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ES2208872T3 - Compuestos de dihidrobenzofurano utilizados como agentes anti-inflamatorios.atorios. - Google Patents

Compuestos de dihidrobenzofurano utilizados como agentes anti-inflamatorios.atorios.

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Publication number
ES2208872T3
ES2208872T3 ES97904016T ES97904016T ES2208872T3 ES 2208872 T3 ES2208872 T3 ES 2208872T3 ES 97904016 T ES97904016 T ES 97904016T ES 97904016 T ES97904016 T ES 97904016T ES 2208872 T3 ES2208872 T3 ES 2208872T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
hydrogen
branched
group
methyl
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES97904016T
Other languages
English (en)
Inventor
James Madison Ridgeway, Iii
John Michael Janusz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Vanderbilt University
Original Assignee
Vanderbilt University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vanderbilt University filed Critical Vanderbilt University
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Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A UN COMPUESTO QUE TIENE LA ESTRUCTURA (I), DONDE: (A) N ESTA ENTRE 1 Y APROX. 3, (B) X SE SELECCIONA DEL GRUPO FORMADO POR O, S, SO, O SO 2 , (C) Y ES, INDEPENDIENTEMENTE, HIDROGENO O UN GRUPO ALQUILO CICLICO, RAMIFICADO O DE CADENA LINEAL CON 1 A 4 ATOMOS DE CARBONO, O LAS Y ESTAN ENLAZADAS ENTRE SI PARA FORMAR UN CICLO ALCANILO DE APROXIMADAMENTE 3 A 7 ATOMOS DE CARBONO, (D) Z ES HIDROGENO O UN GRUPO ALQUILO CICLICO, RAMIFICADO, O DE CADENA LINEAL QUE TIENE DESDE 3 A APROX. 10 ATOMOS DISTINTOS DEL HIDROGENO; (E) R 1 ES HIDROGENO O UN GRUPO ALQUILO CICLICO, RAMIFICADO, O DE CADENA LINEAL, O UN GRUPO ARILO, O C( = NH) - NHR 4 , Y (F) R 2 , R 3 Y R 4 SON INDEPENDIENTEMENTE, HIDROGENO, UN GRUPO ALQUILO CICLICO, RAMIFICADO, O DE CADENA LINEAL QUE TIENE DE 1 A 10 ATOMOS DE CARBONO O UN GRUPO ARILO, R 2 O R 3 PUEDEN ESTAR UNIDOS PARA FORMAR UN CICLO CON 5 O 6 ATOMOS. LA INVENCION ADEMAS SE REFIERE A COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE CONTIENEN DICHOS COMPUESTOS Y A LOS METODOS PARA TRATAR LA INFLAMACION O EL DOLOR UTILIZANDO TALES COMPUESTOS.

Description

Compuestos de dihidrobenzofurano utilizados como agentes anti-inflamatorios.
Campo técnico
La invención en cuestión se relaciona con fármacos antiinflamatorios no esteroideos, concretamente con dihidrobenzofurano substituido y compuestos relacionados.
Antecedentes de la invención
Determinados compuestos de dihidrobenzofurano y otros compuestos estructuralmente relacionados con ellos han resultado tener actividades alteradoras de la enfermedad significativas. Dichos compuestos, procedimientos para su preparación y utilizaciones para los mismos están descritos en las siguientes referencias: Patente EE.UU. Nº 4.670.457, concedida a Doria, Romeo y Corno el 2 de Junio de 1987; Patente EE.UU. Nº 4.849.428, concedida a Dobson, Loomans, Matthews y Miller el 18 de Julio de 1989; Publicación de Patente Japonesa Nº 53-005178 de Yoshitomi Pharm. Ind. KK, publicada el 1 de Enero de 1978; Hammond, M.L., I.E. Kopka, R.A. Zambias, C.G. Caldwell, J. Boger, F. Baker, T. Bach, S. Luell y D.E. Macintyre, "2,3-Dihydro-5-benzofuranols as Antioxidant-Based Inhibitors of Leukotriene Biosynthesis", J. Med. Chem., Vol. 32 (1989), pp. 1006-1020; Ortiz de Montellano, P.R. y M.A. Correia, "Suicidal Destruction of Cytochrome P-450 during Oxidative Drug Metabolism", Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., Vol. 23 (1983), pp. 481-503, y Chakrabarti, J.K., R.J. Eggleton, P.T. Gallagher, J. Harvey, T.A. Hicks, E.A. Kitchen y C.W. Smith, "5-Acyl-3-substituted-benzofuran-2(3H)-ones as Potential Anti-inflammatory Agents", J. Med. Chem., Vol. 30 (1987), pp. 1663-1668.
Es un objeto de la presente invención proporcionar compuestos que tienen actividad efectiva antiinflamatoria, analgésica y/o antioxidante.
Es otro objeto de la presente invención proporcionar tales compuestos, los cuales causan pocos efectos adversos colaterales.
Es también un objeto de la presente invención proporcionar métodos para tratar la inflamación y/o el dolor usando los compuestos en cuestión.
