ES2210529T3 - Formulacion de bisfosfonato efervescente. - Google Patents

Abstract

SE DESCRIBE UNA FORMULACION EFERVESCENTE DE ALENDRONATO, QUE CONTIENE UNA FUENTE DE ACIDO, UNA FUENTE DE CARBONATO, UN AGLUTINANTE, UN LUBRICANTE Y, EN OPCION, AGENTES AROMATIZANTES, COLORANTES Y EDULCORANTES.

Description

Formulación de bisfosfonato efervescente.

Campo de la invención

Esta invención trata de formulaciones farmacéuticas efervescentes de alendronato, y en particular de comprimidos efervescentes al contacto con el agua.

Antecedentes de la invención

Existen numerosos difosfonatos que se han identificado como poseedores de utilidad como agentes farmacéuticos que inhiben la resorción ósea. Estos incluyen:

alendronato-(4-amino-1-hidroxibutiliden)-difosfonato;

cimadronato-[(cicloheptilamino)metilen]-difosfonato;

clodronato-(diclorometilen)-difosfonato;

EB-1053-[1-hidroxi-3-(1-pirrolidinil)-propiliden]-difosfonato;

etidronato-(1-hidroxietiliden)-difosfonato;

ibandronato-[1-hidroxi-3-(1-metilpentilamino)propiliden]-difosfonato;

neridronato-(6-amino-1-hidroxihexiliden)-difosfonato;

olpadronato-[3-(dimetilamino)-1-hidroxipropiliden]-difosfonato;

pamidronato-(3-amino-1-hidroxipropiliden)-difosfonato;

risedronato-[1-hidroxi-2-(3-piridinil)-etiliden]-difosfonato;

tiludronato-[[(4-clorofenil)tio]metilen]-difosfonato;

YH 529-[1-hidroxi-2-imidazo-(1,2a)piridin-3-iletiliden]-difosfonato; y

zoledronato-[1-hidroxi-2-(1H-imidazol-1-il)etiliden]-difosfonato.

El alendronato ha sido aprobado por varios organismos reguladores, incluyendo la Food and Drug Administration de los Estados Unidos, como tratamiento oral de la osteoporosis en mujeres postmenopáusicas. La formulación comercializada actualmente es un comprimido, y a la paciente se le informa que debe tomar el comprimido con un vaso lleno de agua por la mañana, al menos media hora antes de comer o beber. Sin embargo, se ha informado de algunos efectos secundarios, incluyendo irritación y erosión esofágica, si el comprimido no se tomaba con una cantidad suficiente de agua o si la paciente no permanecía en posición erguida durante aproximadamente media hora tras la toma de la medicación.

Sería deseable desarrollar una formulación que permitiera tomar el difosfonato oralmente pero que evitase los problemas asociados con el contacto prolongado entre la medicación y el esófago.

La patente de EE.UU. nº 4.621.077 describe difosfonatos farmacológicamente activos, procedimientos para la preparación de los mismos y composiciones farmacéuticas de estos. La patente de EE.UU. nº 5.270.365 enseña sobre la prevención y el tratamiento de la enfermedad periodontal con alendronato.

Descripción detallada de la invención

La presente invención está dirigida a una formulación de un comprimido efervescente que comprende, en mg,

alendronato sódico (en mg de ácido alendrónico)	2,5-10
ácido cítrico	400-800
bicarbonato sódico	1.000-2.000
carbonato sódico	20-80
benzoato sódico	25-175
xilitol	100-300.

Según se usa a lo largo de esta especificación y reivindicaciones, el término "alendronato" incluye el ácido difosfónico relacionado y las formas salinas. Incluye las formas cristalinas, cristalinas hidratadas y amorfas del alendronato. Incluye específicamente alendronato sódico y alendronato monosódico trihidrato.

Se conocen los procedimientos para la preparación del alendronato y de la sal alendronato sódico trihidrato. En particular, pueden encontrarse procedimientos para la preparación de alendronato en las patentes de EE.UU. 4.922.007, 5.019.651 y 5.510.517. Las cantidades ejemplares de alendronato son 5 y 10 mg.

Las formulaciones de esta invención tienen muchas y variadas ventajas. La primera, los pacientes beben un líquido efervescente que limita la cantidad de tiempo en la que el difosfonato está en contacto con el tejido esofágico, minimizando así el riesgo de irritación. En segundo lugar, la biodisponibilidad del alendronato está aumentada como consecuencia de un excipiente que actúa como una agente secuestrante. En tercer lugar, las formulaciones de alendronato son particularmente ventajosas porque el alendronato se prescribe a menudo a pacientes ancianas, que pueden tener dificultades para ingerir comprimidos, pero que pueden ingerir más fácilmente una formulación líquida.

