ES2208371T3

ES2208371T3 - Oxazinocarbazoles para el tratamiento de enfermedades del snc.

Info

Publication number: ES2208371T3
Application number: ES00948738T
Authority: ES
Inventors: Ruth E. Tenbrink
Original assignee: Pharmacia and Upjohn Co; Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1999-07-28
Filing date: 2000-07-20
Publication date: 2004-06-16
Anticipated expiration: 2020-07-20
Also published as: CN1361781A; CO5031298A1; DK1200447T3; ZA200110539B; EP1200447A1; DE60005685T2; WO2001009142A1; JP2003506328A; US6821970B2; DE60005685D1; EP1200447B1; BR0012791A; CA2376927A1; PT1200447E; US20020169317A1; AU6219700A; TWI222450B; PE20010548A1; CN1165539C; MXPA02000984A

Abstract

La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo aceptable farmacéuticamente. En las realizaciones preferidas, la composición comprende preferiblemente una cantidad eficaz terapéuticamente de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención proporciona además un procedimiento para el tratamiento de una enfermedad o estado en un mamífero en el que está implicado un receptor 5-HT y se desea la modulación de una función 5-HT, el cual comprende la administración al mamífero de una cantidad eficaz terapéuticamente de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Oxazinocarbazoles para el tratamiento de enfermedades del SNC.

Ámbito de la invención

La presente invención proporciona derivados oxazinocarbazol que tienen una conexión de anillo en la posición 8 (C-8) y en la posición 9 (C-9), y más específicamente, proporciona compuestos de la fórmula (I) descritos aquí más adelante. Estos compuestos son ligandos 5-HT, y son útiles para el tratamiento de enfermedades en las que se desea la modulación de la actividad 5-HT.

Fundamentos de la invención

Muchas enfermedades del sistema nervioso central están influenciadas por el sistema neurotransmisor adrenérgico, dopaminérgico y serotonérgico. Por ejemplo, a la serotonina se la implicado en un cierto número de enfermedades y estados que se originan en el sistema nervioso central. Estas incluyen enfermedades y estados relacionados con el sueño, apetito, percepción de dolor, control de la temperatura corporal, control de la presión sanguínea, depresión, ansiedad, esquizofrenia, y otros estados corporales (R.W. Fuller, Biology of Serotonergic Transmission, pág. 221,(1982); D.J. Boullin, Serotonin in Mental Abormalities, vol. 1, pág. 316, (1978); J. Barchas y otros, Serotonin and Behavior, (1973)). Igualmente, la serotonina juega un papel importante en sistemas periféricos, tal como el sistema gastrointestinal, en el que se ha encontrado que media en una diversidad de efectos contráctiles, secretores y electrofisiológicos.

Como resultado de la amplia distribución de la serotonina dentro del cuerpo, existe un tremendo interés en medicamentos que afecten a los sistemas serotonérgicos. En particular, los antagonistas y agonistas específicos de receptores son de interés para el tratamiento de una amplia variedad de trastornos, incluyendo la ansiedad, depresión, hipertensión, migraña, obesidad, trastornos compulsivos, esquizofrenia, autismo, trastornos neurodegenerativos (p. ej., enfermedad de Alzheimer, Parkinsonismo y corea de Huntington), y vómitos inducidos por la quimioterapia (M.D. Gershon y otros, The Peripheral Actions of 5-Hydroxytryptamine, pág. 246, (1989); P.R. Saxena y otros, Journal of Cardiovascular Pharmacology, pág. 15, (Supplement 7,), (1990)).

Las clases principales de receptores de serotonina (5-HT_{1-7}) contienen catorce a dieciocho receptores separados que han sido formalmente clasificados. Véase, Glennon y otros, Neuroscience and Behavioral Reviews, vol. 14, pág. 35, (1990); y D. Hoyer y otros, Pharmacol. Rev., vol. 46, págs. 157-203, (1994). Información recientemente descubierta referente a la identidad, distribución, estructura y función del subtipo, sugiere que es posible identificar nuevos agentes específicos del subtipo, que tienen perfiles terapéuticos mejorados (p. ej., menores efectos secundarios).

Por ejemplo, el receptor 5-HT_{6} ha sido identificado en 1993 (Monsma y otros, Mol. Pharmacol., vol. 43, págs. 320-327, (1993) y Ruat, M. y otros, Biophys. Res. Com., vol. 193, págs. 269-276, (1993)). Diversos antidepresivos y antipsicóticos se unen al receptor 5-HT_{6} con alta afinidad y esta unión puede ser un factor en su perfil de actividades (Roth y otros, J. Pharm. Exp. Therapeut., vol. 268, págs. 1403-1410, (1994); Sleight y otros, Exp. Opin. Ther. Patents, vol. 8, págs. 1217-1224, (1998); Bourson y otros, Brit. J. Pharm., vol. 125, págs. 1562-1566, (1998); Boess y otros, Mol. Pharmacol., vol. 54, págs. 577-583, (1998); Sleight y otros, Brit. J. Pharmacol., vol. 124, págs. 556-562, (1998)). Además, al receptor 5-HT_{6} se le ha ligado con estados de ansiedad y estrés generalizado (Yokoshioka y otros, Life Sciences, vol. 17/18, págs. 1473-1477, (1998)). El conjunto de estos estudios y observaciones sugieren que los compuestos que antagonizan el receptor 5-HT_{6} serán útiles en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.

Los compuestos de la presente invención son ligandos 5-HT (p. ej., antagonistas o agonistas específicos del receptor). De acuerdo con ello, son útiles para el tratamiento de enfermedades en las que se desea la modulación de la actividad 5-HT. Específicamente, los compuestos de esta invención son útiles en el tratamiento de psicosis, parafrenia, depresión psicótica, manía, esquizofrenia, trastornos esquizofreniformes, ansiedad, dolor de cabeza por migraña, adicción a drogas, trastornos convulsivos, trastornos de la personalidad, síndrome de estrés post-traumático, alcoholismo, ataques de pánico, trastornos compulsivos-obsesivos, y trastornos del sueño. Los compuestos de esta invención son igualmente útiles para tratar síntomas psicóticos, afectivos, vegetativos y psicomotores de esquizofrenia y los efectos secundarios motores extrapiramidales de otros medicamentos antipsicóticos. Esta última acción permite usar dosis más altas de antipsicóticos y, de esta forma, obtener una eficacia antipsicótica mayor como resultado de una reducción en los efectos secundarios. Los compuestos de esta invención son igualmente útiles en la modulación del comportamiento del apetito y, de esta forma, son útiles en el tratamiento del exceso de peso y la morbididad y mortalidad asociadas.

Descripción de la información

La Publicación Internacional No. WO 97/45427, describe derivados piridocarbazol que tienen un efecto inhibidor de GMP-fosfodiestereasa cíclica altamente selectivo.

La Publicación Internacional No. WO 95/11245, describe derivados indol tetracíclicos que tienen un antagonismo selectivo contra los receptores 5-TH_{3} intestinales y son útiles para la prevención o tratamiento de trastornos del tracto digestivo tal como el síndrome del intestino irritable y la diarrea.

Los Resúmenes de SU-256776, SU-252342 y SU-255278-S, describen 1,2-dihidropirazino carbazoles útiles como compuestos intermedios en la síntesis de compuestos activos biológicamente.

La Solicitud de Patente Europea EP 377238, describe derivados indolo [3,2-c] lactama reasociados que tienen una actividad antagonista sobre receptores 5-HT. Los compuestos pueden usarse para el tratamiento de trastornos del sistema gastrointestinal, trastornos del sistema nervioso central, trastornos cardiovasculares, trastornos del sistema respiratorio, y para aliviar o prevenir síntomas de abstinencia inducidos por el abuso de medicamentos.

La Solicitud de Patente Europea EP 344014, describe cetonas tetracíclicas útiles en el tratamiento de trastornos psicóticos, ansiedad, náuseas y vómitos, en las cuales un sistema de anillo ciclohexanona está fusionado a un sistema indol.

La Solicitud de Patente Europea EP 297651, describe cetonas tetracíclicas útiles como antagonistas de receptores de serotonina, en las cuales un sistema de anillo ciclohexanona está unido a un sistema indol.

Resumen de la invención

La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I:

1

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

R_{1} es:

: (a) H,

: (b) halo, o

: (c) alquilo de C_{1-6};

R_{2} es:

: (a) H,

: (b) halo,

: (c) -OH,

: (d) -CN,

: (e) -CF_{3},

: (f) -O(alquilo de C_{1-6}),

: (g) alquilo de C_{1-6},

: (h) cicloalquilo de C_{3-6},

: (i) -NR_{5}R_{6},

: (j) -CONR_{5}R_{6},

: (k) -SO_{2}NR_{5}R_{6},

: (l) -COOR_{7}, o

: (m) fenilo, opcionalmente substituido con halo, OH, O(alquilo de C_{1-4}), o alquilo de C_{1-6};

R_{3} es:

: (a) -(CH_{2})_{m}-NR_{8}R_{9} en donde la cadena -(CH_{2})_{m}- puede estar substituida con uno o más alquilo de C_{1-6} o cicloalquilo de C_{3-6};

R_{4} es:

: (a) arilo, o

: (b) heteroarilo;

: arilo es fenilo o naftilo, opcionalmente substituido con uno o más R_{10};

: heteroarilo es un radical de un anillo aromático monocíclico de cinco o seis miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionado cada uno de ellos entre el grupo formado por oxígeno, azufre, y N(X), o un radical de un anillo aromático bicíclico orto-fusionado de nueve o diez miembros que tiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados cada uno entre el grupo formado por oxígeno, azufre, y N(X); en donde X está ausente, H o alquilo de C_{1-4}; en donde los átomos de carbono del heteroarilo puede estar substituidos con uno o más R_{10};

R_{5} y R_{6} es independientemente:

: (a) H,

: (b) alquilo de C_{1-6}, o

: (c) cicloalquilo de C_{3-6};

R_{7} es:

: (a) alquilo de C_{1-6}, o

: (b) (alquilo de C_{1-3})fenilo, en donde el fenilo puede estar substituido con R_{10};

R_{8} y R_{9} es independientemente:

: (a) H,

: (b) alquilo de C_{1-6},

: (c) cicloalquilo de C_{3-6},

: (d) alquilo de C_{2-4} substituido con -OH, -O(alquilo de C_{1-4}), -O(alquilo de C_{1-4})-NR_{11}R_{12}, o -CO_{2}R_{5},

: (e) -CHO, con la condición de que únicamente uno de R_{8} y R_{9} sea CHO, y el otro sea hidrógeno,

: (f) -(CH_{2})_{m}-fenilo, en donde el fenilo puede estar substituido con halo, o

: (g) R_{8} y R_{9} tomados conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de cinco, seis o siete miembros, en donde el anillo heterocíclico opcionalmente tiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados entre el grupo formado por oxígeno, azufre y N(Y) y en donde los átomos de carbono del anillo heterocíclico están opcionalmente substituidos con uno o dos R_{13};

Y está ausente o es R_{14};

R_{10} es:

: (a) halo,

: (b) -OH,

: (c) -CN,

: (d) -CF_{3},

: (e) -O(alquilo de C_{1-6}),

: (f) alquilo de C_{1-6},

: (g) cicloalquilo de C_{3-6},

: (h) -NR_{5}R_{6},

: (i) -CONR_{5}R_{6},

: (j) -SO_{2}NR_{5}R_{6},

: (k) -COOR_{7}, o

: (l) fenilo, opcionalmente substituido con halo, OH, O(alquilo de C_{1-4}), o alquilo de C_{1-6};

R_{11} y R_{12} es independientemente:

: (a) H, o

: (b) alquilo de C_{1-4};

R_{13} es:

: (a) alquilo de C_{1-6},

: (b) cicloalquilo de C_{3-6},

: (c) alquilo de C_{2-4} substituido con -OH, -O(alquilo de C_{1-4}), -O(alquilo de C_{1-4})-NR_{10}R_{11}, o -CO_{2}R_{5},

: (d) -OH, o

: (e) oxo (=O);

R_{14} es:

: (a) H,

: (b) alquilo de C_{1-6},

: (c) cicloalquilo de C_{3-6},

: (d) alquilo de C_{2-4} substituido con -OH, -O(alquilo de C_{1-4}), -O(alquilo de C_{1-4})-NR_{10}R_{11}, o -CO_{2}R_{5},

: (e) -COOR_{7},

: (f) -OH, o

: (g) oxo (=O);

y m es 2, 3 ó 4.

La presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo aceptable farmacéuticamente. En las realizaciones preferidas, la composición comprende preferiblemente una cantidad eficaz terapéuticamente de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La presente invención proporciona además un procedimiento para el tratamiento de una enfermedad o estado en un mamífero en el que está implicado un receptor 5-HT y se desea la modulación de una función 5-HT, el cual comprende la administración al mamífero de una cantidad eficaz terapéuticamente de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La presente invención proporciona además un procedimiento para el tratamiento de una enfermedad o estado en un mamífero en el que está implicado un receptor 5-HT_{6} y se desea la modulación de una función 5-HT_{6}, el cual comprende la administración al mamífero de una cantidad eficaz terapéuticamente de un compuesto de la fórmula III, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La presente invención proporciona además un procedimiento para el tratamiento o la prevención de enfermedades o trastornos del sistema nervioso central, el cual comprende la administración de una cantidad eficaz terapéuticamente de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al mamífero. Las enfermedades o trastornos para los cuales un compuesto de la fórmula I puede tener actividad incluyen, pero sin limitarse a las siguientes: obesidad, depresión, esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delusorio, una enfermedad relacionada con el estrés (p. ej., transtorno de ansiedad general), trastorno de pánico, una fobia, trastorno compulsivo obsesivo, síndrome de estrés post-traumático, depresión del sistema inmune, un estrés inducido por problemas con el sistema urinario, gastrointestinal o cardiovascular (p. ej. estrés por incontinencia), trastornos neurodegenerativos, autismo, vómitos inducidos por la quimioterapia, hipertensión, doleres de cabeza por migraña, dolores de cabeza localizados, disfunción sexual en un mamífero (p. ej., un humano), trastorno adictivo y síndrome de abstinencia, un trastorno de ajuste, un trastorno mental y de conocimiento asociado con la edad, anorexia nerviosa, apatía, un trastorno de déficit de atención debido a estados médicos generales, trastorno de hiperactividad por déficit de atención, alteración del comportamiento (incluyendo agitación en estados asociados con conocimiento disminuido (p. ej., demencia, retardo mental o delirio)), trastorno bipolar, bulimia nerviosa, síndrome de fatiga crónica, trastorno de la conducta, trastorno ciclotímico, trastorno distímico, fibromialgia y otros trastornos somatofórmicos, trastorno de ansiedad generalizada, un trastorno por inhalación, un trastorno por intoxicación, trastorno del movimiento (p. ej., enfermedad de Huntington o discinesia tardía), trastorno desafiante oposicional, neuropatía periférica, trastorno de estrés post-traumático, trastorno disfórico premenstrual, un trastorno psicótico (trastornos de breve y larga duración, trastorno psicótico debido a un estado médico, trastorno psicótico NOS), trastorno del estado de ánimo (trastorno bipolar o depresivo principal con características psicóticas), trastorno afectivo estacional, un trastorno del sueño, un trastorno de desarrollo específico, trastorno por agitación, inhibición de readmisión selectiva de serotonina (SSRI), síndrome de "agotamiento" o un trastorno de tic (p. ej., síndrome de Tourette).

La presente invención proporciona además un procedimiento para el tratamiento de la ansiedad, depresión o estrés relacionados con trastornos, el cual comprende la administración de una cantidad terapéutica de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al mamífero.

La presente invención proporciona además el uso de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para el tratamiento o la prevención de enfermedades o trastornos del sistema nervioso central.

La presente invención proporciona además un procedimiento para la modulación de la función del receptor 5-HT, el cual comprende la puesta en contacto (in vitro o in vivo) del receptor con una cantidad inhibidora eficaz de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La invención proporciona igualmente nuevos compuestos intermedios y procedimientos para la preparación de compuestos de la fórmula I.

Descripción detallada de la invención

Los compuestos de la presente invención se denominan generalmente de acuerdo con el sistema de nomenclatura IUPAC o ACS. Pueden usarse abreviaturas que son bien conocidas por un experto normal en la técnica (p. ej., "Ph" para fenilo, "Me" para metilo, "Et" para etilo, "h" para hora o horas y "t.amb." para temperatura ambiente).

El contenido de átomos de carbono de las diversas partes que contienen hidrocarburos se indica mediante un prefijo que designa el número mínimo y máximo de átomos de carbono en la parte, es decir, el prefijo C_{i-j} indica una parte de átomos de carbono del número entero "i" hasta el número entero "j", inclusives. Así, por ejemplo, alquilo de C_{1-7} se refiere a alquilo de uno a siete átomos de carbono, inclusives.

Los valores preferidos y específicos enumerados más adelante para radicales, substituyentes e intervalos, son únicamente ilustrativos; no excluyen otros valores definidos u otros valores dentro de los intervalos definidos para los radicales y substituyentes.

Salvo que se indique lo contrario, se usan las definiciones siguientes.

Halo es fluoro, cloro, bromo o yodo.

Alquilo indica tanto grupos rectos como ramificados; pero la referencia a un radical individual tal como "propilo", abarca únicamente el radical de cadena recta, mientras que "isopropilo" hace referencia específicamente a un isómero de cadena ramificada. De manera específica, alquilo de C_{1-7} puede ser metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-butilo, sec-butilo, pentilo, 3-pentilo o hexilo.

Cicloalquilo de C_{3-6} indica un cicloalquilo que tiene tres a seis átomos de carbono. De manera específica, cicloalquilo de C_{3-6} puede ser ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.

Arilo indica un radical fenilo o naftilo. Opcionalmente, el arilo está substituido con uno o más halo, OH, CN, CF_{3}, O(alquilo de C_{1-6}), alquilo de C_{1-6}, cicloalquilo de C_{3-6}, NR_{5}R_{6}, CONR_{5}R_{6}, SO_{2}NR_{5}R_{6}, COOR_{7}, o fenilo el cual a su vez puede estar substituido con halo, O(alquilo de C_{1-4}) o alquilo de C_{1-6}.

Heteroarilo indica un radical de un anillo aromático monocíclico de cinco o seis miembros que tiene uno o dos heteroátomos seleccionado cada uno de ellos entre el grupo formado por oxígeno, azufre, y N(X), o un radical de un anillo aromático bicíclico orto-fusionado de nueve o diez miembros que tiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados cada uno entre el grupo formado por oxígeno, azufre, y N(X); en donde X está ausente, H o alquilo de C_{1-4}; en donde los átomos de carbono del heteroarilo puede estar substituidos con uno o más halo, OH, CN, CF_{3}, O(alquilo de C_{1-6}), alquilo de C_{1-6}, cicloalquilo de C_{3-6}, NR_{5}R_{6}, CONR_{5}R_{6}, SO_{2}NR_{5}R_{6}, COOR_{7}, o fenilo el cual a su vez puede estar substituido con halo, O(alquilo de C_{1-4}) o alquilo de C_{1-6}. Específicamente, el heteroarilo puede ser piridilo, tiofeno, benzotiofeno, benzofurano, bencimidazol, imidazol o tiazol.