Resumen de la invención
Los compuestos de la presente invención tienen la estructura:
1
donde
(a)
n es de 1 a 3;
(b)
X es seleccionado entre el grupo consistente en O, S, SO o SO_{2};
(c)
Y es independientemente hidrógeno o alquilo lineal, ramificado o cíclico de 1 a 4 átomos de carbono, o los Y se unen entre sí para formar un anillo de alcanilo de 3 a 7 átomos;
(d)
Z es hidrógeno o alquilo lineal, ramificado o cíclico de 3 a 10 átomos distintos de hidrógeno;
(e)
R_{1} es hidrógeno o alquilo lineal, ramificado o cíclico, arilo o C(=N)-NHR_{4}, y
(f)
R_{2}, R_{3} y R_{4} son independientemente hidrógeno, alquilo lineal, ramificado o cíclico de 1 a 10 átomos de carbono distintos de hidrógeno o arilo; R_{2} y R_{3} pueden unirse entre sí para formar un anillo de 5 ó 6 átomos.
Se prefiere que X sea oxígeno o azufre y R_{1} sea hidrógeno o C(=N)-NHR_{4}.
Se prefiere también que cada Y sea independientemente seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno, metilo y etilo y que Z sea seleccionado entre el grupo consistente en alcanilo ramificado C_{4}-C_{6} no substituido con 2 ramificaciones, cicloalcanilo C_{3}-C_{6} no substituido y fenilo.
Se prefiere así mismo que ambos Y sean metilo y que Z sea t-butilo.
Adicionalmente, se prefiere que R_{2} y R_{3} sean independientemente seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{6} lineal o de una sola ramificación o que se unan entre sí para formar un anillo de cinco o seis miembros.
Se prefiere el compuesto en el que X es oxígeno y R_{1} es hidrógeno.
Se prefiere también el compuesto en el que R_{2} y R_{3} se unen entre sí para formar un anillo de cinco miembros.
Se prefiere también el compuesto en el que R_{1} es hidrógeno o C(=N)-NHR_{4}, donde R_{4} es metilo o etilo, y R_{2} y R_{3} son seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1-metilbutilo, etoxi, bencilo o fenetilo.
Se prefiere adicionalmente que X sea oxígeno y R_{1} sea hidrógeno.
Además, se prefiere que R_{1} sea C(=N)-NHR_{4}, que R_{2} y R_{4} sean etilo y que R_{3} sea hidrógeno.
Dicho objeto se consigue también mediante:
- una composición consistente en un compuesto como se ha descrito antes y un vehículo farmacéuticamente aceptable;
- un compuesto como se ha descrito antes como agente terapéutico.
Dicho objeto se consigue además mediante:
- el uso del compuesto anterior para la fabricación de un medicamento para tratar la inflamación o el dolor y
- el uso del compuesto anterior para la fabricación de un compuesto para tratar la artritis.
Se prefiere que la administración oral diaria sea de 1 mg/kg a 20 mg/kg.
Tal como se utiliza aquí, a menos que se indique en contrario, “alquilo” o “alcanilo” significa una cadena hidrocarbonada lineal, ramificada o cíclica, saturada o insaturada, substituida o no substituida. Los alquilos preferidos son C_{1}-C_{10}; son más preferidos los C_{1}-C_{8}, especialmente C_{1}-C_{4}. Los alquilos preferidos son de cadena lineal. Los alquilos ramificados preferidos tienen una o dos ramificaciones, preferiblemente una ramificación. Los alquilos cíclicos preferidos son monocíclicos o son una cadena lineal con un extremo monocíclico. Los alquilos preferidos son saturados. Los alquilos insaturados tienen uno o más dobles enlaces y/o uno o más triples enlaces. Los alquilos insaturados preferidos tienen uno o dos dobles enlaces o un triple enlace, más preferiblemente un doble enlace. Los alquilos preferidos no están substituidos. Los alquilos substituidos preferidos están mono-, di- o trisubstituidos, más preferiblemente monosubstituidos. Los substituyentes de alquilo preferidos incluyen halo, hidroxi, oxo, alcoxi (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi), ariloxi (por ejemplo, fenoxi, clorofenoxi, toliloxi, metoxifenoxi, benciloxifenoxi, alquiloxicarbonilfenoxi, aciloxifenoxi), aciloxi (por ejemplo, propioniloxi, benzoiloxi, acetoxi), carbamoiloxi, carboxi, mercapto, alquiltío, aciltío, ariltío (por ejemplo, feniltío, clorofeniltío, alquilfeniltío, alcoxifeniltío, benciltío, alquiloxicarbonilfeniltío), arilo (por ejemplo, fenilo, tolilo, alquiloxifenilo, alcoxicarbonilfenilo, halofenilo), heterociclilo, heteroarilo, amino (por ejemplo, amino, mono- y dialcanilamino C_{1}-C_{3}, metilfenilamino, metilbencilamino), alcanilamido C_{1}-C_{3}, ureido, N'-alquilureido, N',N'-dialquilureido, N',N',N'-trialquilureido, guanidino, N'-alquilguanidino, N',N''-dialquilguanidino o alcoxicarbonilo.
