ES2207004T3

ES2207004T3 - Procedimiento de preparacion de bromometil bifenilo.

Info

Publication number: ES2207004T3
Application number: ES98954537T
Authority: ES
Inventors: Michel Biard; Bertrand Castro
Original assignee: Sanofi Synthelabo SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1997-11-17
Filing date: 1998-11-09
Publication date: 2004-05-16
Anticipated expiration: 2018-11-09
Also published as: NO327836B1; DK1032557T3; ATE249424T1; BR9814651A; US6214999B1; AU1160899A; PT1032557E; HUP0004251A3; WO1999025681A1; FR2771090A1; DE69818091T2; CA2310324A1; CA2310324C; EP1032557A1; NO20002530D0; DK1032557T5; NO20002530L; HU228640B1; JP4546642B2; HUP0004251A2

Abstract

Procedimiento de preparación de derivados de 41-bromometil-2-cianobifenilo de fórmula general: donde R representa: en la que R representa: - un grupo ciano - un grupo: -CO2 R1 o - CON R2 R3 donde R1 R2 y R3, idénticos o diferentes, representan al hidrógeno o a un grupo alquilo, lineal o ramificado, en C1-C6 que puede sustituirse eventualmente por un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, amino, alcoxi en C1-C4 o por 1 a 3 grupos fenilo reemplazados eventualmente por 1 a 3 grupos elegidos entre átomos de halógeno y grupos hidroxi, nitro, alquilo en C1-C4 y alcoxi en C1-C4. - un grupo tetrazolilo con fórmula general: donde R4 situada en posición 1 ó 2 del grupo tetrazolilo, representa un grupo protector, caracterizado porque se ha hecho reaccionar en un medio bifásico y bajo el efecto de una fotoirradiación, un agente de bromación elegido de entre el bromo, el N-bromoacetamida, el N-bromofatilmida, el N-bromomaleimida, el N-bromosuccinimida, la 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoina y un sistema ácido bromhídrico / bromato de metal alcalino con un derivado de bifenilo de fórmula general: donde R tiene el mismo significado anterior, lo que proporciona el componente deseado.

Description

Procedimiento de preparación del bromometil bifenilo.

La presente invención concierne, de manera general, a la preparación de derivados del bromometil bifenilo.

En particular, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de derivados de 4^{1}bromometil bifenilo de fórmula general:

1

en la que R representa:

\bullet un grupo ciano

\bullet un grupo:

-CO_{2} \ R_{1} \ o -CON \ R_{2} \ R_{3}

donde R_{1} R_{2} y R_{3}, idénticos o diferentes, representan al hidrógeno o a un grupo alquilo, lineal o ramificado, en C_{1} -C_{6} que puede sustituirse eventualmente por un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, amino, alcoxi en C_{1} -C_{4} o por 1 a 3 grupos fenilo reemplazados eventualmente por 1 a 3 grupos elegidos entre átomos de halógeno y grupos hidroxi, nitro, alquilo en C_{1} -C_{4} y alcoxi en C_{1} -C_{4}.

\bullet un grupo tetrazolilo con fórmula general:

2

donde R_{4} situada en posición 1 o preferentemente en posición 2 del grupo tetrazolilo, representa al hidrógeno o a un grupo protector, en particular un grupo alquilo, lineal o ramificado, en C_{1} -C_{6} reemplazado eventualmente por 1 a 3 grupos fenilo, a su vez reemplazados eventualmente por 1 a 3 grupos elegidos entre átomos de halógeno y grupos hidroxi, nitro, alquilo en C_{1} -C_{4} y alcoxi C_{1} -C_{4}.

En particular, R puede representar un grupo ciano, tetrazolilo, trifenilmetil-tetrazoli o un grupo –CO_{2} R_{1} donde R_{1} representa el hidrógeno, un grupo metilo, etilo o propilo.

Entre los compuestos con fórmula 1 que pueden prepararse a través del procedimiento, pueden citarse:

el 4^{1}-bromometil-2-cianobifenilo

el 4^{1}-bromometil-2-tetrazolibifenilo

el 4^{1}-bromometil-2-carboxibifenilo

el 4^{1}-bromometil-2-metoxicarbonilbifenilo

el 4^{1}-bromometil-2-N-trifenilmetiltetrazolil-bifenilo

Según un aspecto preferencial, la invención se refiere, no obstante, a la preparación del compuesto con fórmula 1 donde R representa al grupo ciano, es decir el 4^{1}-bromometil-2-cianobifenilo.

Los derivados del 4^{1}-bromometilbifenilo con fórmula 1 son compuestos conocidos descritos en particular en las solicitudes de patente EP 324377 y 553879 o que pueden prepararse por los procedimientos descritos en las mismas.

Estos compuestos con fórmula 1 constituyen intermediarios particularmente útiles en la síntesis de numerosos principios activos de medicamentos que actúan en especial contra la hipertensión por un mecanismo de inhibición de la angiotensina II.

Recientemente se han propuesto diferentes métodos para la síntesis del 4^{1}-bromometil-2-cianobifenilo. Estos métodos se basan en una reacción homolítica iniciada de manera química.

Por ejemplo, pueden citarse las solicitudes de patente JP 63-23868, 61-92170 y 62-98683, así como las solicitudes de patente EP 553879, 595150 y 709369 que describen en su totalidad, en diversos grados, la bromación del o-tolilbenzonitrilo (en lo sucesivo, denominado OTBN) por medio de agentes de bromación como la N-bromosuccinimida (en lo sucesivo denominada NBS), dibromodimetilhidantoína (en lo sucesivo, denominada DBDMH), N-bromoftalimida o bromo, en presencia de un iniciador químico, en general el peróxido de benzoilo o de t-butilo, el perbenzoato de t-butilo o un derivado azobis como el 2.2^{1}-azobis (isobutironitrilo) (en los sucesivo denominado AIBN) o el 2.2^{1}-azobis (2,4-dimetilvaleronitrilo), siendo el disolvente un alcano en C_{5} -C_{7}, un hidrocarburo alifático halógeno en C_{1} -C_{4}, como el diclorometano o el tetracloruro de carbono, un éster de alquilo en C_{1} -C_{4} del ácido acético como el acetato de etilo o incluso un hidrocarburo aromático halógeno como el clorobenceno.

No obstante, estos métodos comportan a la vez ventajas e inconvenientes, a veces suficientes para descartarlos de cualquier uso a escala industrial.

