ES2208171T3

ES2208171T3 - Precursores de vitamina d de oxido de fosfina.

Info

Publication number: ES2208171T3
Application number: ES00108322T
Authority: ES
Inventors: Marek Michal Kabat
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1999-04-22
Filing date: 2000-04-15
Publication date: 2004-06-16
Anticipated expiration: 2020-04-15
Also published as: JO2197B1; KR20010014792A; DE60006311D1; CA2306000A1; JP2000319289A; DE60006311T2; DK1050537T3; MXPA00003870A; KR100776102B1; MX221790B; ATE253585T1; US6603030B1; EP1050537B1; EP1050537A2; EP1050537A3; CN1176091C; CN1276376A

Abstract

Un proceso para producir un compuesto de **fórmula I** donde Ph es fenilo, X1 y X2 son ambos hidrógeno o X1 y X2 tomados juntos con CH2, R1 es un grupo protector, R2 es flúor, hidrógeno, u OR3, donde R3 es un grupo protector, y la línea ondulada representa un enlace que resulta en el doble enlace adyacente, que está en la configuración E o Z, que comprende: (a) clorar un compuesto de fórmula donde X1, X2, R1, R2 y la línea ondulada son como se ha indicado antes, usando trifosgeno en presencia de una base orgánica para obtener el compuesto de fórmula: donde X1, X2, R1, R2 y la línea ondulada son como se ha indicado antes, y (b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula 3 con una sal de óxido de difenil fosfina para obtener el compuesto de **fórmula I**.

Description

Precursores de vitamina D de óxido de fosfina.

El objeto del invento proporciona un proceso para producir un compuesto de fórmula:

1

donde Ph es fenilo, X^{1} y X^{2} son ambos hidrógeno o X^{1} y X^{2} tomados juntos con CH_{2}, R^{1} es un grupo protector, R^{2} es flúor, hidrógeno, u OR^{3}, donde R^{3} es un grupo protector, y la línea ondulada representa un enlace que resulta en el doble enlace adyacente, que está ya sea en la configuración E o Z, que puede utilizarse en la síntesis efectiva de análogos de vitamina D.

Los análogos de vitamina D, tal como la 1\alpha-fluoro-25-hidroxi-16-23E-dien-26,27-bishomo-20-epicolecalciferol, 1,25-dihidroxi-16-en-23-in-26,27-bishomo-19-nor-20-epi-colecal-ciferol, 1\alpha,25-dihidroxi-18-norvitamina D3, 1\alpha,25-dihidroxi-18,19-dinorvitamina D3, 1\alpha-fluoro-25-hidroxicolecalciferol, y 1\alpha-fluoro-25-hidroxiergocalciferol, se sabe que tienen actividad farmacéutica y son útiles para tratar varias condiciones, tal como psoriasis y enfermedad neoplástica.

El compuesto de óxido de fosfina clave de fórmula 1 ("compuesto 1") que sigue, se usa en la síntesis eficiente de tales análogos de vitamina D y proporciona el anillo A de la vitamina. Ciertas especies del Compuesto 1, se sabe que son intermediarios valioso en la síntesis de los análogos de vitamina D farmacológicamente activos mencionados (ver por ejemplo Publicación EP Nº 0.808.833). Las especies restantes del Compuesto 1 pueden modificarse para ser útiles en los procesos anteriores o pueden usarse para producir otros análogos de vitamina D. Los procesos conocidos para elaborar este intermedio del compuesto 1 resultan típicamente en rendimientos bajos.

Sin embargo el objeto de la invención proporciona un proceso para producir el compuesto deseado de fórmula

2

donde Ph es fenilo, X^{1} y X^{2} son ambos hidrógeno o X^{1} y X^{2} tomados juntos con CF_{2}, R^{1} es un grupo protector, R^{2} es flúor, hidrógeno, u OR^{3} es un grupo protector, y la línea ondulada representa un enlace que resulta en el doble enlace adyacente, que está ya sea en la configuración E o Z.

Este proceso comprende clorar un compuesto de fórmula 2 ("Compuesto 2")

3

donde X^{1}, X^{2}, R^{1}, R^{2} y la línea ondulada son como se ha expuesto antes, usando trifosgeno, como la fuente de cloro, en presencia de una base orgánica para obtener el compuesto de fórmula 3 ("Compuesto 3"):

4

donde X^{1}, X^{2}, R^{1}, R^{2} y la línea ondulada son como se ha expuesto antes.

