ES2208440T3 - Derivados del acido 15-hidroxieicosatetraenoico con cadena omega modificada utiles para el tratamiento del ojo seco. - Google Patents
Derivados del acido 15-hidroxieicosatetraenoico con cadena omega modificada utiles para el tratamiento del ojo seco.Info
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Abstract
Una composición para el tratamiento del ojo seco y otros trastornos que requieren la humidificación del ojo en mamíferos, que comprende un vehículo aceptable farmacéuticamente y una cantidad efectiva de uno o más compuestos con la siguiente fórmula I: en la que: R1 es CO2R, CONR2R3, CH2OR4, CH2NR5R6, CH2N3, CH2Hal, CH2NO2, CH2SR20, COSR21, ó 2, 3, 4, 5-tetrazol 1-ilo, donde: R es H o un catión aceptable farmacéuticamente, o CO2R forma un resto éster aceptable farmacéuticamente; NR2R3, NR5R6 son los mismos o diferentes y comprenden un grupo amino libre o modificado funcionalmente; OR4 comprende un grupo hidroxi libre o modificado funcionalmente; Hal es F, Cl, Br, o I; SR20 comprende un grupo tiol libre o modificado funcionalmente; R21 es H o un catión aceptable farmacéuticamente, o COSR21 forma un resto tioéster aceptable farmacéuticamente; A, B, C, D son los mismos o diferentes y son grupos alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, ciclopropilo C1-5, alquinilo C2-C5, o alenilo C3-C5; E es donde OR7 comprende un grupo hidroxi libre o modificado funcionalmente; X = (CH2)m o (CH2)mO, donde m = 1 - 6; y Y = un anillo fenílico opcionalmente sustituido con un grupo alquilo, halógeno, trihalometilo, acilo, hidroxi libre o modificado funcionalmente, amino, o tiol; o X-Y = (CH2)pY1; donde p = 0-6; y en la que: W = CH2, O, S(O)q, NR8, CH2CH2, CH=CH, CH2O, CH2S(O)q, CH=N, o CH2NR8; donde q = 0-2, y R8 = H, alquilo, o acilo; Z = H, grupo alquilo, acilo, halógeno, trihalometilo, o un grupo amino, tiol o hidroxi libre o modificado funcionalmente; y - - - - - - - = enlace simple o doble; o X-Y = ciclohexilo.
Description
Derivados del ácido
15-hidroxieicosatetraenoico con cadena \omega
modificada útiles para el tratamiento del ojo seco.
La presente invención se dirige a composiciones
que contienen ciertos derivados del ácido
15-hidroxieicosatetranoico, útil en el tratamiento
del ojo seco (conocido técnicamente como "xeroftalmía").
El ojo seco, también conocido genéricamente como
keratoconjunctivitis sicca, es un trastorno oftalmológico que
afecta a millones de americanos cada año (Schein et al.,
Prevalence of dry eye among the elderly. American J.
Ophthalmology, 124: 723-738, (1997)). La
condición está particularmente extendida entre las mujeres
post-menopáusicas debido a los cambios hormonales
que siguen al cese de la fertilidad. El ojo seco puede afectar a un
individuo con severidad variada. En los casos leves, un paciente
puede experimentar quemazón, una sensación de sequedad y una
irritación persistente, como la producida a menudo por cuerpos
pequeños que se depositan entre el párpado y la superficie del ojo.
En los casos severos, la visión se puede deteriorar sustancialmente.
Otras enfermedades, tales como la enfermedad de Sjogren y
cicatricial penphigoid, manifiestan complicaciones de ojo
seco.
Aunque parece que el ojo seco puede ser el
resultado de un número de causas patogénicas no relacionadas, todas
las presentaciones de la complicación comparten un efecto común, que
es la ruptura de la película lacrimal pre-ocular, lo
cual provoca deshidratación de la superficie exterior expuesta y
muchos de los síntomas presentados anteriormente (Lemp, Report of
the Nation Eye Institute/Industry Workshop on Clinical Trials in Dry
Eyes, The CLAO Journal, volumen 21, número 4, páginas
221-231 (1995)). Se han identificado cuatro hechos
que, individualmente o en combinación, se cree provocan la condición
de sequedad de ojo: a) disminución en la producción de lágrimas o
aumento en la evaporación de lágrimas; b) disminución en la densidad
de la célula globular conjuntival; c) aumento en la descamación de
la córnea; y d) desestabilización de la interfase
córnea-lágrima (Gilbard, Dry eye: pharmacological
approaches, effects, and progress. The CLAO Journal,
(22:141-145 (1996)). Otro problema importante es la
disminución de la producción de mucina por las células conjuntivales
y/o células epiteliales de la córnea de mucina, que protegen y
lubrican la superficie ocular (Gipson and Inatomi, Mucin genes
expressed by ocular surface epithelium. Progress in Retinal
and Eye Research, 16:81-98 (1997)).
Los médicos han adoptado diversos planteamientos
del tratamiento del ojo seco. Un planteamiento común ha sido suplir
y estabilizar la película lacrimal ocular utilizando las conocidas
como lágrimas artificiales, aplicadas durante el día. Otro
planteamiento ha sido el uso de rellenos oculares que proporcionan
un sustituto de la lágrima o estimular la producción endógena de la
lágrima.
Ejemplos del planteamiento de la sustitución de
la lágrima incluyen el uso de disoluciones salinas tamponadas
isotónicas, disoluciones acuosas que contienen polímeros solubles en
agua que convierten a las disoluciones en más viscosas y, por tanto,
menos fácilmente esparcibles por el ojo. También se ha intentado la
reconstitución de la lágrima proporcionando uno o más componentes de
la película de la lágrima, tales como fosfolípidos y aceites.
Ejemplos de estos planteamientos de tratamientos se describen en las
patentes de EE.UU., números 4.131.651 (Shah et al.), 4.370.325
(Packman), 4.409.205 (Shively), 4.744.980 y 4.883.658 (Holly),
4.914.088 (Glonek), 5.075.104 (Gressel et al.) y 5.294.607 (Glonek
et al.).
Las patentes de EE.UU. dirigidas al uso de
rellenos oculares en el tratamiento del ojo seco incluyen 3.991.759
(Urquhart). Otras terapias semi-sólidas han incluido
la administración de carrageninas (5.403.841, Lang), que gelifican
al contacto con la película lacrimal natural.