Por ejemplo, la realización de derivados peróxidos resulta muy difícil e incluso peligrosa debido al carácter explosivo de este tipo de producto.

Por otra parte, estos procedimientos requieren la utilización de compuestos relativamente costosos, como los iniciadores químicos de la familia de los derivados azobis o incluso productos contaminantes, ya que pueden dar lugar a subproductos de la reacción cuyo reciclaje o no está previsto, o es difícil de prever.

En consecuencia, la preparación del 4^{1}-bromometil-2-ciano-bifenilo por reacción homolítica no susceptible de contaminar, a partir de un mínimo de compuestos, que además es poco costoso y no peligroso, y según un método que no reviste grandes dificultades de realización a escala industrial, es de un interés indiscutible.

Con esta finalidad, la iniciación fotoquímica de una reacción homolítica en sustitución de una iniciación química, debido a las ventajas que aporta, puede representar un enfoque particularmente interesante para ofrecer una solución a los problemas planteados con anterioridad.

En efecto, se sabe que la iniciación química:

a): puede inhibirse por la presencia de impurezas en los productos de partida, como puede ser una reacción química

b): depende de la temperatura; a título de ejemplo, los iniciadores químicos como el peróxido de benzoilo o AIBN requieren una determinada temperatura de utilización, preferentemente una temperatura superior a 60°C, en particular para la bromación del OTBN.

c): genera productos de descomposición y, por consiguiente, presenta riesgos de contaminación para el medio ambiente.

En las solicitudes de patente JP 62-98683 y EP 709369 se sugiere una reacción homolítica para la preparación de 4^{1}-bromometil-2-ciano-bifenilo a través de una iniciación fotoquímica.

Así, la solicitud de patente JP 62-98683, menciona la posibilidad de reacción fotoquímica de OTBN con un agente bromante a una temperatura de 0 a 80°C, preferentemente de 10 a 40°C y en un éster de ácido graso como disolvente, citándose más particularmente el acetato de etilo.

Por otra parte, la NBS y la DBDMH se destacan como agentes de bromación preferidos y se ejemplifican. Aunque se menciona igualmente el bromo como agente bromante, no obstante su uso no se ilustra con ningún ejemplo.

Algunas pruebas de orientación realizadas en el marco de la elaboración de la presente invención han puesto de manifiesto determinados inconvenientes inherentes a este método, debido a la naturaleza del disolvente utilizado. En efecto, se ha destacado que se producen algunas reacciones parásitas que implican al disolvente, es decir, el acetato de etilo, lo que provoca un consumo incrementado del agente de bromación, en particular el bromo.

Asimismo, la solicitud de patente EP 709369 se refiere a un procedimiento de bromación del OTBN según el cual se hace reaccionar este compuesto con el bromo a una temperatura de 0 a 100°C, preferentemente de 20 a 80°C y en presencia de un iniciador químico, es decir, de un derivado azobis o el peróxido de benzoilo y en un hidrocarburo halógeno o un alcano en C_{5} -C_{7} como solvente.

Se indica igualmente que la formación de radicales puede garantizarse por una simple fotoirradiación sin utilizar un iniciador homolítico.

No obstante, no se aporta ninguna precisión en concreto sobre las condiciones operatorias para la realización de este procedimiento, que no se ejemplifica de manera alguna.

En el marco de la presente invención, se ha intentado realizar esta reacción fotoquímica homolítica.

Así, ha podido ponerse de manifiesto que la bromación del OTBN por el bromo con fotoirradiación es lenta a temperaturas inferiores a 50°C en los disolventes orgánicos convencionalmente utilizados para este tipo de reacción. Por ejemplo, a 40°C en el diclorometano, la reacción requiere al menos 3 horas, mientras que a 0°C el tiempo de reacción es superior a 6 horas.

Teniendo en consideración que la selectividad de esta bromación homolítica en derivado monobromo en detrimento del derivado dibromo correspondiente aumenta a medida que la temperatura disminuye, parece primordial poder operar a temperaturas inferiores o iguales a 45°C.

Se mencionará asimismo la patente EP 336567 relativa a un procedimiento de bromación fotoquímica de un alquilareno por medio de ácido bromhídrico / peróxido de hidrógeno en une medio bifásico, formado por una fase acuosa y una fase orgánica y a una temperatura de 20 a 80°C, preferentemente de 60 a 70°C.

El procedimiento de esta patente puede aplicarse en particular a la bromación del carbono \alpha de un grupo alquilo fijado en un ciclo bencénico, compuesto a su vez de un grupo desactivante, como un grupo ciano. No obstante, la bromación del OTBN no se describe ni tampoco se plantea en esta patente.

Como resultado de algunas pruebas preliminares efectuadas durante la elaboración de la presente invención, ha podido demostrarse que el procedimiento de esta patente, aplicado a la bromación del OTBN, requiere un tiempo de contacto bastante notable para obtener rendimientos elevados de conversión.

No obstante, ahora se ha descubierto de manera inesperada que es posible obtener los compuestos con fórmula 1, en particular el 4^{1}-bromometil-2-cianobifenilo a través de una reacción de bromación fotoquímica homolítica casi instantánea, evitando los inconvenientes y desventajas de los métodos anteriores.

Según la invención, los derivados de bifenilo con fórmula 1 se obtienen haciendo reaccionar, en un medio bifásico y bajo el efecto de una fotoirradiación, un agente de bromación elegido entre el bromo, la N-bromoacetamida, la N-bromoftalimida, la N-bromomaleimida, una N-bromosulfonamida, la N-bromosuccinimida, la 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína y un sistema ácido bromhídrico / bromato de metal alcalino con un derivado de bifenilo con fórmula general:

3

donde R tiene el mismo significado que antes, en particular ciano, lo que proporciona el compuesto deseado.

El medio bifásico, utilizado en el procedimiento precedente, está constituido por agua y uno o varios disolventes orgánicos no miscibles en agua, elegidos entre los disolventes generalmente utilizados en reacciones homolíticas y que ofrecen pocas posibilidades de interacción con el agente de bromación.

Tales disolventes pueden ser, por ejemplo, hidrocarburos alifáticos halógenos en C_{1}-C_{4}, como el diclorometano, el dicloroetano, el cloroformo, el tetracloruro de carbono, el tetracloroetano o hidrocarburos aromáticos halógenos en C_{6}-C_{10}, como el clorobenceno o el diclorobenceno.

El diclorometano constituye, no obstante, un disolvente orgánico preferido.