El cloro en el compuesto 3 se sustituye por una sal de óxido de difenil fosfina que pueda formarse in situ para obtener el compuesto de la fórmula 1.

Por claridad, la línea ondulada se toma para los siguientes dos configuraciones:

5

Ya que el Compuesto 1 puede usarse en numerosas rutas sintéticas para producir análogos de vitamina D, los enlaces entre los carbonos del anillo y el sustituyente OR^{1} y R^{2} pueden estar ya sea en la configuración á o \beta, según se necesite para la síntesis final.

Se conocen muchas especies del Compuesto 2. Ver por ejemplo, Perlman et al., Novel síntesis of 19-nor-vitamin D compounds, Tetrahedron Lett., 32(52): 7663-6 (1991), Courtney et al., Asymetric synthesis of a key ring A synthon for 1\alpha-hidroxi-19-nor vitamina D, Tetrahedron Lett. 39-(21):3363-3366 (1988), Shivey et al., Total Synthesis of 1\alpha-fluoro-25-hidroxicholecalciferol y -ergocalciferol., J. Org. Chem. 55(1):243-7 (1990), Reddy, Synthesis and activity of 3-epi vitamin D3 compounds for use in treatment of disorders involving aberrant activity of hiperproliferative skin, parathyroid and bone cells., Publicación PCT Nº WO 9851663, Sotojima, Preparation of cyclohexylideneethanol derivatives as intermediates for 1\alpha-hidroxi and 1\alpha,25-dihidroxivitamin D3, JP Kokai Nº 65279283, Baggiolini et al., Stereoselective total synthesis of 1\alpha,25-dihidrocholecalciferol., J. Am. Chem. Soc., 104(10):2945-8 (1982). Las especies restantes del Compuesto 2 pueden producirse a partir de estos compuestos conocidos usando procedimientos conocidos en la técnica. Tal producción es buena para el experto en la técnica.

En cualquiera de los procesos anteriores de esta invención, R^{1} puede ser cualquier grupo protector apropiado. La selección de un grupo protector apropiado está dentro de la práctica en la técnica. Por grupo protector de hidroxi se indica cualquier compuesto estándar para proteger un grupo hidroxi durante una reacción química (de tal forma que el grupo hidroxi se rehabilita fácilmente), específicamente durante hidrólisis ácida o básica. Sin embargo, se prefiere un grupo protector sililo, tal como ter-butil dimetil sililo ("TBS").

R^{2} puede ser flúor, hidrógeno o un grupo OR^{3} hidroxi protegido. Un grupo hidroxi protegido es un grupo en el que el oxígeno se enlaza al anillo y se protege por un grupo protector. Como antes, la selección de un grupo protector apropiado está en la práctica de la técnica. Los grupos hidroxi protegidos preferidos incluyen grupos hidroxi protegidos por sililo, tal como hidroxi protegido por TBS. El uso de un grupo hidroxi protegido por TBS resulta en R^{2}, que es óxido de ter-butil dimetil sililo ("TBSO"). Para cualquier compuesto de esta invención, R^{1} y R^{3} pueden ser grupos protectores de hidroxi iguales o diferentes.

Las sales de óxido de difenil fosfina que pueden usarse en el proceso incluyen las sales de sodio, litio y potasio. Sin embargo, se prefiere la sal de sodio. En un proceso preferido, R^{1} es TBS y R^{2} es flúor o TBSO. Para la cloración del Compuesto 2, una cantidad preferida de trifosgeno es aproximadamente media mol (1/2) con respecto a una (1) mol de Compuesto 2. Puede adicionarse piridina o trietilamina a la reacción. Para cualquiera, la cantidad preferida es 2 equivalentes.

En procesos preferidos de esta invención, R^{1} es TBS, R^{2} es OR^{3} y R^{3} es TBS. En otros procesos preferidos, R^{1} es TBS y R^{2} es flúor. Aun en otros procesos preferidos, R^{1} es TBS y R^{2} es hidrógeno. En la presente invención, los Compuestos 1, 2 y 3 pueden tener P(0) (Ph)_{2}, OH y Cl respectivamente, ya sea en la posición cis o trans. En cualquiera de estos compuestos, R^{1} y R^{2} podría presentarse arriba (\blacktriangleright) o abajo (

\adi

) del plano del anillo de ciclohexano al que se unen- Ambos podrían estar arriba, ambos podrían estar abajo, o uno podría estar arriba y el otro podría estar abajo.