Por sales aceptables farmacéuticamente se indican sales de adición de ácido útiles para administración en los compuestos de esta invención e incluyen hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, sulfato, fosfato, acetato, propionato, lactato, mesilato, maleato, malato, succinato, tartrato, ácido cítrico, 2-hidroxietil sulfonato, fumarato, sal del ácido metanosulfónico, etc. Específicamente, las sales aceptables farmacéuticamente puede ser maleato, sal del ácido metanosulfónico, etc.

Mamífero indica humano y animales.

Un valor específico para R_{1} incluye H, halo o alquilo de C_{1-6}.

Un valor específico para R_{1} incluye H o cloro.

Un valor específico para R_{2} incluye halo, -OH, -CN, -CF_{3}, -O(alquilo de C_{1-6}), alquilo de C_{1-6}, cicloalquilo de C_{3-6}, -NR_{5}R_{6}, -CONR_{5}R_{6}, -SO_{2}NR_{5}R_{6}, -COOR_{7}, o fenilo el cual a su vez puede estar substituido con halo, -OH,

\hbox{-O(alquilo de C _{1-4} )}

o alquilo de C_{1-6}; en donde R_{5} y R_{6} es H, alquilo de C_{1-6} o cicloalquilo de C_{3-6}; en donde R_{7} es H, alquilo de C_{1-6} o (alquilo de C_{1-3})-fenilo, en donde el fenilo puede estar substituido con R_{2}.

Un valor específico para R_{2} incluye H, halo o alquilo de C_{1-6}.

Un valor específico para R_{2} incluye H, cloro, fluoro o metilo.

Un valor específico para R_{2} incluye H o metilo.

Un valor específico para R_{3} incluye -(CH_{2})_{m}-NR_{8}R_{9}, en donde la cadena -(CH_{2})_{m} puede estar substituida con uno o más alquilo de C_{1-6} o cicloalquilo de C_{3-6}; en donde R_{8} y R_{9} es independientemente H, alquilo de C_{1-6}, cicloalquilo de C_{3-6}, alquilo de C_{2-4} substituido con OH, -O(alquilo de C_{1-4}), -O(alquilo de C_{1-4})-NR_{10}R_{11} o -CO_{2}R_{5}, -CHO (con la condición de que únicamente uno de R_{8} y R_{9} sea -CHO y el otro sea hidrógeno), -(CH_{2})_{m}-fenilo en donde fenilo puede estar substituido con halo, o R_{8} y R_{9} tomados conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de cinco, seis o siete miembros, en donde el anillo heterocíclico opcionalmente tiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados entre el grupo formado por oxígeno, azufre y N(Y) y en donde los átomos de carbono del anillo heterocíclico están opcionalmente substituidos con uno o dos R_{13}; en donde Y está ausente o R_{14}; en donde R_{10} y R_{11} es independientemente H o alquilo de C_{1-4}; R_{13} es alquilo de C_{1-6}, cicloalquilo de C_{3-6}, alquilo de C_{2-4} substituido con OH, -O(alquilo de C_{1-4}), -O(alquilo de C_{1-4})-NR_{10}R_{11} o -CO_{2}R_{5}, -OH, o oxo (=O); R_{14} es H, alquilo de C_{1-6}, cicloalquilo de C_{3-6}, alquilo de C_{2-4} substituido con OH, -O(alquilo de C_{1-4}), -O(alquilo de C_{1-4})-NR_{10}R_{11} o -CO_{2}R_{5}, -COOR_{7}. -OH, o oxo (=O).

Un valor específico para R_{3} incluye -(CH_{2})_{2}-NR_{8}R_{9}, en donde R_{8} y R_{9} es independientemente H, alquilo de C_{1-4}, alquilo de C_{2-4} substituido con OH, -CHO (con la condición de que únicamente uno de R_{8} y R_{9} sea -CHO y el otro sea hidrógeno), o R_{8} y R_{9} tomados conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos forman piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperacinilo o acetidinilo, en donde uno de los átomos de nitrógeno sobre el anillo piperacinilo está substituido con H, alquilo de C_{1-4} o -CO_{2}(alquilo de C_{1-4}).

Un valor específico para R_{3} incluye -(CH_{2})_{2}-NR_{8}R_{9}, en donde R_{8} y R_{9} es independientemente H, metilo, etilo, etanol, isopropilo, o R_{8} y R_{9} tomados conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos forman 1-piperacinilo, 4-metil-1-piperacinilo, 4-terc-butil-1-piperacinocarboxilato, 4-morfolinilo, 1-piperidinilo, 1-pirrolidina o -CHO con la condición de que únicamente uno de R_{8} y R_{9} sea -CHO y el otro sea hidrógeno.

Un valor específico para R_{4} incluye arilo, en donde arilo se define tal como se ha indicado aquí anteriormente.

Un valor específico para R_{4} incluye fenilo substituido o no substituido.

Un valor específico para R_{4} incluye heteroarilo.

Un valor específico para R_{4} incluye piridilo, piracinilo, piridacinilo, pirimidinilo, triacinilo, quinolinilo, tiofenilo, furanilo o pirrolilo.

Un valor específico para R_{4} es fenilo.

Los ejemplos de la presente invención incluyen:

a) (S)-(+)-[(1-fenil-1,2-dihidro[1,4]oxazino[2,3,4-jk]carbazol-7-il)oxi]etanamina,

b) (R)-(-)-[(1-fenil-1,2-dihidro[1,4]oxazino[2,3,4-jk]carbazol-7-il)oxi]etanamina,

c) N,N-dietil-2-[(1-fenil-1,2-dihidro[1,4]oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7-il)oxi]-1-etanamina,

d) [(1-fenil-1,2-dihidro[1,4]oxazino[2,3,4-jk]carbazol-7-il)oxi]etanamina,

e) N-isopropil-N-{2-[(1-fenil-1,2-dihidro[1,4] oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7-il)oxi]etil}amina,

f) N-etil-2-[(1-fenil-1,2-dihidro[1,4]oxazino [2,3,4-jk]carbazol-7-il)oxi]-1-etanamina,

g) 2-[(1-fenil-1,2-dihidro[1,4]oxazino[2,3,4-jk]-carbazol-7-il)oxi]etilformamida,

h) N-metil-2-[(1-fenil-1,2-dihidro[1,4]oxazino [2,3,4-jk]carbazol-7-il)oxi]-1-etanamina,

i) 2-[(8-cloro-1-fenil-1,2-dihidro[1,4]oxazino [2,3,4-jk]carbazol-7-il)oxi]-1-etanamina,

j) 2-[(5-metil-1-fenil-1,2-dihidro[1,4]oxazino [2,3,4-jk]carbazol-7-il)oxi]-1-etanamina,

k) N-etil-2-[(5-metil-1-fenil-1,2-dihidro[1,4] oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7-il)oxi]-1-etanamina,

l) 4-{2-[(1-fenil-1,2-dihidro[1,4]oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7-il)oxi]etil}1-piperacinocarboxilato de terc-butilo,

m) 1-fenil-1,2-dihidro[1,4]oxazino[2,3,4-jk] carbazol-7-il)2-(1-piperacinil)etil éter,

n) 2-(4-metil-1-piperacinil)etil 1-fenil-1,2-dihidro-[1,4]oxazino[2,3,4-jk]carbazol-7-il) éter,

ñ) 2-(4-morfolinil)etil 1-fenil-1,2-dihidro[1,4]-oxazino[2,3,4-jk]carbazol-7-il) éter,

o) 1-fenil-1,2-dihidro[1,4]-oxazino[2,3,4-jk] carbazol-7-il)2-(1-piperidinil)etil éter,

p) 2-({2-[(1-fenil-1,2-dihidro[1,4]oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7-il)oxi]etil}amino)-1-etanol,

q) N,N-dimetil-2-[(1-fenil-1,2-dihidro[1,4]oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7-il)oxi]-1-etanamina,

r) 2-[(5-metil-1-fenil-1,2-dihidro[1,4]oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7-il)oxi]-1-etanamina,

s) N,N-dietil-N-{4-[(1-fenil-1,2-dihidro[1,4] oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7-il)oxi]butil}amina,

t) N,N-dietil-N-{3-[(1-fenil-1,2-dihidro[1,4] oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7-il)oxi]propil}amina,

u) [(2-{[(1R)-1-fenil-1,2-dihidro[1,4]oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7-il)oxi}etil)amino]etanol, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente.

Los expertos en la técnica comprenderán que los compuestos de la invención contienen un centro quiral y, por ello, pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. Algunos compuestos pueden mostrar polimorfismo. Se entiende que la presente invención abarca toda forma racémica, ópticamente activa, polimófica, tautómera o estereoisómera, o mezcla de las mismas, de un compuesto de la invención, que posea las propiedades útiles aquí descritas. Es bien conocido en la técnica la manera de preparar formas ópticamente activas (por ejemplo, mediante resolución de la forma racémica por técnicas de recristalización, mediante síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos, mediante síntesis quiral, o mediante separación cromatográfica (usando una fase estacionaria quiral, por ejemplo)) y de determinar la actividad 5-HT_{6} usando los ensayos estándar aquí descritos, o usando otros ensayos similares que son bien conocidos en la técnica.

Los Esquemas siguientes describen la preparación de compuestos de la presente invención. Todos los materiales de partida se encuentran comercialmente disponibles o se preparan mediante procedimientos descritos en estos esquemas o mediante procedimientos que serían bien conocidos para un experto normal en química orgánica. Las variables usadas en los Esquemas son tal como se han definido anteriormente o en las reivindicaciones.

La Lámina A describe diversos procedimientos de preparación de benzoxazina 6. El nitrofenol 1 puede alquilarse con una alfa halo cetona 2 usando una base tal como carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, bicarbonato sódico, hidruro sódico e hidróxido sódico en disolventes tales como DMF, THF, acetona, diclorometano o acetonitrilo, para proporcionar el nitro éter 3. La reducción del grupo nitro de 3 con agentes reductores tales como hidrógeno y paladio sobre carbón o cloruro de estaño(II) u otros agentes de reducción (véase, por ejemplo, March, J. Advanced Organic Chemistry, 3rd. ed., John Wiley and Sons; New York, (1985)), proporciona oxazina imina 5, la cual, mediante tratamiento adicional con agentes reductores tales como hidrógeno y paladio sobre carbón o borohidruro sódico en disolventes tales como etanol, metanol y agua, proporciona benzoxazina 6. Como alternativa, la oxazina imina 5 se prepara a partir del amino fenol 4 y alfa halo cetona 2 en presencia de un catalizador de transferencia de fase y diclorometano en carbonato potásico acuoso (véase, Sabitha y Rao, Synthetic Communications, vol. 17, pág. 341, (1987)).

La benzoxazina 6 contiene un centro quiral. Los enantiómeros individuales pueden obtenerse mediante diversos procedimientos. Un procedimiento es el de cromatografía sobre una fase estacionaria quiral para proporcionar los enantiómeros individuales (véase, Chiral Separations by Liquid Chromatography, Ahuja, S. ed. American Chemical Society, Washington, D.C., (1991), y Chiral Separations by HPLC: Application to Pharmaceutical Compounds, Krstulovic, A.M. ed., Ellis Norwood Limited; Chicester, (1989)). Otro procedimiento para la obtención de los enantiómeros, es a través de la reducción de la oxazina imina 5 con agentes reductores quirales usados bien estequiométricamente o bien catalíticamente. Un procedimiento para usar una cantidad estequiométrica de un agente reductor quiral es preparar el agente reductor a partir de borohidruro sódico y un L- o D-aminoácido N-protegido (véase, Atarashi y otros, J. Heterociclic Chem., vol. 28, pág. 329, (1991) y Yamada y otros, J. Chem. Soc. Prekin Trans. I, pág. 265, (1983)). Por ejemplo, el uso de CBZ-L-prolina en el reactivo preparado de acuerdo con estas referencias, proporciona (+)-benzoxazina 6 en forma del enantiómero principal. Otro procedimiento de preparación de benzoxazina 6 en forma quiral es a través del uso de un catalizador quiral en presencia de un agente reductor tal como se ha establecido por Noyoroi y otros (J. Am. Chem. Soc., vol. 118, pág. 4916, (1996), Buchwald y otros (J. Am. Chem. Soc., vol. 118, pág. 6784, (1996) y Ang. Chem. Int. Ed. Engl., vol. 37, pág. 1103, (1998)) y otros. Las estructuras 6, 7, 8 y 9 son o bien racémicas o bien enantiómeros individuales en la Lámina A y en los esquemas de reacciones posteriores. Para ilustración, únicamente se describe la forma racémica.

A continuación, la benzoxazina 6 se agita en un disolvente ácido tal como TFA, ácido acético o ácido sulfúrico acuoso. Se agrega un nitrito tal como nitrito sódico, nitrito de isoamilo, nitrito de t-butilo o nitrito de n-butilo, para proporcionar la N-nitrosamina 7. La N-nitrosamina 7 se reduce con hidruro de aluminio y litio en éter o THF para proporcionar la hidrazina 8, la cual puede hacerse reaccionar con ciclohexano-1,3-diona bajo condiciones indol de Fischer, para proporcionar el oxotetrahidrooxazinocarbazol 9 (véase, Sundberg, R.J., Indoles, Academic Press, London, (1996); y Hughes, D.L. "Progresos en la reacción indol de Fischer: Una revisión", Org. Prep. Proceed. Int., vol. 25, págs. 609-632, (1993)). Cuando 9 es racémico, es conveniente separarlo en sus enantiómeros mediante cromatografía sobre una columna empaquetada con una fase estacionaria quiral y usando un eluyente tal como isopropanol/hexano (véase, Chiral Separations by Liquid Chromatography, Ahuja, S. ed. American Chemical Society, Washington, D.C., (1991), y Chiral Separations by HPLC: Application to Pharmaceutical Compounds, Krstulovic, A.M. ed., Ellis Norwood Limited; Chicester, (1989)).

Las Láminas B, C y D describen únicamente el racemato, pero los procedimientos dados se aplican igualmente a los enantiómeros individuales.

En la Lámina B, el fenol 12 puede prepararse a partir de la estructura 9 en una única etapa usando níquel Raney en disolventes tales como cumeno, mesitileno, 1,2,3-trimetilbenceno, 1,2,4-trimetilbenceno, decalina y difenil éter, a temperaturas entre 130-270ºC para proporcionar directamente el fenol 12. Un segundo procedimiento es mediante calentamiento de 9 en 2-(etoxietoxi)etanol a aproximadamente 160-210ºC en presencia de Pd sobre carbón o Darco, o una mezcla de los mismos (véase, Patente Europea EP 839806). Como alternativa, la estructura 9 se trata primeramente con haluro de cobre(II), preferiblemente CuCl_{2} o CuBr_{2}, bien en forma anhidra o en forma hidratada, en disolventes tales como etileno glicol, glicol/dioxano, etileno glicol/THF, DMF, acetonitrilo, acetato de etilo, cloroformo, ácido acético o ácido acético/agua, a temperaturas entre 40ºC y 120ºC, para proporcionar las halo cetonas 10 y 11. Para una referencia de esta reacción, véase Matsumoto, M, Ishida, Y, Watanabe, N., Heterocycles, vol. 23. págs. 165-170, (1985). Usualmente, se obtiene una mezcla de mono y dihalo cetonas 10 y 11, respectivamente, con agentes halogenantes tales como haluros de cobre. Las halo cetonas 10 y 11 pueden separarse mediante cromatografía sobre gel de sílice y transformarse en 12 y 13, o pueden trasladarse en forma de una mezcla en la etapa siguiente y separarse en ella en su momento. A continuación, las halo cetonas 10 y 11 (separadamente o juntas) se tratan con cloruro de litio o bromuro de litio (el LiCl o LiBr anhidros son los preferidos, pero pueden usarse igualmente en formas hidratadas) en presencia de carbonato de litio, o con carbonato potásico con o sin adición de sales de haluro de litio, en un disolvente tal como DMF a 100-270ºC, para proporcionar los fenoles 12 y 13. Como alternativa, la 9 puede alquilarse usando un agente de alquilación tal como yoduro de metilo en presencia de una base tal como NaO, KO-t-Bu o LDA, en disolventes tales como THF a una temperatura que varía desde aproximadamente -78ºC hasta la temperatura ambiente, para proporcionar 10, el cual puede convertirse en 12 usando los procedimientos descritos para la conversión directa de 9 en 12.

Loa fenoles 12 y 13 pueden alquilarse con diversos agentes de alquilación para proporcionar las oxazino aminas 16, 17, 19, 20 y 24 directamente o después de diversas etapas. El procedimiento a usar dependerá del tipo de amina que se desee y de la disponibilidad de los agentes de alquilación y aminas.

Tal como se muestra en la Lámina B, los fenoles 12 y 13 se alquilan con cloruros de dialquilaminoalquilo en presencia de bases tales como hidruro sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio o carbonato sódico, en disolventes tales como DMF, acetonitrilo o acetona, a temperatura ambiente hasta 120ºC, usando procedimientos bien conocidos para los versados en la técnica, proporcionando las oxazina aminas 6 y 17. Como alternativa, los fenoles 12 y 13 se alquilan con cloro o bromoalquilonitrilo en presencia de bases tales como hidruro sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio o carbonato potásico, en disolventes tales como DMF, acetonitrilo o acetona, para proporcionar los nitrilos 14 y 15. La reducción del nitrilo con borano en THF o complejo de borano-sulfuro de metilo en THF a temperatura ambiente hasta 80ºC, proporciona las oxazino aminas 16 y 17.

La Lámina C describe la funcionalización posterior de la oxazino amina 16 (ó 17) mediante diversos procedimientos. Un procedimiento, es la acilación con agentes acilantes tales como formiato de etilo, anhídrido acético, y similares, para proporcionar acil oxazinocarbazol 18. El grupo carbonilo del acil oxazinocarbazol 18 se reduce a un grupo alquilo usando reactivos tales como borano en THF o complejo de borano-sulfuro de metilo en THF, a temperatura ambiente hasta 80ºC, para proporcionar alquilamino oxazinocarbazol 19. Otro procedimiento es la reducción usando hidruro de aluminio y litio en disolventes etéreos para efectuar la reducción de 18 a alquilamino oxazinocarbazol 19. Otro procedimiento para la preparación de oxazinocarbazol 19 es la amidación reductora de 16 con una cantidad equivalente de un aldehido o cetona en presencia de agentes reductores tales como cianoborohidruro sódico o triacetoxiborohidruro sódico, en disolventes tales como diclorometano, dicloroetano y THF a 0ºC hasta 80ºC, o Pd/C bajo una atmósfera de hidrógeno, en disolventes tales como metanol, etanol o acetato de etilo, para proporcionar 19. Un tercer procedimiento es la alquilación de la oxazino amina 16 con haluros de alquilo o mesilatos o tosilatos en presencia de una base, en disolventes tales como THF, acetonitrilo, diclorometano, DMF y similares, usando procedimientos bien conocidos por los versados en la técnica, para proporcionar 19. En la Lámina C, Q es hidrógeno, alquilo o arilo. Z es hidrógeno o alquilo. X es halo o sulfonato.