Tal como se utiliza aquí, "arilo" significa un resto que tiene un anillo aromático no substituido o substituido de 6 a 10 átomos de carbono. Los arilos preferidos son fenilo y naftilo; el arilo más preferido es el fenilo. Los arilos preferidos están sin substituir. Los arilos preferidos están mono-, di- o trisubstituidos, más preferiblemente monosubstituidos. Los substituyentes de arilo preferidos incluyen hidroxi, mercapto, halo, metilo, etilo y propilo.
Tal como se usa aquí, "halo" significa fluoro, cloro, bromo o yodo. Son halos preferidos fluoro, cloro y bromo; son más preferidos el cloro y el bromo, especialmente el cloro.
Compuestos
La presente invención se relaciona con compuestos que tienen la siguiente estructura:
2
donde
(a)
n es de 1 a 3;
(b)
X es seleccionado entre el grupo consistente en O, S, SO o SO_{2};
(c)
Y es independientemente hidrógeno o alquilo lineal, ramificado o cíclico de 1 a 4 átomos de carbono, o los Y se unen entre sí para formar un anillo de alcanilo de 3 a 7 átomos;
(d)
Z es hidrógeno o alquilo lineal, ramificado o cíclico de 3 a 10 átomos distintos de hidrógeno;
(e)
R_{1} es hidrógeno o alquilo lineal, ramificado o cíclico, arilo o C(=N)-NHR_{4}, y
(f)
R_{2}, R_{3} y R_{4} son independientemente hidrógeno, alquilo lineal, ramificado o cíclico de uno a 10 átomos de carbono distintos de hidrógeno o arilo; R_{2} y R_{3} pueden unirse entre sí para formar un anillo de 5 ó 6 átomos distintos de hidrógeno.
En la anterior estructura, cada Y es independientemente seleccionado entre hidrógeno, alcanilo lineal o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono y alquilo cíclico de 3 átomos de carbono, ciclopropilo, o los Y se unen entre sí para formar un anillo de alcanilo cíclico de 3 a 7 átomos de carbono en el anillo. Cada Y es preferiblemente hidrógeno, metilo, etilo o ciclopropilo, más preferiblemente, hidrógeno o metilo, y lo más preferible metilo. referiblemente, ambos Y son iguales. Cuando los Y se unen entre sí para formar un anillo cíclico, el anillo es preferiblemente ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo, más preferiblemente ciclopropilo.
En la anterior estructura, Z es preferiblemente saturado. Z es preferiblemente un alcanilo ramificado de 3 a 8 átomos de carbono, más preferiblemente de 4 a 6 átomos de carbono. Z es preferiblemente alcanilo ramificado con 2 ó más ramificaciones, más preferiblemente 2 ramificaciones. Como alcanilo ramificado Z preferido se incluyen 1-butilo, neopentilo e isopropilo; el más preferido es el t-butilo. Como alcanilo cíclico Z preferido se incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Un Z también preferido es fenilo o bencilo sin substituir.
En la anterior estructura, la identidad de R_{1} es hidrógeno, alquilo lineal, ramificado o cíclico, arilo o C(=N)-NHR_{4}.
En la estructura anterior, R_{2}, R_{3} y R_{4} son independientemente hidrógeno o alquilo lineal, ramificado o cíclico de uno a 10 átomos de carbono. R_{2} y R_{3} pueden unirse entre sí para formar un anillo de 5 a 6 átomos distintos de hidrógeno. Otros grupos R_{2} y R_{3} preferidos incluyen arilo y aralquilo.
Los compuestos preferidos de la presente invención están incluidos en la siguiente tabla:
3
4
5
Con objeto de determinar y valorar la actividad farmacológica, se lleva a cabo el estudio de los compuestos en cuestión en animales usando diversos ensayos conocidos para los expertos en la técnica. La actividad antiinflamatoria de los compuestos objeto puede ser convenientemente demostrada usando un ensayo diseñado para estudiar la capacidad de los compuestos objeto para antagonizar el edema local característico de la respuesta inflamatoria. Como ejemplos de dichas pruebas conocidas, se incluyen la prueba del edema por carragenina en rata, la prueba de la oreja inflamada mediante inducción con oxazolona en ratón y la prueba de la oreja inflamada inducida con ácido araquidónico en ratón. Se puede estudiar la actividad analgésica en modelos conocidos en la técnica, tales como la prueba del retorcimiento inducido por fenilbenzoquinona en ratones y la prueba de Randall y Selitto en ratas. Otra prueba útil conocida en la técnica es la prueba de la artritis adyuvante en rata, que es un modelo útil para valorar la actividad antiinflamatoria, la actividad antiartrítica y la actividad de anti-reabsorción en un modelo crónico, más que agudo.