\newpage

Esquema de reacción

6

7

El Compuesto 3 se obtiene a partir del Compuesto 2 por cloración del alcohol alílico del Compuesto 2 al cloruro alílico del Compuesto 3. Esta cloración se realiza en un disolvente orgánico, preferentemente un disolvente aprótico tal como hexano. Por cada mol del Compuesto 2, se usa media (1/2) mol o más de trifosgeno como la fuente de cloro. Deberían incluirse al menos 2 equivalentes de una base orgánica, preferentemente una base de amina aprótica tal como piridina, o preferentemente trietilamina. La temperatura no es crítica y puede oscilar entre -30ºC y 50ºC. Sin embargo se prefiere una temperatura entorno de 0ºC.

El Compuesto I se obtiene a partir del Compuesto 3 sustituyendo el cloro por óxido de fosfina. Los resultados se obtienen utilizando una sal de metal alcalino de óxido de difenilfosfina, de preferencia la sal sódica. Otras sales de metal alcalino aceptables incluyen sales de litio y potasio. Estas sales de metal alcalino de óxido de difenilfosfina se genera de preferencia in situ haciendo reaccionar óxido de difenilfosfina con un hidruro de metal alcalino. El reactivo en exceso debe evitarse para limitar la formación de sub-productos.

Los ejemplos que siguen tienen por objeto ampliar la ilustración del invento sin limitarlo.

Ejemplos Ejemplo 1 Preparación de (Z)-(1S,5R)-1,5-bis-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-3-(2-cloro-etiliden)-2-metilen-ciclohexano

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Un matraz de fondo redondo, de tres bocas, de 500 ml, equipado con termómetro, agitador mecánico, embudo de goteo y burbujeador de nitrógeno se cargó con

18,2 g (45,6 mmol) del precursor y

250 ml de hexano. A la solución resultante se adicionó

6,76 g de trifosgeno (22,8 mmol) de una vez. Se enfrió la mezcla con un baño de agua-hielo, y luego resultó una solución límpida,

22,3 ml (160 mmol) de trietilamina se adicionaron durante 10 minutos con vigorosa agitación. Después de agitación a 5ºC durante 20 minutos, se separó el baño refrigerante y se agitó la suspensión densa resultante a temperatura ambiente durante 1 hora. El análisis de CCF indicó el completado de la reacción. Se diluyó la mezcla reaccionar con

150 mL de hexano y se lavó con 2 x 250 mL =

500 mL de ácido clorhídrico 0,25 N enfriado con hielo y 2 x 250 mL =

500 mL de agua. Las fases acuosas combinadas se reextrajeron con 2 x 100 mL =

200 mL de hexano. Todas las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con

150 mL de solución saturada de cloruro de sodio, se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron a sequedad a 30ºC a presión reducida. La mezcla residual se purgó después con nitrógeno durante 15 min para dar 19,2 g de (Z)-(1S,5R)-1,5-bis-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-3-(2-cloro-etiliden)-2-metilen-ciclohexano como un aceite amarillo ligeramente nebuloso. Este material solidificó después de guardarse durante toda la noche en un congelador y se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional.

Controles del proceso: RMN (CDCl_{3}) y CCF (9:1 hexano:acetato de etilo; detección de UV de onda corta y tinción de PMS; R_{f} del precursor = 0,2 y R_{f} del producto final = 0,6).

Ejemplo 2 Preparación de óxido de 3S-(3\alpha,5\beta,Z)-2-2-2-metilen-bis(1,1-dimetil-etil)dimetil-silil-oxiciclohexiliden-etil-fidenil fosfina

9

Un matraz de fondo redondo, de tres bocas, de 500 mL equipado con un termómetro, agitador magnético, embudo de goteo y burbujeador de nitrógeno se cargó con 2,02 g (50,6 mmol) de hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral) y

170 mL de DMF. Después,

10,2 g (50,6 mmol) de óxido de difenilfosfina se adicionaron en una porción. Se observó la evolución del gas y una exoterma moderada originó el aumento de temperatura de la mezcla a 28ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 50 min para dar una solución amarilla, ligeramente turbia. Después de enfriar la solución a -45ºC con un baño de acetona con hielo seco, se adicionó gota a gota una solución de

19,2 g (45,2 mmol, teórico) de precursor en

70 ml de DMF durante 25 minutos, mientras se mantenía la temperatura de reacción por debajo de -35ºC. Se lavó el embudo con