Otro planteamiento reciente implica la provisión
de sustancias lubricantes en lugar de lágrimas artificiales. La
patente de EE.UU. No. 4.818.537 (Guo) describe el uso de una
composición lubricante a base de liposomas.
Junto a los esfuerzos descritos anteriormente,
que se dirigen principalmente al alivio de los síntomas asociados
con el ojo seco, también han progresado métodos y composiciones
dirigidas al tratamiento de la condición de sequedad de ojo. Por
ejemplo, la patente de EE.UU. No. 5.041.434 (Lubkin) describe el uso
de esteroides sexuales, tales como estrógenos conjugados, para
tratar la condición de sequedad de ojo en mujeres
post-menopáusicas; la patente de EE.UU. No.
5.290.572 (MacKeen) describe el uso de composiciones de ión calcio
finamente divididas para estimular la película lacrimal
pre-ocular; y la patente de EE.UU. No. 4.966.773
(Gressel et al.) describe el uso de partículas microfinas de uno o
más retinoides para la normalización del tejido ocular.
Aunque estos planteamientos han encontrado algún
éxito, siguen quedando problemas en el tratamiento del ojo seco, no
obstante. El uso de sustitutos de las lágrimas, aunque es
momentáneamente efectivo, requiere generalmente una aplicación
repetida durante el curso de las horas en las que el paciente está
despierto. No es poco común que un paciente tenga que aplicarse una
disolución de lágrimas artificiales de diez a veinte veces durante
el transcurso del día. Tal actividad no sólo es incómoda y consume
tiempo, sino que también es potencialmente muy cara. Se ha publicado
que los síntomas transitorios del ojo seco asociados con la cirugía
refringente duran en algunos casos desde seis semanas a seis meses o
más a continuación de la cirugía.
El uso de rellenos oculares es también
problemático. Además del coste, son a menudo poco manejables e
incómodos. Además, al ser cuerpos extraños introducidos en el ojo,
pueden ser una fuente de contaminación que conduce a infecciones. En
situaciones en las que el relleno no se produce por sí mismo y
origina una película lacrimal, las lágrimas artificiales se deben
distribuir en una base regular y frecuente.
En vista de lo anterior, existe una clara
necesidad de un tratamiento efectivo del ojo seco que sea capaz de
aliviar los síntomas, así como de tratar las deficiencias físicas y
fisiológicas correspondientes del ojo seco, y que sea conveniente y
barato de administrar.
Las mucinas son proteinas que son altamente
glicosiladas con restos a base de glucosamina. Las mucinas
proporcionan efectos protectores y lubricantes a las células
epiteliales, especialmente a las de las membranas de las mucosas. Se
ha demostrado que las mucinas son segregadas por las vesículas y
descargadas en la superficie del epitelio conjuntival de los ojos
humanos (Greiner et al., Mucus Secretory Vesicles in Conjunctival
Epithelial Cells of Wearers of Contact Lenses, Archives of
Ophthalmology, Volumen 98, páginas 1843-1846
(1980); y Dilly et al., Surface Changes in the Anaesthetic
Conjunctiva in Man with Special Reference to the Production of Mucus
from a Non-Goblet-Cell Source,
British Journal of Ophthalmology, Volumen 65, páginas
833-842 (1981)). Se han descubierto una serie de
mucinas derivadas de humanos, que residen en el epitelio apical y
subapical de la córnea y se han clonado (Watanabe et al., Human
Corneal and Conjunctival Epithelia Produce a
Mucin-Like Glycoprotein for the Apical Surface,
Investigative Ophthalmology and Visual Science, Volumen 36,
número 2, páginas 337-344 (1995)). Recientemente,
Watanabe descubrió una nueva mucina que se segrega a través de las
células apicales y subapicales de la córnea, así como del epitelio
conjuntival del ojo humano (Watanabe et al., IOVS, volumen
36, número 2, páginas 337-344 (1995)). Estas mucinas
proporcionan lubricación, y, adicionalmente, atraen y mantienen la
humedad y el material sebáceo para la lubricación, y la refracción
de la luz por parte de la córnea.
Las mucinas también se producen y se segregan en
otras partes del cuerpo incluyendo los pasos de aire de los
pulmones, y más específicamente, desde las células globulares
entremezcladas entre las células epiteliales de la
tráquea/bronquios. Se ha mostrado que ciertos metabolitos del ácido
araquidónico estimulan la producción de mucinas en estas células.
Yanni publicó el aumento en la secreción de glicoproteinas de la
mucosa en pulmones de ratas mediante derivados del ácido
hidroxieicosatetraenoico ("HETE") (Yanni et al., Effect of
Intravenously Administered Lipoxygenase Metabolites on Rat Trachael
Mucous Gel Layer Thickness, International Archives of Allergy
and Applied Immunology, volumen 90, páginas
307-309 (1989)). Similarmente, Marom ha publicado la
producción de glicoproteinas de la mucosa en pulmones humanos
mediante derivados de HETE (Marom et al., Human Airway
Monohydroxy-eicosatetraenoic Acid Generation and
Mucus Release, Journal of Clinical Investigation, volumen
72, páginas 122-127 (1983)). En ningún sitio en la
técnica, sin embargo, se ha propuesto el uso de derivados de HETE
para estimular la producción de mucina en tejidos oculares, como un
tratamiento para el ojo seco.
El tratamiento convencional para el ojo seco,
como se discute arriba, incluye la administración de lágrimas
artificiales al ojo varias veces al día. Otros agentes reivindicados
para aumentar la producción de mucina ocular y/o lágrimas incluyen
un polipéptido intestinal vasoactivo (Dartt et al., Vasoactive
Intestinal Peptide-stimulated Glycoconjugate
Secretion from Conjunctival Globet Cells, Experimental Eye
Research, 63:27-34, (1996)), gefarnato (Nakmura
et al., Gefarnate Stimulates Secretion of
Mucin-Like Glycoproteins by Corneal Epithelium in
Vitro and Protects Corneal Epithelium from Dessication In Vivo,
Experimental Eye Research, 65:569-574
(1997)), y el uso de liposomas (Patente de EE.UU. No. 4.818.537),
andrógenos (Patente de EE.UU. No. 5.620.921), hormonas que estimulan
melanocitos (Patente de EE.UU. No. 4.868.154), e inhibidores de la
fosfodiesterasa )Patente de EE.UU. No. 4.753.945), retinoides
(Patente de EE.UU. No. 5.455.265). Sin embargo, muchos de estos
compuestos o tratamientos adolecen de una falta de especificidad,
eficacia y potencia, y ninguno de estos agentes se han
comercializado demasiado como productos terapéuticos útiles para
tratar el ojo seco y trastornos de la superficie ocular
relacionados. De particular relevancia para la presente invención es
el uso reivindicado de derivados del ácido hidroxieicosatetraenoico
para tratar el ojo seco (Patente de EE.UU. No. 5.696.166). Así,
existe todavía una necesidad de una terapia eficaz para el
tratamiento del ojo seco y trastornos relacionados.
