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ES2209948T3 - Formulacion de un peptico de liberacion sostenida. - Google Patents

Formulacion de un peptico de liberacion sostenida.

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ES2209948T3
ES2209948T3 ES00954105T ES00954105T ES2209948T3 ES 2209948 T3 ES2209948 T3 ES 2209948T3 ES 00954105 T ES00954105 T ES 00954105T ES 00954105 T ES00954105 T ES 00954105T ES 2209948 T3 ES2209948 T3 ES 2209948T3
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ES
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compound
units
approximately
microparticles
polymer
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ES00954105T
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English (en)
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Jacques-Pierre Moreau
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Ipsen Pharma SAS
Original Assignee
Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
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Abstract

Un Compuesto (I) que comprende el Compuesto (A), que tiene la fórmula y un polímero, en el que el polímero comprende unidades de lactida, unidades de glicólido y unidades de ácido tartárico, donde la relación en el polímero de las unidades de lactida es desde e incluyendo aproximadamente 71% a aproximadamente 73%, de las unidades de glicólido es desde e incluyendo aproximadamente 26% a aproximadamente 28%; y de las unidades de ácido tartárico es desde e incluyendo aproximadamente 1% a aproximadamente 3%; y donde el grupo amino del Compuesto (A) está unido iónicamente a un grupo carboxílico de las unidades de ácido del polímero.

Description

Formulación de un péptido de liberación sostenida.
Antecedentes de la invención
Esta invención se refiere a un complejo de liberación sostenida, Compuesto (I), que comprende el Compuesto (A), que tiene la fórmula
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o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, y un copolímero que comprende poli-((L)-ácido-láctico-glicólico-tartárico) (P(L)LGT), en el que el grupo amino de dicho Compuesto (A) está iónicamente unido a un grupo carboxilo del P(L)LGT. La presente invención además se refiere a un procedimiento para preparar dicho complejo de liberación sostenida. Además, la presente invención todavía se dirige a una composición farmacéutica que comprende dicho complejo de liberación sostenida y un vehículo(s) farmacéuticamente aceptable(s).
Además, puesto que el Compuesto (A) es un análogo de la somatostatina y los expertos en la técnica saben que los usos conocidos y potenciales de la somatostatina son variados y muy numerosos, esta invención también se dirige al uso del Compuesto (A), Compuesto (I) o micropartículas de Compuesto (I) para tratar una enfermedad o estado en un paciente que lo necesite, que comprende administrar el Compuesto (A), Compuesto (I) o micropartículas del Compuesto (I) a dicho paciente, en el que las enfermedades o estados que se van a tratar se seleccionan del grupo que consta de estados y/o enfermedades gastroenterológicos, tales como enfermedad de Crohn, esclerosis sistémica, seudoquistes pancreáticos externos e internos y ascitis, VIPoma, nesidioblastosis, hiperinsulinismo, gastrinoma, síndrome de Zollinger-Ellison, diarrea, diarrea relacionada con SIDA, diarrea relacionada con quimioterapia, escleroderma, síndrome del intestino irritable, pancreatitis, hemorragia gastrointestinal superior, hipertensión portal venosa postprandial especialmente en paciente cirróticos, complicaciones de hipertensión portal, obstrucción del intestino delgado, reflujo gastroesofágico, reflujo duodenogástrico, y en el tratamiento de enfermedades y/o estados endocrinológicos, tales como síndrome de Cushing, gonadotropinoma, hiperparatiroidismo, enfermedad de Graves, neuropatía diabética, degeneración macular, hipercalcemia maligna, enfermedad de Paget, y enfermedad del ovario poliquístico; en el tratamiento de diferentes tipos de cáncer tal como cáncer de tiroides, leucemia, meningioma y estados asociados con el cáncer tales como caquexia en el cáncer; en el tratamiento de estados tales como hipotensión tales como hipotensión ortostática e hipotensión postprandial y ataques de pánico.
Se han desarrollado, probado y usado muchos sistemas de suministro de fármacos para la liberación controlada in vivo de composiciones farmacéuticas. Por ejemplo, se han usado poliésteres tales como poli(ácido DL-láctico), poli(ácido glicólico), poli(\varepsilon-caprolactona) y otros copolímeros diferentes, para la liberación de moléculas biológicamente activas tales como progesterona; éstas han estado en forma de microcápsulas, películas o bastoncillos (M. Chasin and R. Langer, editors, Biodegradable Polymers as Drug Delivery Systems, Dekker, NY 1990). Cuando se implanta la composición de polímero/agente terapéutico, por ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular, el agente terapéutico es liberado durante un periodo de tiempo específico. Dichos sistemas de polímeros biodegradables y biocompatibles están diseñados para permitir que el agente terapéutico atrapado se difunda desde la matriz polímera. Cuando se libera el agente terapéutico, el soporte se degrada in vivo, evitando la eliminación quirúrgica del implante. Aunque los factores que contribuyen a la degradación del soporte no se entienden bien, se cree que dicha degradación de poliésteres puede estar regulada por la accesibilidad de los enlaces éster a la hidrólisis autocatalítica no enzimática de los componentes polímeros.
Varias publicaciones EPO y patentes de EE.UU. han abordado cuestiones de diseño de la matriz polímera y su papel en la regulación de la velocidad y grado de liberación de los agentes terapéuticos in vivo.
Por ejemplo, Deluca (Publicación EPO 0467389 A2) describe una interacción física entre un polímero hidrófobo biodegradable y una proteína o polipéptido. La composición formada era una mezcla de un agente terapéutico y un polímero hidrófobo, que mantenía su liberación por difusión desde la matriz después de introducirlo en un sujeto.
Hutchinson (Patente de EE.UU. nº 4.767.628) controlaba la liberación de un agente terapéutico por dispersión uniforme en un dispositivo polímero. Se describe que esta formulación proporciona liberación continua controlada por superposición de dos fases: primero, un lixiviado dependiente de difusión del fármaco desde la superficie de la formulación; y segundo, liberación por canales acuosos inducidos por degradación del polímero.
La publicación PCT WO 93/24150 describe una formulación de liberación sostenida que comprende un péptido que tiene un grupo básico y un poliéster terminado con un carboxi.
La patente de EE.UU. nº 5.612.052 describe micropartículas que intercambian cationes, hechas típicamente de cadenas de poliéster que llevan carboxilos, en las que se inmovilizan agentes bioactivos básicos para proporcionar un sistema de liberación controlado en un poliéster líquido absorbible que forma gel.
El Compuesto (A) se describe y reivindica en la patente de EE.UU. nº 5.552.520, concedida al concesionario de la misma.