El medio bifásico en cuestión incluye habitualmente de 0,1 a 1 volumen de agua por volumen de disolvente orgánico y se utiliza a razón de 3 a 30 equivalentes en volumen por equivalente en peso del compuesto de fórmula II, en particular de OTBN.

Con relación al agente de bromación, éste interviene en la reacción a razón de 0,5 a 1,4 equivalente molar por equivalente molar de compuesto de fórmula II, preferentemente de 0,9 a 1,2 equivalente molar, o mejor aún, de 0,95 a 1,1 equivalente molar.

\newpage

Más allá de 1,2 equivalente de agente de bromación, la tendencia a la formación del derivado dibromado correspondiente se incrementa sensiblemente.

Este agente de bromación es el bromo o un compuesto orgánico que contiene bromo, elegido entre la N-bromoacetamida, la N-bromoftalimida, la N-bromomaleimida, una N-bromosulfonamida, la N-bromosuccinimida, la 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína (DBDMH).

No obstante, se destaca en particular la NBS, la DBDMH o el bromo como agentes bromantes preferidos.

De manera alternativa, el agente de bromación puede estar constituido por un sistema ácido bromhídrico/bromato de metal alcalino, preferentemente bromato de sodio.

En este caso, el metal alcalino se utiliza a razón de 0,3 a 0,4 equivalente molar por equivalente molar de compuesto de fórmula II.

La reacción según la invención se efectúa habitualmente a una temperatura entre 0°C y 45°C. No obstante, se prefiere una temperatura entre 0°C y la temperatura ambiente (en torno a 20 ó 25°C), en particular una temperatura entre 0°C y 15°C.

Más allá de 50 a 60°C, aparece en realidad una disminución relativamente significativa de la selectividad en compuesto de fórmula 1 en beneficio del compuesto dibromado correspondiente.

Con la finalidad de provocar la formación de bromo homolítico necesario para la iniciación de la reacción de la invención, se garantiza la fotoirradiación de la mezcla reactiva a través de una fuente luminosa adecuada que emita radicaciones de una longitud de onda inferior a 600 nm. Puede obtenerse una proporción significativa de radiaciones eficaces con lámparas cuya emisión principal se sitúe en la gama de 350 a 600 nm.

Así, puede utilizarse por ejemplo una lámpara de vapor de mercurio de presión media que emita principalmente en esta gama de longitud de onda.

El modelo de reactor utilizado para la realización del procedimiento de la invención contribuye asimismo de forma significativa a la eficacia de la irradiación, al igual que otros factores determinados, como la relación del volumen reactivo con la superficie del área iluminada o la distancia de la fuente luminosa al medio reactivo.

La elección de la geometría de este reactor está vinculada, por otra parte, a la posibilidad de disponer la lámpara de la forma más apropiada para optimizar la irradiación.

Según los casos, puede por ejemplo diseñarse el reactor en forma de un simple tubo en U acodado o de tubo espiral para que el sistema de iluminación puede colocarse justo al lado de este reactor.

Preferentemente se elige un tipo de reactor que ofrezca la posibilidad de disponer la lámpara de manera coaxial, por ejemplo un reactor en forma de serpentín o de estructura tubular anular.

Para reducir aún más las pérdidas de radiaciones luminosas, pueden añadirse igualmente reflectores.

Además hay que tener en cuenta de manera imperativa los factores capaces de afectar a la eficacia del flujo luminoso por unidad de superficie a irradiar, y ello recurriendo a reactores cuyo modelo se adapte de la forma más apropiada.

En consecuencia, el dispositivo destinado a la realización del procedimiento de la invención se elegirá o modificará de manera que minimice o elimine los volúmenes de mezcla reactiva que no reciben directamente radiaciones luminosas. Por esta razón, la elección del reactor se efectuará de manera preferente entre los modelos de tipo anular o en forma de serpentín para poder disponer la lámpara de forma coaxial.

Se preverá asimismo un sistema capaz de producir una agitación o turbulencia eficaces de la mezcla reactiva para aumentar las posibilidades de paso de esta mezcla a través de una zona iluminada del reactor.

El procedimiento de la invención así descrito se desarrolla a lo largo de un período de aproximadamente 1 a 2 horas según la temperatura reactiva en aplicación y la duración de la fase de introducción de los reactivos, en la mayoría de los casos en un período de aproximadamente 1,5 horas.

Así, a temperaturas del orden de 35°C a 45°C, la reacción se termina en 1 hora equivalente a la duración de introducción, en el medio reactivo, del o de los reactivos, es decir, el agente de bromación o una mezcla de agente de bromación / compuesto de fórmula II.

Por el contrario, a temperaturas entre unos 0°C a unos 15°C, la reacción se acaba en 1,5 horas aproximadamente si la duración de introducción de los reactivos es también de 1 hora aproximadamente.

Por consiguiente, se observa que la reacción conforme a la invención es casi instantánea a temperaturas de 35°C 45°C, en particular a temperatura de reflujo del diclorometano. Por otra parte, a temperaturas de unos 0°C a unos 15°C, la duración de la reacción sigue siendo totalmente compatible con un desarrollo industrial.

A título comparativo, se ha efectuado la fotobromación de la OTBN por el bromo a la temperatura de 40°C, bien en el diclorometano solo, bien en un medio bifásico conforme a la invención, esto es, compuesto por agua y diclorometano, para formar el 4^{1}-bromometil-2-cianobifenilo, en lo sucesivo denominado Compuesto A.

En los dos casos, se han observado las mismas condiciones reactivas y la introducción del bromo en el medio reactivo con OTBN necesita aproximadamente 1 hora.

Se han obtenido los siguientes resultados expresados en % de OTBN, de Compuesto A y de 4^{1}-dibromometil-2-cianobifenilo (en lo sucesivo denominado "compuesto dibromado") destacados en el medio reactivo:

a) en el diclorometano solo

Tiempo	OTBN	Compuesto A	Compuesto
(min.)	restante (%)	formado (%)	dibromado
			formado (%)
15	99,7	0,3	0
30	73,4	26,1	0,5
60	46,5	59	0,5
120	13,6	80,6	5,8
180	9,5	82,9	7,6

b) en el medio bifásico conforme a la invención

Tiempo	OTBN	Compuesto A	Compuesto
(min.)	restante (%)	formado (%)	dibromado
			formado (%)
15	60,10	39,90	0
30	31,78	66,02	2,2
57	8,44	83,92	7,64
120	8,40	84,18	7,42

Estos resultados muestran:

\bullet: que la reacción conforme a la invención es instantánea a la temperatura utilizada, ya que el rendimiento final se obtiene prácticamente desde el final de la introducción de los reactivos.