La presente invención se dirige a composiciones y
su uso para la preparación de un medicamento para el tratamiento del
ojo seco y otros desajustes que requieren la humidificación del ojo,
incluyendo los síntomas de sequedad de ojo asociados con la cirugía
refringente, tales como la cirugía LASIK. Más específicamente, la
presente invención describe derivados del ácido
(5Z,8Z,11Z,13E)-15-hidroxieicosa-5,8,11,14-tetraenoico
(15-HETE), en los que la
cadena-\omega se modifica para inhibir la
oxidación metabólica en el C-15, útiles para tratar
trastornos del tipo del ojo seco. Las composiciones se administran
preferentemente tópicamente en el ojo.
Los derivados de 15-HETE con la
cadena-\omega modificada de la presente invención
son los de la fórmula I:
en la
que:
R^{1} es CO_{2}R, CONR^{2}R^{3},
CH_{2}OR^{4}, CH_{2}NR^{5}R^{6}, CH_{2}N_{3},
CH_{2}Hal, CH_{2}NO_{2}, CH_{2}SR^{20}, COSR^{21}, o
2,3,4,5-tetrazol-1-ilo,
donde:
R es H o un catión aceptable farmacéuticamente, o
CO_{2}R forma un resto éster aceptable farmacéuticamente;
NR^{2}R^{3}, NR^{5}R^{6} son los mismos o
diferentes y comprenden un grupo amino libre o modificado
funcionalmente;
OR^{4} comprende un grupo hidroxi libre o
modificado funcionalmente;
Hal es F, Cl, Br, o I;
SR^{20} comprende un grupo tiol libre o
modificado funcionalmente;
R^{21} es H o un catión aceptable
farmacéuticamente, o COSR^{21} forma un resto tioéster aceptable
farmacéuticamente;
A, B, C, D son los mismos o diferentes y son
grupos alquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo
C_{2}-C_{5}, ciclopropilo
C_{1-5}, alquinilo
C_{2}-C_{5}, o alenilo
C_{3}-C_{5};
E es
donde OR^{7} comprende un grupo hidroxi libre o
modificado
funcionalmente;
X = (CH_{2})_{m} o
(CH_{2})_{m}O, donde m = 1 - 6; y
Y = un anillo fenílico opcionalmente sustituido
con un grupo alquilo, halógeno, trihalometilo, acilo, hidroxi libre
o modificado funcionalmente, amino, o tiol; o
X-Y =
(CH_{2})_{p}Y^{1}; donde p = 0-6; y
en la
que:
W = CH_{2}, O, S(O)_{q},
NR^{8}, CH_{2}CH_{2}, CH=CH, CH_{2}O,
CH_{2}S(O)_{q}, CH=N, o CH_{2}NR^{8}; donde q
= 0-2, y R^{8} = H, alquilo, o acilo;
Z = H, grupo alquilo, acilo, halógeno,
trihalometilo, o un grupo amino, tiol o hidroxi libre o modificado
funcionalmente; y
- - - - - - - = enlace simple o doble;
o X-Y = ciclohexilo.
Hasta donde nosotros conocemos, ninguno de los
compuestos de la presente invención han sido publicado previamente
en la literatura.
Dentro del alcance de la presente invención están
los enantiómeros individuales de los citados compuestos, así como
sus mezclas racémicas y no racémicas. Los enantiómeros individuales
se pueden sintetizar enantioselectivamente a partir de material de
partida enantioméricamente puro o enriquecido mediante medios como
los que se describen a continuación. Alternativamente, se pueden
sintetizar enantioselectivamente a partir de materiales de partida
racémicos / no racémicos o aquirales. (Asymmetric Synthesis;
J. D. Morrison and J.W. Scott, Eds.: Academic Press Publishers: New
York, 1983-1985, volúmenes 1-5;
Principles of Asymmetric Synthesis; R.E. Gawley y J. Aube,
Eds.; Elsevier Publishers: Amsterdam, 1996). También se pueden
aislar de las mezclas racémicas y no racémicas mediante una serie de
métodos conocidos, por ejemplo mediante purificación de una muestra
mediante HPLC quiral (A Practical Guide to Chiral Separations by
HPLC; G. Subramanian, Ed.; VCH Publishers: New York, 1994;
Chiral Separations by HPLC; A.M. Krstulovic, Ed.; Ellis
Horwood Ltd. Publishers, 1989), o hidrólisis enantioselectiva de una
muestra de un éster de ácido carboxílico mediante una enzima (Ohno,
M.; Otsuka, M. Organic Reactions, volumen 37, página 1
(1989)). Los expertos en la técnica sabrán que las mezclas racémica
y no racémica se pueden obtener mediante diversos medios, incluyendo
sin limitación, síntesis no enantioselectiva, resolución parcial, o
incluso mezclando muestras que tengan distintas relaciones
enantioméricas. También están incluidos en el alcance de la presente
invención los isómeros individuales sustancialmente libres o sus
respectivos enantiómeros.
Tal y como se utiliza en esta invención, las
expresiones "sal catiónica aceptable farmacéuticamente" /
"resto éster aceptable farmacéuticamente / resto tioéster
aceptable farmacéuticamente" significan cualquier sal catiónica /
resto éster / resto tioéster que pueda ser adecuado para su
administración terapéutica a un paciente mediante cualquier medio
convencional sin consecuencias significativamente nocivas para su
salud; y "sal catiónica aceptable oftalmológicamente" /
"resto éster aceptable oftalmológicamente / resto tioéster
aceptable oftalmológicamente" significan cualquier sal catiónica
/ resto éster / resto tioéster que pueda ser adecuado para su
administración oftalmológica, i.e. no tóxica, y no irritante. Las
líneas onduladas indican que la configuración puede ser bien alfa
(\alpha) o beta (\beta). Las líneas tramadas indican la
configuración \alpha. Una línea de triángulo sólido indica la
configuración \beta.