Éstas y otras pruebas apropiadas para la actividad farmacológica están descritas y/o se hace referencia a ellas en la Patente EE.UU. Nº 4.130.666, concedida a Moore el 19 de Diciembre de 1978; en la Patente EE.UU. Nº 4.431.656, concedida el 14 de Febrero de 1984 a Katsumi y col.; en la Patente EE.UU. Nº 4.440.784, concedida a Katsumi y col. el 3 de Abril de 1984; en la Solicitud de Patente Japonesa 85/54315 de Katsumi y col., publicada el 28 de Marzo de 1985; en la solicitud de Patente Europea Nº 0.059.090 de Yamanuchi Pharmaceutical Company Ltd., publicada el 1 de Septiembre de 1982; en Opas, E.V., R.J. Bonney y J.L. Humes, "Prostaglandin and Leukotriene Synthesis in Mouse Ears Inflamed by Arachidonic Acid", The Journal of Investigative Dermatology, Vol. 84, Nº 4 (1985), pp. 253-256; en Swingle, K.F., R.L. Bell y G.G.I. Moore, "Anti-Inflammatory Activity of Antioxidants", Anti-inflammatory and Antirheumatic Drugs, Vol. III, Capítulo 4, K.D. Rainsford, ed., CRC Press, Inc. (1985), pp. 105-126; en Adamkiewicz, V.W., W.B. Rice y J.D. McColl, "Antiphlogistic Effect of Trypsin in Normal and inAdrenalectomized Rats", Canadian Journal of Biochemistry & Physiology, Vol. 33 (1955), pp. 332-339; en Seliye, H., "Further Studies Concerning The Participation of The Adrenal Cortex in The Pathogenesis of Arthritis", British Medical Journal, Vol. 2 (1949), pp. 1129-1135; en Winter, C.A., E.A. Risley y G.W. Nuss, "Carrageenan- Induced Edema in Hind Paw of The Rats as An Assay for Antiinflammatory Drugs", Proceedings of Society of Experimental Biology and Medicine, Vol. 111 (1962), pp. 544-547; Otterness, I. y M.L. Bilven, "Laboratory Methods for Testing Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs", Nonesteroidal Antiinflammatory Drugs, Capítulo 3, J.G. Lombardino, ed., John Wiley & Sons, Inc. (1985), pp. 111-252; Hitchens, J.T., S. Goldstein, L. Shemano y J.M. Beiler, "Analgesic Effects of Irritants in Three Models of Experimentally-Induced Pain", Arch. Int. Pharmacodyn., Vol. 169, Nº 2 (1967), pp. 384-393; Milne, G.M. y T.M. Twomey, "The Analgesic Properties of Piroxicam in Animals and Correlation with Experimentally Determined Plasma Levels", Agents and Actions, Vol. 10, Nº 1/2 (1980), pp. 31-37; Randall, L.O. y J.J. Selitto, "A Method for Measurement of Analgesic Activity on Inflamed Tissue",Arch. Int. Pharmacodyn., Vol. 111, Nº 4 (1957), pp. 409-419; Winter, C.A. y L. Faltaker, "Nociceptive Thresholds as Affected by Parenteral Administration of Irritants and of Various Antinociceptive Drugs", J. Pharmacol. Exp. Ther., Vol. 148, Nº 3 (1985), pp. 373-379; la descripción de todas estas citas es aquí incorporada a modo de referencia.
Muchos fármacos antiinflamatorios, en particular los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (FAINE), causan efectos colaterales gastrointestinales no deseados, especialmente cuando se dosifican por vía oral; dichos efectos colaterales pueden incluir úlceras y erosiones. Estos efectos colaterales, que con frecuencia son asintomáticos, pueden llegar a ser lo suficientemente graves como para requerir hospitalización y pueden incluso ser letales. Los compuestos de la presente invención causan, en general, menos efectos colaterales gastrointestinales en comparación con otros FAINE. Algunos compuestos de la presente invención son incluso gastroprotectores, protegiendo el estómago y el intestino de úlceras y erosiones, en particular las causadas por el etanol u otros FAINE.
Ciertos FAINE, cuando son administrados sistémicamente, provocan un aumento no deseado en los niveles sistémicos de determinadas enzimas hepáticas. Los compuestos de la presente invención causan generalmente pocos o ningún efecto colateral sobre las enzimas hepáticas.
Los compuestos útiles en la presente invención pueden ser preparados usando los siguientes esquemas de reacción generales:
Las guanidinas pueden ser preparadas por reacción de la correspondiente anilina con el ácido amidinosulfónico deseado para producir la guanidina deseada en una etapa. Este método da normalmente la guanidina deseada, aunque ocasionalmente la guanidina primeramente formada reacciona con el reactivo de ácido sulfónico para añadir otro grupo amidina al nitrógeno de la anilina.
6
Ejemplos de síntesis
Los siguientes ejemplos no limitativos proporcionan una mayor información en cuanto a la síntesis de los compuestos en cuestión.