\bullet: que el procedimiento del estado de la técnica precisa al menos 3 horas para obtener un rendimiento en Compuesto A próximo al rendimiento obtenido al cabo de una hora por la realización del procedimiento conforme a la invención.

Se han realizado otras pruebas comparativas de fotobromación del OTBN a 10°C en un medio bifásico agua / diclorometano con un sistema de ácido bromhídrico / bromato de sodio como agente de bromación de manera comparativa a un sistema ácido bromhídrico / peróxido de hidrógeno.

Los resultados han puesto de manifiesto que la reacción con el sistema ácido bromhídrico / peróxido de hidrógeno sólo conduce a una conversión del 20% del OTBN en Compuesto A en el transcurso de 1,5 horas. Por el contrario, en las mismas condiciones, se ha registrado igualmente transcurridas 1,5 horas un índice de conversión el 85% de OTBN en Compuesto A. Por otro lado, la bromación a partir del sistema de ácido bromhídrico / bromato de sodio ha resultado ser casi instantánea.

Por otra parte, los resultados han demostrado que al final de la reacción la selectividad en Compuesto A es mejor con el sistema ácido bromhídrico / bromato de sodio que con el sistema ácido bromhídrico / peróxido de hidrógeno.

Finalmente, los derivados monobromados de fórmula I obtenidos según el procedimiento de la invención así descrito pueden ser separados posteriormente del medio reactivo siguiendo los métodos clásicos, por ejemplo por decantación de la fase orgánica, eliminación de disolvente y, eventualmente, recristalización en un medio apropiado o incluso a través de métodos cromatográficos.

El procedimiento de la invención puede realizarse de diversas maneras utilizando, según el caso, técnicas de tipo discontinuo o continuo.

Por ejemplo, puede plantearse la preparación de compuestos de fórmula I conforme a la invención a partir de realizaciones en fase discontinua que incluyan:

1): o bien la carga total, en el reactor, de diversos componentes del medio bifásico, así como reactivos como el substrato de fórmula II y el agente de bromación, más la irradiación del medio reactivo.

2): o bien la carga de diversos componentes del medio bifásico y después, en este medio mantenido bajo irradiación, la introducción de una mezcla de reactivos, eventualmente en disolución o suspensión en el disolvente orgánico,

3): o, por el contrario, la introducción a través de colada del agente de bromación, eventualmente en disolución o suspensión en el disolvente orgánico, y ello en el medio reactivo mantenido bajo irradiación, medio constituido por la mezcla bifásica que contiene el substrato de fórmula II. En el caso de un agente de bromación formado por ácido bromhídrico bromato de metal alcalino, puede también plantearse la introducción por colada del ácido bromhídrico en un medio reactivo bajo irradiación luminosa, medio constituido por la mezcla bifásica, del bromato de metal alcalino y el substrato de fórmula II.

Para la realización del procedimiento de la invención siguiendo un método discontinuo, puede utilizarse un dispositivo compuesto por un reactor de tipo clásico equipado con un doble envolvente de calefacción o enfriamiento y diseñado para permitir preferentemente la inmersión de la fuente luminosa en el medio reactivo.

En el marco de la puesta a punto del procedimiento de la invención, ha podido observarse un aumento de la selectividad en derivado monobromado de fórmula I cuando la temperatura reactiva decrece, pero también cuando se mezclan totalmente los reactivos antes de la introducción en el reactor.

No obstante, la realización del procedimiento de la invención por la introducción de la mezcla de reactivos, como se prevé en las técnicas discontinuas 2) y 3) anteriores, requiere un control casi perfecto de la cantidad de iniciador fotoquímico para dominar la cinética de la reacción. Puesto que la potencia de las lámparas responsables de esta iniciación fotoquímica no es regulable, resulta necesario, por consiguiente, irradiar pequeños volúmenes de este medio donde se controla más cómodamente la temperatura.

Debido a estas limitaciones, puede plantearse favorablemente el desarrollo del procedimiento de la invención en fase continua.

Así, pueden utilizarse, para la reacción de bromación, realizaciones en fase continua basadas en una circulación de los reactivos constituidos, del agente de bromación y el derivado de bifenilo de fórmula II, en un reactor tubular de flujo de pistón (plug-flow reactor), es decir, con un flujo tal que cada elemento de fluido atraviese el reactor sin mezclarse con el precedente o el siguiente. Este reactor se fotoirradia y se mantiene a una temperatura entre 0°C y 45°C, por ejemplo a una temperatura comprendida entre 0°C y la temperatura ambiente, preferentemente a una temperatura entre 0°C y 15°C.

Con esta finalidad, puede utilizarse de manera ventajosa un dispositivo apropiado que permita, por ejemplo, la introducción de un flujo controlado y en un medio bifásico de una disolución o suspensión de substrato de fórmula II y el agente de bromación eventualmente en el disolvente orgánico elegido. El flujo se controla por un conjunto compuesto de una bomba dosificadora y un regulador de caudal acoplado a una balanza. Por otra parte, este dispositivo se completa con un reactor que incluye una entrada, para la introducción de los diversos componentes del medio reactivo, y una salida para recoger los productos resultantes de la reacción. Este reactor, cuya finalidad es recibir el medio bifásico, está constituido por un tubo, de cristal o cuarzo por ejemplo, preferentemente en forma de espiral, inmerso en un fluido de calentamiento o enfriamiento, por ejemplo un baño de agua, glicolada o no, cuya temperatura se controla a través de un criotermostato.

En un dispositivo semejante, cuando incluye un reactor en espiral, la lámpara necesaria para la fotoirradiación del medio reactivo, por ejemplo, una lámpara de vapor de mercurio, puede colocarse en el exterior o, preferentemente, en el interior del volumen tubular formado por este reactor, pero en la proximidad inmediata de este último.

Determinados agentes de bromación, utilizados en el procedimiento de la invención, pueden dar lugar a subproductos solubles en agua. Este es el caso en particular de la DBDMH, que proporciona la 5,5-dimetilhidantoína (en lo sucesivo denominada DMH) hidrosoluble pero que cristaliza no obstante en el medio si el índice de conversión del compuesto de fórmula I en compuesto monobromado de fórmula I es superior al 80%.