La expresión "grupo hidroxi libre" significa
un OH. La expresión "grupo hidroxi modificado funcionalmente"
significa un OH que ha sido funcionalizado para formar: un éter, en
el que un grupo alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo,
alquenilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, alquinilo, o
heteroarilo sustituye a un hidrógeno; un éster, en el que un grupo
acilo sustituye a un hidrógeno; un carbamato, en el que un grupo
aminocarbonilo sustituye a un hidrógeno; o un carbonato, en el que
un grupo ariloxi, heteroariloxi, alcoxi, cicloalcoxi,
heterocicloalcoxi, alqueniloxi, cicloalqueniloxi,
heterocicloalqueniloxi, o alquiniloxicarbonilo sustituye a un
hidrógeno. Los restos preferidos incluyen OH,
OCH_{2}C(O)CH_{3},
OCH_{2}C(O)C_{2}H_{5}, OCH_{3},
OCH_{2}CH_{3}, OC(O)CH_{3}, y
OC(O)C_{2}H_{5}.
La expresión "grupo amino libre" significa
un NH_{2}. La expresión "grupo amino modificado
funcionalmente" significa un NH_{2} que ha sido funcionalizado
para formar: un grupo ariloxi, heteroariloxi, alcoxi, cicloalcoxi,
heterocicloalcoxi, alquenilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo,
alquinilo, o hidroxiamino, donde el grupo apropiado sustituye a uno
de los hidrógenos; un grupo arilo, heteroarilo, alquilo,
cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo,
heterocicloalquenilo, o alquinilamino, donde el grupo apropiado
sustituye a uno o ambos hidrógenos; una amida, en la que un grupo
acilo sustituye a uno de los dos hidrógenos; un carbamato, en el que
un grupo ariloxi, heteroariloxi, alcoxi, cicloalcoxi,
heterocicloalcoxi, alquenilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo,
o alquinilcarbonilo sustituye a uno de los hidrógenos; o una urea,
en la que un grupo aminocarbonilo sustituye a uno de los hidrógenos.
Las combinaciones de estos patrones de sustitución, por ejemplo, un
NH_{2} en el que uno de los hidrógenos se reemplaza por un grupo
alquilo y el otro hidrógeno se reemplaza por un grupo
alcoxicarbonilo, también entran en la definición de un grupo amino
modificado funcionalmente y se incluyen dentro del alcance de la
presente invención. Los restos preferidos incluyen NH_{2},
NHCH_{3}, NHC_{2}H_{5}, N(CH_{3})_{2},
NHC(O)CH_{3}, NHOH, y NH(OCH_{3}).
La expresión "grupo tiol libre" significa un
grupo SH. La expresión "grupo tiol modificado funcionalmente"
significa un grupo SH que ha sido funcionalizado para formar: un
grupo tioéter, donde un grupo alquilo, arilo, cicloalquilo,
heterocicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo,
alquinilo, o heteroarilo sustituye al hidrógeno; o un grupo
tioéster, en el que un grupo acilo sustituye al hidrógeno. Los
restos preferidos incluyen SH, SC(O)CH_{3},
SCH_{3}, SC_{2}H_{5}, SCH_{2}(O)C_{2}H_{5}
y SCH_{2}C(O)CH_{3}.
El término "acilo" representa un grupo que
está unido por un átomo de carbono que tiene un doble enlace con un
átomo de oxígeno y un enlace simple con otro átomo de carbono.
El término "alquilo" incluye grupos de
hidrocarburos alifáticos de cadena lineal o ramificada que están
saturados y tienen 1 a 15 átomos de carbono. Los grupos alquilo se
pueden interrumpir con uno o más heteroátomos, tales como oxígeno,
nitrógeno, o azufre, y se pueden sustituir con otros grupos, tales
como halógeno, hidroxilo, arilo, cicloalquilo, ariloxi o alcoxi. Los
grupos alquilo lineales o ramificados preferidos incluyen metilo,
etilo, propilo, isopropilo, butilo y t-butilo.
El término "cicloalquilo" incluye grupos de
hidrocarburos alifáticos lineales o ramificados, saturados o no
saturados, que se unen para formar uno o más anillos que pueden
estar unidos o separados. Los anillos se pueden sustituir con otros
grupos, tales como halógeno, hidroxilo, arilo, ariloxi, alcoxi o
alquilos inferiores. Los grupos cicloalquilo preferidos incluyen
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El término "ciclopropilo
C_{1}-C_{5}" significa una cadena alquílica
de 1 a 5 átomos de carbono, que contiene un grupo ciclopropilo en el
que el grupo ciclopropilo puede empezar, estar contenido o terminar
en la cadena alquílica.
El término "heterocicloalquilo" se refiere a
anillos cicloalquílicos que contienen al menos un heteroátomo como
O, S, o N en el anillo, y pueden estar unidos o separados. Los
anillos se pueden sustituir con otros grupos, tales como halógeno,
hidroxilo, arilo, ariloxi, alcoxi o alquilos inferiores. Los grupos
heterocicloalquílicos preferidos incluyen pirrolidinilo,
tetrahidrofuranilo, piperazinilo, y tetrahidropiranilo.
El término "alquenilo" incluye grupos de
hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, que tienen 1 a 15 átomos
de carbono con al menos un doble enlace
carbono-carbono, estando la cadena opcionalmente
interrumpida con uno o más heteroátomos. Los hidrógenos de la cadena
pueden estar sustituidos con otros grupos, tales como halógeno. Los
grupos alquenilo lineales o ramificados preferidos incluyen alilo,
1-butenilo,
1-metil-2-propenilo
y 4-pentenilo.
El término "cicloalquenilo" incluye grupos
de hidrocarburos alifáticos lineales o ramificados, saturados o no
saturados, que se unen para formar uno o más anillos no aromáticos
que contienen un doble enlace carbono-carbono, que
pueden estar unidos o separados. Los anillos se pueden sustituir con
otros grupos, tales como halógeno, hidroxilo, alcoxi o alquilos
inferiores. Los grupos cicloalquenilo preferidos icluyen
ciclopentenilo y ciclohexenilo.