La publicación PCT WO 97/40085, concedida al concesionario de la misma, describe poliésteres biodegradables que comprenden unidades de ácido láctico, unidades de ácido glicólico y unidades de ácido hidroxipolicarboxílico tal como ácido tartárico o ácido pamoico, y procedimientos para preparar dichos poliésteres. Más específicamente, se describen polímeros de poli(lactida-glicólido-ácido tartárico) en la relación 65/33/2, respectivamente.
La publicación PCT WO 94/15587, concedida al concesionario de la misma, describe conjugados iónicos de poliésteres que tienen grupos COOH libres, con un péptido bioactivo que tiene al menos una amina ionógena eficaz. Más específicamente, describe que los polímeros se hacen policarboxílicos haciendo reaccionar los copolímeros con ácido málico o ácido cítrico. La patente de EE.UU. nº 5.672.659 es la solicitud de continuación en fase nacional de EE.UU. del documento WO 94/15587. La patente de EE.UU. nº 5.863.985 es una continuación de la patente de EE.UU. nº 5.672.659. La solicitud de patente de EE.UU. pendiente nº 09/237.405 es una CIP de la patente de EE.UU. nº 5.863.985, describen adicionalmente un poliéster que debe incluir ácido cítrico, \varepsilon-caprolactona y glicólido; composiciones que comprenden los poliésteres inmediatamente anteriores y un polipéptido; un poliéster que debe incluir ácido tartárico como uno de sus miembros; composiciones que comprenden el poliéster inmediatamente anterior y un polipéptido; y las composiciones anteriores en forma de bastoncillos que están opcionalmente revestidos con un polímero biodegradable.
El documento WO-A-9739738 concedido al concesionario del mismo, describe un conjugado iónico de liberación sostenida como se describe en el documento WO-A-94/15587, que contiene un polímero biodegradable que contiene grupo carboxilo libre y un fármaco que contiene grupo amino libre, que están unidos iónicamente entre sí.
El documento WO-A-0043435 describe una composición farmacéutica de liberación sostenida que comprende un poliéster que contiene un grupo COOH libre conjugado iónicamente con un polipéptido bioactivo que comprende al menos una amina ionógena eficaz, en la que al menos 50% en peso del polipéptido presente en la composición está iónicamente conjugado al poliéster.
Los contenidos de las patentes, solicitudes y publicaciones anteriores, se incorporan en la presente invención en su totalidad.
La presente invención se dirige a una realización preferida de un conjugado iónico de liberación sostenida de polímero poli(lactida-glicólido-ácido tartárico) y Compuesto (A), también conocido como Compuesto (I), que se caracteriza por la propiedad sorprendente y no obvia de liberación del Compuesto (A) de orden cero del conjugado. Más preferiblemente, el conjugado iónico, Compuesto (I), está en forma de micropartículas.
Breve descripción de los dibujos
Figura 1: Muestra el perfil de liberación in vivo del Compuesto (A) de una muestra de Compuesto (I) en el perro, en la que el Compuesto (I) consta de aproximadamente 11,23% de Compuesto (A), el polímero es L-lactida:glicólido:ácido tartárico (72:27:1), y donde el Compuesto (I) se administra por vía intramuscular en forma de micropartículas. La muestra irradiada se refiere a una muestra de Compuesto (I) que se irradió con rayos \gamma de una fuente de cobalto.
Resumen de la invención
La presente invención se dirige a un Compuesto (I) que comprende el Compuesto (A), que tiene la fórmula
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y un polímero, en el que el polímero comprende unidades de lactida, unidades de glicólido y unidades de ácido tartárico, donde la proporción en el polímero de las unidades de lactida es desde e incluyendo aproximadamente 71% a aproximadamente 73%, de las unidades de glicólido es desde e incluyendo aproximadamente 26% a aproximadamente 28%; y de las unidades de ácido tartárico es desde e incluyendo aproximadamente 1% a aproximadamente 3%; y donde el grupo amino del Compuesto (A) está unido iónicamente a un grupo carboxílico de las unidades de ácido del polímero.
Una realización preferida del Compuesto (I) es donde el polímero consta de aproximadamente 72% de unidades de lactida, aproximadamente 27% de unidades de glicólido y aproximadamente 1% de unidades de ácido tartárico.
Una realización preferida del compuesto (I) inmediatamente anterior, es donde el porcentaje de Compuesto (A) en el Compuesto (I) es de aproximadamente 8% a aproximadamente 12%.
En otro aspecto, la presente invención se dirige a micropartículas de Compuesto (I) que comprenden Compuesto (A), que tiene la fórmula
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y un polímero, en el que el polímero comprende unidades de lactida, unidades de glicólido y unidades de ácido tartárico, donde la proporción en el polímero de las unidades de lactida es desde e incluyendo aproximadamente 71% a aproximadamente 73%, de las unidades de glicólido es desde e incluyendo aproximadamente 26% a aproximadamente 28%; y de las unidades de ácido tartárico es desde e incluyendo aproximadamente 1% a aproximadamente 3%; y donde el grupo amino del Compuesto (A) está unido iónicamente a un grupo carboxílico de las unidades de ácido del polímero.
Las micropartículas preferidas de Compuesto (I) de esta invención, como se ha descrito en lo que antecede, son las micropartículas que tiene un tamaño medio de micropartículas de aproximadamente 10 micrómetros a aproximadamente 100 micrómetros.
Las micropartículas más preferidas de Compuesto (I) de esta invención, como se ha descrito en lo que antecede, son las micropartículas que tienen un tamaño medio de micropartículas de aproximadamente 40 micrómetros a aproximadamente 70 micrómetros.
Las micropartículas incluso más preferidas de la presente invención, son las micropartículas que presentan un perfil de liberación de orden cero del Compuesto (A) de las micropartículas.
Todavía en otro aspecto, la presente invención se dirige a una composición farmacéutica que comprende micropartículas que comprenden el Compuesto (I) que comprende el Compuesto (A), que tiene la fórmula:
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y un polímero, en el que el polímero comprende unidades de lactida, unidades de glicólido y unidades de ácido tartárico, donde la proporción en el polímero de las unidades de lactida es desde e incluyendo aproximadamente 71% a aproximadamente 73%, de las unidades de glicólido es desde e incluyendo aproximadamente 26% a aproximadamente 28%; y de las unidades de ácido tartárico es desde e incluyendo aproximadamente 1% a aproximadamente 3%; y donde el grupo amino del Compuesto (A) está unido iónicamente a un grupo carboxílico de las unidades de ácido del polímero, y opcionalmente un vehículo, diluyente o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto adicional, la presente invención se dirige a un procedimiento para tratar una enfermedad o estado en un paciente que lo necesite, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de Compuesto (A), como se ha descrito en lo que antecede, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en el que el estado o enfermedad se selecciona del grupo que consta de esclerosis sistémica, seudoquistes pancreáticos, ascitis pancreática, VIPoma, nesidioblastosis, hiperinsulinismo, gastrinoma, síndrome de Zollinger-Ellison, diarrea hipersecretora, escleroderma, síndrome del intestino irritable, hemorragia gastrointestinal superior, hipertensión portal venosa postprandial, complicaciones de hipertensión portal, obstrucción del intestino delgado, reflujo duodenogástrico, síndrome de Cushing, gonadotropinoma, hiperparatiroidismo, neuropatía diabética, degeneración macular, hipercalcemia maligna, enfermedad de Paget, meningioma, caquexia en el cáncer, psoriasis, hipotensión y ataques de pánico.