Cuando se desea dialquilamino oxazinocarbazol 20, se agrega un segundo equivalente del mismo o un aldehido o agente de alquilación diferente al alquilamino oxazinocarbazol 19 usando las condiciones descritas anteriormente. Como alternativa, puede usarse exceso de agente de alquilación o de aldehido o cetona partiendo de 16, para proporcionar 20 directamente.

La Lámina D describe otros dos procedimientos de preparación de mono o dialquilamino oxazinas 24. El fenol 12 (ó 13) se alquila con haluros de halo alquilo en presencia de bases tales como carbonato potásico, carbonato de cesio y NaH, en disolventes tales como DMF, acetonitrilo, THF, diclorometano y acetona, a temperatura ambiente hasta 120ºC, para proporcionar haluro de oxazina 21. A continuación, la halo oxazina 21 se trata con una amina en presencia de una base tal como carbonato potásico, TEA, DEIA, en disolventes tales como DMF, acetonitrilo, THF, diclorometano o acetona, a temperatura ambiente hasta 120ºC, para proporcionar la amino oxazina 24. Otra vía para la amino oxazina 24 es mediante la alquilación del fenol 12 con haluro de hidroxialquilo para proporcionar el oxazino alcohol 22. El grupo alcohol se convierte en un grupo de cesión con haluro de metano sulfonilo o haluro de tolueno sulfonilo, para proporcionar la oxazina sulfonato 23. A continuación, el grupo o-sulfonato se desplaza mediante aminas para proporcionar la amino oxazina 24.

Las sales aceptables farmacéuticamente pueden obtenerse usando procedimientos estándar bien conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante la mezcla de un compuesto de la presente invención con un ácido adecuado.

Los compuestos de la presente invención pueden de manera conveniente administrarse en una composición farmacéutica que contenga el compuesto en combinación con un excipiente adecuado. Dichas composiciones farmacéuticas pueden prepararse mediante diversos procedimientos y contienen excipientes que son bien conocidos en la técnica. Un compendio generalmente reconocido de dichos procedimientos e ingredientes es el Reminngton's Pharmaceutical Sciences de E.W. Martin (Mark Publ. Co., 15th Ed., (1975). Los compuestos y composiciones de la presente invención pueden administrarse parenteralmente (por ejemplo, mediante inyección intravenosa, intraperitoneal o intramuscular), tópicamente, oralmente o rectalmente.

Para administración tópica, el compuesto activo puede combinarse con uno o más excipientes y usarse en la forma de comprimidos ingeribles, comprimidos bucales, trociscos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, sellos, y similares. Dichas composiciones y preparaciones suelen contener al menos 0,1% del compuesto activo. El porcentaje de las composiciones y preparaciones puede, por supuesto, variar y puede de manera conveniente estar comprendido entre aproximadamente 2 hasta aproximadamente 60% del peso de una forma de dosificación unitaria dada. La cantidad de compuesto activo en dichas composiciones útiles terapéuticamente, es tal que se obtenga un nivel de dosificación eficaz.

Los comprimidos, trociscos, píldoras, cápsulas, y similares, pueden contener igualmente lo siguiente: aglomerantes tales como goma tragacanto, goma arábiga, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato dicálcico; un agente desintegrante tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico y similares; un lubricante tal como estearato magnésico; y puede agregarse un agente edulcorante tal como sacarosa, fructosa, lactosa o aspartamo, o un agente aromatizante tal como menta piperita, aceite de gaulteria o aromatizante de cereza. Cuando la forma de dosificación unitaria es una cápsula, esta puede contener, además de materiales del tipo anterior, un vehículo líquido, tal como un aceite vegetal o un polietileno glicol. Otros diversos materiales pueden estar presentes en forma de recubrimientos o para modificar de cualquier otra manera la forma física de la forma de dosificación unitaria sólida. Por ejemplo, los comprimidos, píldoras o cápsulas pueden recubrirse con gelatina, cera, shellac o azúcar y similares. Un jarabe o elixir puede contener el compuesto activo, sacarosa o fructosa como un agente edulcorante, metil y propilparaben como conservantes, un colorante y aromatizante tal como aroma de cereza o naranja. Por supuesto, cualquier material usado en la preparación de cualquier forma de dosificación unitaria debe ser aceptable farmacéuticamente y substancialmente no tóxico en las cantidades usadas. Además, el compuesto activo puede ser incorporado dentro de preparaciones y dispositivos de liberación sostenida.

Los compuestos o composiciones pueden administrarse igualmente intravenosamente o intraperitonealmente mediante infusión o inyección. Las soluciones del compuesto activo o sus sales pueden prepararse en agua, opcionalmente mezclada con un tensioactivo no tóxico. Igualmente, las dispersiones pueden prepararse en glicerol, polietileno glicoles líquidos, triacetina, y mezclas de los mismos, y en aceites. Bajo condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservante para prevenir el desarrollo de microorganismos.

Las formas de dosificación farmacéuticas adecuadas para inyección o infusión, pueden incluir soluciones o dispersiones acuosas estériles o polvos estériles que comprenden el ingrediente activo, las cuales se adaptan para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones infusibles o inyectables estériles, opcionalmente encapsuladas en liposomas. En todos los casos, la forma de dosificación última suele ser estéril, flúida y estable bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento. El soporte o vehículo líquido puede ser un disolvente o un medio dispersión líquido que comprende, por ejemplo, agua, etanol, un poliol (por ejemplo, glicerol, propileno glicol, polietileno glicoles líquidos, y similares), aceites vegetales, ésteres de glicerilo no tóxicos, y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez adecuada puede mantenerse, por ejemplo, mediante la formación de liposomas, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones o mediante el uso de tensioactivos. La prevención de la acción de microorganismos puede llevarse a cabo mediante diversos agentes antibacterianos y antifungicidas, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal, y similares. En muchos casos, es preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, tampones o cloruro sódico. La absorción prolongada de las composiciones inyectables puede llevarse a cabo mediante el uso en las composiciones de agentes retardantes de la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.

Las soluciones inyectables estériles pueden prepararse mediante la incorporación del compuesto activo en la cantidad requerida en un disolvente apropiado con varios de los otros ingredientes anteriormente enumerados, según sea el caso, seguido de esterilización por filtración. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los procedimientos preferidos de preparación son mediante técnicas de secado en vacío y criodesecación, las cuales proporcionan un polvo del ingrediente activo además de cualquier ingrediente deseado adicional presente en las soluciones previamente esterilizadas por filtración.

Para administración tópica, los presentes compuestos pueden aplicarse en forma pura, es decir, cuando son líquidos. Sin embargo, generalmente es deseable administrarlos a la piel en forma de composiciones o formulaciones, en combinación con un vehículo aceptable dermatológicamente, el cual puede ser un sólido o un líquido.

Los vehículos sólidos útiles incluyen sólidos finamente divididos tales como talco, celulosa microcristalina, sílice, alúmina y similares. Los vehículos líquidos útiles incluyen agua, alcoholes o glicoles, o mezclas de agua-alcohol-glicol, en los cuales los presentes compuestos puedan disolverse o dispersarse a niveles eficaces, opcionalmente con la ayuda de tensioactivos no tóxicos. Pueden agregarse adyuvantes tales como fragancias y agentes antimicrobianos adicionales con el fin de optimizar las propiedades para un uso dado. Las composiciones líquidas resultantes pueden aplicarse a partir de almohadillas absorbentes, usadas para impregnar vendajes y otros apósitos, o pulverizarse sobre el área afectada usando pulverizadores tipo bomba o de aerosol. Igualmente, pueden usarse espesantes tales como polímeros sintéticos, ácidos grasos, sales y ésteres de ácidos grasos, alcoholes grasos, celulosas modificadas o materiales minerales modificados, con vehículos líquidos, para formar pastas, geles, ungüentos, jabones y similares, untables, para aplicación directamente a la piel del usuario.

Las dosificaciones útiles de los compuestos de la fórmula I pueden determinarse mediante la comparación de su actividad in vitro y su actividad in vivo en modelos animales. Los procedimientos para la extrapolación de las dosificaciones eficaces en ratones, y otros animales, a humanos son bien conocidas en la técnica; por ejemplo, véase la Patente de EE.UU. No. 4.938.949.

El compuesto se administra de manera conveniente en forma de dosificación unitaria; por ejemplo, conteniendo aproximadamente 0,05 mg hasta aproximadamente 500 mg, de manera conveniente aproximadamente 0,1 mg hasta aproximadamente 250 mg, lo más convenientemente, aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 150 mg de ingrediente activo por forma de dosificación unitaria. La dosis deseada puede presentarse de manera conveniente en una dosis única o como dosis divididas administradas a intervalos apropiados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más sub-dosis por día. La propia sub-dosis puede dividirse adicionalmente, p. ej., en un cierto número de administraciones discretas espaciadas libremente.

Las composiciones pueden administrarse de manera conveniente oralmente, sublingualmente, transdérmicamente o parenteralmente, a niveles de dosis de aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 150 mg/kg, preferiblemente aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 50 mg/kg, y lo más preferiblemente aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal del mamífero.

Para administración parenteral, los compuestos se presentan en solución acuosa en una concentración de desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 10%, más preferiblemente aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 7%. La solución puede contener otros ingredientes, tales como emulsificantes, antioxidantes o tampones.

El regimen exacto para administración de los compuestos y composiciones aquí descritas, dependerá necesariamente de las necesidades del sujeto particular a tratar, del tipo de tratamiento y, por supuesto, del juicio del médico que lo atienda.

Generalmente, los compuestos de la invención son ligandos 5-HT. La capacidad de un compuesto de la invención para unirse o actuar como un receptor de 5-HT, o para unirse o actuar selectivamente en un subtipo de receptor de 5-HT específico, puede determinarse usando ensayos in vitro e in vivo que son conocidos en la técnica. Tal como aquí se usa, el término "unirse selectivamente" significa que un compuesto se une al menos 2 veces, preferiblemente al menos 10 veces, y lo más preferiblemente al menos 50 veces más fácilmente a un subtipo 5-HT dado que a uno o más de otros subtipos. Los compuestos preferidos de la invención se unen selectivamente a uno o más subtipos de receptores 5-HT.

La capacidad de un compuesto de la invención para actuar como un agonista o antagonista receptor de 5-HT puede determinarse igualmente usando ensayos in vitro e in vivo que son conocidos en la técnica. La invención proporciona compuestos de la fórmula I que actúan bien como agonistas o bien como antagonistas de uno o más subtipos receptores de 5-HT.

Ensayo de unión del receptor 5-HT_{6} Desarrollo de células y preparación de membrana

Se adquirieron células Hela que contenían el receptor 5-HT_{6} humano clonado del Dr. David R. Sibley's Laboratory en el National Institute de Health (véase, Sibley, D.R., J. Neurochemistry, vol. 66, págs. 47-56, (1996)). Las células se desarrollaron en medio de Eagle modificado de Dulbecco de alto contenido en glucosa, suplementado con L-glutamina, piruvato sódico al 0,5%, penicilina-estreptomicina al 0,3%, G-418 al 0,025% y suero bovino fetal Gibco al 5% y, a continuación, se recolectaron, una vez alcanzada la confluencia, en solución salina tamponada con fosfato fría.

Las células intactas recolectadas se lavaron una vez en solución salina tamponada con fosfato fría. Las células se granularon y resuspendieron en 100 ml de Tris 50 mM frío, EDTA 5 mM y EGTA 5 mM, pH 7,4. La homogeneización se logró con un generador Vir Tishear, en 4 ciclos durante 30 segundos fijado cada uno de ellos en 50. Las células homogenizadas se centrifugaron a 700 rpm (1000xg) durante 10 minutos y el sobrenadante se retiró. El gránulo se resuspendió en 100 ml del tampón anterior y se volvió a homogeniezar durante 2 ciclos. A continuación, las células nuevamente homogeneizadas se centrifugaron a 700 rpm (1000xg) durante 10 minutos y el sobrenadante se retiró. El sobrenadante combinado (200 ml) se centrifugó a 23.000 rpm (80.000xg) durante 1 hora en un rotor Beckman (42.1 Ti). El gránulo de membrana se resuspendió en 50-8- ml de tampón de ensayo que contenía HEPES 20 mM, MgCl_{2} 10 mM, NaCl 150 mM, EDTA 1 mM, pH 7,4 y se almacenó congelado en partes alícuotas a -70ºC.

Ensayo de unión del receptor 5-HT_{6}

Para el ensayo de unión del radioligando se usó dietilamida del ácido [^{3}H]-lisérgico (LSD). El ensayo se llevó a cabo en placas de muestras de 96 cavidades Wallac, mediante la adición de 11 \mul de la muestra de ensayo a la dilución apropiada (en el ensayo se usaron 11 concentraciones seriadas de muestras por duplicado), 11 \mul de radioligando y 178 \mul de una mezcla lavada de esférulas SPA recubiertas con WGA y membranas en tampón de unión. Las placas se agitaron durante 5 minutos y, a continuación, se incubaron a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación, las placas se cargaron en cajas de conteo y se contaron en un contador de centelleo Microbeta Trilux de Wallac.

Determinación de la constante de unión (Ki)

Once diluciones seriadas de los compuestos de ensayo se distribuyeron en las placas de ensayo usando el pipeteador PE/Cetus Pro/Pette. Estas diluciones se trataron con radioligando y la mezcla de membrana recubierta preparada tal como se ha descrito anteriormente. Los cpm de unión específica se ajustaron a un modelo de unión de un sitio usando el GraphPad Prism ver.2.0. Los valores IC_{50} estimados se convirtieron en valores Ki usando la ecuación de Cheng-Prusoff (Cheng, Y.C. y otros, Biochem. Pharmacol., vol. 22, págs. 3099-3108, (1973)). Los valores de Ki obtenidos a partir de los ensayos se muestran en la Tabla I.

TABLA I Datos del ensayo de unión del receptor 5-HT_{6}

Ejemplo Nº.	Ki (nM)
1	76
2	1.8
3	7.6
4	1.7
5	7.8
6	2.7

Ejemplo Nº.	Ki (nM)
7	39
8	2
9	5.8
11	5.3
12	35
13	57
14	6.9
15	97
16	5
17	1.1
18	3.3
19	8
20	28
21	19
22	3

Los compuestos y sus preparaciones de la presente invención se entenderán mejor en relación con los ejemplos siguientes, los cuales están destinados a ser una ilustración y no una limitación del alcance de la invención.

Ejemplos de realizaciones preferidas Preparación 1 3-fenil-2H-1,4-benzoxazina

A carbonato potásico (72 g, 521 mmol) en agua (360 ml) y CH_{2}Cl_{2} (400 ml), se agregó 2-aminofenol (10,05 g, 92,1 mmol) y sulfato ácido de tetra-n-butil amonio (0,156 g, 0,46 mmol). Con agitación vigorosa, se agregó una solución de 2-bromoacetofenona (18,33 g, 92,1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (150 ml) gota a gota a lo largo de un período de 45 minutos. La mezcla se dejó en agitación durante una noche. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó 3 veces con agua (300 ml), se secó sobre sulfato magnésico y se concentró hasta sequedad. El sólido resultante se recristalizó a partir de etanol absoluto (50 ml), proporcionando 11,78 g (61%) de 3-fenil-2H-1,4-benzoxazina; p.fus.: 108-111ºC.

IR (desplazamiento) 1613, 1479, 1445, 1389, 1320, 1274, 1216, 1111, 1078, 1064, 937, 885, 754, 736, 689 cm^{-1}; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 5,08, 6,91, 7,01, 7,13, 7,47, 793. Análisis calculado para C_{14}H_{11}NO: C, 80,36; H, 5,30; N, 6,69. Encontrado: C, 80,15; H, 5,34; N, 6,63.

Preparación 2a 3-fenil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina

A una masa pastosa de 3-fenil-2H-1,4-benzoxazina (17 g, 81,2 mmol) en 100 ml de etanol absoluto, se agregó borohidruro sódico (6,07 g, 162,4 mmol) y agua (25 ml). La mezcla se calentó a 90ºC durante 2 horas. La mezcla se enfrió y se concentró y, a continuación, se repartió entre CH_{2}Cl_{2} y agua. La capa orgánica se lavó dos veces con agua (200 ml), se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. El aceite resultante se secó bajo alto vacío, proporcionando 15,95 g (93%) de 3-fenil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina.

IR (líquido) 1609, 1591, 1501, 1480, 1453, 1428, 1350, 1313, 1280, 1210, 1128, 1056, 1039, 744, 700 cm^{-1}; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 3,99, 4,28, 4,50, 6,0, 6,79, 6,85, 7,41. Análisis calculado para C_{14}H_{13}NO: C, 79,59; H, 6,20; N, 6,63. Encontrado: C, 79,22; H, 6,27; N, 6,38.

Preparación 2b (3R)-3-fenil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina

El producto de la Preparación 2a (5,01 g, 23,7 mmol) se disolvió en 25 ml de diclorometano a temperatura ambiente y se trató con N-metilmorfolina (2,3 g, 22,5 mmol). La solución resultante se agitó y se enfrió a -20ºC. Se agregó una solución de cloruro de (S)-naproxeno (4,43 g, 17,8 mmol) en 25 ml de diclorometano, gota a gota a lo largo de un período de 15 minutos, manteniendo la reacción a una temperatura por debajo de -17ºC. La mezcla de reacción se agitó a -15ºC a -20ºC durante 1,5 horas y, a continuación, se interrumpió mediante la adición de 25 ml de agua. La mezcla bifásica se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con 25 ml de diclorometano. Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron dos veces con 25 ml de bicarbonato sódico acuoso saturado y una vez con 25 ml de HCl 1 N, 25 ml de cloruro sódico saturado y 25 ml de agua. La solución orgánica lavada se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y, a continuación, se concentró hasta un aceite mediante destilación al vacío. El aceite se reconstituyó con 25 ml de metil t-butil éter y 4,8 ml de metanol. A continuación, se agregó una solución de clorotrimetilsilano (1,28 g, 11,9 mmol) en 7,5 ml de metil t-butil éter a la solución resultante, gota a gota, para producir una masa pastosa espesa. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se filtró. La torta aislada se lavó dos veces con 10 ml de metil t-butil éter y se secó durante una noche bajo vacío a 50ºC, proporcionando 2,42 g del compuesto del epígrafe (9,77 mmol, 41%) en forma de un polvo de color amarillo.

La HPLC quiral se llevó a cabo usando una columna Chiracel OD de 250x4,6 mm eluyéndose a 0,5 ml/min con una mezcla disolvente formada por 25% en volúmen de isopropanol, 75% en volúmen de n-heptano y 0.1% en volumen de dietilamina. El (R)-enantiómero eluyó a 17,2 min. y el (S)-enantiómero eluyó a 24,6 min. Usando este procedimiento, se determinó que la relación de enantiómeros para el compuesto del epígrafe aislado fue de 99,5:0,5, proporcionando un exceso enantiomérico del 99% para el producto.