El término "heterocicloalquenilo" se refiere
a anillos de cicloalquenilo que contienen uno o más heteroátomos
tales como O, N, o S en el anillo, y que pueden estar unidos o
separados. Los anillos se pueden sustituir con otros grupos, tales
como halógeno, hidroxilo, arilo, ariloxi, alcoxi, o alquilos
inferiores. Los grupos heterocicloalquenilo preferidos incluyen
pirrolidinilo, dihidropiranilo y dihidrofuranilo.
La expresión "grupo carbonilo" representa un
átomo de carbono unido con doble enlace a un átomo de oxígeno, en el
que el átomo de carbono tiene dos valencias libres.
El término "aminocarbonilo" representa un
grupo amino libre o modificado funcionalmente, unido a través de su
átomo de nitrógeno a un átomo de carbono de un grupo carbonilo,
estando a su vez el grupo carbonilo unido a otro átomo a través de
su átomo de carbono.
La expresión "alquilo inferior" representa
grupos alquilo que contienen de uno a seis átomos de carbono
(C_{1}-C_{6}).
El término "halógeno" representa flúor,
cloro, bromo o yodo.
El término "arilo" se refiere a anillos de
átomos de carbono que son aromáticos. Los anillos pueden estar
separados, tales como anillos fenilo, o unidos, tales como anillos
naftilo. Los hidrógenos de los anillos se pueden sustituir con otros
grupos, tales como alquilos inferiores, halógeno, hidroxilos libres
o funcionalizados, trihalometilos, etc. Los grupos arilo preferidos
incluyen fenilo, 3-(trifluorometil)fenilo,
3-clorofenilo, y 4-fluorofenilo.
El témino "heteroarilo" se refiere a anillos
hidrocarbonados aromáticos que contienen al menos un heteroátomo
como O, S, o N en el anillo. Los anillos de heteroarilo pueden estar
separados, con 5 a 6 átomos por anillo, o unidos, con 8 a 10 átomos.
Los hidrógenos o heteroátomos con valencia abierta de los anillos de
heteroarilo se pueden sustituir con otros grupos, tales como
alquilos inferiores o halógenos. Ejemplos de grupos heteroarilo
incluyen imidazol, piridina, indol, quinolina, furano, tiofeno,
pirrol, tetrahidroquinolina, dihidrobenzofurano, y
dihidrobenzindol.
Los términos "ariloxi",
"heteroariloxi", "alcoxi", "cicloalcoxi",
"heterocicloalcoxi", "alqueniloxi",
"cicloalqueniloxi", "heterocicloalqueniloxi", y
"alquiniloxi" representan un grupo arilo, heteroarilo, alquilo,
cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo,
heterocicloalquenilo, o alquinilo, unido a través de una unión de
oxígeno.
Los términos "alcoxicarbonilo",
"ariloxicarbonilo", "heteroariloxicarbonilo",
"cicloalcoxicarbonilo", "heterocicloalcoxicarbonilo",
"alqueniloxicarbonilo", "cicloalqueniloxicarbonilo",
"heterocicloalqueniloxicarbonilo" y "alquiniloxicarbonilo"
representan un grupo alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, cicloalcoxi,
heterocicloalcoxi, alqueniloxi, cicloalqueniloxi,
heterocicloalqueniloxi o alquiniloxi unido a través de su átomo de
oxígeno al carbono de un grupo carbonilo, estando a su vez el grupo
carbonilo unido a otro átomo a través de su átomo de carbono.
Los compuestos preferidos de la presente
invención incluyen los de la fórmula I, en la que:
R^{1} es CO_{2}R, donde R es H o una sal
catiónica oftalmológicamente aceptable, o CO_{2}R forma un resto
éster oftalmológicamente aceptable;
A, B, C, D son los mismos o diferentes y son
CH_{2}CH_{2}, CH=CH, C\equivC, o
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
E es
donde R^{7} es H o
CH_{3};
X es CH_{2}CH_{2} o CH_{2}O; y
Y es un fenilo, opcionalmente sustituido con un
grupo halógeno, trifluorometilo, o un grupo hidroxi libre o
funcionalizado; o
X-Y = ciclohexilo; o
X-Y = Y^{1},
Entre los anteriores, son especialmente
preferidos los compuestos 1-4, cuyas preparaciones
se detallan en los siguientes ejemplos 1-4:
\newpage
Ejemplo 1: Síntesis de
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El tratamiento de fenol con carbonato de potasio
y bromoacetaldehido-dietil acetal proporciona
fenoxiacetaldehido-dietil acetal. El tratamiento con
una disolución acuosa de HCl seguido de adición del aldehido
intermedio a una disolución de etinil-litio a -78ºC
conduce al alquino 5. El tratamiento de 1-hexino (6)
con n-BuLi y paraformaldehido conduce a un alcohol
propargílico intermedio, que se trata secuencialmente con KH /
1,3-diaminopropano y
I_{2} / morfolina para obtener iodoalquino 7. La reducción de 7 con azodicarboxilato de dipotasio / ácido acético en metanol proporciona el ioduro de cis-vinilo 8. El acoplamiento catalizado por paladio de 8 y el alcohol propargílico 5 produce el eninediol 9. La reducción de 9 con LiAlH_{4} produce el diol 10, que se oxida al aldehido 11 utilizando el radical libre 2,2,6,6-tetrametilpiperidinoxilo (TEMPO) en cantidades catalíticas y N-clorosuccinamida (NCS) en cantidades estequiométricas. La codensación Wittig de 11 con bromuro de (4-carboxibutil)trifenilfosfonio en presencia de t-butóxido de potasio (KOBu') conduce a 1.
I_{2} / morfolina para obtener iodoalquino 7. La reducción de 7 con azodicarboxilato de dipotasio / ácido acético en metanol proporciona el ioduro de cis-vinilo 8. El acoplamiento catalizado por paladio de 8 y el alcohol propargílico 5 produce el eninediol 9. La reducción de 9 con LiAlH_{4} produce el diol 10, que se oxida al aldehido 11 utilizando el radical libre 2,2,6,6-tetrametilpiperidinoxilo (TEMPO) en cantidades catalíticas y N-clorosuccinamida (NCS) en cantidades estequiométricas. La codensación Wittig de 11 con bromuro de (4-carboxibutil)trifenilfosfonio en presencia de t-butóxido de potasio (KOBu') conduce a 1.