En un aspecto preferible de la presente invención, se emplea ácido cítrico como fuente de ácido, que también es un agente secuestrante. Esto es una consideración importante, porque el alendronato puede ser un potente agente secuestrante de cationes divalentes, especialmente Ca^{+2} y Mg^{+2}. Si hay alguno de estos cationes presente el alendronato los secuestrará, rindiendo un alendronato menos biodisponible. El exceso de ácido cítrico en la formulación se une a los iones en cuestión y evita su complejación con el alendronato.

Se elige una fuente de carbonato de forma que no contenga cationes divalentes que pudieran ser secuestrados por el alendronato. Las fuentes de carbonato elegidas son bicarbonato sódico, carbonato sódico y mezclas de los mismos.

En un aspecto de esta invención, la fuente de ácido está presente en una cantidad igual o mayor a la de la fuente de carbonato, o en una base molecular equivalente. Así, cuando la fuente de ácido es el ácido cítrico y la fuente de carbonato es el bicarbonato sódico, la proporción molar del ácido cítrico/bicarbonato es al menos 1:3. En un tipo particular de este aspecto hay un exceso de ácido cítrico, ya que no sólo ayuda a generar eficazmente la efervescencia, sino que también actúa secuestrando cualesquiera iones que, de otro modo, podrían complejarse con el alendronato, y el exceso también actúa como potenciador del sabor. En un ejemplo del exceso de la fuente de ácido, la proporción molar entre el ácido cítrico y el bicarbonato varía de 1:1 a 3:1. Cuando se usa carbonato sódico como fuente de carbonato, una cantidad equivalente a la del ácido cítrico requerirá una proporción molar de 2 moles de ácido cítrico por 3 moles de carbonato. Pueden calcularse proporciones análogas para cualquier fuente de ácido y carbonato, y por supuesto, la fuente de carbonato puede estar presente como una mezcla de bicarbonato y carbonato.

Para las pacientes que muestren irritación gástrica, otro aspecto de esta invención es emplear cantidades en exceso de fuente de carbonato, para proporcionar un efecto antiácido a la formulación.

También está presente un aglutinante, el benzoato sódico. El aglutinante está presente generalmente en aproximadamente el 3-10% del comprimido, y preferiblemente aproximadamente el 5% (basado en p/p), por ejemplo, si el comprimido pesa 1.000 mg, el aglutinante será de aproximadamente 30-100 mg, más preferiblemente aproximadamente 50 mg.

El comprimido también debería contener un lubricante, que comprende típicamente aproximadamente del 0,5 hasta aproximadamente el 5% del comprimido, en una base p/p, y preferiblemente aproximadamente el 1%. El benzoato sódico también actúa como lubricante.

Cuando se desea un colorante puede añadirse a la formulación un agente saborizante, tal como naranja, cereza o un edulcorante (además del xilitol), tal como aspartamo o acesulfamo potásico. En los ejemplos, a continuación, se ilustran varias metodologías para la preparación de formulaciones de la actual invención.

Puede usarse la siguiente formulación y procedimiento de elaboración para la elaboración de comprimidos efervescentes que contengan alendronato sódico.

Ejemplo 1

alendronato sódico (en mg de ácido alendrónico)	2,5-10	10 mg
ácido cítrico anhidro (granular)	400-800	600 mg
bicarbonato sódico (granular)	1.000-2.000	1.500 mg
carbonato sódico anhidro	20-80	40 mg
agente saborizante (opcional)	0-50	25 mg
colorante (opcional)	0-15	5 mg
benzoato sódico	25-175	150 mg
xilitol	100-300	200 mg
edulcorante (aspartamo)	1-10	2,5 mg

Parte 1

Mezclar en un mezclador adecuado el xilitol, el alendronato y 400 mg de bicarbonato sódico. Compactar con rodillos esta mezcla.

Parte 2

Mezclar en un mezclador adecuado el benzoato sódico, el ácido cítrico, 900 mg de bicarbonato sódico, colorante, saborizante y edulcorante; después, compactar con rodillos esta mezcla.

Parte 3

Granular las Partes 1 y 2 a través de un tamiz adecuado, añadir los polvos remanentes y mezclar.

Comprimir la granulación usando una herramienta adecuada. Envasar los comprimidos en lámina de aluminio.

Claims (2)

1. Una formulación que comprende (en mg):

alendronato sódico (en mg de ácido alendrónico) 2,5-10 ácido cítrico 400-800 bicarbonato sódico 1.000-2.000 carbonato sódico 20-80 benzoato sódico 25-175 xilitol 100-300.

2. Una formulación según la reivindicación 1, que comprende adicionalmente uno o más agentes saborizantes, colorantes y/o edulcorantes adicionales.