Todavía en un aspecto adicional, la presente invención se dirige a un procedimiento para tratar una enfermedad o estado en un paciente que lo necesite, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de Compuesto (I), como se ha descrito en lo que antecede, en el que la enfermedad o estado se selecciona del grupo que consta de esclerosis sistémica, seudoquistes pancreáticos, ascitis pancreática, VIPoma, nesidioblastosis, hiperinsulinismo, gastrinoma, síndrome de Zollinger-Ellison, diarrea hipersecretora, escleroderma, síndrome del intestino irritable, hemorragia gastrointestinal superior, hipertensión portal venosa postprandial, complicaciones de hipertensión portal, obstrucción del intestino delgado, reflujo duodenogástrico, síndrome de Cushing, gonadotropinoma, hiperparatiroidismo, neuropatía diabética, degeneración macular, hipercalcemia maligna, enfermedad de Paget, meningioma, caquexia en el cáncer, psoriasis, hipotensión y ataques de pánico.
Todavía en un aspecto adicional, la presente invención se dirige a un procedimiento para tratar una enfermedad o estado en un paciente que lo necesite, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de micropartículas de Compuesto (I), como se ha descrito en lo que antecede, en el que la enfermedad o estado se selecciona del grupo que consta de esclerosis sistémica, seudoquistes pancreáticos, ascitis pancreática, VIPoma, nesidioblastosis, hiperinsulinismo, gastrinoma, síndrome de Zollinger-Ellison, diarrea hipersecretora, escleroderma, síndrome del intestino irritable, hemorragia gastrointestinal superior, hipertensión portal venosa postprandial, complicaciones de hipertensión portal, obstrucción del intestino delgado, reflujo duodenogástrico, síndrome de Cushing, gonadotropinoma, hiperparatiroidismo, neuropatía diabética, degeneración macular, hipercalcemia maligna, enfermedad de Paget, meningioma, caquexia en el cáncer, psoriasis, hipotensión y ataques de pánico.
Descripción detallada
El término "aproximadamente" tal como se usa en la presente invención asociado con parámetros y cantidades, significa que el parámetro o cantidad está dentro de \pm5% del parámetro o cantidad expuesto.
El término "micropartícula(s)" tal como se usa en la presente invención, se refiere a partículas del tamaño de micrómetros del conjugado iónico que comprende el compuesto (A) y el polímero poli(lactida-glicólido-ácido tartárico), que preferiblemente son de forma esencialmente esférica.
La presente solicitud indica los aminoácidos usando la abreviatura patrón de tres letras conocida en la técnica, por ejemplo Phe = fenilalanina; Abu = ácido \alpha-aminobutírico.
Como saben bien los expertos en la técnica, los usos conocidos y potenciales de la somatostatina son variados y muy numerosos. Se sabe que la somatostatina es útil en el tratamiento de enfermedades y/o estados listados en lo sucesivo. Los usos variados de la somatostatina se pueden resumir como sigue: Síndrome de Cushings (véase Clark, R.V. y col., Clin. Res. 28, p. 943A, 1990); gonadotropinoma (véase Ambrosi B., y col., Acta Endocr. (Copenh.) 122, 569-576, 1990); hiperparatiroidismo (véase Miller, D., y col., Canad. Med. Ass. J., Vol. 145, pp, 227-228, 1991); enfermedad de Paget (véase Palmieri, G.M.A., y col., J. of Bone and Mineral Research, 7, (Suppl. 1), p. S240 (Abs. 591), 1992); VIPoma (véase Koberstein, B., y col., Z. Gastroenterology, 28, 295-301, 1990, y Christensen, C., Acta Chir. Scand. 155, 541-543, 1989); nesidioblastosis e hiperinsulinismo (véase Laron, Z., Israel, J. Med. Sci., 26, No. 1, 1-2, 1990, Wilson, D.C., Irish, J. Med. Sci., 158, No. 1, 31-32, 1989 y Micic, D., y col., Digestion, 16, Suppl. 1.70. Abs. 193,1990); gastrinoma (véase Bauer, F.E., y col., Europ. J. Pharmacol., 1.83, 55 1990); síndrome de Zollinger-Ellison (véase Mozell, E., y col., Surg. Gynec. Obstet., 170, 476-484, 1990); diarrea hipersecretora relacionada con SIDA y otros estados (debida al SIDA, véase Collo, J.P., y col., Gastroenterology, 98, No, 5, Part 2, Suppl., A163 1990; debida a péptido que libera nivel elevado de gastrina, véase Alhindawi, R., y col., Can. J. Surg., 33, 139-142, 1990; secundario a enfermedad intestinal de receptor frente a injerto, véase Blanco J.A., y col., Transplantation, 49, 1194-1195,1990; diarrea asociada con quimioterapia, véase Petrelli, N., y col., Proc. Amer. Soc. Clin. Oncol., Vol. 10, P 138, Abstr. No. 417 1991); síndrome del intestino irritable (véase O'Donnell, L.J.D., y col., Aliment. Pharmacol. Therap., Vol. 4., 177-181, 1990); pancreatitis (véase Tulassay, Z., y col., Gastroenterology, 98, No. 5, Part 2, Suppl., A238, 1990); enfermedad de Crohn (véase Fedorak, R.N., y col., Can. J. Gastroenterology, 3, No. 2, 53-57, 1989); esclerosis sistémica (véase Soudah, H., y col., Gastroenterology, 98, No. 5, Part 2, Suppl., A129, 1990); cáncer de tiroides (véase Modigliani, E., y col., Ann. Endocr. (Paris), 50, 483-488, 1989); psoriasis (véase Camisa, C., y col., Cleveland Clinic J. Med., 57, No. 1, 71-76, 1990); hipotensión (véase Hoeldtke, R.D., y col., Arch. Phys. Med. Rehabil., 69, 895-898, 1988 y Kooner, J.S., y col., Brit. J. Clin. Pharmacol., 28, 735P-736P, 1989); ataques de pánico (véase Abelson, J.L., y col., Clin. Psychopharmacol., 10, 128-132, 1990); esclerodoma (véase Soudah, H., y col., Clin. Res., Vol. 39, p. 303A, 1991); obstrucción del intestino delgado (véase Nott, D.M., y col., Brit. J. Surg., Vol. 77, p. A691, 1990); reflujo gastroesofágico (véase Branch, M.S., y col., Gastroenterology, Vol. 100, No. 5, Part 2 Suppl., p. A425, 1991); reflujo duodenogástrico (véase Hasler, W., y col., Gastroenterology, Vol. 100, No. 5, Part 2, Suppl., p. A448, 1991); enfermedad de Graves (véase Chang, T.C., y col., Brit. Med. J., 304, p. 158, 1992); enfermedad del ovario poliquístico (véase Prelevic, G.M., y col., Metabolism Clinical and Experimental, 41, Suppl. 2; pp 76-79, 1992); hemorragia gastrointestinal superior (véase Jenkins, S.A., y col., Gut., 33, pp. 404-407, 1992 y Arrigoni, A., y col., American Journal of Gastroenterology, 87, p. 1311, (abs. 275), 1992); pseudoquistes y ascitis pancreáticos (véase Hartley, J.E., y col., J. Roy. Soc. Med., 85, pp. 107-108,1992); leucemia (véase Santini, y col., 78, (Suppl. 1), p. 429A (Abs. 1708), 1991); meningioma (véase Koper, J.W., y col., J. Clin. Endocr. Metab., 74, pp. 543-547, 1992); y caquexia en el cáncer (véase Bartlett, D.L., y col., Surg. Forum., 42, pp. 14-16, 1991). Los contenidos de los antecedentes anteriores se incorporan en la presente invención como antecedentes.