Preparación 3 4-nitroso-3-fenil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina

A una mezcla de 3-fenil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina (17 g, 80,5 mmol) en éter etílico (100 ml), se agregó ácido trifluoroacético (6,2 ml, 80,5 mmol). La solución resultante se enfrió a 5ºC en un baño de hielo, a la cual se agregó gota a gota nitrito de n-butilo (9,4 ml, 80,5 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora y se transfirió a un embudo de separación al cual se agregó lentamente carbonato potásico (2,6 g, 18,8 mmol) en agua (200 ml). Se formaron sólidos en la capa etérea. Las capas se separaron y se agregó éter etílico (100 ml) para disolver los sólidos. La capa etérea se lavó dos veces con agua (200 ml), se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró. El aceite resultante se enfrió en el refrigerador durante una noche. Los sólidos formados a partir del aceite se trituraron en hexanos y se recogieron mediante filtración, proporcionando 15,7 g (81%) de 4-nitroso-3-fenil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina.

IR (desplazamiento) 1493, 1467, 1438, 1321, 1305, 1288, 1243, 1230, 1151, 1118, 1062, 763, 754, 735, 728 cm^{-1}; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 4,23, 4,56, 6,02, 7,1, 7,2, 7,3, 8,2. Análisis calculado para C_{14}H_{12}N_{2}O_{2}: C, 69,99; H, 5,03; N, 11,66. Encontrado: C, 66,86; H, 5,07; N, 11,57.

Preparación 4 3-fenil-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-ilamina

Una masa pastosa de hidruro de aluminio y litio (4,9 g, 130,5 mmol) en éter etílico (100 ml), se agitó a la temperatura de un baño de hielo bajo una atmósfera de argón. Se agregó una solución de 4-nitroso-3-fenil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina en éter etílico (300 ml) gota a gota a lo largo de 1 hora. La mezcla se retiró del baño de hielo y se dejó en agitación durante 18 horas. Se agregó lentamente agua (50 ml), formándose sólidos. Los sólidos se recogieron mediante filtración y se lavaron con éter etílico. Los filtrados resultantes se combinaron y se lavaron tres veces con agua (200 ml), se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron, proporcionando 8,7 g (61%) de 3-fenil-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-ilamina.

IR (líquido) 1585, 1491, 1462, 1453, 1351, 1309, 1283, 1267, 1243, 1215, 1046, 814, 750, 728, 702 cm^{-1}; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 3,25, 4,27, 6,83, 6,92, 7,41. Análisis calculado para C_{14}H_{14}N_{2}O: C, 74,31; H, 6,24; N, 12,38. Encontrado: C, 74,48; H, 6,28; N, 11,77.

Preparación 5 1-fenil-1,2,9,10-tetrahidro[1,4]oxazino[2,3,4-jk]carbazol-7(8H)-ona

A una mezcla de 3-fenil-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-ilamina (1,042 g, 4,6 mmol) en tolueno (30 ml), se agregó con agitación ciclohexano (0,538 g, 4,8 mmol). La mezcla se calentó a 85ºC durante 15 minutos, al cabo de cuyo tiempo se agregó monohidrato del ácido p-toluenosulfónico (0,874 g, 4,6 mmol) y la temperatura se incrementó hasta 110ºC. La mezcla se mantuvo a reflujo surante 24 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se repartió entre CH_{2}Cl_{2}/NaOH 1 N y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato magnésico. La cromatografía de columna (100 g de gel de sílice) usando acetona/hexano (25/75) como eluyente, proporcionó 0,475 g (34%) de 1-fenil-1,2,9,10-tetrahidro[1,4]oxazino[2,3,4-jk]carbazol-7(8H)-ona.

IR (desplazamiento) 1629, 1492, 1458, 1444, 1409, 1358, 1320, 1262, 1245, 1194, 1129, 784, 755, 736, 704 cm^{-1}; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2,1, 2,4, 2,5, 2,6, 4,5, 5,4, 6,8, 7,1, 7,2, 7,4, 7,8. Análisis calculado para C_{20}H_{17}NO_{2}: C, 79,18; H, 5,65; N, 4,62. Encontrado: C, 78,85; H, 5,83; N, 4,63.

Preparación 6 Resolución de 1-fenil-1,2,9,10-tetrahidro[1,4]-oxazino[2,3,4-jk]carbazol-7(8H)-ona

Se disolvió 1-fenil-1,2,9,10-tetrahidro[1,4]oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7(8H)-ona (0,600 g) en un volúmen mínimo de cloroformo y se agregó isopropanol hasta obtener un volúmen final de 15 ml. La solución se injectó dentro de una columna de 5x50 cm de Chiracel OD (chiral Technologies) de 20 micrones mantenida a 30ºC. La muestra se eluyó con isopropanol al 30% en heptano (v/v) a 75 ml/min, mientras se monitorizaba a 245 nm usando una HPLC Merck/Sepracor ST-140 con capacidad de recuperación y reciclado de pico de ciclo cerrado. Aproximadamente se recogió el 70% de la parte frontal del pico ancho que eluyó entre los 25-32 minutos y aproximadamente se recogió el 40% de la cola del segundo pico que eluyó entre los 29-37 minutos. Las porciones centrales de estos picos de solapamiento se reciclaron, obteniéndose la completa resolución en el segundo paso. Las fracciones apropiadas se agruparon y el disolvente se eliminó sobre un evaporador rotatorio. Los residuos se ensayaron sobre una columna de 0,46x25 cm Chiracel OD-H a temperatura ambiente usando isopropanol al 25% en heptano a 0,5 ml/min y detección a 244 nm. El enantiómero que eluyó primeramente (0,297 g, R_{t}=21,7 min) se ensayó, determinándose un 97,6% de e.e. La cromatografía sobre gel de sílice usando acetona/hexano (20/80) proporcionó 0,296 g de (R)-(-)-1-fenil-1,2,9,10-tetrahidro[1,4]oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7(8H)-ona; [\alpha]_{D}= -81º (CH_{2}Cl_{2}). El enantiómero que eluyó al final (0,261 g, R_{t}=26,8 min) se ensayó, determinándose un >99% de e.e. La cromatografía sobre gel de sílice usando acetona/hexano (20/80) proporcionó 0,254 g de (S)-(+)-1-fenil-1,2,9,10-tetrahidro[1,4]oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7(8H)-ona; [\alpha]_{D}= +84º (CH_{2}Cl_{2}).

Preparación 7 (S)-(+)-1-fenil-1,2-dihidro[1,4]-oxazino[2,3,4-jk]carbazol-7-ol

Se calentó una mezcla de (S)-(+)-1-fenil-1,2,9,10-tetrahidro[1,4]oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7(8H)-ona (0,397 g, 1,31 mmol), dihidrato de cloruro cúprico (0,513 g, 3,01 mmol) y ácido acético/agua (1/1, 4 ml) a 120ºC durante 6 horas. Después de enfriamiento, la mezcla se repartió entre diclorometano, agua y bicarbonato sódico acuoso saturado. Las capas orgánicas se filtraron a través de sulfato sódico, se concentraron y se almacenaron durante un fin de semana en un refrigerador. A continuación, la mezcla se agitó a 130-140ºC con carbonato de litio (0,106 g, 1,44 mmol), cloruro de litio (0,061 g, 1,44 mmol) y DMF (3 ml). Después de enfriamiento, la mezcla se repartió entre diclorometano y cloruro amónico acuoso saturado. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (60 ml) usando acetato de etilo/hexano (10/90), proporcionando 0,184 g (47% para ambas etapas) de (S)-(+)-1-fenil-1,2-dihidro[1,4]-oxazino[2,3,4-jk]carbazol-7-ol. [\alpha]_{D}= +98º (MeOH).

Preparación 8 (S)-(+)-2-[(1-fenil-1,2-dihidro[1,4]oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7-il)oxi]acetonitrilo

Una mezcla de (S)-(+)-1-fenil-1,2-dihidro[1,4]-oxazino[2,3,4-jk]carbazol-7-ol (0,161 g, 0,534 mmol), bromoacetonitrilo (0,074 ml, 1,07 mmol), carbonato potásico (0,148 g, 1,07 mmol) y DMF (2 ml), se agitó a 70ºC durante 4 horas. A continuación se agregó más bromoacetonitrilo (0,074 ml) y carbonato potásico (0,074 g) y la mezcla se agitó durante una noche. A continuación, se agregó bromoacetonitrilo y carbonato potásico (0,074 ml y 0,074 g, respectivamente) y la temperatura se incrementó a 90ºC. La mezcla se calentó a dicha temperatura durante 5,5 horas y, a continuación, se dejó enfriar y se agitó durante una noche, después de lo cual la mezcla se repartió entre acetato de etilo, cloruro amónico acuoso y salmuera. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato magnésico, se concentraron y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (40 ml), usando primeramente CH_{2}Cl_{2}/hexano (1:1) para eluir el material de partida sin reaccionar y, a continuación, acetato de etilo/CH_{2}Cl_{2}/hexano (5:45:50), proporcionando 0,113 g de (S)-(+)-2-[(1-fenil-1,2-dihidro[1,4]oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7-il)oxi]acetonitrilo.

[\alpha]_{D}= +118º (CH_{2}Cl_{2}). Análisis calculado para C_{22}H_{16}N_{2}O_{7}: C, 77,63; H, 4,74; N, 8,23. Encontrado: C, 77,36; H, 4,99; N, 8,23.

Ejemplo 1 (S)-(+)-[(1-fenil-1,2-dihidro[1,4]oxazino-[2,3,4-jk]-carbazol-7-il)oxi]etanamina

2

Una mezcla de (S)-(+)-2-[(1-fenil-1,2-dihidro[1,4]-oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7-il)oxi]acetonitrilo (0,928 g, 0,273 mmol), complejo de borano-sulfuro de metilo (0,10 ml, 1,09 mmol) y THF seco (2 ml), se agitó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriamiento, se agregó cuidadosamente metanol para interrumpir el exceso de borano. La mezcla se llevó a sequedad en vacío y se agregó nuevamente metanol y se eliminó. Se agregaron diclorometano y metanol al residuo y se agregaron aproximadamente 10 gotas de HCl concentrado. La mezcla se agitó durante 1 hora y, a continuación, se llevó a sequedad en vacío. El residuo se repartió entre diclorometano y bicarbonato sódico acuoso. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (17 ml) usando metanol/diclorometano/hidróxido amónico (2/98/0,1%), proporcionando 0,0774 g (82%) de (S)-(+)-[(1-fenil-1,2-dihidro[1,4]oxazino-[2,3,4-jk]-carbazol-7-il)oxi]etanamina.

[\alpha]_{D}= +95º. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,57, 3,28, 4,26, 4,50-4,66, 5,52, 6,45, 6,65, 6,96, 7,16, 7,34, 7,85. Análisis calculado para C_{22}H_{20}N_{2}O_{2}: C, 76,72; H, 5,85; N, 8,13. Encontrado: C, 76,16; H, 6,12; N, 7,90.

Preparación 9 (R)-(-)-1-fenil-1,2-dihidro[1,4]oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7-ol

A (R)-(-)-1-fenil-1,2,9,10-tetrahidro[1,4]oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7(8H)-ona (17,3 g, 57,3 mmol) en DMF seco (60 ml), se agregó cloruro cúprico anhidro (17,7 g, 131,8 mmol) y cloruro de litio anhidro (9,6 g, 229 mmol). La mezcla se calentó a 60ºC durante 40 horas. A continuación, la mezcla se vertió dentro de agua (600 ml), formándose sólidos. Los sólidos se disolvieron en acetato de etilo (50 ml) y se filtraron para eliminar los sólidos inorgánicos. Los filtrados se concentraron hasta sequedad y los sólidos resultantes se disolvieron en DMF (60 ml), a los cuales se agregaron bromuro de litio (12,4 g, 143 mmol) y carbonato de litio (10,6 g, 143 mmol). La mezcla se calentó a 120ºC durante 6 horas, se enfrió y, a continuación, se repartió entre agua y CH_{2}Cl_{2}, y la capa orgánica se lavó tres veces con agua (200 ml). La cromatografía de columna (600 ml de sílice) se llevó a cabo usando EtOAc/hexano (20/80) como eluyente, proporcionando 6,0 g (35%) de (R)-(-)-1-fenil-1,2-dihidro[1,4]oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7-ol;

\hbox{[ \alpha ] ^{25}  _{D} }

= -121º (c 0,73, cloruro de metileno).

^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 4,5, 4,6, 5,0, 6,4, 6,6, 7,0, 7,1, 7,2, 7,3, 7,8. Análisis calculado para C_{20}H_{15}NO_{2}: C, 79,71; H, 5,02; N, 4,65. Encontrado: C, 78,82; H, 5,14; N, 4,50.

Preparación 10 (R)-(-)-2-[(1-fenil-1,2-dihidro[1,4]oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7-il)oxi]acetonitrilo

A una mezcla de (R)-(-)-1-fenil-1,2-dihidro[1,4]-oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7-ol (5,9 g, 19,6 mmol) en DMF (50 ml), se agregó carbonato potásico (8,1 g, 58,7 mmol) y bromoacetonitrilo (4,1 ml, 58,7 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se repartió entre agua y Et_{2}O. La capa orgánica se lavó dos veces con agua (200 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. La cromatografía de columna (800 ml de sílice) usando CH_{2}Cl_{2} como eluyente, proporcionó 5,94 g (89%) de (R)-(-)-2-[(1-fenil-1,2-dihidro[1,4]oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7-il)oxi]acetonitrilo.

[\alpha]^{25}_{D}= -115º (c 0,84, cloruro de metileno); IR (desplazamiento) 1586, 1497, 1456, 1452, 1321, 1311, 1262, 1237, 1177, 1152, 1041, 789, 738, 700 cm^{-1}; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 4,5, 4,6, 5,0, 6,5, 6,7, 7,0, 7,2, 7,3, 7,8. Análisis calculado para C_{22}H_{16}N_{2}O_{2}: C, 77,63; H, 4,74; N, 8,23. Encontrado: C, 76,75; H, 4,72; N, 8,10.

Ejemplo 2 (R)-(-)-[(1-fenil-1,2-dihidro[1,4]oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7-il)oxi]etanamina y su sal del ácido metanosulfónico

3

A una mezcla de (R)-(-)-2-[(1-fenil-1,2-dihidro[1,4]-oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7-il)oxi]acetonitrilo (5,94 g, 17,45 mmol) en THF (100 ml), se agregó complejo de borano-sulfuro de metilo (4,97 ml, 52,35 mmol). La mezcla se mantuvo a reflujo a 85ºC durante 24 horas. La mezcla se retiró del calor y se agregó lentamente metanol hasta que cesó el desprendimiento gaseoso. Los disolventes se eliminaron bajo vacío. Se agregó metanol (10 ml) y, a continuación, se eliminó bajo vacío. A continuación, el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH (1:2, 75 ml). Se agregó HCl concentrado (10 ml) y la mezcla se calentó a 65ºC durante 2,5 horas. La mezcla se retiró del calor y se neutralizó con carbonato potásico acuoso. A continuación, la mezcla se repartió entre agua y CH_{2}Cl_{2} y la capa orgánica se lavó dos veces con agua (200 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y, a continuación, se concentró. La cromatografía de columna (450 ml de sílice) usando CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2} (8:92) como eluyente, proporcionó 5,85 g (97%) de (R)-(-)-[(1-fenil-1,2-dihidro[1,4]oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7-il)oxi]etanamina, la cual se convirtió a la sal del ácido metanosulfónico, proporcionando 4,25 g (55%) de la sal del ácido metanosulfónico de (R)-(-)-[(1-fenil-1,2-dihidro[1,4]oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7-il)oxi]etanamina.

P.fus.: 236ºC; [\alpha]^{25}_{D}= -37º (c 0,96, DMSO); IR (desplazamiento) 2991, 2939, 1589, 1456, 1451, 1265, 1241, 1223, 1202, 1183, 1152, 1043, 791, 735, 701 cm^{-1}; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 2,69, 3,47, 4,4, 4,5, 5,5, 6,4, 6,6, 6,8, 7,0, 7,1, 7,2, 7,8. Análisis calculado para C_{22}H_{20}N_{2}O_{2}\cdotCH_{4}O_{3}S: C, 62,71; H, 5,49; N, 7,28. Encontrado: C, 62,42; H, 5,50; N, 6,27.

Preparación 12 8-cloro-1-fenil-1,2,9,10-tetrahidro[1,4]oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7(8H)-ona

A una mezcla de 1-fenil-1,2,9,10-tetrahidro[1,4]-oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7(8H)-ona (0,441 g, 1,45 mmol), CuCl_{2} anhidro (0,430 g, 3,20 mmol), LiCl anhidro (0,308 g, 7,27 mmol) y DMF (3 ml), se agitó a 65ºC durante 50 horas. Después de enfriamiento, la mezcla se almacenó en un refrigerador durante una noche y, a continuación, se repartió entre CH_{2}Cl_{2} y salmuera. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato sódico y se llevaron a sequedad. La cromatografía sobre gel de sílice (60 ml) usando acetato de etilo/CH_{2}Cl_{2}/hexano (5:45:50), proporcionó 0,349 g (71%) de 8-cloro-1-fenil-1,2,9,10-tetrahidro[1,4]oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7(8H)-ona (mezcla de diastereómeros).

Isómero 1: R_{f} (EtOAc/CH_{2}Cl_{2}/hexano (5:45:50): 0,33; MS (ESI+) m/z 338 (M+H)^{+}; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2,44, 3,00, 4,50-4,63, 5,42, 6,82, 7,04, 7,21, 7,37, 7,78.

Isómero 2: R_{f} (EtOAc/CH_{2}Cl_{2}/hexano (5:45:50): 0,21; MS (ESI+) m/z 338 (M+H)^{+}; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2,30-2,75, 4,45-4,60, 5,40, 6,82, 7,13, 7,21, 7,41, 7,77.

Preparación 13 1-fenil-1,2-dihidro[1,4]oxazino-[2,3,4-jk]-carbazol-7-ol

Procedimiento A

Una mezcla de 8-cloro-1-fenil-1,2,9,10-tetrahidro-[1,4]oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7(8H)-ona (0,235 g, 0,697
mmol), LiCl anhidro (0,0355 g, 0,837 mmol), Li_{2}CO_{3} (0,0618 g, 0,837 mmol) y DMF (1,8 ml), se agitó a 140ºC durante 3,5 horas. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron y se cromatografiaron sobre gel de sílice usando EtOAc/hexano (10:90), proporcionando 0,143 g (68%) de 1-fenil-1,2-dihidro-[1,4]oxazino-[2,3,4-jk]-carbazol-7-ol.

Procedimiento B

A 1-fenil-1,2,9,10-tetrahidro-[1,4]oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7(8H)-ona (4,0 g, 13,19 mmol) en acetato de etilo/acetonitrilo (30 ml/15 ml), se agregó ácido trifluoroacético (2 ml) y cloruro cúprico anhidro (3,56 g, 26,4 mmol). La mezcla se calentó a reflujo a 80ºC durante 1,5 horas. La mezcla se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo (50 ml) y se filtró para separar los sólidos inorgánicos. Los filtrados se lavaron con solución de carbonato potásico saturado seguido de agua, se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron. El residuo se disolvió en DMF (15 ml) al cual se agregó bromuro de litio (2,4 g, 27,7 mmol) y carbonato de litio (2,04 g, 27,7 mmol). La mezcla se calentó a 120ºC durante 4,5 horas y, a continuación, se repartió entre agua y CH_{2}Cl_{2}, lavándose la capa orgánica dos veces con salmuera (30 ml). La cromatografía de columna (200 g de gel de sílice) usando EtOAc/hexanos (20:80) como eluyente, proporcionó 1,05 g (26%) de 1-fenil-1,2-dihidro[1,4]oxazino-[2,3,4-jk]-carbazol-7-ol.