Esta cristalización implica, por consiguiente, fenómenos de obstrucción del reactor tubular que perturban el flujo del pistón del medio reactivo.

Por consiguiente, puede plantearse completar ventajosamente el procedimiento de la invención con una operación de extracción continua de los subproductos hidrosolubles resultantes de la reacción de bromación, su evacuación del medio reactivo y, en caso necesario, su recuperación.

Por consiguiente, y conforme a una realización de preferencia del procedimiento de la invención, se realiza, de manera simultánea y en fases continuas, la reacción de bromación y la extracción de los subproductos hidrosolubles resultantes de esta reacción, subproductos que se evacuan enseguida del medio reactivo.

Con esta finalidad, se utiliza preferentemente un reactor tubular de flujo de pistón compuesto por una columna de extracción líquido / líquido.

Estas operaciones pueden realizarse siguiendo una técnica que incluya por una parte la reacción de bromación en fase continua por circulación de la mezcla reactiva formada por el disolvente orgánico y los reactivos en un reactor tubular de flujo de pistón constituido por una columna de extracción líquido/ líquido fotoirradiada y mantenida a una temperatura ambiental preferentemente entre 0°C y 45°C, por ejemplo a una temperatura comprendida entre 0°C y la temperatura ambiental, preferentemente a una temperatura entre 0°C y 15°C y, por otra parte, la extracción simultánea y continua de los subproductos hidrosolubles operada por el agua del medio bifásico que circula a contracorriente de dicha mezcla reaccional en la columna, así como la evacuación de los subproductos hidrosolubles en cuestión del medio reaccional.

Este método permite en particular aumentar la selectividad de la reacción de bromación y mejorar el control térmico por eliminación, en caso necesario, del calor desprendido por la lámpara y la reacción.

Otro objeto de la invención se refiere, por consiguiente, a un dispositivo de fotobromación para la realización del procedimiento de la invención en fase continua, que incluye un reactor tubular a flujo de pistón compuesto por una columna de extracción líquido/ líquido fotoirradiada y mantenida a una temperatura entre 0°C y 45°C, por ejemplo a una temperatura comprendida entre 0°C y la temperatura ambiental, preferentemente a una temperatura entre 0°C y 15°C.

Otras características y ventajas aparecen durante la siguiente descripción de un modo de realización del dispositivo de la invención, dado a título de ejemplo no exhaustivo, con relación al dibujo anexo donde la Figura representa una vista esquemática de dicho dispositivo de fotobromación continua.

El dispositivo descrito se adapta especialmente a la realización de un procedimiento que utiliza como disolventes orgánicos no miscibles en el agua hidrocarburos alifáticos o aromáticos halógenos.

En referencia a esta figura, el dispositivo incluye un reactor (1) que forma columna de extracción líquido / líquido de cristal o cuarzo por ejemplo.

Este reactor se compone de un recinto anular (2), de eje vertical, delimitado por una pared interna (3) y una pared externa (4) espaciadas. En sus partes superior e inferior respectivamente, el recinto (2) incluye dos decantadores (2a) y (2b) o zona de reposo que permite la separación de las dos fases. Dos discos (7) y (5) cierran respectivamente las extremidades inferiores y superiores del recinto (2). La pared externa (4) está en contacto en su parte central con un intercambiador de calor (6). Según un modo de realización preferente de la invención, el recinto anular (2) está dotado en su parte central exterior de un doble envolvente dentro del cual circula un líquido de enfriamiento o calentamiento, por ejemplo una solución acuosa glicolada.

La pared interna (3), y los discos (7) y (5) delimita un recinto interior (9) donde se dispone una lámpara fotoquímica (10), por ejemplo una lámpara de vapor de mercurio, dotada de un doble envolvente (no representado) donde circula un líquido de enfriamiento, por ejemplo del agua desionizada. De manera alternativa, la lámpara fotoquímica (10) está desprovista de un doble envolvente análogo. En este caso, el enfriamiento de esta lámpara puede garantizarse a través de una circulación de líquido previsto a este efecto en el recinto (9).

La lámpara (10) atraviesa el disco (5) en el que está fijada.

El reactor incluye igualmente un conducto de alimentación (12) para la carga de los reactivos y el disolvente orgánico situado en la cabeza de la columna, así como un conducto de alimentación de agua (13), al pie de la columna. El conducto de alimentación de agua (13) atraviesa el disco (7) y desemboca en el decantador interior (2b) del recinto debajo del nivel de la lámpara (10). El conducto de alimentación (12) atraviesa el disco (5) y desemboca en el decantador superior (2a) del recinto (2).

El reactor incluye además una salida de evacuación de la solución acuosa (14) para la evacuación de los subproductos hidrosolubles. Esta salida está situada en la cabeza de la columna y consiste por ejemplo en un conducto de evacuación que atraviesa la pared externa (4) del recinto (2) en el decantador superior (2a). El disco (7) está atravesado, por otra parte, por un conducto de evacuación (15) de los productos de la reacción. Las partes que se hallan en frente de las paredes interna (3) y externa (4) del recinto (2) incluyen preferentemente unas partes salientes constituidas por ejemplo por semidiscos imbricados dispuestos a lo largo de la parte central del recinto (2), formando deflectores (18).

Estos semidiscos están hechos de una materia inerte, por ejemplo de matera plástica adecuada como el politetrafluoroetileno. De forma alternativa, el revestimiento en forma de deflectores está compuesto por coronas o discos apoyados en varillas (no representadas) fijadas en los discos (5) y (7). El espacio entre estas coronas o discos se regula por puntales de altura definida.

Además, el dispositivo de fotobromación puede equiparse en la parte superior del conducto de alimentación (12) con un depósito (8) cuya función es almacenar los reactivos y el disolvente orgánico, y en la parte inferior del conducto de evacuación (15) con un segundo depósito (16) para almacenar, tras el drenaje, los productos bromados formados en el transcurso de la reacción.

De manera ventajosa, este dispositivo incluye una junta hidráulica (17) situada inmediatamente a la salida de la columna bajo el conducto de evacuación (15) y montada en serie con el depósito (16). La función de esta junta hidráulica es mantener la fase orgánica de manera continua en el recinto (2) para realizar la fotobromación con flujo de pistón. El agua constituye la fase dispersada.

Esta dispersión, obtenida gracias a los deflectores se mejora, no obstante, a través del impulso de la mezcla reaccional provocado por una bomba dosificadora (11), por ejemplo, una bomba de membrana, unida al decantador interior (2b) del recinto (2).