Ejemplo 1 2-(N-(7-terc-Butil-2,3-dihidro-3,3-dimetilbenzo[b]furan-5-il)amino)imidazolina
A una solución de 0,3 g (1,3 mmol) de 5-amino-7-terc-butil-2, 3-dihidro-3,3-dimetilbenzo[b]furano en 10 ml de acetonitrilo a TA, se añaden 0,2 g (1,3 mmol) de ácido imidazolina-2-sulfónico (Maryanoff y col., J. Org. Chem., 1986, 51, 1882). Se somete entonces la reacción a reflujo durante la noche. Al enfriar hasta la TA, la guanidina pura precipita de la solución y se filtra de la solución para obtener 120 mg (32%) de producto; p.f. 264ºC (desc.).
Ejemplo 2 N-[7-terc-Butil-2,3-dihidro-3,3-dimetilbenzo[b]furan-5-il]-N-[N-etilamidino]-N'-etilguanidina
Se somete a reflujo una solución de 5-amino-7-terc-butil-2, 3-dihidro-3,3-dimetilbenzo[b]furano (10,2 mmol, 1,55 g) (Maryanoff y col., J. Org. Chem. 1986, 51, 1882) e isopropanol (75 ml) durante cuatro días. Se enfría entonces la reacción hastala temperatura ambiente, se evapora el isopropanol y se purifica el material bruto por cromatografía instantánea (MeOH 15%/CHCl_{3}; el producto se tiñe con pulverización de Dragendorf), para obtener el producto (210 mg, 5%) como un sólido de color blanco sucio, p.f. > 290ºC.
Ejemplo 3 2-(N-(7-terc-Butil-2,3-dihidro-3,3-dimetilbenzo[b]tiofe-no-5-il)amino)imidazolina
A una solución de 0,33 g (1,3 mmol) de 5-amino-7-terc-butil-2, 3-dihidro-3,3-dimetilbenzo[b]tiofeno en 10 ml de acetonitrilo a TA, se añaden 0,2 g (1,3 mmol) de ácido imidazolina-2-sulfónico (Maryanoff y col., J. Org. Chem. 1986, 51, 1882). Se somete entonces la reacción a reflujo durante la noche. Al enfriar hasta la TA, la guanidina bruta precipita de la solución y se filtra de la solución, para obtener 155 mg (40%) de producto.
Composiciones
Las composiciones de la presente invención contienen una cantidad segura y efectiva de los presentes compuestos y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Tal como se usa aquí, "cantidad segura y efectiva" significa una cantidad de un compuesto suficiente para inducir significativamente una modificación positiva en la condición que se ha de tratar, pero lo suficientemente baja como para evitar graves efectos colaterales (con una razón razonable de beneficio/riesgo) dentro del alcance del juicio médico fundado. Una cantidad segura y efectiva de un compuesto variará con la condición particular en tratamiento, la edad y la condición física del paciente tratado, la naturaleza de la terapia concomitante, el vehículo particular farmacéuticamente aceptable utilizado y factores similares dentro del conocimiento y la experiencia del médico asistente.
Las composiciones de la presente invención contienen preferiblemente de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 99,9% en peso de un compuesto, más preferiblemente de aproximadamente un 20% a aproximadamente un 80%, y más preferiblemente de aproximadamente un 40% a aproximadamente un 70%.
Además del compuesto, las composiciones de la presente invención contienen un vehículo farmacéuticamente aceptable. El término "vehículo farmacéuticamente aceptable", tal como se usa aquí, significa uno o más diluyentes rellenantes sólidos o líquidos o substancias encapsulantes que son capaces de ser administrados a un humano o animal inferior. El término "compatible", tal como se usa aquí, significa que los componentes de la composición son capaces de comezclarse con el presente compuesto y entre sí de un modo tal que no exista una interacción que reduzca substancialmente la eficacia farmacéutica de la composición en las situaciones de uso ordinarias. Los vehículos farmacéuticamente aceptables deben, por supuesto, ser de una pureza lo suficientemente alta y de una toxicidad lo suficientemente baja como para que resulten adecuados para administración al humano o animal inferior que esté siendo tratado.
\newpage
Algunos ejemplos de substancias que sirven como vehículos farmacéuticamente aceptables o componentes de los mismos son azúcares, como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados, como carboximetilcelulosa, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; lubricantes sólidos, como ácido esteárico y estearato de magnesio; sulfato de calcio; aceites vegetales, como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de teobroma; polioles, como propilenglicol, glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; ácido algínico; emulsores, como Tween®; agentes humectantes, como laurilsulfato de sodio; agentes colorantes; agentes saborizantes; excipientes; agentes para formación de tabletas; estabilizantes; antioxidantes; conservantes; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica, y soluciones tampón de fosfatos.
La elección de un vehículo farmacéuticamente aceptable para uso junto con un compuesto objeto viene básicamente determinada por el modo en que se ha de administrar el compuesto.
Si el compuesto en cuestión ha de ser inyectado, se inyecta preferiblemente por vía no intravenosa; el vehículo farmacéuticamente aceptable preferido es solución salina fisiológicamente estéril, con un agente suspensor compatible con la sangre, cuyo pH ha sido ajustado a aproximadamente 7,4. Dichas composiciones inyectables contienen preferiblemente de aproximadamente un 1% a aproximadamente un 50% del presente compuesto, más preferiblemente de aproximadamente un 5% a aproximadamente un 25%, también preferiblemente de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 600 mg, del presente compuesto por dosis.