^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 4,5, 4,6, 5,5, 6,4, 6,6, 7,0, 7,1, 7,2, 7,3, 7,8.

Procedimiento C

Se decantó el agua procedente del níquel Raney mojado (2,5 g) y se agregó tolueno y el agua adicional se separó azeotrópicamente bajo vacío. Se agregaron tolueno y decalina (4 ml) al níquel Raney húmedo y el tolueno se separó de nuevo azeotrópicamente. Se agregó 1-fenil-1,2,9,10-tetrahidro-[1,4]oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7(8H)-ona (0,180 g, 0,593 mmol) y la mezcla se calentó a 180ºC (se produjo una azeotropización adicional tolueno/agua). Después de 3 horas, se enfrió la mezcla. Se agregó diclorometano y el níquel Raney se separó mediante filtración. El filtrado se concentró bajo vacío hasta que los sólidos comenzaron a separarse por precipitación. Se agregó hexano y la mezcla se almacenó en un refrigerador durante una noche. A continuación, se recogieron los sólidos mediante filtración (lavado con hexano) y se cromatografiaron sobre gel de sílice (30 ml) usando acetato de etilo/hexano (20:80), proporcionando 0,119 g (66%) de 1-fenil-1,2-dihidro[1,4]oxazino-[2,3,4-jk]-carbazol-7-ol.

^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 4,5-4,65, 5,36, 5,51, 6,41, 6,56, 6,97, 7,09, 7,20, 7,35, 7,84. Análisis calculado para C_{20}H_{15}NO_{2}: C, 79,71; H, 5,02; N, 4,65. Encontrado: C, 79,33; H, 5,10; N, 4,63.

Procedimiento D

Una mezcla de 1-fenil-1,2,9,10-tetrahidro-[1,4]oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7(8H)-ona (0,0586 g, 0,193 mmol) y Pd al 10%/C (0,058 g) en 2-(etoxietoxi)etanol (1 ml), se calentó a 190-200ºC durante 4 horas y, a continuación, se enfrió y se repartió entre diclorometano y agua. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron, el filtrado se concentró y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexano (20:80), proporcionando 0,0274 g de 1-fenil-1,2-dihidro[1,4]oxazino-[2,3,4-jk]-carbazol-7-ol.

^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 4,57, 5,37, 5,50, 6,42, 6,56, 6,98, 7,09, 7,17, 7,35, 7,84.

Preparación 14 2-[(1-fenil-1,2-dihidro[1,4]oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7-il)oxi]acetonitrilo

A una mezcla de 1-fenil-1,2-dihidro[1,4]-oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7-ol (1,05 g, 3,49 mmol) en DMF (15 ml), se agregó carbonato potásico (2,4 g, 17,4 mmol) y bromoacetonitrilo (1,2 ml, 17,4 mmol). La mezcla se calentó a 85ºC durante 1,5 horas. La mezcla se enfrió y se repartió entre agua y Et_{2}O. La capa orgánica se lavó dos veces con agua (200 ml), se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. La cromatografía de columna (60 g de gel de sílice) como eluyente, proporcionó 1,1 g (92%) de 2-[(1-fenil-1,2-dihidro[1,4]oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7-il)oxi]acetonitrilo.

P.fus.: 61ºC; IR (desplazamiento) 1587, 1496, 1452, 1432, 1321, 1311, 1262, 1237, 1152, 1042, 790, 738, 718, 700 cm^{-1}; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 4,5, 4,6, 5,0, 5,5, 6,5, 6,7, 7,0, 7,2, 7,3, 7,8.

Ejemplo 3 N,N-dietil-2-[(1-fenil-1,2-dihidro[1,4]oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7-il)oxi]etanamina y su sal del ácido maléico

4

A una mezcla de 1-fenil-1,2-dihidro[1,4]-oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7-ol (0,048 g, 0,159 mmol), carbonato potásico (0,044 g, 0,318 mmol) y DMF (1,0 ml) a 100ºC, se agregó hidrocloruro de cloruro de dietilaminoetilo (0,033 g, 0,191 mmol) en partes alícuotas a lo largo de 1 hora. Después de 5,5 horas, se agregaron 0,011 g adicionales de hidrocloruro de cloruro de dietilaminoetilo y, una hora después, se agregaron unos pocos cristales de yoduro sódico. Después de calentamiento durante diez horas, la mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante el resto de la noche. Se agregó carbonato potásico (0,022 g) y hidrocloruro de cloruro de dietilaminoetilo (0,017 g) adicionales y la mezcla se agitó a 100ºC durante 1,5 horas. La proporción principal de DMF se separó por destilación y el residuo se repartió entre diclorometano y agua. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (17 ml) usando EtOAc/diclorometano (30:70 a 60:40), proporcionando 0,040 g de N,N-dietil-2-[(1-fenil-1,2-dihidro[1,4]oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7-il)oxi]etanamina.

MS (ESI+) m/z 401 (M+H)^{+}; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,13, 2,73, 3,10, 4,31, 4,58, 5,51, 6,44, 6,65, 6,95, 7,15, 7,34, 7,88.

La sal del ácido maléico se preparó usando ácido maléico y cristalizando a partir de EtOH, proporcionando la sal del ácido maléico de N,N-dietil-2-[(1-fenil-1,2-dihidro[1,4]-oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7-il)oxi]etanamina. P.fus.: 105-107ºC. Análisis calculado para C_{26}H_{26}N_{2}O_{2}\cdotC_{4}H_{4}O_{4}: C, 69,75; H, 6,24; N, 5,42. Encontrado: C, 69,32; H, 6,37; N, 5,28.

Ejemplo 4 [(1-fenil-1,2-dihidro[1,4]oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7-il)oxi]etanamina y su sal del ácido metanosulfónico

5

A una solución de 2-[(1-fenil-1,2-dihidro[1,4]-oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7-il)oxi]acetonitrilo (0,380 g, 1,12
mmol) en THF seco (5 ml), se agregó complejo de borano-sulfuro de metilo (0,317 ml, 3,35 mmol). La mezcla se agitó a 75ºC durante 3 horas; después de enfriamiento, se agregó cuidadosamente metanol para interrumpir el exceso de complejo de borano-sulfuro de metilo. Una vez que había cesado el desprendimiento gaseoso, la mezcla se concentró hasta sequedad y se agregó nuevamente metanol y la mezcla se dejó en agitación durante una noche. Se agregó metanol adicional y suficiente CH_{2}Cl_{2} como para disolver los sólidos, seguido de HCl concentrado (0,1 ml). La mezcla se agitó durante 2 horas y, a continuación, se concentró y se repartió entre CH_{2}Cl_{2} y bicarbonato sódico acuoso. La capas orgánicas se llevaron a sequedad (sulfato sódico), proporcionando 0,307 g (80%) de [(1-fenil-1,2-dihidro[1,4]oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7-il)oxi]-etanamina.

^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,6, 3,0, 4,26, 4,50-4,66, 5,52, 6,45, 6,65, 6,96, 7,16, 7,34, 7,85. La adición de ácido metanosulfónico (0,0857 g, 0,891 mmol) a una solución de cloruro de metileno anterior, proporcionó la sal metanosulfonato de [(1-fenil-1,2-dihidro[1,4]oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7-il)oxi]-etanamina.

Análisis calculado para C_{22}H_{20}N_{2}O_{2}\cdotCH_{4}O_{3}S: C, 62,71; H, 5,49; N, 6,36. Encontrado: C, 62,63; H, 5,56; N, 6,29.

Ejemplo 5 N-isopropil-N-{2-[(1-fenil-1,2-dihidro[1,4]oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7-il)oxi]etil}amina y su sal del ácido maléico

6

A una solución de 2-[(1-fenil-1,2-dihidro[1,4]-oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7-il)oxi]acetonitrilo (0,497 g, 1,46
mmol) en THF seco, se agregó complejo de borano-sulfuro de metilo (0,42 ml, 4,38 mmol). La mezcla se agitó a 80ºC durante 1,75 horas y, a continuación, se dejó enfriar. Se agregó cuidadosamente metanol para descomponer el exceso de borano. La solución se llevó a sequedad en vacío y se repitió la adición y eliminación de metanol. Se agregaron acetona (12 ml) y HCl 0,5 N (6 ml) al residuo y la mezcla se agitó a 65-70ºC durante 15 minutos. La acetona se eliminó en vacío y el residuo se repartió entre diclorometano y bicarbonato sódico acuoso. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se concentró y se cromatografió sobre gel de sílice (100 ml) usando metanol/diclorometano (2:98) como eluyente, proporcionando 0,278 g de [(1-fenil-1,2-dihidro-[1,4]oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7-il)oxi]etanamina y 0,24 g de material, el cual, después de volverse a someter a borano-sulfuro de metilo, permaneció en gran parte inalterable mediante TLC. La cromatografía sobre gel de sílice (60 ml) usando metanol/diclorometano/hidróxido amónico (2:98:0.1%), proporcionó 0,068 g de N-{2-[(1-fenil-1,2-dihidro[1,4]oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7-il)oxi]etil}-2-propanamina.

^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,8, 1,17, 3,01, 3,221, 4,35, 4,49-4,65, 5,51, 6,44, 6,66, 6,97, 7,16, 7,34, 7,82.

La sal del ácido maléico se preparó usando ácido maléico (0,0204 g de ácido maléico, cristalización a partir de diclorometano/metanol/hexano), proporcionando la sal del ácido maléico de N-{2-[(1-fenil-1,2-dihidro[1,4]-oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7-il)oxi]etil}-2-propanamina. Análisis calculado para C_{25}H_{26}N_{2}O_{2}\cdotC_{4}H_{4}O_{4}: C, 69,31; H, 6,02; N, 5,57. Encontrado: C, 69,30; H, 6,16; N, 5,65.

Preparación 15 N-{2-[(1-fenil-1,2-dihidro[1,4]oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7-il)oxi]etil}acetamida

7

A una mezcla de [(1-fenil-1,2-dihidro[1,4]-oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7-il)oxi]etanamina (0,58 g, 1,68 mmol) en DMF (10 ml), se agregó anhídrido acético (0,17 g, 1,68 mmol) y DMAP (0,01 g, 0,082 mmol). La mezcla se calentó a 85ºC durante 45 minutos y, a continuación, se repartió entre agua y éter. La capa orgánica se lavó dos veces con agua, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. La cromatografía de columna (70 g de gel de sílice) usando CH_{2}Cl_{2}/acetona (80:20) como eluyente, proporcionó 0,46 g (71%) de N-{2-[(1-fenil-1,2-dihidro[1,4]-oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7-il)oxi]etil}acetamida.

^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2,0, 3,9, 4,3, 4,5, 4,6, 5,5, 6,5, 6,6, 7,0, 7,2, 7,3, 7,8.

Ejemplo 6 N-etil-2-[(1-fenil-1,2-dihidro[1,4]oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7-il)oxi]-1-etanamina y su sal del ácido maléico

8

A una mezcla de N-{2-[(1-fenil-1,2-dihidro[1,4]-oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7-il)oxi]etil}acetamida (0,46 g, 1,19 mmol) en THF seco (10 ml), se agregó complejo de borano-sulfuro de metilo (0,34 ml, 3,6 mmol). La mezcla se mantuvo a reflujo bajo una atmósfera de argón a 85ºC durante 18 horas. A continuación, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agregó lentamente metanol hasta que cesó el desprendimiento gaseoso. Los disolventes se eliminaron, se agregó metanol (20 ml) y, a continuación, se eliminó. El residuo se disolvió en metanol (20 ml), CH_{2}Cl_{2} (3 ml) y HCl concentrado (3 ml) y, a continuación, se calentó a 65ºC durante 45 minutos. La mezcla se neutralizó con carbonato potásico acuoso y se repartió entre agua y CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. La cromatografía de columna (50 g de gel de sílice) usando CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2} (4:96) como eluyente, proporcionó 0,268 g (61%) de un aceite incoloro, N-etil-2-[(1-fenil-1,2-dihidro[1,4]oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7-il)oxi]-1-etanamina. La conversión a la sal del ácido maléico proporcionó 0,1993 g (34%) de sal del ácido maléico de N-etil-2-[(1-fenil-1,2-dihidro[1,4]oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7-il)oxi]-1-etanamina; p.fus.: 105ºC.

IR (desplazamiento) 1634, 1609, 1585, 1532, 1496, 1452, 1379, 1350, 1261, 1240, 1152, 1042, 865, 790, 739 cm^{-1}; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,4, 3,3, 3,6, 4,5, 4,6, 6,1, 6,4, 6,0, 6,9, 7,1, 7,3, 7,8. Análisis calculado para C_{24}H_{24}N_{2}O_{2}\cdotC_{4}H_{4}O_{4}: C, 68,84; H, 5,78; N, 5,73. Encontrado: C, 68,50; H, 5,88; N, 5,66.

Ejemplo 7 2-[(1-fenil-1,2-dihidro[1,4]oxazino-[2,3,4-jk]-carbazol-7-il)oxi]etilformamida

9

A una mezcla de [(1-fenil-1,2-dihidro[1,4]-oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7-il)oxi]etanamina (0,7423 g, 2,16 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml), se agregó formiato de etilo (2 ml). La mezcla se calentó durante 2 horas a 60ºC, se retiró del calor y se concentró. La cromatografía de columna (80 g de gel de sílice) usando CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2} (4:96), proporcionó 0,769 g (96%) de 2-[(1-fenil-1,2-dihidro[1,4]oxazino-[2,3,4-jk]-carbazol-7-il)oxi]-etilformamida.

IR (desplazamiento) 1668, 1637, 1585, 1496, 1451, 1323, 1311, 1264, 1240, 1151, 1042, 790, 739, 700 cm^{-1}; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 3,9, 4,3, 4,5, 4,6, 5,5, 6,5, 6,6, 7,0, 7,2, 7,3, 7,8, 8,3. Análisis calculado para C_{23}H_{20}N_{2}O_{3}: C, 74,18; H, 5,41; N, 7,52. Encontrado: C, 73,32; H, 5,67; N, 7,03.

Ejemplo 8 N-metil-2-[(1-fenil-1,2-dihidro[1,4]oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7-il)oxi]-1-etanamina y su sal del ácido maléico

10

A una mezcla de 2-[(1-fenil-1,2-dihidro[1,4]-oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7-il)oxi]etilformamida (0,769 g, 2,06 mmol) en THF seco (10 ml), se agregó complejo de borano-sulfuro de metilo (0,59 ml, 6,2 mmol). La mezcla se mantuvo a reflujo a 85º bajo una atmósfera de argón durante 19,5 horas. A continuación, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agregó lentamente metanol hasta que cesó el desprendimiento gaseoso. Los disolventes se eliminaron bajo vacío, se agregó metanol (10 ml) y, a continuación, se eliminó. La mezcla se disolvió en metanol (15 ml), CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y HCl concentrado (4 ml) y, a continuación, se calentó a 65ºC durante 1,5 horas. A continuación, la mezcla se neutralizó con carbonato potásico acuoso y se repartió entre agua/CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. La cromatografía de columna (80 g de gel de sílice) usando CH_{2}Cl_{2}/hexano/CH_{3}OH (80:17:3) como eluyente, proporcionó N-metil-2-[(1-fenil-1,2-dihidro[1,4]oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7-il)oxi]-1-etanamina (0,536 g, 73%).

^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2,61, 3,19, 4,35, 4,57, 5,52, 6,44, 6,66, 6,96, 7,16, 7,33, 7,81.

A continuación, el compuesto se convirtió a la sal del ácido maléico, proporcionando 0,4718 g (48%) de sal del ácido maléico de N-metil-2-[(1-fenil-1,2-dihidro[1,4]oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7-il)oxi]-1-etanamina.

Preparación 16 8,8-dicloro-1-fenil-1,2,9,10-tetrahidro [1,4]-oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7(8H)-ona

A una mezcla de 1-fenil-1,2,9,10-tetrahidro[1,4]-oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7(8H)-ona (0,5681 g, 1,87 mmol) en acetato de etilo (10 ml) y acetonitrilo (10 ml), se agregó ácido trifluoroacético (2 ml). Se agregó cloruro cúprico anhidro (1,26 g, 9,36 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo a 95ºC durante 2 horas. Después de 5 horas, se agregó cloruro cúprico anhidro adicional (0,63 g, 4,68 mmol) y la mezcla se mantuvo a reflujo otra hora más. A continuación, la mezcla se vertió sobre CH_{2}Cl_{2} (150 ml) y se filtró. Los filtrados se lavaron con carbonato potásico acuoso. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó dos veces con agua (200 ml), se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. La cromatografía de columna (70 g de gel de sílice) usando acetato de etilo/CH_{2}Cl_{2}/hexano (5:45:50), proporcionó 0,428 g (61%) de 8,8-dicloro-1-fenil-1,2,9,10-tetrahidro[1,4]-oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7(8H)-ona.

P.fus.: 104ºC. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2,6, 2,8, 2,9, 4,5, 4,6, 5,4, 6,8, 7,1, 7,2, 7,4, 7,8. Análisis calculado para C_{20}H_{15}Cl_{2}NO_{2}: C, 64,53; H, 4,06; N, 3,76; Cl, 19,05. Encontrado: C, 64,47; H, 4,13; N, 3,73.

Preparación 17 8-cloro-1-fenil-1,2-dihidro[1,4]-oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7-ol

A una mezcla de 8,8-dicloro-1-fenil-1,2,9,10-tetrahidro[1,4]-oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7(8H)-ona (0,4072 g, 1,09 mmol) en DMF (5 ml), se agregó carbonato de litio (0,242 g, 3,27 mmol) y cloruro de litio (0,143 g, 3,39 mmol). La mezcla se calentó bajo una atmósfera de argón a 120ºC durante 1 hora y, a continuación, se repartió entre agua y CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se lavó dos veces con agua (20 ml), se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. La cromatografía de columna (50 g de gel de sílice) usando acetato de etilo/hexano (20:80) como eluyente, proporcionó 0,2876 g (78%) de 8-cloro-1-fenil-1,2-dihidro[1,4]-oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7-ol.

^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 4,5, 4,6, 5,5, 6,1, 6,3, 7,0, 7,2, 7,4, 7,9.

Preparación 18 2-[(8-cloro-1-fenil-1,2-dihidro[1,4]-oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7-il)oxi]acetonitrilo

A una mezcla de 8-cloro-1-fenil-1,2-dihidro[1,4]-oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7-ol (0,286 g, 0,851 mmol) en DMF (5,0 ml), se agregó carbonato potásico (0,59 g, 4,25 mmol) y bromoacetonitrilo (0,3 ml, 4,25 mmol). La mezcla se calentó a 85ºC durante 1 hora y, a continuación, se repartió entre agua y Et_{2}O. La capa orgánica se lavó tres veces con agua (50 ml), se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. La cromatografía de columna (60 g de gel de sílice) usando CH_{2}Cl_{2}/hexano (1:1) como eluyente, proporcionó 0,2876 g (80%) de 2-[(8-cloro-1-fenil-1,2-dihidro[1,4]-oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7-il)oxi]acetonitrilo.