En el momento de utilización de este dispositivo, el recinto (2) se llena previamente con disolvente orgánico. La lámpara (10) se enciende y se pone en marcha su circuito de enfriamiento.

Cuando está presente, la bomba dosificadora (11) se pone en marcha para asegurar la pulsación de la mezcla reaccional dentro del recinto (2).

El recinto (2) se pone a continuación a la temperatura deseada a través del sistema de calentamiento o enfriamiento correspondiente.

Entonces, se procede a la alimentación continua de la columna con agua por una parte y con solución orgánica de los reactivos por otra parte.

La utilización del dispositivo de bromación y de extracción simultánea diseñado de esta forma, para la realización del procedimiento de la invención en fase continua, ha permitido obtener los derivados monobromados de fórmula I con una excelente selectividad y un índice de conversión del compuesto de fórmula II en el compuesto deseado es particularmente elevado.

Por ejemplo, el índice de conversión del OTBN en 4^{1}-bromometil-2-cianobifenilo es superior o igual al 90% y la selectividad en el compuesto deseado entre el 85 y el 90%, mientras que le índice en compuesto dibromado correspondiente es inferior al 10%, en general del orden del 5 al 7%.

Entre los subproductos resultantes de la reacción, los que provienen de la descomposición del agente de bromación pueden recuperarse de manera ventajosa, retransformarse y reciclarse por ejemplo en el procedimiento de la invención.

Este es el caso en particular de la DMH, producto hidrosoluble resultante de la descomposición de la DBDMH.

Este producto, tras retransformación en DBDMH, por ejemplo por tratamiento con bromo en medio básico, puede reciclarse en concreto a través de una realización continua del procedimiento de la invención.

Por ejemplo, a 10°C, un tratamiento semejante, en presencia de hidróxido de sodio o de carbonato de sodio, proporciona de un 91 a un 92% de DBDMH con una pureza superior al 99%.

Esta posibilidad de recuperación y de reciclaje de subproductos reaccionales tras la reelaboración añade interés a la realización del procedimiento de la invención en fase continua descrita anteriormente cuando utiliza una columna de extracción líquido / líquido como reactor de bromación de flujo de pistón.

Los siguientes Ejemplos no exhaustivos ilustran la invención.

En estos Ejemplos, los controles durante el transcurso de reacción se han realizado por cromatografía líquida de alto rendimiento, en lo sucesivo CLHP en medio reaccional diluido en acetonitrilo.

Por otra parte, se designa como "compuesto dibromado" el 4^{1}-bromometil-2-cianobifenilo producto igualmente de la reacción de bromación.

Ejemplo 1 4^{1}-Bromometil-2-cianobifenilo

En un reactor de cristal provisto de un doble envolvente unido a un criotermostato que permite regular la temperatura interna, un agitador de tipo turbina y una lámpara de vapor de mercurio media presión (potencia: 159 watts) situada en un tubo de inmersión enfriado a través de una circulación de agua en un doble envolvente, se introducen 200 g (1,036 mol) de OTBN, 1000 ml de diclorometano y 500 ml de agua, a continuación se agita el conjunto.

Se enciende la lámpara, se calienta el medio reaccional con ésta hasta la ebullición, a continuación, regulando el caudal de alimentación, se introduce en una hora una suspensión de 162,2 g (0,567 mol) de DBDMH en 200 ml de diclorometano.

Se mantiene en reflujo el medio durante la introducción, y después durante una hora suplementaria. Se enfría la mezcla reaccional entre 20 y 25°C, se para la agitación y se deja decantar durante 30 minutos.

Se elimina la fase acuosa superior y se efectúan dos lavados de la fase orgánica con 2000 ml de agua.

Un control con CLHP proporciona los siguientes resultados:

OTBN	compuesto deseado	compuesto dibromado
3,5%	86%	10,5%

Se aísla entonces el compuesto deseado tras la eliminación parcial del diclometano, se añaden 250 ml de éter de metilo y de ter-butilo (% final de diclorometano < 2,5), enfriamiento a 20°C, filtración, escurrido, lavado con 150 ml más 70 ml de éter de metilo y de ter-butilo y secado en estufa al vacío.

De esta forma se obtienen 22,5 g de el 4^{1}-bromometil-2-cianobifenilo en forma de polvo beige.

Rendimiento: 79,6%

Ejemplo 2

4^{1}-Bromometil-2-cianobifenilo

En un reactor de cristal equipado como se describe en el Ejemplo 1, se introducen 150 g (0,776 mol) de OTBN, 700 ml de diclorometano y 300 ml de agua, después de agita el conjunto a 300 vueltas / minuto, Se enciende la lámpara de vapor de mercurio, a continuación, regulando el caudal de alimentación, se introduce en una hora aproximadamente una solución de 124 g (0,776 mol) de bromo en 200 ml de diclorometano. Se mantiene en reflujo el medio durante toda la introducción.

Un control con CLHP realizado al cabo de 57 minutos muestra que le medio contiene:

OTBN	compuesto deseado	compuesto dibromado
8,44%	83,92%	7,64%

Se mantiene en reflujo el medio durante una hora suplementaria. Se enfría la mezcla reaccional entre 20 y 25°C. Se detiene la agitación y se deja decantar durante 30 minutos.

Se elimina la fase acuosa superior y se efectúan 2 lavados de la fase orgánica con agua.

Un nuevo control con CLHP proporciona los siguientes resultados tras dos horas de reacción:

OTBN	Compuesto deseado	compuesto dibromado
8,4%	84,18%	7,42%

Ejemplo 3 4^{1}-Bromometil-2-cianobifenilo

En un reactor de cristal equipado como se describe en el Ejemplo 1, se introducen 200 g (1,036 mol) de OTBN, 300 ml de diclorometano y 400 ml de agua, después de agita el conjunto a 380 vueltas / minuto.

\newpage

Se enfría el medio a una temperatura entre O°C y 5°C, a continuación se enciende la lámpara de vapor de mercurio, manteniendo el medio reaccional a la misma temperatura. A continuación, mientras se regula el caudal de alimentación, se introduce durante aproximadamente una hora una solución de 165,4 g (1,03 mol) de bromo en 300 ml de diclorometano.

Se mantiene el medio a una temperatura entre 0°C y 5°C durante toda la introducción.