Como vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados para aplicación tópica se incluyen los adecuados para uso en lociones, cremas, geles y similares. Las composiciones tópicas contienen preferiblemente de aproximadamente un 1% a aproximadamente un 50% de un emoliente, más preferiblemente de aproximadamente un 5% a aproximadamente un 25% de un emoliente. Dichas composiciones tópicas contienen preferiblemente de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 50% del presente compuesto, más preferiblemente de aproximadamente un 0,5% a aproximadamente un 10%, también preferiblemente de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 3.500 mg por dosis.
El modo preferido de administración del presente compuesto es por vía oral. La forma de dosificación unitaria preferida es, por lo tanto, tabletas, cápsulas y similares, que contienen una cantidad segura y efectiva del compuesto, que es preferiblemente de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 3.500 mg, más preferiblemente de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1.000 mg, y más preferiblemente de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 600 mg. Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados para la preparación de las formas de dosificación unitaria para administración oral son bien conocidos en la técnica. Su selección dependerá de consideraciones secundarias, tales como el sabor, el coste y la estabilidad en almacenamiento, que no son críticas para los fines de la presente invención, y que un experto en la técnica puede preparar sin dificultad.
Muchos de los compuestos objeto son hidrofóbicos. Si se desea disponer de una composición de base acuosa o de una composición soluble o miscible en medios acuosos, se puede incluir un agente solubilizante en la composición. Como ejemplos no limitativos de tales agentes solubilizantes se incluyen polietilenglicol, propilenglicol, etanol y aceite de ricino polioxietilénico (35).
Se describen vehículos para composiciones orales particularmente preferidos adecuados para las composiciones de la presente invención en las Patentes EE.UU. Nº 5.189.066 de Kelm y Bruns, concedida el 23 de Febrero de 1993 y titulada "Composiciones farmacéuticas de tebufelona" y 5.281.420 de Kelm y Dobrozsi, concedida el 25 de enero de 1994 y titulada "Composiciones en dispersión sólidas de tebufelona", aquí incorporadas como referencia.
Métodos
Otro aspecto de la presente invención son métodos de tratamiento o prevención de enfermedades caracterizadas por inflamación mediante administración de una cantidad segura y efectiva de un compuesto objeto a un humano o animal inferior que necesite dicho tratamiento. El término "enfermedades caracterizadas por inflamación", tal como se usa aquí, significa condiciones que se sabe implican inflamación y pueden incluir condiciones tales como artritis (por ejemplo, artritis reumatoide, osteoartritis, artritis psoriásica, artritis juvenil, síndrome de Reiter, artritis infecciosa y espondilitis anquilosante, lupus sistémico, eritematoso y gota), así como la presencia de inflamación, ya sea o no asociada a una enfermedad identificable. Las enfermedades caracterizadas por inflamación pueden incluir además inflamación en la cavidad oral (por ejemplo, inflamación asociada a gingivitis o enfermedad periodontal); inflamación en el tracto gastrointestinal (por ejemplo, inflamación asociada a úlceras y enfermedad del intestino irritable); inflamación asociada a enfermedades dermatológicas (por ejemplo, psoriasis, acné y otras inflaciones de la piel); inflamación asociada al tracto respiratorio (por ejemplo, asma, bronquitis y alergias), e inflamación en el sistema nervioso central (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer).
Otro aspecto de la presente invención son métodos para tratar o prevenir el dolor mediante administración de una cantidad segura y efectiva de un compuesto objeto a un humano o animal inferior que necesite dicho tratamiento. El dolor que puede ser tratado o prevenido por administración de los presentes compuestos puede incluir dolor periférico, dolor menstrual, dolor dental y dolor de la parte inferior de la espalda.
Otro aspecto de la presente invención son métodos para prevenir el daño oxidativo en sitios inflamatorios por administración de una cantidad segura y efectiva de un compuesto objeto a un humano o animal inferior que necesite dicho tratamiento. Aunque no se limitan a un mecanismo particular, se cree que los presentes compuestos inhiben la síntesis de leucotrienos, reduciendo así la acumulación de neutrófilos en un sitio inflamatorio.
Otro aspecto de la presente invención son métodos para tratar o prevenir las úlceras o erosiones gástricas o duodenales por administración de una cantidad segura y efectiva de un compuesto objeto a un humano o animal inferior que necesite dicho tratamiento. En particular, dichas úlceras o erosiones causadas por el etanol o por fármacos antiinflamatorios no esteroideos (FAINE) pueden ser tratadas y/o prevenidas por administración de compuestos objeto preferidos.
Se conocen pruebas apropiadas para determinar la seguridad gastrointestinal o las propiedades gastroprotectoras o de curación gástrica de los presentes compuestos.