^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 4,5, 4,6, 5,1, 5,5, 6,5, 7,0, 7,2, 7,4, 7,8.

Ejemplo 9 2-[(8-cloro-1-fenil-1,2-dihidro[1,4]-oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7-il)oxi]-1-etanamina y su sal del ácido maléico

11

A una mezcla de 2-[(8-cloro-1-fenil-1,2-dihidro[1,4]-oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7-il)oxi]acetonitrilo (0,2838 g, 0,757 mmol) en THF seco (10 ml), se agregó complejo de borano-sulfuro de metilo (0,22 ml, 2,27 mmol). La mezcla se mantuvo a reflujo bajo una atmósfera de argón a 82ºC durante 18 horas. A continuación, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agregó lentamente metanol hasta que cesó el desprendimiento gaseoso. Los disolventes se eliminaron bajo vacío, se agregó metanol (5 ml) y se eliminó nuevamente. El residuo se disolvió en metanol (10 ml), CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y HCl concentrado (3 ml) y se calentó a 60ºC durante 1 hora. La mezcla se neutralizó con carbonato potásico acuoso y se repartió entre agua y CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. La cromatografía de columna (50 g de gel de sílice) usando CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2} (4:96) como eluyente, proporcionó 0,090 g (28%) de 2-[(8-cloro-1-fenil-1,2-dihidro[1,4]oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7-il)oxi]-1-etanamina; p.fus.: 127-128ºC.

^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 3,4, 4,3, 4,7, 6,0, 6,96, 7,04, 7,19, 7,3, 7,4, 7,8, 8,2. Análisis calculado para C_{26}H_{25}Cl_{1}N_{2}
O_{6}\cdot0,25(C_{2}H_{6}O_{1}): C, 68,25; H, 4,88; N, 5,53; Cl, 7,13. Encontrado: C, 62,6; H, 4,92; N, 5,45. La conversión a la sal del ácido maléico proporcionó 0,0275 g (7,3%) de sal del ácido maléico de 2-[(8-cloro-1-fenil-1,2-dihidro[1,4]oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7-il)oxi]-1-etanamina; p.fus.: 171ºC. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2,79, 3,66, 4,39, 4,5, 4,55, 5,38, 6,39, 6,91, 7,15, 7,36, 7,70, 8,17.

Preparación 19A 7-metil-3-fenil-2H-1,4-benzoxazina

A carbonato potásico (63,89 g, 462 mmol) en agua (300 ml) y CH_{2}Cl_{2} (200 ml), se agregó 6-amino-m-cresol (10,0 g, 81,2 mmol) y bisulfato tetra-n-butil amónico (0,139 g, 0,41 mmol). Con agitación vigorosa, se agregó una solución de 2-bromoacetofenona (16,16 g, 81,2 mmol) gota a gota a lo largo de un período de 45 minutos. La mezcla se dejó en agitación durante una noche. A continuación, se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con NaOH 1 N (500 ml) y agua (2x300 ml), se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. La cromatografía de columna (400 g de gel de sílice) usando acetato de etilo/hexano (20:80) como eluyente, proporcionó 8,96 g (49%) de 7-metil-3-fenil-2H-1,4-benzoxazina.

^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2,34, 5,06, 6,74, 6,82, 7,32, 7,47, 7,92. Análisis calculado para C_{15}H_{13}NO: C, 80,69; H, 5,87; N, 6,27. Encontrado: C, 80,76; H, 5,88; N, 6,21.

Preparación 19B 7-metil-3-fenil-2H-1,4-benzoxazina

A una masa pastosa de 7-metil-3-fenil-2H-1,4-benzoxazina (37,23 g, 167 mmol) en etanol absoluto (200 ml), se agregó borohidruro sódico (12,62 g, 333 mmol). La mezcla se mantuvo a reflujo a 95ºC durante 1,5 horas. A continuación, la mezcla se concentró y se repartió entre CH_{2}Cl_{2} y agua. La capa orgánica se lavó dos veces con agua (500 ml), se secó sobre sulfato magnésico y se concentró hasta sequedad. El sólido resultante se secó, proporcionando 22,53 g (60%) de 7-metil-3-fenil-2H-1,4-benzoxazina.

IR (desplazamiento) 3349, 1514, 1456, 1351, 1319, 1296, 1279, 1229, 1154, 1135, 870, 811, 758, 701 cm^{-1}; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2,25, 3,97, 4,26, 4,47, 6,62, 6,69, 7,41. Análisis calculado para C_{15}H_{15}NO: C, 79,97; H, 6,71; N, 6,22. Encontrado: C, 70,96; H, 6,79; N, 6,20.

Preparación 20 7-metil-4-nitroso-3-fenil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina

A una mezcla de 7-metil-3-fenil-2H-1,4-benzoxazina (22,5 g, 98,87 mmol) en éter etílico (300 ml), se agregó ácido trifluoroacético (7,7 ml, 99,87 mmol). La solución resultante se enfrió a 5ºC en un baño de hielo y se agregó gota a gota nitriro de n-butilo (12,26 ml, 99,87 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora; durante la reacción se formaron sólidos. Los sólidos se recogieron mediante filtración y se lavaron con éter. Los filtrados se repartieron entre éter y agua y las capas orgánicas se lavaron tres veces con agua (500 ml), se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron hasta sequedad. Los sólidos combinados proporcionaron 23,22 g (97%) de 7-metil-4-nitroso-3-fenil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina.

IR (desplazamiento) 1445, 1360, 1326, 1306, 1256, 1232, 1156, 1143, 1068, 1058, 820, 739, 697 cm^{-1}; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2,36, 4,21, 4,54, 6,02, 6,87, 6,91, 7,17, 7,26, 8,06. Análisis calculado para C_{15}H_{14}N_{2}O_{2}: C, 70,85; H, 5,55; N, 11,02. Encontrado: C, 70,96; H, 5,65; N, 11,01.

Preparación 21 7-metil-3-fenil-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-amina

Una masa pastosa de hidruro de aluminio y litio (6,9 g, 183 mmol) en éter etílico (300 ml), se agitó en un baño de hielo bajo una atmósfera de argón. Se agregó una solución de 7-metil-4-nitroso-3-fenil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina (23,22 g, 91,3 mmol) en éter etílico (250 ml) y THF (seco (40 ml), gota a gota a lo largo de 1,5 horas. La mezcla se retiró del baño de hielo y se dejó en agitación durante 18 horas. Se agregó lentamente agua (50 ml), formándose sólidos. Los sólidos se recogieron mediante filtración y se lavaron con éter etílico. Los filtrados resultantes se combinaron y se lavaron tres veces con agua (400 ml), se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron hasta sequedad, proporcionando un sólido. Con los sólidos se formó una masa pastosa en hexano, se recogió y se secó, proporcionando 16,5 g (69%) de 7-metil-3-fenil-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-amina.

IR (desplazamiento) 2912, 1579, 1505, 1318, 1305, 1243, 1233, 1163, 1050, 892, 835, 804, 759, 702 cm^{-1}; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2,26, 4,25, 6,65, 6,72, 7,28, 7,37. Análisis calculado para C_{15}H_{16}N_{2}O: C, 74,97; H, 6,71; N, 11,66. Encontrado: C, 75,11; H, 6,70; N, 11,53.

Preparación 22 5-metil-1-fenil-1,2,9,10-tetrahidro[1,4]-oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7(8H)-ona

A una mezcla de 7-metil-3-fenil-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-amina (5,95 g, 24,6 mmol) en tolueno (175 ml), se agregó mientras se agitaba 1,3-ciclohexanodiona (2,86 g, 25,5 mmol). La mezcla se calentó a 95ºC durante 20 minutos, al cabo de cuyo tiempo se agregó monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (4,71 g, 24,8 mmol) y la temperatura se incrementó a 106ºC durante 1 hora. La mezcla se mantuvo a reflujo durante 12 horas y, a continuación, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se repartió entre CH_{2}Cl_{2}/MaOH 1 N. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró hasta sequedad. La cromatografía de columna (100 g de gel de sílice) usando acetona/hexano (25:75) como eluyente, proporcionó 4,06 g (51%) de 5-metil-1-fenil-1,2,9,10-tetrahidro-[1,4]-oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7(8H)-ona; p.fus.: 171ºC.

IR (desplazamiento) 2943, 1644, 1640, 1481, 1456, 1397, 1323, 1307, 1265, 1191, 1123, 1017, 836, 763, 704 cm^{-1}; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2,07, 2,42, 2,47, 2,54, 2,62, 4,45, 4,54, 5,37, 6,63, 7,05, 7,36, 7,6. Análisis calculado para C_{21}H_{19}NO_{2}: C, 79,47; H, 6,03; N, 4,41. Encontrado: C, 78,72; H, 6,23; N, 5,02.

Preparación 23 5-metil-1-fenil-1,2-dihidro[1,4]-oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7-ol

A 5-metil-1-fenil-1,2,9,10-tetrahidro[1,4]-oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7(8H)-ona (9,0 g, 28,4 mmol) en acetato de etilo/acetonitrilo (150 ml/50 ml), se agregó ácido trifluoroacético (4 ml) y cloruro cúprico anhidro (9,7 g, 56,7 mmol). La mezcla se calentó a reflujo a 90ºC durante 7 horas. La mezcla se vertió dentro de cloruro de metileno (500 ml) y se filtró para eliminar los sólidos inorgánicos. Los filtrados se lavaron con solución de carbonato potásico saturado seguido de agua, se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron. El residuo se disolvió en DMF (20 ml) al cual se agregó bromuro de litio (4,2 g, 56,7 mmol) y carbonato de litio (4,9 g, 56,7 mmol). La mezcla se calentó a 119ºC durante 5 horas y, a continuación, se repartió entre agua y CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se lavó dos veces con salmuera (30 ml). La cromatografía de columna (200 g de gel de sílice) usando EtOAc/hexanos (20:80) como eluyente, proporcionó 1,3 g (14,5%) de 5-metil-1-fenil-1,2-dihidro[1,4]-oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7-ol.

IR (desplazamiento) 3407, 1489, 1463, 1446, 1382, 1332, 1296, 1275, 1132, 1117, 1024, 841, 752, 744, 704 cm^{-1}; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2,55, 4,47, 4,58, 6,37, 6,53, 6,81, 7,03, 7,17, 7,34, 7,63. Análisis calculado para C_{21}H_{17}NO_{2}: C, 79,98; H, 5,43; N, 4,44. Encontrado: C, 79,22; H, 5,50; N, 4,34.

Preparación 24 2-[(5-metil-1-fenil-1,2-dihidro[1,4]-oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7-il)oxi]acetonitrilo

A una mezcla de 5-metil-1-fenil-1,2-dihidro[1,4]-oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7-ol (1,3 g, 4,12 mmol) en DMF (15 ml), se agregó carbonato potásico (2,8 g, 20,6 mmol) y bromoacetonitrilo (1,4 ml, 20,6 mmol). La mezcla se calentó a 85ºC durante 1,5 horas. La mezcla se enfrió y se repartió entre agua y CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se lavó dos veces con agua (200 ml), se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. La cromatografía de columna (100 g de gel de sílice) usando acetato de etilo/hexanos (20:80) como eluyente, proporcionó 0,665 g (46%) de 2-[(5-metil-1-fenil-1,2-dihidro[1,4]-oxazino-[2,3,4-jk]-carbazol-7-il)oxi]acetonitrilo.

IR (desplazamiento) 1594, 1488, 1465, 1448, 1333, 1313, 1274, 1259, 1238, 1177, 1162, 1139, 1025, 749, 701 cm^{-1}; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 4,49, 4,61, 5,03, 5,53, 6,54, 6,70, 6,98, 7,17, 7,36, 7,82. Análisis calculado para C_{23}H_{18}N_{2}O_{2}: C, 77,95; H, 5,12; N, 7,90. Encontrado: C, 77,34; H, 5,19; N, 7,61.

Ejemplo 10 2-[(5-metil-1-fenil-1,2-dihidro[1,4]-oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7-il)oxi]-1-etanamina

12

A una mezcla de 2-[(5-metil-1-fenil-1,2-dihidro[1,4]-oxazino-[2,3,4-jk]-carbazol-7-il)oxi]acetonitrilo (0,66 g, 1,86 mmol) en THF seco (120 ml), se agregó complejo de borano-sulfuro de metilo (0,53 ml, 5,6 mmol). La mezcla se mantuvo a reflujo a 85ºC durante 18 horas. La mezcla se retiró del calor y se agregó lentamente metanol hasta que cesó el desprendimiento gaseoso. Los disolventes se eliminaron bajo vacío, se agregó metanol (5 ml) y se eliminó nuevamente. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH (1:2, 15 ml). Se agregó HCl concentrado (2 ml) y la mezcla se calentó a 65ºC durante 1 hora. La mezcla se retiró del calor y se neutralizó con carbonato potásico acuoso y, a continuación, se repartió entre agua y CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. La cromatografía de columna (70 g de gel de sílice) usando CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2} (4:96) como eluyente, proporcionó 0,444 g (67%) de 2-[(5-metil-1-fenil-1,2-dihidro[1,4]-oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7-il)oxi]-1-etanamina.

IR (desplazamiento) 1593, 1576, 1487, 1448, 1335, 1313, 1261, 1162, 1138, 1129, 1022, 838, 779, 750, 702 cm^{-1}; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 3,30, 4,25, 4,46, 4,57, 5,48, 6,42, 6,59, 6,93, 7,15, 7,32, 7,93. Análisis calculado para C_{23}H_{22}N_{2}O_{2}: C, 77,07; H, 6,19; N, 7,82. Encontrado: C, 76,62; H, 6,29; N, 7,68.

Preparación 25 N-{2-[(5-metil-1-fenil-1,2-dihidro[1,4]-oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7-il)oxi]etil}acetamida

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A una mezcla de 2-[(5-metil-1-fenil-1,2-dihidro[1,4]-oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7-il)oxi]-1-etanamina (0,0442 g, 1,23 mmol) en DMF (10 ml), se agregó anhídrido acético (0,126 g, 1,23 mmol) y DMAP (0,08 g, 0,66 mmol). La mezcla se calentó a 95ºC durante 1 hora y, a continuación, se repartió entre agua y éter después de enfriamiento. La capa orgánica se lavó tres veces con agua (60 ml), se secó sobre sulfato magnésico y se concentró, proporcionó 0,49 g (99%) de N-{2-[(5-metil-1-fenil-1,2-dihidro[1,4]-oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7-il)oxi]etil}acetamida.

IR (desplazamiento) 1662, 1655, 1646, 1593, 1574, 1551, 1506, 1487, 1448, 1335, 1312, 1258, 1138, 750, 703 cm^{-1}; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2,03, 3,87, 4,32, 4,50, 4,61, 5,52, 6,46, 6,62, 6,97, 7,18, 7,33, 7,79. Análisis calculado para C_{25}H_{24}N_{2}O_{3}: C, 74,98; H, 6,04; N, 6,99. Encontrado: C, 74,56; H, 6,06; N, 6,80.

Ejemplo 11 N-etil-2-[(5-metil-1-fenil-1,2-dihidro[1,4]-oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7-il)oxi]-1-etanamina y su sal del ácido maléico

14

A una mezcla de N-{2-[(5-metil-1-fenil-1,2-dihidro-[1,4]-oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7-il)oxi]etil}acetamida
(0,212 g, 0,53 mmol) en THF (10 ml), se agregó complejo de borano-sulfuro de metilo (0,15 ml, 1,6 mmol). La mezcla se mantuvo a reflujo a 85ºC durante 16 horas. Después de enfriamiento, se agregó lentamente metanol hasta que cesó el desprendimiento gaseoso. Los disolventes se eliminaron bajo vacío, se agregó metanol (5 ml) y, a continuación, se eliminó. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH (1:5, 15 ml). Se agregó HCl concentrado y la mezcla se calentó a 65ºC durante 1 hora. La mezcla se retiró del calor, se neutralizó con carbonato potásico acuoso y, a continuación, se repartió entre agua y CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. La cromatografía de columna (70 g de gel de sílice) usando CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2} (5:95) como eluyente, proporcionó 0,148 g (70%) de N-etil-2-[(5-metil-1-fenil-1,2-dihidro[1,4]-oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7-il)oxi]-1-etanamina (TLC: MeOH/CH_{2}Cl_{2}, 5:95, R_{f}= 0,38); la conversión a la sal del ácido maléico y recristalización a partir de etanol absoluto, proporcionó 0,0223 g de sal del ácido maléicode N-etil-2-[(5-metil-1-fenil-1,2-dihidro[1,4]-oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7-il)oxi]-1-etanamina.

IR (desplazamiento) 1593, 1573, 1485, 1457, 1448, 1351, 1337, 1318, 1257, 1140, 1130, 1031, 866, 748, 721 cm^{-1}; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,42, 2,5, 3,3, 3,59, 4,43, 4,53, 5,43, 6,41, 6,51, 6,79, 7,09, 7,31, 7,55. Agua (KF): 0,24%. Análisis calculado para C_{25}H_{26}N_{2}O_{2}\cdotC_{4}H_{4}O_{4}\cdot0,24% agua: C, 69,14; H, 6,03; N, 5,56. Encontrado: C, 68,84; H, 6,12; N, 5,47.

Preparación 26 7-(2-cloroetoxi)-1-fenil-1,2-dihidro[1,4]-oxazino-[2,3,4-jk]carbazol

A una mezcla de 1-fenil-1,2-dihidro[1,4]-oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7-ol (3,0 g, 9,96 mmol) y carbonato potásico (6,9 g, 50 mmol) en DMF seco (70 ml), se agregó 1-bromo-2-cloroetano (4,0 ml, 50 mmol). La mezcla se calentó a 85ºC durante 8,25 horas. La mezcla se repartió entre agua y Et_{2}O. La capa orgánica se separó y se lavó tres veces con agua (100 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. La cromatografía de columna (200 ml de gel de sílice) usando CH_{2}Cl_{2}/hexanos (1:1) como eluyente, proporcionó 3,4 g (94%) de 7-(2-cloroetoxi)-1-fenil-1,2-dihidro[1,4]-oxazino-[2,3,4-jk]carbazol.

IR (desplazamiento) 1637, 1585, 1496, 1450, 1431, 1323, 1311, 1265, 1239, 1151, 1041, 790, 738, 718, 700 cm^{-1}; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 4,04, 4,55, 4,64, 5,5, 6,5, 6,6, 7,0, 7,2, 7,4, 7,9.

Ejemplo 12 4-{2-[(1-fenil-1,2-dihidro[1,4]-oxazino-[2,3,4-jk]-carbazol-7-il)oxi]etil}-1-piperacinocarboxilato de terc-butilo

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A una mezcla de 7-(2-cloroetoxi)-1-fenil-1,2-dihidro[1,4]-oxazino-[2,3,4-jk]carbazol (0,453 g, 1,24 mmol) en DMF seco (6 ml), se agregó terc-butil-1-piperacinocarboxilato (0,232 g, 1,24 mmol), yoduro sódico (0,018 g, 0,124 mmol) y carbonato potásico (0,342 g, 2,48 mmol). La mezcla se calentó a 85ºC durante 20 horas. A continuación, la mezcla se enfrió y se repartió entre Et_{2}O y agua. La capa orgánica se lavó tres veces con agua (200 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. La cromatografía de columna (50 ml de sílice) usando CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH (98:2), proporcionó 0,487 g (76%) de 4-{2-[(1-fenil-1,2-dihidro[1,4]-oxazino-[2,3,4-jk]-carbazol-7-il)oxi]etil}-1-piperazinocarboxilato de terc-butilo; p.fus.: 72ºC.