Los autores de la invención ahora han descubierto que el Compuesto (A), que es un agonista de la somatostatina, el Compuesto (I) y las micropartículas del Compuesto (I), son particularmente útiles para tratar estados, los trastornos y enfermedades indicados en lo que antecede.
Procedimientos generales Formación del copolímero
El copolímero que consta de L-lactida, glicólido y ácido L(+)-tartárico se puede preparar de acuerdo con procedimientos conocidos por los expertos en la técnica y como se permite en la presente invención. De acuerdo con esto, se carga un reactor con los monómeros glicólido, L-lactida y ácido L(+)-tartárico y 2-etil-hexanoato estannoso en solución de tolueno. Preferiblemente los porcentajes molares de L-lactida, glicólido y ácido L(+)-tartárico son aproximadamente 72/27/1, respectivamente.
El ácido L(+)-tartárico se seca previamente, preferiblemente sobre gel de sílice en un aparato de secado Abderhalden durante aproximadamente 10 horas. Después el reactor se pone a vacío con agitación para eliminar el tolueno. Después, el reactor en una atmósfera de nitrógeno sin oxígeno, se calienta preferiblemente sumergiéndolo en un baño de aceite, temperatura = aproximadamente 180ºC a 190ºC, y se aumenta la agitación a 125 rpm. Antes de la inmersión, se pone una cinta calentadora en la tapa del reactor. Se anota el tiempo que tarda en fundirse completamente el contenido del reactor, típicamente aproximadamente 15 minutos para una carga de aproximadamente 300 g, a aproximadamente 180ºC. Se toman muestras cada hora durante la síntesis y se analizan por GPC para determinar el porcentaje de monómero residual y obtener los valores de distribuciones del peso molecular medio numérico (Mn) y ponderado (Mw). Los tiempos de reacción típicos son del orden de aproximadamente 9 a 15 horas. El polímero final también se analiza por valoración para determinar un índice de ácido en meq/g y por CG para determinar el contenido de monómero residual sin reaccionar. Análisis adicionales incluyen IR (detección del pico de C=O característico); RMN (determinación del contenido de lactida y glicólido en el polímero) y estaño residual (determinación del estaño residual debido al uso de 2-etil-hexanoato estannoso como catalizador).
Purificación/formación de la sal sódica del copolímero anterior
Se separa el monómero residual (típicamente <5% (en peso/peso)) y el copolímero se convierte en su forma de sal sódica (para promover la formación de sal iónica) en una etapa. El copolímero de poli(ácido L-láctico-co-glicólico-co-L(+)-tartárico) (PLTGA) se disuelve en acetona por tratamiento con ultrasonidos en un baño de ultrasonidos para dar una solución con una concentración en el intervalo de 19-21% en peso de PLGTA.
A esta solución se añade una solución débil de una base inorgánica tal como NaOH o Na_{2}CO_{3}, preferiblemente se usa carbonato sódico Na_{2}CO_{3} 0,2 M, en una cantidad tal que la concentración resultante de sodio es un exceso molar de 1 a 2 veces, preferiblemente un exceso molar de 1,2 veces frente a los grupos carboxilo del copolímero. La solución se deja agitar durante aproximadamente 15 a 60 minutos, preferiblemente 30 minutos, a temperatura ambiente para ayudar a la formación de la sal sódica. Después se alimenta a aproximadamente 50 a 300 ml/min, preferiblemente aproximadamente 100 ml/min, a un reactor con camisa que contiene agua desionizada enfriada a aproximadamente 1 a 4ºC, preferiblemente 2,5ºC, usando un baño de circulación; la cantidad de agua es aproximadamente un exceso en volumen de 20 a 30 veces frente a la acetona, preferiblemente un exceso en volumen 20:1 frente a la acetona. El agua se agita a una velocidad suficiente para crear turbulencia de superficie con el fin de evitar la aglomeración de polímero durante la precipitación, usando una pala unida a un motor agitador.
Una vez que se ha completado la precipitación, la dispersión se deja agitar durante 30 a 60 minutos adicionales para ayudar a separar el monómero antes de ponerlo en botellas de centrífuga y centrifugar. Se descarta el líquido sobrenadante y las tortas se vuelven a suspender en más agua desionizada, se vuelven a centrifugar y se secan, preferiblemente por liofilización.
Preparación de un conjugado iónico de compuesto (A)-polímero
La síntesis implica la unión del Compuesto (A) a la sal sódica del copolímero en un medio en el que ambos sean solubles, preferiblemente acetonitrilo: agua 3:1 (peso/peso), seguido de precipitación del conjugado iónico resultante en agua desionizada, y recuperación del precipitado de conjugado formado insoluble en agua.