Se describen y/o se hace referencia a métodos para determinar la seguridad gastrointestinal aguda en las siguientes referencias: Unangst, P.C., G.P. Shrum, D.T. Connor, R.D. Dyer y D.J. Schrier, "Novel 1,2,4-Oxadiazoles and 1,2,4-Thiadiazoles as Dual 5-Lipoxygenase and Cyclooxygenase Inhibitors", J. Med. Chem., Vol. 35 (1992), pp. 3691-3698, y Segawa, Y., O. Ohya, T. Abe, T. Omata y col., "Anti-inflammatory, Analgesic and Antipyretic Effects and Gastrointestinal Toxicity of The New Anti-inflammatory Drug N-{3-[3-(piperidinilmetil)fenoxi]-propil}carbamoylmethylthio]ethyl 1-(p-chlorobenzoyl) 5-Methoxy-2-methyl-3-indolylacetate", Arzneim.-Forsch./-Drug Res., Vol. 42 (1992), pp. 954-992. En los métodos allí descritos, se examinan típicamente los estómagos de los animales dos horas después de administrar un compuesto. Los métodos para determinar la seguridad gastrointestinal subcrónica están descritos y/o se hace referencia a ellos en las siguientes referencias: Melarange, R., C. Gentry y col., "Anti-inflammatory and Gastrointestinal Effects of Nabumetone or Its Active Metabolite, 6-Methoxy-2-naphthylacetic Acid (6MNA)", Dig. Dis. Sci., Vol. 37 (1992), pp. 1847-1852, y Wong, S., S.J. Lee y col., "Antiarthritic Profile of BF-389 - A Novel Anti-inflammatory Agent with Low Ulcerogenic Liability", Agents Actions, Vol. 37 (1992), pp. 90-91.
Se describen y/o hace referencia a métodos para determinar la gastroprotección aguda en la siguiente referencia: Playford, R.J., D.A. Versey, S. Haldane, M.R. Alison y J. Calan, "Dose-dependent Effects of Fentanyl on Indomethacin-induced Gastric Damage", Digestion, Vol. 49 (1991), pp. 198-203. En el método allí descrito, se administra a ratas Lewis hembras (130-175 g) por vía oral el compuesto objeto (40 mg/kg dos veces al día) o vehículo a las 2 horas e inmediatamente antes de la administración de una dosis de indometacina que provoca daños gástricos. Se sacrifica a las ratas 4 horas después por asfixia por CO_{2}. Se mide el daño causado en el cuerpo del estómago (milímetros de lesiones hemorrágicas) por imagen digitalizada.
El modo preferido de administración de los presentes compuestos es por vía oral, pero se contemplan también otros métodos conocidos de administración, por ejemplo por vía dermatomucosal (por ejemplo, dérmica, rectal y similares) y parenteral (por ejemplo, por inyección subcutánea, inyección intramuscular, inyección intraarticular, inyección intravenosa y similares). La administración ocular y la inhalación están también incluidas. Por lo tanto, como modos específicos de administración se incluyen, sin limitación, la administración oral, transdérmica, mucosal, sublingual, intranasal, intramuscular, intravenosa, intraperitoneal, subcutánea y tópica.
Las dosis preferidas de los presentes compuestos varían entre aproximadamente 0,2 mg/kg y aproximadamente 70 mg/kg, más preferiblemente entre aproximadamente 0,5 mg/kg y aproximadamente 12 mg/kg. Las dosis inyectables preferidas consisten en aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg del presente compuesto. Las dosis tópicas preferidas consisten en aproximadamente 1 mg/cm^{2} a aproximadamente 200 mg/cm^{2} del presente compuesto aplicado a la superficie de la piel. Las dosis orales preferidas consisten en aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, más preferiblemente aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, más preferiblemente aún aproximadamente 2 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg del presente compuesto. Dichas dosis son preferiblemente administradas de aproximadamente una a aproximadamente seis veces al día, más preferiblemente de aproximadamente dos veces a aproximadamente cuatro veces al día. Dichas dosis diarias son preferiblemente administradas durante al menos una semana, también preferiblemente durante al menos dos semanas, también preferiblemente durante al menos un mes, también preferiblemente durante al menos 2 meses, también preferiblemente durante al menos 6 meses, 1 año, 2 años o más.
Composiciones y ejemplos de métodos
Los siguientes ejemplos no limitativos ilustran la presente invención.
Ejemplo A
Se preparan composiciones farmacéuticas en forma de tabletas por métodos convencionales, tales como mezcla y compactación directa, formuladas como se indica a continuación:
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Ingrediente Cantidad (mg por tableta)
Compuesto 1 200
Celulosa microcristalina 100
Glicolato de sodio y almidón 30
Estearato de magnesio 3
Cuando se administra oralmente dos veces al día, la anterior composición reduce significativamente la inflamación en un paciente que sufre de artritis reumatoide. Se consigue también un beneficio significativo por administración dos veces al día de esta composición a un paciente que sufre de osteoartritis.