Al final de la introducción, es decir transcurridos 58 minutos, un control de CLHP del medio reaccional coloreado muestra que éste contiene:

OTBN	Compuesto deseado	compuesto dibromado
34,05%	64,66%	1,29%

Se continúa con la agitación, lo que proporciona en 30 minutos tras el final de la introducción un medio anaranjado que contiene:

OTBN	Compuesto deseado	compuesto dibromado
14,16%	82,60%	3,24%

60 minutos tras el final de la introducción, este mismo medio convertido en amarillo contiene:

OTBN	Compuesto deseado	compuesto dibromado
6,59%	88,42%	5,05%

Ejemplo 4 4^{1}-Bromometil-2-cianobífenilo

En un reactor de 2 litros de cristal equipado como se describe en el Ejemplo 1, se introducen 250 g (1,29 mol) de OTBN, 1000 ml de diclorometano y 500 ml de agua, después de agita el conjunto a 300 vueltas / minuto. Se enfría el medio a una temperatura a 10°C, por circulación de agua glicolada en el doble envolvente, después se añaden 64,9 g (0,43 mol) de bromato de sodio.

A continuación, se enciende la lámpara de vapor de mercurio, se comienza la introducción de 222 g de ácido bromhídrico a 47% (correspondiente a 104,4 g de ácido a 100%, es decir 1,29 mol) con una bomba dosificadora y un regulador de caudal (caudal: 22 g/h).

Al final de la introducción del ácido bromhídrico, es decir transcurridos 60 minutos suplementarios, se obtiene una mezcla que contiene:

OTBN	Compuesto deseado	compuesto dibromado
32,27%	66,27%	1,46%

Se mantiene a 10°C, agitándose durante 60 minutos suplementarios y se obtiene una mezcla que contiene:

OTBN	Compuesto deseado	compuesto dibromado
5,62%	88,02%	6,36%

Ejemplo 5 4^{1}-Bromometil-2-cianobiDenilo a) Preparación

En un depósito, cargar 100 Kg. de OTBN y 81,2 Kg. (1.1 equivalente) de DBDMH, después se añaden 2000 1 de diclorometano.

Se agita el conjunto de 60 a 80 vueltas / minuto y se mantiene a 20-25°C hasta la disolución completa.

b) Fotobromación

Para esta operación se utiliza un dispositivo que incluye un reactor tubular anular de flujo de pistón con forma de columna de extracción líquido / líquido como se ilustra en la Figura del anexo.

Se llena esta columna de diclorometano, se regula la potencia de la lámpara a 8 Kw., se presuriza a 0,3 bar, y a continuación se pone en marcha su circuito específico de enfriamiento con agua desionizada.

Se enciende la lámpara y se pone en marcha el sistema de pulsación de la mezcla reaccional en la columna, regulando la frecuencia de pulsación a 30% (=15Hz) y de la carrera a 20%.

Se pone en marcha la circulación de agua glicolada en el doble envolvente de la columna- impulsada y se regulan los caudales de agua glicolada hasta conseguir una temperatura de 10°C en el medio diclorometano.

Entonces se inicia la alimentación continua de la columna impulsada en un principio con agua desionizada en razón de 300 Kg. /h., a continuación con solución OTBN/DMDBH en el diclometano preparada en el anterior párrafo a), en razón de 600 Kg./h.

Se mantienen estas condiciones operatorias hasta que se agote la solución de los reactivos en el diclorometano, después se enjuaga el depósito donde se encontraba esta solución, la línea de transmisión hasta la columna así como ésta última con 200 1 de diclorometano.

Un análisis con CLHP muestra que la mezcla contiene al final de la reacción:

OTBN	Compuesto deseado	compuesto dibromado
5,7%	87,5%	6,8%

c) Aislamiento

Entonces se aísla el compuesto deseado con el lavado de la solución de los productos fotobromados en el diclorometano a través de una solución acuosa de bisulfito de sodio, recuperación de la fase orgánica por decantación, preconcentración de esta fase orgánica, eliminación del diclorometano añadiendo sucesivamente éter de metilo y ter-butilo, cristalización de la suspensión de 0°C a 3°C, filtración, escurrido de la suspensión, lavado del producto obtenido con éter de metilo y ter-butilo y secado de 40 a 45°C.

De esta forma, se obtiene el 4^{1}-bromometil-2-cianobifenilo puro con un rendimiento de 78% en peso con relación al OTBN.

Claims

1. Procedimiento de preparación de derivados de 4^{1}-bromometil-2-cianobifenilo de fórmula general:

4

donde R representa:

en la que R representa:

\bullet un grupo ciano

\bullet un grupo:

-CO_{2} \ R_{1} \ o -CON \ R_{2} \ R_{3}

\bullet un grupo tetrazolilo con fórmula general:

5

donde R_{4} situada en posición 1 ó 2 del grupo tetrazolilo, representa un grupo protector, caracterizado porque se ha hecho reaccionar en un medio bifásico y bajo el efecto de una fotoirradiación, un agente de bromación elegido de entre el bromo, el N-bromoacetamida, el N-bromofatilmida, el N-bromomaleimida, el N-bromosuccinimida, la 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoina y un sistema ácido bromhídrico / bromato de metal alcalino con un derivado de bifenilo de fórmula general:

6

donde R tiene el mismo significado anterior, lo que proporciona el componente deseado.

2. Procedimiento según la Reivindicación 1, caracterizado porque R representa un grupo tetrazolilo donde R_{4} representa un grupo alquilo, lineal o ramificado, en C_{1}C_{4} eventualmente reemplazado por 1 a 3 grupos fenilo, a su vez eventualmente remplazados por 1 a 3 grupos elegidos entre átomos de halógeno y grupos hidroxi, nitro, alquilo C_{1}-C_{4} y alcoxi en C_{1}-C_{4}.

3. Procedimiento según la Reivindicación 1, caracterizado porque R representa un grupo ciano, tetrazolilo, trifenilmetil-tetrazolilo o un grupo CO_{2}-R_{1},donde R representa el hidrógeno, un grupo metilo, etilo o propilo.

4. Procedimiento según una de las Reivindicaciones 1 ó 3, caracterizado porque R representa el grupo ciano.

5. Procedimiento según una de las Reivindicaciones 1 a 4 caracterizado porque el medio bifásico está constituido por agua y uno o varios disolventes orgánicos no miscibles en agua.

6. Procedimiento según la Reivindicación 5, caracterizado porque el solvente orgánico es un hidrocarburo alifático halógeno o un hidrocarburo aromático halógeno.