IR (desplazamiento) 1693, 1585, 1496, 1452, 1428, 1365, 1310, 1263, 1241, 1175, 1159, 1151, 1129, 790, 738 cm^{-1}; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,5, 2,7, 3,1, 3,5, 4,4, 4,5, 4,6, 5,5, 6,5, 6,6, 7,0, 7,2, 7,4, 7,9. Análisis calculado para C_{31}H_{35}N_{3}O_{4}: C, 72,49; H, 6,87; N, 8,18. Encontrado: C, 72,15; H, 6,90; N, 8,14.

Ejemplo 13 1-fenil-1,2-dihidro[1,4]-oxazino-[2,3,4-jk]-carbazol-7-il 2-(1-piperacinil)etil éter

16

A una mezcla de 4-{2-[(1-fenil-1,2-dihidro[1,4]-oxazino-[2,3,4-jk]-carbazol-7-il)oxi]etil}-1-piperacino-carboxilato de terc-butilo (0,406 g, 0,79 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml), se agregó ácido trifluoroacético (2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y, a continuación, se repartió entre CH_{2}Cl_{2} y agua. La capa orgánica se lavó con carbonato potásico saturado, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. La cromatografía de columna (50 ml de sílice) usando CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2} (8:92) con 2 gotas por 100 ml de NH_{4}OH, proporcionó 0,133 g (35%) de 1-fenil-1,2-dihidro[1,4]-oxazino-[2,3,4-jk]-carbazol-7-il 2-(1-piperacinil)etil éter; p.fus.: 72ºC.

IR (desplazamiento) 2936, 2817, 1585, 1497, 1451, 1431, 1322, 1310, 1265, 1240, 1151, 790, 738, 718, 700 cm^{-1}; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2,8, 3,0, 4,4, 4,5, 4,6, 5,5, 6,4, 6,6, 7,0, 7,2, 7,4, 7,9. Agua (KF), 1,64%. Análisis calculado para C_{26}H_{27}N_{3}O_{2}\cdot1,64%H_{2}O: C, 74,28; H, 6,66; N, 9,99. Encontrado: C, 73,94; H, 6,77; N, 9,82.

Ejemplo 14 2-(4-metil-1-piperacinil)etil 1-fenil-1,2-dihidro-[1,4]-oxazino-[2,3,4-jk]-carbazol-7-il éter

17

A una mezcla de 7-(2-cloroetoxi)-1-fenil-1,2-dihidro[1,4]-oxazino-[2,3,4-jk]carbazol (0,412 g, 1,13 mmol) en DMF seco (10 ml), se agregó N-metilpiperacina (0,125 ml, 1,13 mmol), yoduro sódico (0,17 g, 1,13 mmol) y carbonato potásico (0,312 g, 2,26 mmol). La mezcla se calentó a 85ºC durante 20 horas. A continuación, la mezcla se enfrió y se repartió entre agua y CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó y se lavó dos veces con agua (200 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. La cromatografía de columna (50 ml de sílice) usando CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2} (8:92) con 2 gotas por 100 ml de NH_{4}OH, proporcionó 0,156 g (32%) de 2-(4-metil-1-piperacinil)etil 1-fenil-1,2-dihidro-[1,4]-oxazino-[2,3,4-jk]-carbazol-7-il éter; p.fus.: 57ºC.

IR (desplazamiento) 2934, 2793, 1585, 1496, 1451, 1323, 1311, 1283, 1264, 1240, 1177, 1167, 1150, 790, 737 cm^{-1}; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2,35, 2,6, 3,1, 4,4, 4,5, 4,6, 5,5, 6,4, 6,6, 7,0, 7,2, 7,4, 7,9. Agua (KF), 1,33%. Análisis calculado para C_{27}H_{29}N_{3}O_{2}\cdot1,33%H_{2}O: C, 74,84; H, 6,89; N, 9,70. Encontrado: C, 74,90; H, 6,93; N, 9,58.

Ejemplo 15 2-(4-morfolinil)etil 1-fenil-1,2-dihidro-[1,4]-oxazino-[2,3,4-jk]-carbazol-7-il éter

18

A una mezcla de 7-(2-cloroetoxi)-1-fenil-1,2-dihidro[1,4]-oxazino-[2,3,4-jk]carbazol (0,278 g, 0,764 mmol) en DMF seco (10 ml), se agregó morfolina (0,133 ml, 1,53 mmol), yoduro sódico (0,114 g, 0,764 mmol) y carbonato potásico (0,211 g, 1,53 mmol). La mezcla se calentó a 100ºC durante 6 horas. La mezcla se retiró del calor y se agitó a temperatura ambiente durante tres días. A continuación, la mezcla se repartió entre agua y Et_{2}O. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó dos veces con agua (50 ml) y, a continuación, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. La cromatografía de columna (50 ml de sílice) usando CH_{2}Cl_{2}/acetona/hexanos (7:2:1), proporcionó 0,192 g (61%) de 2-(4-morfolinil)etil 1-fenil-1,2-dihidro-[1,4]-oxazino-[2,3,4-jk]-carbazol-7-il éter.

IR (desplazamiento) 1585, 1497, 1451, 1350, 1323, 1311, 1265, 1240, 1151, 1116, 1040, 790, 738, 718, 699 cm^{-1}; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2,7, 3,1, 3,8, 4,4, 4,5, 4,6, 5,5, 6,5, 6,6, 7,0, 7,2, 7,4, 7,9. Análisis calculado para C_{26}H_{26}N_{2}O_{3}: C, 75,34; H, 6,32; N, 6,76. Encontrado: C, 74,94; H, 6,31; N, 6,69.

Ejemplo 16 1-fenil-1,2-dihidro-[1,4]-oxazino-[2,3,4-jk]-carbazol-7-il 2-(1-piperidinil)etil éter y su sal del ácido metanosulfónico

19

A una mezcla de 7-(2-cloroetoxi)-1-fenil-1,2-dihidro[1,4]-oxazino-[2,3,4-jk]carbazol (0,28 g, 0,769 mmol) en DMF seco (6 ml), se agregó yoduro sódico (0,09 g, 0,6 mmol), carbonato potásico (0,207 g, 1,5 mmol) y piperidina (0,13 g, 1,5 mmol). La mezcla se calentó a 70ºC durante 6 horas y, a continuación, a temperatura ambiente durante 18 horas. A continuación, la mezcla se repartió entre agua y éter. La capa etérea se lavó tres veces con agua (80 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró. La cromatografía de columna (50 ml de gel de sílice) usando metanol al 1% en CH_{2}Cl_{2} como eluyente, proporcionó 1-fenil-1,2-dihidro-[1,4]-oxazino-[2,3,4-jk]-carbazol-7-il 2-(1-piperidinil)etil éter (TLC: acetona/hexano, 20:80, R_{f}= 0,42), el cual se convirtió en la sal metanosulfonato, proporcionando 0,134 g (34%) de 1-fenil-1,2-dihidro-[1,4]-oxazino-[2,3,4-jk]-carbazol-7-il 2-(1-piperidinil)-etil éter.

IR (desplazamiento) 1585, 1497, 1451, 1323, 1311, 1260, 1239, 1225, 1198, 1179, 1151, 1038, 790, 768, 740 cm^{-1}; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,7, 2,0, 2,9, 3,0, 3,8, 4,5, 4,6, 4,8, 5,5, 6,5, 6,7, 7,0, 7,2, 7,7. Análisis calculado para C_{27}H_{28}N_{2}O_{2}\cdotCH_{4}O_{3}S\cdot2,92%H_{2}O: C, 64,19; H, 6,48; N, 5,35. Encontrado: C, 64,01; H, 6,52; N, 5,29.

Ejemplo 17 2-({2-[(1-fenil-1,2-dihidro-[1,4]-oxazino-[2,3,4-jk]-carbazol-7-il)oxi]etil}amino-1-etanol

20

A una mezcla de 7-(2-cloroetoxi)-1-fenil-1,2-dihidro[1,4]-oxazino-[2,3,4-jk]carbazol (0,273 g, 0,751 mmol) en DMF seco (10 ml), se agregó yoduro sódico (0,113 g, 0,751 mmol), carbonato potásico (0,207 g, 1,5 mmol) y etanolamina (0,046 g, 0,751 mmol). La mezcla se calentó a 85ºC durante 17 horas. A continuación, la temperatura se incrementó a 90ºC y la mezcla se dejó en agitación durante otras 5 horas. A continuación, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre agua y éter. La capa orgánica se lavó dos veces con agua (50 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. La cromatografía de columna (50 ml de gel de sílice) usando metanol al 5% en CH_{2}Cl_{2}, proporcionó 0,123 g (42%) de 2-({2-[(1-fenil-1,2-dihidro-[1,4]-oxazino-[2,3,4-jk]-carbazol-7-il)oxi]etil}-amino-1-etanol.

IR (desplazamiento) 1584, 1495, 1451, 1351, 1324, 1310, 1267, 1242, 1153, 1086, 1041, 791, 742, 720, 702 cm^{-1}; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 3,0, 3,3, 3,7, 4,4, 4,5, 4,6, 5,5, 6,5, 6,7, 7,0, 7,3, 7,4, 7,8. Agua (KF), 0,96%. Análisis calculado para C_{24}H_{24}N_{2}O_{3}\cdot0,96%H_{2}O: C, 73,49; H, 6,27; N, 7,14. Encontrado: C, 73,61; H, 6,32; N, 7,10.

Ejemplo 18 N,N-dimetil-2-[(1-fenil-1,2-dihidro-[1,4]-oxazino-[2,3,4-jk]-carbazol-7-il)oxi]-1-etanamina

21

A una mezcla de 2-cloroetil 1-fenil-1,2-dihidro-[1,4]-oxazino-[2,3,4-jk]-carbazol-7-il éter (0,248 g, 0,68 mmol) en DMF seco (10 ml), se agregó carbonato potásico (0,376 g, 2,7 mmol), yoduro sódico (0,101 g, 0,68 mmol) y dimetilamina 2 M en THF (0,68 ml, 1,36 mmol). La mezcla se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla se repartió entre agua y Et_{2}O. La capa orgánica se lavó tres veces con agua (100 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. La cromatografía de columna (50 ml de gel de sílice) usando CH_{2}Cl_{2}, seguido de CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2} (95:5) como eluyente y, a continuación, secado de las fracciones apropiadas bajo campana de vacío, proporcionó 0,020 g (8%) de N,N-dimetil-2-[(1-fenil-1,2-dihidro-[1,4]-oxazino-[2,3,4-jk]-carbazol-7-il)oxi]-1-etanamina; p.fus.: 117-118ºC.

^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2,82, 3,43, 4,47, 4,60, 4,49, 6,45, 6,94, 7,11, 7,32, 7,75.

Ejemplo 19 2-[(5-metil-1-fenil-1,2-dihidro[1,4]-oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7-il)oxi]-1-etanamina

22

A una mezcla de 2-[(5-metil-1-fenil-1,2-dihidro-[1,4]-oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7-il)oxi]acetonitrilo (0,66 g, 1,86 mmol) en THF seco (120 ml), se agregó complejo de borano-sulfuro de metilo (0,53 ml, 5,6 mmol). La mezcla se mantuvo a reflujo a 85ºC durante 18 horas. La mezcla se retiró del calor y se agregó lentamente metanol hasta que cesó el desprendimiento gaseoso. Los disolventes se eliminaron bajo vacío, se agregó metanol (5 ml) y nuevamente se eliminó. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH (1:2, 15 ml). Se agregó HCl concentrado (2 ml) y la mezcla se calentó a 65ºC durante 1 hora. La mezcla se retiró del calor, se neutralizó con carbonato potásico acuoso y, a continuación, se repartió entre agua y CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. La cromatografía de columna (70 g de gel de sílice) usando CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2} (4:96) como eluyente, proporcionó 0,444 g (670%) del compuesto del epígrafe. IR (desplazamiento) 1593, 1576, 1487, 1448, 1335, 1313, 1261, 1138, 1129, 1022, 838, 779, 750, 702 cm^{-1}; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 3,30, 4,25, 4,46, 4,57, 5,48, 6,42, 6,59, 6,93, 7,15, 7,32, 7,83. Análisis calculado para C_{23}H_{22}N_{2}O_{2}: C, 77,07; H, 6,19; N, 7,82. Encontrado: C, 76,62; H, 6,29; N, 7,68.

Preparación 27 4-clorobutil 1-fenil-1,2-dihidro[1,4]-oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7-il éter

A una mezcla de 1-fenil-1,2-dihidro-[1,4]-oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7-ol (0,5 g, 1,66 mmol) en DMF seco (5 ml), se agregó carbonato potásico (1,15 g, 8,3 mmol) y 1-bromo-4-clorobutano (1,4 g, 8,3 mmol). La mezcla se calentó a 85ºC, bajo argón, durante 4 horas. A continuación, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agregó agua (50 ml). La mezcla se transfirió a un embudo de separación y se repartió entre agua y éter. La capa etérea se lavó con agua (50 ml) y, a continuación, se secó sobre sulfato sódico anhidro. A continuación, los filtrados etéreos se concentraron. La cromatografía de columna (50 ml de sílice) usando hexanos seguido de hexanos/cloruro de metileno (1:1), proporcionó 0,373 g (57%) del compuesto del epígrafe.

^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2,16, 3,58, 3,71, 4,28, 4,50, 4,60, 5,52, 6,43, 6,62, 6,95, 7,16, 7,34, 7,84.

Ejemplo 20 N,N-dietil-N-{4-[(1-fenil-1,2-dihidro-[1,4]-oxazino-[2,3,4-jk]-carbazol-7-il)oxi]butil}amina

23

A una mezcla de 4-clorobutil 1-fenil-1,2-dihidro-[1,4]-oxazino-[2,3,4-jk]-carbazol-7-il éter (0,36 g, 0,9 mmol) en DMF seco (10 ml), se agregó carbonato potásico (0,63 g, 4,6 mmol), dietilamina (0,48 ml, 4,6 mmol) y yoduro sódico (0,135 g, 0,9 mmol). La mezcla se calentó a 50ºC durante 20 horas. A continuación, se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre agua y éter. La capa etérea se lavó dos veces con agua (50 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. La cromatografía de columna (60 ml de sílice) usando metanol al 5% en cloruro de metileno como eluyente, proporcionó 0,127 g (33%) del compuesto del epígrafe.

IR (desplazamiento) 2967, 2933, 1587, 1496, 1458, 1451, 1431, 1323, 1311, 1264, 1239, 1152, 1042, 790, 737 cm^{-1}; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,11, 1,87, 1,99, 2,68, 4,24, 4,50, 4,60, 5,51, 6,42, 6,62, 6,94, 7,17, 7,34, 7,85. Análisis calculado para C_{28}H_{32}N_{2}O_{2}: C, 78,47; H, 7,53; N, 6,54. Encontrado: C, 78,24; H, 7,68; N, 6,47.

Preparación 28 3-cloropropil 1-fenil-1,2-dihidro[1,4]-oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7-il éter

A una mezcla de 1-fenil-1,2-dihidro-[1,4]-oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7-ol (0,82 g, 2,7 mmol) en DMF seco (12 ml), se agregó 1-bromo-3-cloropropano (1,28 g, 8,1 mmol) y carbonato potásico (1,12 g, 8,1 mmol). La mezcla se calentó a 80ºC durante 6 horas. A continuación, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas seguido de otras 6 horas a 80ºC. La mezcla se repartió entre agua y CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se lavó tres veces con agua (100 ml). A continuación, la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. La cromatografía de columna (60 ml de sílice) usando hexanos/CH_{2}Cl_{2} (1:1) como eluyente, proporcionó un aceite, el cual se volvió a cromatografiar (60 ml de sílice) usando hexanos/CH_{2}Cl_{2} (60:40) como eluyente, proporcionando 0,454 g (44%) del compuesto del epígrafe.

IR (desplazamiento) 1585, 1497, 1451, 1349, 1323, 1311, 1263, 1239, 1178, 1150, 1040, 790, 737, 718, 699 cm^{-1}; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2,44, 3,54, 3,90, 4,29, 4,39, 4,5, 4,6, 5,5, 6,4, 6,65, 6,95, 7,16, 7,34, 7,79. Análisis calculado para C_{23}H_{20}ClNO_{2}: C, 73,11; H, 5,34; N, 3,71; Cl, 9,38. Encontrado: C, 70,92; H, 5,32; N, 3,55.

Ejemplo 21 N,N-dietil-N-{3-[(1-fenil-1,2-dihidro-[1,4]-oxazino-[2,3,4-jk]-carbazol-7-il)oxi]propil}amina

24

A una mezcla de 4-cloropropil 1-fenil-1,2-dihidro-[1,4]-oxazino-[2,3,4-jk]-carbazol-7-il éter (0,45 g, 1,2 mmol) en DMF seco (10 ml), se agregó dietilamina (1,2 ml, 12 mmol) y yoduro sódico (0,18 g, 1,2 mmol). La mezcla se calentó a 50ºC durante una noche. La mezcla se repartió entre agua y CH_{2}Cl_{2}. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml) seguido de agua (100 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. La cromatografía de columna con gel de sílice (60 ml) usando CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2} (3:97) como eluyente, proporcionó 0,216 g (43%) del compuesto del epígrafe.

IR (líquido) 2968, 1587, 1578, 1496, 1451, 1431, 1324, 1312, 1265, 1240, 1179, 1152, 791, 738 cm^{-1}; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,12, 2,18, 2,66, 2,85, 4,25, 4,49, 4,9, 5,51, 6,49, 6,63, 6,94, 7,16, 7,32, 7,86. Análisis calculado para C_{27}H_{30}N_{2}O_{2}+0,27%H_{2}O: C, 78,02; H, 7,30; N, 6,74. Encontrado: C, 77,41; H, 7,34; N, 6,70.

Preparación 29 2-cloroetil (1R)-1-fenil-1,2-dihidro[1,4]-oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7-il éter

A una mezcla de (1R)-1-fenil-1,2-dihidro-[1,4]-oxazino-[2,3,4-jk]carbazol-7-ol (3,67 g, 12,19 mmol) en DMF (90 ml), se agregó carbonato potásico (8,4 g, 60,9 mmol) y 1-bromo-2-cloroetano (5,0 ml, 60,9 mmol). La mezcla se calentó a 85ºC durante 24 horas. A continuación, la temperatura se incrementó a 95ºC y se calentó durante 4 horas. Se usó agitación mecánica y la reacción se calentó un tiempo adicional de 1,5 horas. A continuación, la mezcla se repartió entre agua y Et_{2}O. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (100 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. La cromatografía de columna con gel de sílice usando hexano/CH_{2}Cl_{2} (60:40), proporcionó 2,4 g (54%) del compuesto del epígrafe.