10 ml de DMF y se adicionó el lavado a la mezcla. Se agitó la mezcla reaccional entre -30 y -35ºC durante 1 hora y media, luego se dejó calentar hasta 0ºC y se agitó a dicha temperatura durante 30 minutos. El análisis de CCF indicó el completado de la reacción. Se diluyó la mezcla reaccional con

500 ml de éter dietílico y se lavó con 2 x 200 ml =

400 ml de agua. Se reextrajeron las fases acuosas combinadas con 2 x 150 ml =

300 ml de éter dietílico y se combinaron estos reestractos con 2 x 200 ml =

400 ml de agua. Se combinaron todas las fases orgánicas, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró hasta sequedad a 35ºC bajo presión reducida. El residuo resultante se secó luego bajo alto vacío para dar 26,2 g de un aceite amarillo turbio. Este material se disolvió en 50 ml de hexano y se filtró la solución resultante a través de

150 g de gel de sílice CCF. Luego se lavó el tapón de gel de sílice con

200 mL de hexano,

1 L de 9:1 hexano acetato de etilo,

1 L de 8:2 hexano acetato de etilo y

1 L de 7:3 hexano:acetato de etilo. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron a sequedad a 35ºC a presión reducida, después se secaron a alto vacío durante toda la noche para dar 22,3 g (83,7% en dos pasos) del producto final como una espuma incolora.

Controles del proceso: RMN (CDCl_{3}) y CCF (9:1 hexano:acetato de etilo; detección de UV de onda corta y tinción de PMA; R_{f} del precursor = 0,6, 1:1 hexano: acetato de etilo; detección de UV de onda corta y tinción de PMA, R_{f} del precursor = 0,95 y R_{f} del producto final = 0,45).

Ejemplo 3 Preparación de [[(1R,3Z,5S)-3-(2-cloroetiliden)-5-fluoro-4-metilenciclohexil]oxi](1,1-di-metiletil)dimetil silano

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Un matraz de fondo redondo, de tres bocas, de 500 mL equipado con un termómetro, agitador magnético, embudo de goteo con tubo de entrada de nitrógeno y burbujeador de salida se cargó con

8,07 g (28,2 mmol) de precursor,

150 mL de hexano y

4,18 g (14,1 mmol) de trifosgeno. La solución se enfrió a 0ºC con un baño de hielo-acetona y se adicionó una solución de

4,50 mL (55,6 mmol) de piridina en

20 mL de hexano durante 30 min. Después de agitar a 0ºC durante 30 min, el baño de enfriamiento se retiró y la mezcla de reacción amarillo pálido resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Después, la mezcla de reacción se diluyó con

250 mL de hexano, se lavó con 3 x 200 mL =

600 mL de solución saturada de sulfato de cobre (II). Las fases acuosas combinadas se extrajeron con 2 x 100 mL=

200 mL de hexano. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron a sequedad en un evaporador giratorio para dar 9,0 g (peso total) del producto final como un aceite amarillo pálido.

Controles del proceso: RMN (CDCl_{3}) y CCF (4:1 hexano:acetato de etilo; detección de UV de onda corta y tinción de PMA; R_{f} del precursor = 0,3 g y R_{f} del producto final = 0,9).

Ejemplo 4 Preparación de (S-trans)-1-fluoro-5-[[dimetil (1,1-dimetil-etil)silil]oxi]-2-metenil-3-[(di-fenilfosfinil)etiliden]-ciclohexano

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Un matraz de fondo redondo, de tres bocas, de 100 mL equipado con un termómetro, agitador magnético, embudo de goteo con tubo de entrada de nitrógeno y burbujeador de salida se cargó con

50 mL de DMF y

1,33 g (33,1 mmol) de hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral). Mientras se enfrió con un baño de agua (10ºC),

6,70 g (33,1 mmol) de óxido de difenilfosfina se adicionó en pequeñas porciones durante 15 min. El baño de agua se retiró y la solución amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Después de enfriar a -60ºC con un baño de hielo seco y acetona, una solución de

9,0 g (28,2 mmol, en teoría) del precursor en

20 mL de DMF se adicionaron gota a gota, por vía de una jeringa, durante 15 min, mientras se mantuvo la temperatura de la mezcla de reacción debajo de -50ºC. La mezcla de reacción se agitó a -60ºC durante 2 h, después se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con

600 mL de éter dietílico y se lavó con 3 x 200 mL =

600 mL de agua. Las fases acuosas combinadas se extrajeron con

200 mL de éter dietílico. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida para dar un sólido blanco. Este producto crudo se recristalizó con

25 mL de éter diisopropílico. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con

5 mL de éter diisopropílico frío y se secó a alto vacío para dar 7,93 g (59,8%) del producto final como un sólido blanco. El licor madre se concentró y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 7:3-1:1 de hexano acetato de etilo. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron a sequedad para dar 2,22 g (16,7%) del producto final. Así, el rendimiento total del producto final fue 10,1 g (76,5%) del total del precursor).