Ejemplo 2: Síntesis de
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La oxidación del diol 9 con TEMPO en cantidades
catalíticas / NCS en cantidades estequiométricas proporciona el
aldehido 12, que se condensa con bromuro de
(4-carboxibutil)trifenilfosfonio en presencia
de KOBu' para producir 2.
\newpage
Ejemplo 3: Síntesis de
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La adición de ciclohexanecarboxaldehido a
disolución de etinil-litio a -78ºC proporciona el
alquinol 13, que se acopla con el ioduro de vinilo 8 bajo
condiciones de Sonogashira
(PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} en cantidades
catalíticas, CuI en cantidades catalíticas, Et_{2}NH) para dar la
enina 14. La oxidación de 14 con TEMPO en cantidades catalíticas /
NCS en cantidades estequiométricas proporciona el aldehido 15, que
se condensa con bromuro de 4-(carboxibutil)trifenilfosfonio
en presencia de KOBu' para dar 3.
Ejemplo 4: Síntesis de
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La reducción de la enina 14 con LiAlH_{4}
proporciona el dieno 16, que se oxida a aldehido 17 utilizando
cantidades catalíticas de TEMPO / cantidades estequiométricas de
NCS. La condensación de Wittig de 17 con bromuro de
4-(carboxibutil)trifenilfosfonio en presencia de KOBu'
origina 4.
Los compuestos de la presente invención pueden
estar contenidos en varios tipos de composiciones farmacéuticas, de
acuerdo con las técnicas de formulación conocidas por los expertos
en la técnica. Preferentemente, estos compuestos se formularán en
disoluciones para administración oftálmica tópica. El nivel de
compuestos tipo peróxido en la materia prima del derivado de HETE
que se usan para preparar las formulaciones farmacéuticas de la
presente invención pueden tener un impacto en la actividad biológica
del derivado de HETE. Aunque no se ha definido la relación precisa,
es preferible utilizar las partidas de materia prima del derivado de
HETE que contengan compuestos tipo peróxido a niveles no superiores
a aproximadamente 0,3 ppm. Se conocen en la técnica métodos para
determinar los niveles de peróxido (por ejemplo, European
Pharmacopoeia 1997 3^{rd} Ed., Method 2.5.5 - Peroxide
Value).
Las composiones oftálmicas de la presente
invención incluyen uno o más compuestos de la presente invención en
un vehículo farmacéuticamente aceptable. Se pueden utilizar varios
tipos de vehículos. Se prefieren generalmente disoluciones acuosas,
basadas en la facilidad de la formulación, compatibilidad biológica,
así como la capacidad del paciente para administrar fácilmente
dichas composiciones depositando una o dos gotas de las disoluciones
en los ojos afectados. Sin embargo, los compuestos de la presente
invención se pueden incorporar fácilmente en otro tipo de
composiciones, tales como suspensiones, geles viscosos o
semiviscosos, u otros tipos de composiciones sólidas o
semi-sólidas. Las suspensiones se pueden preferir
para aquellos compuestos de la presente invención que son menos
solubles en agua. Las composiciones oftálmicas de la presente
invención pueden incluir también otros ingredientes varios, tales
como tampones, conservantes, co-disolventes y
agentes mejoradores de la viscosidad.
Se puede añadir un sistema tampón apropiado (por
ejemplo, fosfato de sodio, acetato de sodio o borato de sodio) para
prevenir una deriva de pH bajo condiciones de almacenaje.
Se pueden añadir antioxidantes a las
composiciones de la presente invención para proteger los
ingredientes activos de la oxidación durante el almacenaje. Ejemplos
de dichos antioxidantes incluyen la vitamina E y sus análogos, el
ácido ascórbico, y el hidroxitolueno butilado (BHT).
Los productos oftálmicos se empaquetan
típicamente en forma de dosis múltiples. Se requieren, por tanto,
conservantes para prevenir la contaminación microbiana durante su
uso. Conservantes adecuados incluyen: cloruro de benzalconio,
timerosal, clorobutanol, metil-paraben,
propil-paraben, alcohol feniletílico, edetato de
disodio, ácido ascórbico, policuaternium-1, u otros
agentes conocidos para los expertos en la técnica. Tales
conservantes se emplean típicamente a un nivel desde 0,001 a 1,0%
peso/volumen (% p/v).
En general, las dosis utilizadas para los
propósitos descritos anteriormente varían, pero están en una
cantidad efectiva para aumentar la producción de mucina en el ojo y
así eliminar o mejorar las condiciones de sequedad de ojo. Tal y
como se utiliza en la presente invención, la expresión "cantidad
farmacéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad que mejora
la condición de sequedad de ojo en un paciente humano. Cuando las
composiciones se dosifican tópicamente, están generalmente en un
intervalo de concentración desde 0,001 hasta aproximadamente 1,0%
p/v, con 1-2 gotas administradas 1-4
veces al día.
Tal y como se utiliza en la presente invención,
la expresión "vehículo aceptable farmacéuticamente" se refiere
a cualquier vehículo que, cuando se formula, es seguro, y
proporciona la distribución apropiada por la ruta de adminsitración
deseada de una cantidad efectiva de al menos un compuesto de la
presente invención.