Se añade una solución de la sal de acetato del Compuesto (A) en agua desionizada, a una solución que consta de una sal de Na de PLGTA lavada, de 71/28/1 a 73/26/1 de Pm 12.000, en acetonitrilo (Intervalo de solución 24-26% (peso/peso)) a la que se había añadido una base débil tal como Na_{2}CO_{3} 0,5 M de modo que diera como resultado un exceso molar de Na de 1,05 frente al contenido de acetato de la sal de acetato del Compuesto (A), y se deja agitar durante aproximadamente 5 minutos para proporcionar un entorno alcalino, preferiblemente pH 8, para neutralizar el grupo acetato del Compuesto (A). Proporción en peso aproximada de acetonitrilo:agua = 3:1. Basándose en la carga objetivo requerida (normalmente aproximadamente 8% a aproximadamente 12%), se determina la cantidad de Compuesto (A) requerida. A partir de este valor se determina el volumen de carbonato sódico acuoso necesario para neutralizar el acetato del Compuesto (A), y finalmente se calcula el volumen de agua para la disolución del Compuesto (A) basándose en una relación en volumen de acetonitrilo:agua (que incluye carbonato sódico añadido) final deseada de aproximadamente 3:1.
La solución de Compuesto (A)-copolímero se deja agitar durante aproximadamente 10 a 15 minutos, a aproximadamente 0 a 5ºC, preferiblemente 2,5ºC, para facilitar la unión iónica e impedir la unión covalente (usando temperatura baja) entre los dos componentes. Después, la solución se alimenta a una velocidad de aproximadamente 50 a 300 ml/min a un exceso en volumen de aproximadamente 20-30 a 1 de agua desionizada frente al volumen de acetonitrilo en la solución de acetonitrilo-agua 3:1 anterior, se agita a una velocidad suficiente para proporcionar agitación de la superficie y evitar la aglomeración, y se enfría a aproximadamente 1 a 4ºC, preferiblemente 1,7ºC, en un reactor con camisa conectado a un baño de circulación.
Cuando se ha completado la precipitación, la dispersión se deja agitar durante 30 a 60 minutos adicionales para ayudar a separar los compuestos Compuesto (A)-oligómero solubles en agua (los oligómeros son las fracciones de peso molecular inferior del PLGTA, que son indeseables puesto que son solubles en agua), antes de ponerla en botellas de centrifuga y centrifugar a aproximadamente 5000 rpm durante aproximadamente 15 minutos en una centrífuga. Las tortas de centrifugación resultantes se vuelven a suspender en agua desionizada y se vuelven a centrifugar. Después se congelan y secan por liofilización durante 2 días, y se recupera el Compuesto (I) (Compuesto (A) iónicamente unido al PLGTA). La carga se determina por análisis por HPLC del Compuesto (A) no unido en el líquido sobrenadante y análisis de nitrógeno (el contenido de nitrógeno en el Compuesto (A) se conoce y el polímero no contiene nitrógeno en absoluto). La extracción del Compuesto (A) del Compuesto (I) seguido de análisis por HPLC, también permite determinar la carga.
Nebulización del compuesto (I)
Con el fin de proporcionar una formulación adecuada para inyectar a un paciente, el Compuesto (I) se formula en microesferas disolviéndolo en acetato de etilo y usando atomización ultrasónica (nebulización a.k.a.) para pulverizar la solución en etanol, isopropanol o una mezcla de hexano e isopropanol, preferiblemente isopropanol, a baja temperatura aproximadamente de -60 a -78ºC, que da como resultado la formación de microesferas de Compuesto (I) por contacto con el isopropanol frío. La solución de Compuesto (I) en acetato de etilo se puede esterilizar pasándola por un filtro de 0,2 \mum.
El Compuesto (I) se disuelve en acetato de etilo, preferiblemente por tratamiento con ultrasonidos/agitación para dar una solución de aproximadamente 8% a aproximadamente 12% (peso/peso), preferiblemente 12%, dependiendo del peso molecular del polímero y la carga de Compuesto (A), los cuales pueden alterar ambos la viscosidad de la solución. Ésta se alimenta a aproximadamente 4,90 ml/min a 5,10 ml/min, preferiblemente 5,00 ml/min, a un atomizador o nebulizador industrial (Potencia - aproximadamente 70%, Amplitud - aproximadamente 80%, Frecuencia - aproximadamente 34 a 35 kHz, preferiblemente 34,50 kHz; en general el nebulizador debe tener suficiente potencia para generar una frecuencia que pueda pulverizar uniformemente (sin "salpicaduras") la solución del Compuesto (I) en acetato de etilo con concentración de aproximadamente 8% a aproximadamente 12% (peso/peso), dichas concentraciones conducen a la formación de microesferas sólidas y la frecuencia debe ser tal que se obtenga un tamaño medio de partículas entre 40 micrómetros y 70 micrómetros, que permitirá la facilidad de inyección mediante una aguja de calibre 12 o calibre 19), y se nebuliza en un volumen de isopropanol (IPA) que es un exceso en volumen de 20 a 30 veces, preferiblemente 20 veces, comparado con el volumen de acetato de etilo, se enfría a aproximadamente -60ºC a aproximadamente -78ºC, (el enfriamiento se puede lograr por ejemplo, con una camisa en el reactor, adición de hielo seco o inserción de un serpentín de enfriamiento) y se agita al menos a aproximadamente 200 rpm (para evitar la aglomeración de las microesferas). Se alimenta agua desionizada a una temperatura de aproximadamente 6ºC, preferiblemente a 1,5 l/min a la camisa del nebulizador para eliminar cualesquiera efectos de calentamiento locales que puedan producir la obstrucción del extremo del nebulizador debido a la evaporación de acetato de etilo. La solución se nebuliza uniformemente y se observa que se forma una dispersión de partículas de color hueso en el IPA. Ésta se deja descongelar a aproximadamente 0ºC a 22ºC en un periodo de aproximadamente 30 min a 2 horas antes de pasarla por un tamiz de 125 \mum (para separar cualesquiera gotas/partículas grandes no inyectables) y a un papel de filtro Whatman nº 1 donde se filtra a vacío. La torta de filtración se aclara con IPA adicional y después se seca a vacío.
La presente invención se ilustra con los siguientes ejemplos, pero no está limitada por sus detalles.