Controles del proceso: RMN (CDCl_{3}) y CCF (1:1 hexano:acetato de etilo; detección de UV de onda corta y tinción de PMA; R_{f} del precursor = 1,0 R_{f} del producto final = 0,28).

Claims

1. Un proceso para producir un compuesto de fórmula:

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donde Ph es fenilo, X^{1} y X^{2} son ambos hidrógeno o X^{1} y X^{2} tomados juntos con CH_{2}, R^{1} es un grupo protector, R^{2} es flúor, hidrógeno, u OR^{3}, donde R^{3} es un grupo protector, y la línea ondulada representa un enlace que resulta en el doble enlace adyacente, que está en la configuración E o Z, que comprende:

(a) clorar un compuesto de fórmula

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donde X^{1}, X^{2}, R^{1}, R^{2} y la línea ondulada son como se ha indicado antes, usando trifosgeno en presencia de una base orgánica para obtener el compuesto de fórmula:

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donde X^{1}, X^{2}, R^{1}, R^{2} y la línea ondulada son como se ha indicado antes, y

(b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula 3 con una sal de óxido de difenil fosfina para obtener el compuesto de fórmula 1.

2. El proceso de la reivindicación 1, donde R^{1} es un grupo protector sililo.

3. El proceso de la reivindicación 2, donde R^{1} es un grupo ter-butil dimetil sililo.

4. El proceso de la reivindicación 1 ó 2, donde R^{2} es flúor OR^{3} y R^{3} es ter-butil dimetil sililo.

5. El proceso de la reivindicación 1, donde X^{1} y X^{2} tomados juntos son CH_{2}.

6. El proceso de la reivindicación 1, donde la cloración del paso (a) se realiza usando trifosgeno en presencia de una base orgánica que es piridina o trietilamina.

7. El proceso de la reivindicación 1, donde la cloración del paso (a) se realiza en un disolvente orgánico.

8. El proceso de la reivindicación 1, donde la cloración del paso (a) se realiza a una temperatura entre -30ºC y 50ºC preferentemente a una temperatura de aproximadamente 0ºC.

9. El proceso de la reivindicación 1, donde la reacción del paso (b) se realiza usando una sal de óxido de difenil fosfina que se ha generado in situ haciendo reaccionar óxido de difenil fosfina con un hidruro de metal alcalino.

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10. El proceso de la reivindicación 1, donde la reacción del paso (b) se realiza usando la sal de sodio del óxido de difenil fosfina.

11. El proceso de la reivindicación 1, donde la reacción de paso (b) se realiza usando la sal de sodio del óxido de difenil fosfina que se ha generado in situ haciendo reaccionar óxido de difenil fosfina con hidruro de sodio.

12. El proceso de la reivindicación 1, donde la reacción del paso (b) se realiza en un disolvente orgánico.

13. El proceso de la reivindicación 1, donde la reacción del paso (b) se realiza a una temperatura entre -80ºC y 50ºC, de preferencia a una temperatura de aproximadamente -60ºC.

14. Un proceso para producir un compuesto de fórmula:

15

hacer reaccionar un compuesto de fórmula

16

donde X^{1}, X^{2}, R^{1}, R^{2} y la línea ondulada son como se ha indicado antes, con una sal de óxido de difenil fosfina para obtener el compuesto de fórmula 1.

15. Un proceso para producir un compuesto de fórmula:

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donde X^{1} y X^{2} son ambos hidrógeno o X^{1} y X^{2} tomados juntos son CH_{2}, R^{1} es un grupo protector, R^{2} es flúor, hidrógeno, u OR^{3}, donde R^{3} es un grupo protector, y la línea ondulada representa un enlace que resulta en el doble enlace adyacente, que está ya sea en la configuración E o Z, que comprende:

clorar un compuesto de fórmula:

18

donde X^{1}, X^{2}, R^{1}, R^{2} y la línea ondulada son como se ha indicado antes, usando trifosgeno en presencia de una base orgánica para obtener el compuesto de la fórmula 3.