En una realización, las composiciones oftálmicas
de la presente invención contienen etanol además del compuesto de
fórmula (I). Tal y como se utiliza en la presente invención, "una
concentración efectiva de etanol" se refiere a una concentración
que potencia la eficacia biológica de las composiciones de fórmula
(I) in vivo. En general, se cree que la concentración de
etanol necesaria para la mejora de los compuestos de fórmula (I) es
de alguna forma proporcional a la concentración de los compuestos de
fórmula (I) administrados. Si se administra una concentración
relativamente elevada de compuesto(s) de fórmula (I), por
ejemplo superior a 0,01% p/v, la concentración de etanol en tales
composiciones puede ser proporcionalmente inferior a las
composiciones análogas que contienen concentraciones inferiores de
compuestos de fórmula (I). En general, sin embargo, las
concentraciones de etanol contenidas en las composiciones
oftalmológicas de la presente invención varían desde aproximadamente
0,001-2% p/v. Las composiciones que contienen
concentraciones de fórmula (I) de aproximadamente
0,00001-0,02% p/v contienen etanol preferentemente
en una concentración de aproximadamente 0,005-0,2%
p/v, y más preferentemente, aproximadamente
0,02-0,10 % p/v. Un ejemplo de una formulación
oftalmológica administrable tópicamente, de acuerdo con esta
realización de la presente invención, se proporciona a
continuación.
| Ingrediente | Cantidad (% p/v) |
| Compuesto de fórmula (I) | 0,00001 - 0,01 |
| Etanol | 0,0505 |
| Poli(estearato de oxilo 40) | 0,1 |
| Ácido Bórico | 0,25 |
| Cloruro sódico | 0,75 |
| Edetato de disodio | 0,01 |
| Poliquaternium-1 | 0,001 |
| NaOH / HCl | c.s. pH = 7,5 |
| Agua purificada | c.s. 100% |
| "c.s." significa "cantidad suficiente" |
La composición anterior se prepara según el
método siguiente. Las cantidades de lote de poli(estearato de
oxilo 40), ácido bórico, cloruro de sodio, edetato de disodio y
poliquaternium-1 se pesan y se disuelven
mediante agitación en una disolución al 90% de la cantidad lote en
agua purificada. Se ajusta el pH a 7,5 \pm 0,1 con NaOH y/o HCl.
Bajo luz amarilla o iluminación reducida, se miden y se añaden la
cantidad lote de un compuesto de fórmula (I), en forma de disolución
madre en etanol, y la cantidad adicional de etanol necesaria para el
lote. Se añade la cantidad suficiente de agua purificada hasta el
100%. La mezcla se agita durante cinco minutos para homogeneizar y
luego se filtra a través de una membrana filtro esterilizadora a un
recipiente estéril.
Preferentemente, el proceso anterior se lleva a
cabo utilizando vidrio, plástico u otro contenedor no metálico o
contenedores en la línea de dichos materiales.
Claims (21)
1. Una composición para el tratamiento del ojo
seco y otros trastornos que requieren la humidificación del ojo en
mamíferos, que comprende un vehículo aceptable farmacéuticamente y
una cantidad efectiva de uno o más compuestos con la siguiente
fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{1} es CO_{2}R, CONR^{2}R^{3},
CH_{2}OR^{4}, CH_{2}NR^{5}R^{6}, CH_{2}N_{3},
CH_{2}Hal, CH_{2}NO_{2}, CH_{2}SR^{20}, COSR^{21}, o
2,3,4,5-tetrazol-1-ilo,
donde:
R es H o un catión aceptable farmacéuticamente, o
CO_{2}R forma un resto éster aceptable farmacéuticamente;
NR^{2}R^{3}, NR^{5}R^{6} son los mismos o
diferentes y comprenden un grupo amino libre o modificado
funcionalmente;
OR^{4} comprende un grupo hidroxi libre o
modificado funcionalmente;
Hal es F, Cl, Br, o I;
SR^{20} comprende un grupo tiol libre o
modificado funcionalmente;
R^{21} es H o un catión aceptable
farmacéuticamente, o COSR^{21} forma un resto tioéster aceptable
farmacéuticamente;
A, B, C, D son los mismos o diferentes y son
grupos alquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo
C_{2}-C_{5}, ciclopropilo
C_{1-5}, alquinilo
C_{2}-C_{5}, o alenilo
C_{3}-C_{5};
E es
donde OR^{7} comprende un grupo hidroxi libre o
modificado
funcionalmente;
X = (CH_{2})_{m} o
(CH_{2})_{m}O, donde m = 1 - 6; y
Y = un anillo fenílico opcionalmente sustituido
con un grupo alquilo, halógeno, trihalometilo, acilo, hidroxi libre
o modificado funcionalmente, amino, o tiol; o
X-Y =
(CH_{2})_{p}Y^{1}; donde p = 0-6; y
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
W = CH_{2}, O, S(O)_{q},
NR^{8}, CH_{2}CH_{2}, CH=CH, CH_{2}O,
CH_{2}S(O)_{q}, CH=N, o CH_{2}NR^{8}; donde q
= 0-2, y R^{8} = H, alquilo, o acilo;
Z = H, grupo alquilo, acilo, halógeno,
trihalometilo, o un grupo amino, tiol o hidroxi libre o modificado
funcionalmente; y
- - - - - - - = enlace simple o doble;
o X-Y = ciclohexilo.
2. La composición de la reivindicación 1, en la
que:
R^{1} es CO_{2}R, donde R es H o una sal
catiónica oftalmológicamente aceptable, o CO_{2}R forma un resto
éster oftalmológicamente aceptable;
A, B, C, D son los mismos o diferentes y son
CH_{2}CH_{2}, CH=CH, C\equivC, o
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
E es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{7} es H o
CH_{3};
X es CH_{2}CH_{2} o CH_{2}O; y
Y es un fenilo, opcionalmente sustituido con un
grupo halógeno, trifluorometilo, o un grupo hidroxi libre o
funcionalizado; o
X-Y = ciclohexilo; o
X-Y = Y^{1},
3. La composición de la reivindicación 2, en la
que el compuesto es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4. La composición de la reivindicación 2, en la
que el compuesto es:
5. La composición de la reivindicación 2, en la
que el compuesto es:
6. La composición de la reivindicación 2, en la
que el compuesto es:
\vskip1.000000\baselineskip
7. La composición de la reivindicación 1, en la
que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
8. La composición de la reivindicación 1, en la
que la composición es adecuada para la administración tópica en el
ojo.