IR (desplazamiento) 1637, 1585, 1497, 1450, 1431, 1323, 1311, 1265, 1239, 1151, 1040, 790, 738, 718, 700 cm^{-1}. [\alpha]^{25}_{D} = -86º (c 0,85, cloruro de metileno). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 3,85, 4,02, 4,5, 4,6, 5,51, 6,45, 6,60, 6,96, 7,16, 7,34, 7,91. Análisis calculado para C_{22}H_{18}ClNO_{2}: C, 72,62; H, 4,99; N, 3,85; Cl, 9,74. Encontrado: C, 69,28; H, 4,95; N, 3,55.

Ejemplo 22 [(2-{[(1R)-1-fenil-1,2-dihidro-[1,4]-oxazino-[2,3,4-jk]-carbazol-7-il]oxi}etil)amino]etanol

25

A una mezcla de 2-cloroetil (1R)-1-fenil-1,2-dihidro-[1,4]-oxazino-[2,3,4-jk]-carbazol-7-il éter en DMF (20 ml), se agregó yoduro sódico (1,0 g, 6,7 mmol), carbonato potásico (2,0 g, 14,5 mmol) y etanolamina (0,42 ml, 7,0 mmol). La mezcla se calentó a 85ºC durante 18 horas. A continuación, la mezcla se repartió entre agua y CH_{2}Cl_{2}. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó dos veces con agua (200 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. La cromatografía de columna con gel de sílice (60 ml) usando CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2} (2:98) y, a continuación, volviendo a cromatografiar con CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2}/NH_{4}OH (4:96:0,1), proporcionó 0,62 g (24%) del compuesto del epígrafe.

IR (líquido) 1585, 1496, 1451, 1348, 1323, 1311, 1265, 1239, 1151, 1070, 1041, 790, 738, 718, 699 cm^{-1}. % de agua (KF): 0,73. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2,97, 3,24, 3,71, 4,33, 4,49, 4,60, 5,51, 6,44, 6,63, 6,95, 7,16, 7,33, 7,80. Análisis calculado para C_{24}H_{24}N_{2}O_{3}+0,73%H_{2}O: C, 74,21; H, 6,23; N, 7,21. Encontrado: C, 73,51; H, 6,47; N, 7,04.

\newpage

Lámina A

26

\newpage

Lámina B

27

\newpage

Lámina C

28

\newpage

Lámina D

29

Claims

1. Un compuesto de la fórmula I:

30

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

R_{1} es:

: (a) H,

: (b) halo, o

: (c) alquilo de C_{1-6};

R_{2} es:

: (a) H,

: (b) halo,

: (c) -OH,

: (d) -CN,

: (e) -CF_{3},

: (f) -O(alquilo de C_{1-6}),

: (g) alquilo de C_{1-6},

: (h) cicloalquilo de C_{3-6},

: (i) -NR_{5}R_{6},

: (j) -CONR_{5}R_{6},

: (k) -SO_{2}NR_{5}R_{6},

: (l) -COOR_{7}, o

R_{3} es:

R_{4} es:

: (a) arilo, o

: (b) heteroarilo;

R_{5} y R_{6} es independientemente:

: (a) H,

: (b) alquilo de C_{1-6}, o

: (c) cicloalquilo de C_{3-6};

R_{7} es:

: (a) H,

: (b) alquilo de C_{1-6}, o

: (c) (alquilo de C_{1-3})fenilo, en donde el fenilo puede estar substituido con R_{10};

R_{8} y R_{9} es independientemente:

: (a) H,

: (b) alquilo de C_{1-6},

: (c) cicloalquilo de C_{3-6},

Y está ausente o es R_{14};

R_{10} es:

: (a) halo,

: (b) -OH,

: (c) -CN,

: (d) -CF_{3},

: (e) -O(alquilo de C_{1-6}),

: (f) alquilo de C_{1-6},

: (g) cicloalquilo de C_{3-6},

: (h) -NR_{5}R_{6},

: (i) -CONR_{5}R_{6},

: (j) -SO_{2}NR_{5}R_{6},

: (k) -COOR_{7}, o

R_{11} y R_{12} es independientemente:

: (a) H, o

: (b) alquilo de C_{1-4};

R_{13} es:

: (a) alquilo de C_{1-6},

: (b) cicloalquilo de C_{3-6},

: (d) -OH, o

: (e) oxo (=O);

R_{14} es:

: (a) H,

: (b) alquilo de C_{1-6},

: (c) cicloalquilo de C_{3-6},

: (e) -COOR_{7},

: (f) -OH, o

: (g) oxo (=O);

y m es 2, 3 ó 4.

2. Un compuesto de la Reivindicación 1, en el que R_{1} es H, alquilo de C_{1-4} o Cl.

3. Un compuesto de la Reivindicación 1, en el que R_{1} es H.

4. Un compuesto de la Reivindicación 1, en el que R_{1} es Cl.

5. Un compuesto de la Reivindicación 1, en el que R_{2} es H, alquilo de C_{1-4} o halo.

6. Un compuesto de la Reivindicación 1, en el que R_{2} es H.

7. Un compuesto de la Reivindicación 1, en el que R_{2} es CH_{3}.

8. Un compuesto de la Reivindicación 1, en el que R_{2} es Cl o F.

9. Un compuesto de la Reivindicación 1, en el que R_{3} es (CH_{2})_{2}-NR_{8}R_{9}, en donde R_{8} y R_{9} es independientemente:

: (a) H,

: (b) alquilo de C_{1-4},

: (c) alquilo de C_{2-4} substituido con -OH,

: (d) CHO, con la condición que únicamente uno de R_{8} y R_{9} sea -CHO, y el otro sea hidrógeno, o R_{8} y R_{9} tomados conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos formen:

: (e) piperidina,

: (f) pirrolidina,

: (g) morfolina,

: (h) tiomorfolina, o

: (i) piperacina, en donde un nitrógeno está substituido con H, alquilo de C_{1-4} o CO_{2}(alquilo de C_{1-4}).

10. Un compuesto de la Reivindicación 1, en el que R_{3} es -(CH_{2})_{2}-NR_{8}R_{9}, en donde R_{8} y R_{9} son independientemente H, metilo, etilo, etanol, isopropilo, o R_{8} y R_{9} tomados conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos formen 1-piperacinilo, 4-metil-1-piperacinilo, 4-terc-butil-1-piperacinocarboxilato, 4-morfolinilo, 1-piperidinilo, 1-pirrolidina o CHO, con la condición que únicamente uno de R_{8} y R_{9} sea -CHO, y el otro sea hidrógeno.

11. Un compuesto de la Reivindicación 1, en el que R_{4} es fenilo.

12. Un compuesto de la Reivindicación 1, en el que R_{4} es piridilo, tiofeno, benzotiofeno, benzofurano, bencimidazol, imidazol o tiazol.

13. Un compuesto de la Reivindicación 3, en el que R_{2} es H o CH_{3}.

14. Un compuesto de la Reivindicación 13, en el que R_{4} es fenilo.

15. Un compuesto de la Reivindicación 14, en el que R_{4} es piridilo, tiofeno, benzotiofeno, benzofurano, bencimidazol, imidazol o tiazol.

16. Un compuesto de la Reivindicación 15, en el que R_{3} es (CH_{2})_{2}-NR_{8}R_{9}, en donde R_{8} y R_{9} son independientemente:

: (a) H,

: (b) alquilo de C_{1-4},

: (c) alquilo de C_{2-4} substituido con -OH,

: (e) piperidina,

: (f) pirrolidina,

: (g) morfolina,

: (h) tiomorfolina, o

17. Un compuesto de la Reivindicación 15, en el que R_{3} es -(CH_{2})_{2}-NR_{8}R_{9}, en donde R_{8} y R_{9} son independientemente H, metilo, etilo, etanol, isopropilo, o R_{8} y R_{9} tomados conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos formen 1-piperacinilo, 4-metil-1-piperacinilo, 4-terc-butil-1-piperacinocarboxilato, 4-morfolinilo, 1-piperidinilo, 1-pirrolidina o CHO, con la condición que únicamente uno de R_{8} y R_{9} sea CHO, y el otro sea hidrógeno.

18. Un compuesto de la Reivindicación 15, en el que R_{3} es -(CH_{2})_{2}-NR_{8}R_{9}, en donde R_{8} y R_{9} son independientemente H, metilo, etilo, etanol, isopropilo, o R_{8} y R_{9} tomados conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos formen 1-piperacinilo, 4-metil-1-piperacinilo, 4-terc-butil-1-piperacinocarboxilato, 4-morfolinilo, 1-piperidinilo, 1-pirrolidina o CHO, con la condición que únicamente uno de R_{8} y R_{9} sea CHO, y el otro sea hidrógeno.

19. Un compuesto de la Reivindicación 15, en el que R_{3} es -(CH_{2})_{2}-NR_{8}R_{9}, en donde R_{8} y R_{9} son independientemente H, metilo, etilo, etanol, isopropilo, o R_{8} y R_{9} tomados conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos formen 1-piperacinilo, 4-metil-1-piperacinilo, 4-terc-butil-1-piperacinocarboxilato, 4-morfolinilo, 1-piperidinilo, 1-pirrolidina o CHO, con la condición que únicamente uno de R_{8} y R_{9} sea CHO, y el otro sea hidrógeno.

20. Un compuesto de la Reivindicación 1 que es:

a) (S)-(+)-[(1-fenil-1,2-dihidro[1,4]oxazino [2,3,4-jk]carbazol -7-il)oxi]etanamina,

b) (R)-(-)-[(1-fenil-1,2-dihidro[1,4]oxazino [2,3,4-jk]carbazol -7-il)oxi]etanamina,

c) N,N-dietil-2-[(1-fenil-1,2-dihidro[1,4]oxazino-[2,3, 4-jk]carbazol-7-il)oxi]-1-etanamina,

d) [(1-fenil-1,2-dihidro[1,4]oxazino[2,3,4-jk]carbazol -7-il)oxi]etanamina,

e) N-isopropil-N-{2-[(1-fenil-1,2-dihidro [1,4]oxazino-[2,3, 4-jk]carbazol-7-il)oxi]etil}amina,

f) N-etil-2-[(1-fenil-1,2-dihidro[1,4]oxazino [2,3,4-jk]carbazol -7-il)oxi]-1-etanamina,

g) 2-[(1-fenil-1,2-dihidro[1,4]oxazino[2,3,4-jk]-carbazol -7-il)oxi]etilformamida,

h) N-metil-2-[(1-fenil-1,2-dihidro[1,4]oxazino [2,3,4-jk]carbazol -7-il)oxi]-1-etanamina,

i) 2-[(8-cloro-1-fenil-1,2-dihidro[1,4]oxazino [2,3,4-jk]carbazol -7-il)oxi]-1-etanamina,

j) 2-[(5-metil-1-fenil-1,2-dihidro[1,4]oxazino [2,3,4-jk]carbazol -7-il)oxi]-1-etanamina,

k) N-etil-2-[(5-metil-1-fenil-1,2-dihidro [1,4]oxazino-[2,3, 4-jk]carbazol-7-il)oxi]-1-etanamina,

l) 4-{2-[(1-fenil-1,2-dihidro[1,4]oxazino-[2,3,4-jk]carbazol -7-il)oxi]etil}1-piperacinocarboxilato de terc-butilo,

m) 1-fenil-1,2-dihidro[1,4]oxazino[2,3,4-jk]carbazol-7-il) 2-(1-piperacinil)etil éter,

n) 2-(4-metil-1-piperacinil)etil 1-fenil-1,2-dihidro-[1,4]oxazino[2,3, 4-jk]carbazol-7-il) éter,

ñ) 2-(4-morfolinil)etil 1-fenil-1,2-dihidro[1,4]-oxazino[2,3, 4-jk]carbazol-7-il) éter,

o) 1-fenil-1,2-dihidro[1,4]-oxazino[2,3,4-jk]carbazol-7-il) 2-(1-piperidinil)etil éter,

p) 2-({2-[(1-fenil-1,2-dihidro[1,4]oxazino-[2,3,4-jk]carbazol -7-il)oxi]etil}amino)-1-etanol,

q) N,N-dimetil-2-[(1-fenil-1,2-dihidro[1,4] oxazino-[2,3, 4-jk]carbazol-7-il)oxi]-1-etanamina,

r) 2-[(5-metil-1-fenil-1,2-dihidro[1,4]oxazino-[2,3,4-jk]carbazol -7-il)oxi]-1-etanamina,

s) N,N-dietil-N-{4-[(1-fenil-1,2-dihidro[1,4] oxazino-[2,3, 4-jk]carbazol-7-il)oxi]butil}amina,

t) N,N-dietil-N-{3-[(1-fenil-1,2-dihidro[1,4] oxazino-[2,3, 4-jk]carbazol-7-il)oxi]propil}amina,

u) [(2-{[(1R)-1-fenil-1,2-dihidro[1,4]oxazino-[2,3,4-jk]carbazol -7-il)oxi}etil)amino]etanol, o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente.

21. Un compuesto de la Reivindicación 1 que es:

a) (R)-(-)-[(1-fenil-1,2-dihidro[1,4]oxazino [2,3,4-jk]carbazol -7-il)oxi]etanamina,

b) sal del ácido metanosulfónico de (R)-(-)-[(1-fenil-1, 2-dihidro[1,4]oxazino[2,3,4-jk]carbazol-7-il)oxi]etanamina,

c) [(1-fenil-1,2-dihidro[1,4]oxazino[2,3,4-jk]carbazol -7-il)oxi]etanamina,

d) sal del ácido metanosulfónico de [(1-fenil-1,2-dihidro[1,4]oxazino[2,3, 4-jk]carbazol-7-il)oxi]etanamina,

e) N-metil-2-[(1-fenil-1,2-dihidro[1,4]oxazino [2,3,4-jk]carbazol-7-il)oxi] -1-etanamina,

f) maleato de N-metil-2-[(1-fenil-1,2-dihidro [1,4]-oxazino[2,3, 4-jk]carbazol-7-il)oxi]-1-etanamina,

g) sal del ácido metanosulfónico de 2-[(8-cloro-1-fenil-1, 2-dihidro[1,4]oxazino[2,3,4-jk]carbazol-7-il)oxi]-1-etanamina,

h) 2-(4-metil-1-piperacinil)etil 1-fenil-1,2-dihidro-[1,4]oxazino[2,3, 4-jk]carbazol-7-il) éter, o

i) 2-({2-[(1-fenil-1,2-dihidro[1,4]oxazino-[2,3,4-jk]carbazol -7-il)oxi]etil}amino)-1-etanol.

22. Un compuesto de la Reivindicación 1 que es:

c) N-metil-2-[(1-fenil-1,2-dihidro[1,4]oxazino [2,3,4-jk]carbazol -7-il)oxi]-1-etanamina, o

d) maleato de N-metil-2-[(1-fenil-1,2-dihidro[1,4]-oxazino[2,3, 4-jk]carbazol-7-il)oxi]-1-etanamina.

23. Un compuesto de la Reivindicación 1 que es:

a) (R)-(-)-[(1-fenil-1,2-dihidro[1,4]oxazino [2,3,4-jk]carbazol -7-il)oxi]etanamina, o

b) sal del ácido metanosulfónico de (R)-(-)-[(1-fenil-1, 2-dihidro[1,4]oxazino[2,3,4-jk]carbazol-7-il)oxi]etanamina.

24. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, para el tratamiento de una enfermedad o estado en un mamífero en el que está implicado un receptor 5-HT y se desea la modulación de la función 5-HT.

25. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 24, en el que el receptor es un receptor 5-HT_{6}.

26. Uso de un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un mamífero que tiene una enfermedad o estado seleccionado entre ansiedad, depresión, esquizofrenia, una enfermedad relacionada con el estrés, trastornos de pánico, una fobia, trastorno compulsivo obsesivo, síndrome de estrés post-traumático, depresión del sistema inmune, psicosis, parafrenia, manía, trastornos convulsivos, trastornos de personalidad, dolor de cabeza por migraña, adicción a drogas, alcoholismo, obesidad, trastornos del apetito, y trastornos del sueño.

27. Uso de un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un mamífero que tiene una enfermedad o estado seleccionado entre síntomas psicóticos, afectivos, vegetativos y psicomotores de esquizofrenia y los efectos secundarios extrapiramidales de otros medicamentos antipsicóticos.

28. El uso de la Reivindicación 26, en el que la enfermedad es ansiedad, obesidad, depresión, o una enfermedad relacionada con el estrés.

29. Uso de un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un mamífero que tiene una enfermedad o estado seleccionado entre obesidad, depresión, esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delusorio, una enfermedad relacionada con el estrés (p. ej., transtorno de ansiedad general), trastorno de pánico, una fobia, trastorno compulsivo obsesivo, síndrome de estrés post-traumático, depresión del sistema inmune, un estrés inducido por problemas con el sistema urinario, gastrointestinal o cardiovascular (p. ej. estrés por incontinencia), trastornos neurodegenerativos, autismo, vómitos inducidos por la quimioterapia, hipertensión, dolores de cabeza por migraña, dolores de cabeza localizados, disfunción sexual en un mamífero (p. ej., un humano), trastorno adictivo y síndrome de abstinencia, un trastorno de ajuste, un trastorno mental y de conocimiento asociado con la edad, anorexia nerviosa, apatía, un trastorno de déficit de atención debido a estados médicos generales, trastorno de hiperactividad por déficit de atención, alteración del comportamiento (incluyendo agitación en estados asociados con conocimiento disminuido (p. ej., demencia, retardo mental o delirio)), trastorno bipolar, bulimia nerviosa, síndrome de fatiga crónica, trastorno de la conducta, trastorno ciclotímico, trastorno distímico, fibromialgia y otros trastornos somatofórmicos, trastorno de ansiedad generalizada, un trastorno por inhalación, un trastorno por intoxicación, trastorno del movimiento (p. ej., enfermedad de Huntington o discinesia tardía), trastorno desafiante oposicional, neuropatía periférica, trastorno de estrés post-traumático, trastorno disfórico premenstrual, un trastorno psicótico (trastornos de breve y larga duración, trastorno psicótico debido a un estado médico, trastorno psicótico NOS), trastorno del estado de ánimo (trastorno bipolar o depresivo principal con características psicóticas), trastorno afectivo estacional, un trastorno del sueño, un trastorno de desarrollo específico, trastorno por agitación, inhibición de readmisión selectiva de serotonina (SSRI), síndrome de "agotamiento" y síndrome de Tourette.

30. El uso de cualquiera de las Reivindicaciones 26 a 29, en el que el medicamento es para ser administrado rectalmente, tópicamente, nasalmente, oralmente, sublingualmente, transdérmicamente o parenteralmente.

31. El uso de cualquiera de las Reivindicaciones 26 a 30, en el que el medicamento se administra en una cantidad desde 0,01 hasta 150 mg/kg de peso corporal de dicho mamífero por día.

32. El uso de la Reivindicación 31, en el que dicho compuesto se administra en una cantidad desde 0,1 hasta 50 mg/kg de peso corporal de dicho mamífero por día.

33. El uso de la Reivindicación 31, en el que dicho compuesto se administra en una cantidad desde 1 hasta 30 mg/kg de peso corporal de dicho mamífero por día.