Ejemplo 1 Conjugado iónico de P(L)LGTA (72/27/1) y Compuesto A
Etapa A
Síntesis de 300 g de copolímero de P(L)LG/ácido tartárico (lactida:glicólido:ácido tartárico = 72:27:1)
Se cargó un reactor con los monómeros glicólido (Purac Biochem, Holanda, 68,71 g), lactida (Purac Biochem, Holanda, 227,53 g) y ácido L(+)-tartárico (Riedel-de Haen, Seeleza, Alemania, artículo número 33801, 3,75 g) y 2-etil-hexanoato estannoso (Sigma, St. Louis, Missouri, EE.UU., artículo número S-3252) en solución de tolueno (Riedel-de Haen, Seelza, Alemania) (0,0982 M, 4,47 ml). Esto correspondía a los porcentajes molares de 71,81%; 26,82%; y 1,36% respectivamente de L-lactida, glicólico, y ácido L(+)-láctico.
El ácido L(+)-tartárico se secó previamente sobre gel de sílice (Riedel-de Haen, Seelza, Alemania) en un aparato de secado Abderhalden durante aproximadamente 10 horas. Después, el reactor (conectado a una bomba por una trampa de nitrógeno líquido) se puso a vacío (0,04 mbar) con agitación durante aproximadamente 50 minutos para eliminar el tolueno. Después, el reactor en una atmósfera de nitrógeno sin oxígeno (BOC gases, Dublín, Irlanda, contenido de humedad 8 VPM) se sumergió en un baño de aceite (Temperatura = \sim180ºC) y se aumentó la agitación a 125 rpm. Antes de la inmersión, se colocó una cinta calentadora (Thermolyne tipo 45500, ajuste de control de entrada = 4) en la tapa del reactor. Se anotó el tiempo necesario para que el contenido del reactor se fundiera completamente, típicamente aproximadamente 15 minutos para una carga de 300 g a aproximadamente 180ºC. Se tomaron muestras cada hora durante la síntesis y se analizaron por GPC para determinar el porcentaje de monómero residual y para obtener los valores de distribución del peso molecular medio numérico (Mn) y ponderado (Mw). Los tiempos de reacción típicos eran del orden de aproximadamente 15 horas. El polímero final también se analiza por valoración para determinar un índice de ácido en meq/g y por CG para determinar el contenido de monómero residual sin reaccionar. Análisis adicionales incluyen IR (detección del pico de C=O característico); RMN (determinación del contenido de lactida y glicólido en el polímero) y estaño residual (determinación del estaño residual debido al uso de 2-etil-hexanoato estannoso como catalizador).
Etapa B
Purificación/formación de la sal sódica con el copolímero anterior
Se separó el monómero residual (típicamente <5% (en peso/peso)) y el copolímero se convirtió en su forma de sal sódica (para promover la formación de la sal iónica) en una etapa. Se disolvieron 81,05 g de un copolímero de poli(ácido L-láctico-co-glicólico-co-L(+)-tartárico 72/27/1 de 12.000 g/mol (índice de ácido por valoración = 0,231 meq/g) en 324,24 g de acetona (Riedel-de Haen, Seelza, Alemania) por tratamiento con ultrasonidos en un baño de ultrasonidos (Branson, Danbury, Connecticut, EE.UU.) para dar una solución con una concentración de PLGTA de 20,00% en peso.
A esta solución se añadieron 56,17 ml de Na_{2}CO_{3} 0,2 M (Aldrich, Gillingham, Dorset, Reino Unido), proporcionando así un exceso molar de sodio de 1,2 veces frente a los grupos carboxilo del copolímero. La solución se dejó agitar durante aproximadamente 30 minutos a temperatura ambiente, para ayudar a la formación de la sal sódica. Después se alimentó a \sim100 ml/min a un reactor con camisa de 10 litros que contenía 8,2 litros de agua desionizada (aproximadamente un exceso en volumen de 20:1 frente a la acetona, enfriada a aproximadamente 2,5ºC, usando un baño de circulación (Huber, Offenburg, Alemania)). Este agua se agitó a 800 rpm para crear turbulencia de superficie y evitar la aglomeración del polímero durante la precipitación, usando una pala unida a un motor agitador.
Una vez que se completó la precipitación, la dispersión se dejó agitar durante 30 minutos adicionales para ayudar a separar el monómero antes de ponerla en botellas de centrifugación y centrifugar a 5000 rpm durante aproximadamente 15 minutos en una centrífuga Sorvall (DuPont Sorvall Products, Wilmington, Delaware, EE.UU.). Se descartó el líquido sobrenadante y las tortas se volvieron a suspender en agua desionizada adicional, se volvieron a centrifugar y se congelaron en un congelador (-13ºC) toda la noche antes de secarlas en un liofilizador de pequeña escala (Edwards, Crawley, West Sussex, Reino Unido) al día siguiente. Este liofilizador no contiene sistema de enfriamiento. Después de 5 días de liofilización, se recuperaron 65,37 g de copolímero lavado que representa un rendimiento de 80,65%.
Etapa C
Preparación de compuesto (I)
Se añadió una solución de 1,27 g de la sal de acetato del Compuesto (A) (Lote 97K-8501 de Kinerton Ltd., Dublín, Irlanda, fuerza = 85,5% (la fuerza se refiere al porcentaje de péptido base libre presente en la sal de acetato del péptido); acetato = 10,87%) en 5,87 g de agua desionizada, a una solución que constaba de 8,01 g de la sal de Na de PLGTA lavada 72/27/1 de Pm 12.000 en 24,84 g de acetonitrilo (Riedel de-Haen) (solución al 24,38% (peso/peso)) a la que se habían añadido 2,41 ml de Na_{2}CO_{3} 0,5 M (esto corresponde a un exceso de Na de 1,05 respecto al contenido de acetato de la sal de acetato del Compuesto (A)), y se dejó agitar durante aproximadamente 5 minutos para proporcionar un entorno alcalino (pH 8) para neutralizar los grupos acetato del Compuesto (A). Proporción en peso aproximada de acetonitrilo:agua = 3:1. Basándose en la carga objetivo requerida, se determinó la cantidad de Compuesto (A) requerida. A partir de esto, se determinó el volumen de carbonato sódico acuoso requerido para neutralizar el acetato del Compuesto (A), y finalmente se calculó el volumen de agua para la disolución del Compuesto (A) basándose en la relación en volumen de acetonitrilo:agua (que incluye el carbonato sódico añadido) final deseada de aproximadamente 3:1.
La solución de Compuesto (A)-copolímero se dejó agitar durante aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 2,5ºC, para facilitar la unión iónica e impedir la unión covalentes entre los dos. Después, la solución se alimentó a una velocidad de \sim100 ml/min a 630 ml (un exceso en volumen de aproximadamente 20:1 respecto al acetonitrilo) de agua desionizada a 350 rpm (para proporcionar agitación de la superficie y evitar la aglomeración del Compuesto (A)-copolímero) y se enfrió a aproximadamente 1,7ºC, en un reactor con camisa de 6 litros conectado a un baño de circulación.