9. El uso de uno o más compuestos de acuerdo con
la fórmula I:
en la
que:
R^{1} es CO_{2}R, CONR^{2}R^{3},
CH_{2}OR^{4}, CH_{2}NR^{5}R^{6}, CH_{2}N_{3},
CH_{2}Hal, CH_{2}NO_{2}, CH_{2}SR^{20}, COSR^{21}, o
2,3,4,5-tetrazol-1-ilo,
donde:
R es H o un catión aceptable farmacéuticamente, o
CO_{2}R forma un resto éster aceptable farmacéuticamente;
NR^{2}R^{3}, NR^{5}R^{6} son los mismos o
diferentes y comprenden un grupo amino libre o modificado
funcionalmente;
OR^{4} comprende un grupo hidroxi libre o
modificado funcionalmente;
Hal es F, Cl, Br, o I;
SR^{20} comprende un grupo tiol libre o
modificado funcionalmente;
R^{21} es H o un catión aceptable
farmacéuticamente, o COSR^{21} forma un resto tioéster aceptable
farmacéuticamente;
A, B, C, D son los mismos o diferentes y son
grupos alquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo
C_{2}-C_{5}, ciclopropilo
C_{1-5}, alquinilo
C_{2}-C_{5}, o alenilo
C_{3}-C_{5};
E es
donde OR^{7} comprende un grupo hidroxi libre o
modificado
funcionalmente;
X = (CH_{2})_{m} o
(CH_{2})_{m}O, donde m = 1 - 6; y
Y = un anillo fenílico opcionalmente sustituido
con un grupo alquilo, halógeno, trihalometilo, acilo, hidroxi libre
o modificado funcionalmente, amino, o tiol; o
X-Y =
(CH_{2})_{p}Y^{1}; donde p = 0-6; y
en la
que:
W = CH_{2}, O, S(O)_{q},
NR^{8}, CH_{2}CH_{2}, CH=CH, CH_{2}O,
CH_{2}S(O)_{q}, CH=N, o CH_{2}NR^{8}; donde q
= 0-2, y R^{8} = H, alquilo, o acilo;
Z = H, grupo alquilo, acilo, halógeno,
trihalometilo, o un grupo amino, tiol o hidroxi libre o modificado
funcionalmente; y
- - - - - - - = enlace simple o doble;
o X-Y = ciclohexilo, para la
preparación de un medicamento para el tratamiento del ojo seco y
otros trastornos que requieren la humidificación del ojo en los
mamíferos.
10. El uso de la reivindicación 9, en el que el
mamífero es un ser humano y el medicamento es para administrar
tópicamente.
11. El uso de la reivindicación 9, en el que para
el compuesto de fórmula I:
R^{1} es CO_{2}R, donde R es H o una sal
catiónica oftalmológicamente aceptable, o CO_{2}R forma un resto
éster oftalmológicamente aceptable;
A, B, C, D son los mismos o diferentes y son
CH_{2}CH_{2}, CH=CH, C\equivC, o
E es
donde R^{7} es H o
CH_{3};
X es CH_{2}CH_{2} o CH_{2}O; y
Y es un fenilo, opcionalmente sustituido con un
grupo halógeno, trifluorometilo, o un grupo hidroxi libre o
funcionalizado; o X-Y = ciclohexilo; o
X-Y = Y^{1},
12. El uso de la reivindicación 11, en el que el
compuesto es:
13. El uso de la reivindicación 11, en el que el
compuesto es:
14. El uso de la reivindicación 11, en el que el
compuesto es:
15. El uso de la reivindicación 11, en el que el
compuesto es:
16. El uso de la reivindicación 9, en el que el
compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
17. El uso de la reivindicación 9, en el que el
ojo seco y otros trastornos que requieren la humidificación del ojo,
son síntomas asociados con la cirugía refringente.
18. Un compuesto de fórmula I:
en la
que:
R^{1} es CO_{2}R, CONR^{2}R^{3},
CH_{2}OR^{4}, CH_{2}NR^{5}R^{6}, CH_{2}N_{3},
CH_{2}Hal, CH_{2}NO_{2}, CH_{2}SR^{20}, COSR^{21}, o
2,3,4,5-tetrazol-1-ilo,
donde:
R es H o un catión aceptable farmacéuticamente, o
CO_{2}R forma un resto éster aceptable farmacéuticamente;
NR^{2}R^{3}, NR^{5}R^{6} son los mismos o
diferentes y comprenden un grupo amino libre o modificado
funcionalmente;
OR^{4} comprende un grupo hidroxi libre o
modificado funcionalmente;
Hal es F, Cl, Br, o I;
SR^{20} comprende un grupo tiol libre o
modificado funcionalmente;
R^{21} es H o un catión aceptable
farmacéuticamente, o COSR^{21} forma un resto tioéster aceptable
farmacéuticamente;
A, B, C, D son los mismos o diferentes y son
grupos alquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo
C_{2}-C_{5}, ciclopropilo
C_{1-5}, alquinilo
C_{2}-C_{5}, o alenilo
C_{3}-C_{5};
E es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde OR^{7} comprende un grupo hidroxi libre o
modificado
funcionalmente;
X = (CH_{2})_{m} o
(CH_{2})_{m}O, donde m = 1 - 6; y
Y = un anillo fenílico opcionalmente sustituido
con un grupo alquilo, halógeno, trihalometilo, acilo, hidroxi libre
o modificado funcionalmente, amino, o tiol; o
X-Y =
(CH_{2})_{p}Y^{1}; donde p = 0-6; y
en la
que:
W = CH_{2}, O, S(O)_{q},
NR^{8}, CH_{2}CH_{2}, CH=CH, CH_{2}O,
CH_{2}S(O)_{q}, CH=N, o CH_{2}NR^{8}; donde q
= 0-2, y R^{8} = H, alquilo, o acilo;
Z = H, grupo alquilo, acilo, halógeno,
trihalometilo, o un grupo amino, tiol o hidroxi libre o modificado
funcionalmente; y
- - - - - - - = enlace simple o doble;
o X-Y = ciclohexilo.
19. El compuesto de la reivindicación 18, en el
que
R^{1} es CO_{2}R, donde R es H o una sal
catiónica oftalmológicamente aceptable, o CO_{2}R forma un resto
éster oftalmológicamente aceptable;
A, B, C, D son los mismos o diferentes y son
CH_{2}CH_{2}, CH=CH, C\equivC, o
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
E es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{7} es H o
CH_{3};
X es CH_{2}CH_{2} o CH_{2}O; y
Y es un fenilo, opcionalmente sustituido con un
grupo halógeno, trifluorometilo, o un grupo hidroxi libre o
funcionalizado; o
X-Y = ciclohexilo; o
X-Y = Y^{1},
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
20. El compuesto de la reivindicación 18, en el
que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
21. El compuesto de la reivindicación 18, en el
que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
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