pacientes para el tratamiento de una enfermedad específica. Estos efectos secundarios incluyen: síntomas como los de la gripe, diarrea, mielosupresión, ensayos elevados de la función del hígado y cambios del estado mental. Estas toxicidades se valoran de acuerdo con la escala de la OMS (Organización Mundial de la Salud) como: grado I (leve); grado II (moderado); grado III (grave); grado IV (amenaza la vida). Las toxicidades del tratamiento con el interferón tipo uno pueden oscilar entre el grado I y el grado IV. Cualquier toxicidad durante el tratamiento con un el interferón tipo uno, considerada intolerable por el paciente o por el médico, dará como resultado una reducción de la dosis o una modificación del horario de dosis. Estas modificaciones de la dosis pueden conducir a unos regímenes de tratamiento subóptimos los cuales dan lugar a una eficacia menor a la óptima. El interferón de consenso permite que se consiga una dosis óptima y que se mantenga en el transcurso del tratamiento sin la toxicidad acompañante limitante de la dosis en cualquier grado.

Se inició una prueba clínica, que usaba el interferón de consenso para tratar la infección de la Hepatitis C crónica, para el estudio de los efectos de varias dosis del fármaco. Los datos de paciente de los pacientes tratados con el interferón de consenso se compararon con los datos de los pacientes con una enfermedad y unas características demográficas similares, tratados o con Interferón alfa 2a (Roferon®) o con Interferón alfa 2b (Intron® A) por el mismo investigador principal.

Diseño del estudio

El estudio incluía al menos 30 pacientes infectados con HCV que presentaban niveles elevados (al menos 1,5 veces el límite superior de lo normal) de alanina transferasa (ALT: una enzima del hígado); el límite superior de lo normal en este estudio es de 35 miliunidades por mililitro (35 mu/ml). Además, se evaluaba la eficacia del IFN-con_{1} midiendo la actividad antivírica por un análisis PCR y midiendo los valores de la ALT durante el transcurso del tratamiento. Finalmente, los datos históricos de los estudios clínicos de HCV de otros interferones alfa recombinantes, especialmente el interferón alfa 2a (Roferon®) y el alfa 2b (Intron® A) recombinantes, se comparaban con los datos resultantes de este estudio con respecto a la seguridad y a los cambios en los valores de la ALT.

Los pacientes adecuados se inscribían en uno de las cohortes de dosis de IFN-con_{1} resumidas en la Tabla 1.

TABLA 1

Dosis de IFN-con_{1} en
Millones de Unidades (MU)	Dosis/7 días Semana *	Nº de Pacientes
3	3	5
6	3	5
9	3	5
12	3	5
15	3	5
* Dosis separadas por al menos 48 horas.

Se inscribían secuencialmente las cohortes de dosis con intervalos de dos semanas entre las cohortes. Concretamente, se introducían cinco pacientes en la primera cohorte y se evaluaban durante un periodo de seguridad de dos semanas; si no se observaba una toxicidad de Grado III o superior atribuible al IFN-con_{1}, los cinco pacientes se introducían en la próxima cohorte (6 MU). Sin embargo, si se observaba que algún paciente tenía una toxicidad de Grado III o superior atribuible al IFN-con_{1}, se introducían tres pacientes adicionales en la primera cohorte y se evaluaban durante dos semanas. Si no se observaba una toxicidad adicional de Grado III o superior atribuible al IFN-con_{1}, entonces los pacientes se introducían en la próxima cohorte (6 MU), pero si se observaba alguna toxicidad adicional de Grado III o superior atribuible al IFN-con_{1}, los pacientes no se introducían en la próxima cohorte de dosis más alta (6 MU). El aumento a las cohortes de 9, 12, 15, 18 y 24 MU continuaba de acuerdo con las mismas reglas resumidas anteriormente. Además, si dos o más pacientes experimentaban una toxicidad adicional de Grado III o superior atribuible al IFN-con_{1}, en algún nivel de dosis, no se introducían pacientes adicionales en esa cohorte, y a los pacientes ya en el tratamiento de estudio en esa cohorte o en un nivel de dosis superior se les reducía la dosis a un nivel de dosis por debajo de la cual se dieron dos o más toxicidades de Grado III o superior. Sin embargo, los pacientes adicionales podían continuar inscribiéndose (hasta un total de 10 adicionales) en el nivel de dosis por debajo del cual se dieron dos o más toxicidades de Grado III o superior.