7. Procedimiento según la Reivindicación 5 ó 6 caracterizado porque el disolvente orgánico es el diclorometano.

8. Procedimiento según una de las Reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el medio bifásico incluye de 0,1 a 1 volumen de agua por volumen de disolvente orgánico.

9. Procedimiento según una de las Reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque el medio bifásico se utiliza en razón de 3 a 30 equivalentes en volumen por equivalente en peso de derivado de bifenilo de fórmula II.

10. Procedimiento según una de las Reivindicaciones 1 a 9 caracterizado porque el agente de bromación es el bromo, el N-bromosuccinimida, la 1.3-dibromo-5,5-dimetilhidantoina o un sistema de ácido bromhídrico /bromato de metal alcalino.

11. Procedimiento según una de las Reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque el agente de bromación se utiliza en razón de 0,5 a 1,4 equivalente molar por equivalente molar de derivado de bifenilo de fórmula II.

12. Procedimiento según la Reivindicación 11, caracterizado porque el agente de bromación se utiliza en razón de 0,95 a 1,1 equivalente molar por equivalente molar de derivado de bifenilo de fórmula II.

13. Procedimiento según las Reivindicaciones 11 ó 12, caracterizado porque el bromato de metal alcalino se utiliza en razón de 0,3 a 0,4 equivalente molar por equivalente molar de derivado de bifenilo de fórmula II.

14. Procedimiento según una de las Reivindicaciones 1 a 13 caracterizado porque la reacción se lleva a una temperatura entre 0°C y 45°C.

15. Procedimiento según la Reivindicación 14, caracterizado porque la reacción se lleva a una temperatura entre 0°C y la temperatura ambiental.

16. Procedimiento según la Reivindicación 14 ó 15, caracterizado porque la reacción se lleva a una temperatura entre 0°C y 15°C.

17. Procedimiento según una de las Reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque la fotoirradiación se obtiene con una fuente luminosa que emite radiaciones de 350 a 600 nm.

18. Procedimiento según una de las Reivindicaciones 1 a 14 y 17, caracterizado porque la reacción de bromación se desarrolla en fase continua e incluye la circulación continua de los reactivos formados por el agente de bromación y el derivado de bifenilo con fórmula II en un reactor tubular de flujo de pistón, reactor fotoirradiado y mantenido a una temperatura entre 0°C y 45°C.

19. Procedimiento según la Reivindicación 18, caracterizado porque se efectúan simultáneamente y en fases continuas la reacción de bromación y la extracción de subproductos hidrosolubles que se evacuan a continuación del medio reaccional.

20. Procedimiento según la Reivindicación 19, caracterizado porque la reacción, la extracción y la evacuación se realizan en un reactor de flujo de pistón formado por una columna de extracción líquido / líquido.

21. Procedimiento según una de las Reivindicaciones 18 a 20, caracterizado porque incluye, por una parte, la reacción de bromación en fase continua por circulación de la mezcla formada por el disolvente orgánico y los reactivos en un reactor tubular de flujo de pistón constituido por una columna de extracción líquido / líquido fotoirradiada y mantenida a una temperatura entre 0°C y 45°C y, por otra parte, la extracción simultánea y continua de los subproductos hidrosolubles operada con agua del medio bifásico que circula a contracorriente de dicha mezcla en la columna, seguida de la evacuación de dichos productos hidrosolubles del medio reaccional.

22. Procedimiento según una de las Reivindicaciones 18 a 21, caracterizado porque la temperatura está entre de 0°C y la temperatura ambiental.

23. Procedimiento según una de las Reivindicaciones 18 a 22, caracterizado porque la temperatura está entre 0°C y 15°C.

24. Dispositivo de fotobromación para la realización del procedimiento en fase continua según una de las reivindicaciones 18 a 23, caracterizado porque incluye un reactor tubular de flujo de pistón constituido por una columna de extracción líquido / líquido fotoirradiada y mantenida a una temperatura entre 0°C y 45°C.

25. Dispositivo según la Reivindicación 24, que incluye (i) un reactor (1) constituido por un recinto anular (2) con eje vertical, delimitado por una pared interna (3) y una pared externa (4) espaciadas y cerrado por un disco (7) situado a la altura del decantador inferior (2b) del recinto (2) y por un disco (5), situado a la altura del decantador superior (2a) del recinto (2), (ii) una lámpara fotoquímica (10) dotada de un doble envolvente de enfriamiento, dispuesto en el interior del recinto (9) delimitada por la pared interna (3) del recinto (2) y por el disco (5), que atraviesa dicho disco (5) en el sentido del espesor, (iii) un conducto de alimentación (12) para la carga de los reactivos y el disolvente orgánico, situado encima de la columna que atraviesa el disco (5) y desemboca en el decantador superior (2a) del recinto (2), (iv) un conducto de alimentación de agua (13) situado al pie de la columna que atraviesa el disco (7) y desemboca en el decantador inferior (2b) del recinto (2), (v) un conducto de evacuación de la solución acuosa (14) situado encima de la columna que atraviesa la pared externa (4) del recinto (2) a la altura del decantador superior (2a) y (vi) un conducto de evacuación (15) de los productos de la reacción situado al pie de la columna, que atraviesa el disco (7), estando dotado dicho recinto anular (2) en su parte central de un intercambiador de calor (6) dispuesto en contacto con su pared externa (4), y las paredes interna (3) y externa (4) del recinto (2) en su parte central de deflectores (18).

26. Dispositivo según la Reivindicación 24 ó 25, caracterizado porque está equipado en su parte superior por el conducto de alimentación (12) con un depósito (8) cuya función es almacenar los reactivos y el disolvente orgánico, y en su parte inferior por un conducto de evacuación (15), un depósito (16) para almacenar tras el drenaje los productos bromados formados durante la reacción. El recinto (2) está unido a la altura del decantador inferior (2b) a una bomba dosificadora (11) cuya función es impulsar el medio reaccional.

27. Dispositivo según una de las Reivindicaciones 24 a 25, caracterizado porque el flujo a pistón está asegurado por una junta hidráulica (17) dispuesta de manera inmediata a la salida de la columna, en la parte inferior del conducto de evacuación (15) y montada en serie con el depósito (16).

28. Dispositivo según una de las Reivindicaciones 25 a 27, caracterizado porque el reactor se mantiene a una temperatura entre 0°C y la temperatura ambiental.

29. Dispositivo según una de las Reivindicaciones 25 a 27, caracterizado porque el reactor se mantiene a una temperatura entre 0°C y 15°C.