Ejemplo B
Se prepara una composición farmacéutica en forma de cápsula por métodos convencionales, formulada como se indica a continuación:
Ingrediente Cantidad (mg por cápsula)
Compuesto 2 200
Lactosa Para rellenar el volumen de la cápsula
La cápsula anterior, administrada oralmente una vez al día, reduce substancialmente la sintomatología de un paciente afectado de artritis reumatoide u osteoartritis.
Ejemplo C
Se prepara una composición farmacéutica en forma líquida por métodos convencionales, formulada como se indica a continuación:
Ingrediente Cantidad
Compuesto 2 200 mg
EtOH 4 ml
Metilcelulosa 0,4 mg
Agua destilada 76 ml
Tween 80 1,6 ml
50 ml de la composición anterior, administrados oralmente una vez al día, reducen substancialmente los síntomas de un paciente afectado de artritis reumatoide u osteoartritis.
Ejemplo D
Se prepara una composición farmacéutica en forma líquida por métodos convencionales, formulada como se indica a continuación:
Ingrediente Cantidad
Compuesto 1 microcristalino (micronizado) 200 mg
Acivel (celulosa microcristalina) 50 mg
Tween 80 1,6 ml
Metilcelulosa 0,4 mg
Agua desionizada 80 ml
50 ml de la composición anterior, administrados oralmente dos veces al día, reducen los síntomas de un paciente afectado de artritis reumatoide u osteoartritis.
Mientras que se han descrito realizaciones particulares de la presente invención, será obvio para los expertos en la técnica que se pueden hacer diversos cambios y modificaciones en las composiciones aquí descritas sin desviarse del espíritu y alcance de la invención. Se pretende cubrir, en las reivindicaciones adjuntas, todas esas modificaciones, en la medida en que entren dentro del alcance de esta invención.

Claims (17)

1. Un compuesto que tiene la estructura:
7
donde
(a)
n es de 1 a 3;
(b)
X es seleccionado entre el grupo consistente en O, S, SO o SO_{2};
(c)
Y es independientemente hidrógeno o alquilo lineal, ramificado o cíclico de 1 a 4 átomos de carbono, o los Y se unen entre sí para formar un anillo de alcanilo de 3 a 7 átomos;
(d)
Z es hidrógeno o alquilo lineal, ramificado o cíclico de 3 a 10 átomos distintos de hidrógeno;
(e)
R_{1} es hidrógeno o alquilo lineal, ramificado o cíclico, arilo o C(=N)-NHR_{4}, y
(f)
R_{2}, R_{3} y R_{4} son independientemente hidrógeno, alquilo lineal, ramificado o cíclico de uno a 10 átomos de carbono distintos de hidrógeno o arilo; R_{2} y R_{3} pueden unirse entre sí para formar un anillo de 5 ó 6 átomos distintos de hidrógeno.
2. El compuesto de la Reivindicación 1 donde X es oxígeno o azufre y R_{1} es hidrógeno o C(=N)-NHR_{4}.
3. El compuesto de la Reivindicación 2, donde cada Y es independientemente seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno, metilo o etilo y Z es seleccionado entre el grupo consistente en alcanilo ramificado C_{4}-C_{6} no substituido con _{2} ramificaciones, cicloalcanilo C_{3}-C_{6} no substituido y fenilo.
4. El compuesto de la Reivindicación 3, donde ambos Y son metilo y Z es t-butilo.
5. el compuesto de la Reivindicación 3, donde R_{2} y R_{3} son independientemente seleccionados entre alquilo lineal o de una sola ramificación C_{1}-C_{6} o se unen entre sí para formar un anillo de cinco o seis miembros.
6. El compuesto de la Reivindicación 5, donde X es oxígeno y R_{1} es hidrógeno.
7. El compuesto de la Reivindicación 6, donde ambos Y son metilo y Z es t-butilo.
8. El compuesto de la Reivindicación 7, donde R_{2} y R_{3} se unen entre sí para formar un anillo de cinco miembros.
9. El compuesto de la Reivindicación 3, donde R_{1} es hidrógeno o C(=N)-NHR_{4}, donde R_{4} es metilo o etilo y R_{2} y R_{3} son seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1-metilbutilo, etoxi, bencilo o fenetilo.
10. El compuesto de la Reivindicación 8, donde ambos Y son metilo y Z es t-butilo.
11. El compuesto de la Reivindicación 9, donde X es oxígeno y R_{1} es hidrógeno.
12. El compuesto de la Reivindicación 10, donde R_{1} es C(=N)-NHR_{4}, R_{2} y R_{4} son etilo y R_{3} es hidrógeno.
13. Una composición consistente en un compuesto de la reivindicación 1, 8 ó 12 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
14. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 como agente terapéutico.
15. Utilización del compuesto de la reivindicación 1, 8 ó 12 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la inflamación o del dolor.
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16. Utilización del compuesto de la reivindicación 1, 8 ó 12 para la fabricación de un medicamento para tratar la artritis.
17. Utilización según la reivindicación 16, donde la administración oral diaria es de 1 mg/kg a 20 mg/kg.
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