Si un paciente en alguna de las cohortes experimentaba una toxicidad de Grado III atribuible al IFN-con_{1} durante o después de la evaluación inicial de dos semanas, se retiraba el IFN-con_{1} hasta que la toxicidad disminuía a Grado II o inferior. Entonces, el tratamiento se reanudaba en el próximo nivel de dosis inferior. Si el paciente recibía la dosis de 3 MU a la vez que la toxicidad de Grado III, el tratamiento se reanudaba en los 2 MU. Si algún paciente experimentaba una toxicidad de Grado IV atribuible al IFN-con_{1}, el paciente era retirado del estudio. Se permitía a los pacientes someterse a tres reducciones de dosis durante el transcurso del tratamiento de estudio (pero no se redujo la dosis por debajo de un nivel de dosis de 2 MU). Cualquier paciente que requería una cuarta reducción de la dosis para la toxicidad era retirado del tratamiento de estudio. La fiebre y los escalofríos que duraban menos de 24 horas, la fatiga, el dolor de cabeza, o la toxicidad de Grado II o inferior no se consideraron toxicidades limitantes de la dosis al menos que se determinaran como intolerables para el paciente individual. El fármaco se administraba en casa por el paciente o por un tercera persona (tras una conclusión exitosa del entrenamiento).

Se evaluaban los pacientes a los tres meses para determinar la respuesta basada en los cambios del nivel de la
ATL.

Resultados

Los pacientes se introdujeron e inscribieron en las cohortes descritas anteriormente. No se observaron toxicidades limitantes de la dosis en ningún paciente durante las primeras dos semanas para los grupos de dosis de 3, 6, 9 y 12 MU respectivamente. Se observó una toxicidad limitante de la dosis en un paciente que recibió 15 MU en las primeras dos semanas de dosificación. La toxicidad observada fue de Grado II con síntomas como los de la gripe intolerables. Al paciente se le redujo la dosis a 12 MU.

Las toxicidades limitantes de la dosis durante el periodo de tratamiento de 12 semanas para cada una de las cohortes y para los pacientes con IFN-alfa 2 histórico son las siguientes:

TABLA 2

	Dosis de IFN-con_{1}
	(Millones de Unidades)	Porcentaje TLD	Toxicidad
n=4	3	0	-
n=5	6	0	-
n=5	9	0	-
n=5	12	20%	"tipo gripe"
n=5	15	20%	"tipo gripe"
n=19	3 MU de IFN-alfa 2	32%	"tipo gripe"

Como se ilustra en la tabla anterior, los pacientes que recibieron IFN-con_{1} en dosis entre 3 y 15 MU, tres veces por semana, experimentaron menos toxicidades limitantes de la dosis que los pacientes que recibieron IFN-alfa 2. Ya que el IFN-alfa 2 está únicamente autorizado para hasta 3 MU por esta indicación, no es posible realizar una comparación clínica a niveles de dosis de IFN-alfa 2 mayores. Sin embargo, se espera que el número de TLD será sustancialmente mayor para el IFN-alfa 2 a niveles de dosis mayores.

TABLA 3 Respuesta tras 12 semanas de tratamiento

	Dosis de IFN-con_{1} (Millones de Unidades)	Índice de respuesta *
n=4	3	25%
n=5	6	60%
n=5	9	80%
n=5	12	60%
n=5	15	75%
n=19	3 MU de IFN-alfa 2	47%
* respuestas parciales positivas completas

Como se ilustra en la tabla anterior, los pacientes que recibieron el IFN-con_{1} en dosis entre 3 y 15 MU, tres veces por semana, tuvieron unos índices de respuesta de ATL que eran al menos tan buenos como aquellos observados con 3 MU de IFN-alfa 2.

Lo anterior demuestra que el tratamiento con IFN-con_{1} da como resultado un índice de eficacia favorable con mayor tolerancia al fármaco en comparación con el tratamiento con IFN-alfa 2.

Claims

1. El uso de un interferón de consenso de leucocito humano para la fabricación de un medicamento para tratar un paciente que tiene una enfermedad tratable con un interferón mientras que se reducen o eliminan uno o más efectos secundarios relacionados con la administración de interferón.

2. Un uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el efecto secundario se selecciona entre: dolor de cabeza, fiebre, escalofríos, nausea, anorexia, depresión e insomnio.

3. Un uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el interferón de consenso de leucocito humano se selecciona entre: IFN-con_{1}, IFN-con_{2} y IFN-con_{3}.

4. Un uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el interferón de consenso de leucocito humano es IFN-con_{1}.

5. Un uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el interferón de consenso de leucocito humano es un producto de la expresión procariota de una secuencia de ADN exógeno.

6. Un uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el medicamento es para la administración oral, intravenosa, intramuscular, subcutánea, intranasal o intralesional.

7. Un uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el medicamento contiene de 2 x 10^{6} a 30 x 10^{6} unidades por paciente.

8. Un uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el medicamento contiene de 6 x 10^{6} a 15 x 10^{6} unidades por paciente.

9. Un uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el paciente es un ser humano.

10. Un uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el medicamento también contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de G-CSF.