Cuando se completó la precipitación, la dispersión se dejó agitar durante 30 minutos adicionales para ayudar a separar los compuestos Compuesto (A)-oligómero solubles en agua, antes de ponerla en botellas de centrifugación y centrifugar a 5000 rpm durante aproximadamente 15 minutos en una centrífuga Sorvall (DuPont Sorvall Products, Wilmington, Delaware, EE.UU.). Las tortas de centrifugación resultantes se volvieron a suspender en agua desionizada y se volvieron a centrifugar. Después se congelaron y secaron por liofilización durante 2 días. Se recuperaron 8,30 g del producto del título que representa un rendimiento de 91,38%. La carga se determinó por análisis por HPLC del Compuesto (A) no unido en el líquido sobrenadante y análisis de nitrógeno (el contenido de nitrógeno en el Compuesto (A) se conoce y el polímero no contiene nitrógeno en absoluto). La extracción del Compuesto (A) del Compuesto (I) seguido de análisis por HPLC, también permite determinar la carga, que para este ejemplo era 11,25%.
Etapa D
Nebulización
Se disolvieron 8,27 g de Compuesto (I) de la Etapa C en 60,77 g de acetato de etilo por tratamiento con ultrasonidos/agitación (a temperatura ambiente) para dar una solución al 12,00% (peso/peso). Ésta se alimentó a 5 ml/min a un atomizador/nebulizador industrial (Martin Walter Powersonic Modelo MW400GSIP, disponible en Sodeva, Francia), Potencia = 70%, Amplitud = 80%, Frecuencia = 34,50 kHz, y se nebulizó en un 1,35 litros de alcohol isopropílico (IPA) (exceso en volumen 20 comparado con el volumen de acetato de etilo), se enfrió a aproximadamente -74 \pm 4ºC (enfriamiento logrado con una camisa en el reactor), y se agitó a 200 rpm (para evitar la aglomeración de las microesferas) en un reactor con camisa. Se alimentó agua desionizada a una temperatura de 6ºC, a 1,5 l/min, a la camisa del nebulizador para eliminar cualesquiera efectos de calentamiento locales que puedan producir la obstrucción del extremo del nebulizador debido a la evaporación de acetato de etilo. La solución se nebulizó uniformemente y se observó que se formaba una dispersión de partículas de color hueso en el IPA. Ésta se dejó descongelar a aproximadamente 0ºC - 4ºC en un periodo de aproximadamente 30 min a 2 horas antes de pasarla por un tamiz de 125 \mum (para separar cualesquiera gotas/partículas grandes no inyectables) y a un papel de filtro Whatman nº 1 donde se filtró a vacío. La torta de filtración se aclaró con IPA adicional y después se secó a vacío. Se obtuvieron 6,88 g de material inyectable que representa un rendimiento de 83,19%. Las micropartículas de Compuesto (I) tenían un tamaño medio de partículas de aproximadamente 54 micrómetros.
La liberación in vivo de Compuesto (A) de las micropartículas de Compuesto (I) se puede ensayar y se ensayó de acuerdo con la siguiente descripción. El estudio in vivo se diseñó para evaluar el perfil de liberación in vivo del Compuesto (A) después de administración intramuscular de micropartículas de Compuesto (I) a perros Beagle macho, mediante el perfil farmacocinético del Compuesto (A) después de su administración.
Se administraron formulaciones farmacéuticas de micropartículas de Compuesto (I) por vía intramuscular en los músculos de la pata trasera. Tras una sola administración intramuscular de las formas farmacéuticas preparadas irradiadas o no irradiadas que contenían las micropartículas de Compuesto (I) (la cantidad de micropartículas inyectadas correspondía a 5 mg de Compuesto (A) basándose en la determinación de que la carga de Compuesto (A) en el Compuesto (I) era 11,23%) a grupos de seis perros cada uno por forma farmacéutica. La cuantificación del compuesto (A) en las muestras de suero y el análisis farmacocinético se lleva a cabo como sigue.
La recogida de sangre de los perros se lleva a cabo antes de inyección (tiempo 0), y a los 5, 15 y 30 min; 1, 2, 4, 8 y 12 horas; 1, 2, 3 y 4 días; después dos veces por semana durante el primer mes (por ejemplo los lunes y jueves); y finalmente una vez por semana desde el segundo mes hasta completar el experimento, cuando ya no se detectaron niveles de Compuesto (A) en el suero. Sin embargo, se registraron los tiempos reales de recogida de sangre y se usaron en los análisis farmacocinéticos. Las muestras de sangre (5 ml) en los tiempos 0 (antes de administración i.m.) y a los 7, 21, 35, 56 y 84 días después de inyección i.m., y las muestras de sangre (4 ml) del resto de las tomas de muestra, se cogieron por las venas yugular o cefálica a los tiempos prescritos.
Las muestras se pusieron en dos fracciones: una de aproximadamente 2,5 ml, o 3,5 ml en algunas tomas de muestra fijadas, en tubos que contenían 50 y 80 \mul respectivamente, de una solución de aprotinina (10 ml de Trasylol® 500000 KJU liofilizada y rediluida en 2 ml de agua p.p.i.) y los otros aproximadamente 1,5 ml en tubos que se dejaron reposar.
Después de coagular los glóbulos rojos, los tubos se centrifugaron durante 20 min a 30000 rpm a +4ºC. Se separó el suero con aprotinina y se almacenó en dos fracciones a -20ºC hasta que se analizó el Compuesto (A) en la muestra.
Se analizó la concentración de Compuesto (A) en las muestras de suero por un procedimiento de radioinmunoensayo. Se prepararon diariamente curvas patrón con plasma de perro de blanco y soluciones patrón de Compuesto (A). En este procedimiento el límite de cuantificación para el Compuesto (A) en las muestras de suero de perro es aproximadamente 0,050 nanogramos (ng)/ml. Las áreas bajo la curva (AUC) y la concentración máxima en el suero (C_{max}) se normalizaron para la dosis suministrada (dosis administrada a cada uno de los animales expresada en \mug/kg). También se calculó el índice de la tasa de absorción (C_{max}/AUC).
Los resultados del experimento anterior se muestran en la Figura 1.
El Compuesto (A) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, el Compuesto (I) o micropartículas del Compuesto (I), se pueden administrar por las vías de administración oral, parenteral (por ejemplo, inyección intramuscular, intraperitoneal, intravenosa o subcutánea o implante), nasal, vaginal, rectal, sublingual o tópica, y se pueden formular con vehículos farmacéuticamente aceptables para proporcionar formas de dosificación adecuadas para cada vía de administración.
Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En dichas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Dichas formas de dosificación también pueden comprender, como en la práctica normal, sustancias adicionales distintas de dichos diluyentes inertes, por ejemplo, agentes lubricantes tales como estearato magnésico. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes de tamponamiento. Los comprimidos y las píldoras se puede preparar adicionalmente con revestimientos entéricos.
Las formas de dosificación líquida para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, y elixires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes usados habitualmente en la técnica, tales como agua. Además de dichos diluyente inertes, las composiciones también pueden incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, y agentes edulcorantes, de sabor y perfume.
Las preparaciones para administración parenteral incluyen soluciones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles. Ejemplos de disolventes o vehículos no acuosos son propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales, tales como aceite de oliva y aceite de maíz, gelatina, y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. Dichas formas de dosificación también pueden contener adyuvantes tales como conservantes, humectantes, emulsionantes y agentes de dispersión. Se pueden esterilizar, por ejemplo, por filtración por un filtro que retiene bacterias, por incorporación de agentes de esterilización en las composiciones, por irradiación de las composiciones, o por calentamiento de las composiciones. También se puede fabricar en forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver en agua estéril, o algún otro medio de inyección estéril inmediatamente antes de usar.
Las composiciones para administración rectal o vaginal preferiblemente son supositorios que pueden contener, además de la sustancia activa, excipientes tales como manteca de cacao o una cera para supositorio.
Las composiciones para administración nasal o sublingual también se preparan con excipientes patrón conocidos en la técnica.
Se prefiere administrar las micropartículas de Compuesto (I) por administración por vía parenteral o administración oral.
La dosificación eficaz de las micropartículas de Compuesto (I) que se va a administrar a un paciente puede ser determinada por el médico o veterinario que atiende, y dependerá de las dosificaciones adecuadas contempladas para el Compuesto (A) y la carga de Compuesto (A) en las micropartículas de Compuesto (I). Dichas dosificaciones serán conocidas o pueden ser determinadas por un experto en la técnica. Preferiblemente, la dosificación debe dar como resultado un nivel de al menos 200 picogramos/ml de Compuesto (A) en el paciente.
El uso de composiciones de liberación inmediata o sostenida depende del tipo de indicaciones a las que se dirige. Si la indicación consiste en un trastorno agudo o hiperagudo, se preferirá un tratamiento con una forma de liberación inmediata frente a una composición de liberación prolongada. Por el contrario, para tratamientos preventivos o a largo plazo, en general se preferirá una composición de liberación prolongada.
Típicamente, la indicación de hemorragia gastrointestinal superior corresponderá a un tratamiento agudo o hiperagudo, con una dosificación de aproximadamente 80 a 120 \mug/día por persona durante aproximadamente 5 días. Después de tratamiento endoscópico, se puede llevar a cabo el tratamiento preventivo contra la reaparición, usando micropartículas de Compuesto (A) u otras formas de liberación sostenida como un adyuvante para tratamientos habituales.
Para otras indicaciones distintas de la hemorragia gastrointestinal superior, que requieren más bien tratamientos a largo plazo, se preferirán micropartículas de Compuesto (I).

Claims (10)

1. Un Compuesto (I) que comprende el Compuesto (A), que tiene la fórmula
5
y un polímero, en el que el polímero comprende unidades de lactida, unidades de glicólido y unidades de ácido tartárico, donde la relación en el polímero de las unidades de lactida es desde e incluyendo aproximadamente 71% a aproximadamente 73%, de las unidades de glicólido es desde e incluyendo aproximadamente 26% a aproximadamente 28%; y de las unidades de ácido tartárico es desde e incluyendo aproximadamente 1% a aproximadamente 3%; y donde el grupo amino del Compuesto (A) está unido iónicamente a un grupo carboxílico de las unidades de ácido del polímero.
2. Compuesto (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el polímero consta de aproximadamente 72% de unidades de lactida, aproximadamente 27% de unidades de glicólido y aproximadamente 1% de unidades de ácido tartárico.
3. Compuesto (I) de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el porcentaje de Compuesto (A) en el Compuesto (I) es de aproximadamente 8% a aproximadamente 12%.
4. Compuesto (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho Compuesto (I) está en forma de micropartículas.
5. Micropartículas de acuerdo con la reivindicación 4, en las que el tamaño medio de las micropartículas es de aproximadamente 10 micrómetros a aproximadamente 100 micrómetros.
6. Micropartículas de acuerdo con la reivindicación 5, en las que el tamaño medio de las micropartículas es de aproximadamente 40 micrómetros a aproximadamente 70 micrómetros.
7. Micropartículas de acuerdo con la reivindicación 6, en las que dichas micropartículas presentan un perfil de liberación del Compuesto (A) de orden cero.
8. Una composición farmacéutica que comprende las micropartículas de la reivindicación 4 y un vehículo, diluyente o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
9. Uso del Compuesto (I) de acuerdo con la reivindicación 1, para preparar un medicamento para usar en el tratamiento de una enfermedad o estado en un paciente que lo necesite, en el que la enfermedad o estado se selecciona del grupo que consta de esclerosis sistémica, seudoquistes pancreáticos, ascitis pancreática, VIPoma, nesidioblastosis, hiperinsulinismo, gastrinoma, síndrome de Zollinger-Ellison, diarrea hipersecretora, escleroderma, síndrome del intestino irritable, hemorragia gastrointestinal superior, hipertensión portal venosa postprandial, complicaciones de hipertensión portal, obstrucción del intestino delgado, reflujo duodenogástrico, síndrome de Cushing, gonadotropinoma, hiperparatiroidismo, neuropatía diabética, degeneración macular, hipercalcemia maligna, enfermedad de Paget, meningioma, caquexia asociada al cáncer, psoriasis, hipotensión y ataques de pánico.
10. Uso de las micropartículas de acuerdo con la reivindicación 4, para preparar un medicamento para usar en el tratamiento de una enfermedad o estado en un paciente que lo necesite, en el que la enfermedad o estado se selecciona del grupo que consta de esclerosis sistémica, seudoquistes pancreáticos, ascitis pancreática, VIPoma, nesidoblastosis, hiperinsulinismo, gastrinoma, síndrome de Zollinger-Ellison, diarrea hipersecretora, escleroderma, síndrome del intestino irritable, hemorragia gastrointestinal superior, hipertensión portal venosa postprandial, complicaciones de hipertensión portal, obstrucción del intestino delgado, reflujo duodenogástrico, síndrome de Cushing, gonadotropinoma, hiperparatiroidismo, neuropatía diabética, degeneración macular, hipercalcemia maligna, enfermedad de Paget, meningioma, caquexia asociada al cáncer, psoriasis, hipotensión y ataques de pánico.
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