ES2206536T3

ES2206536T3 - Procedimiento para preparar derivados de acido pirrol-3-carboxilico 1-sustituido.

Info

Publication number: ES2206536T3
Application number: ES96117522T
Authority: ES
Inventors: Masahiro Imoto; Akira Mizuno; Makoto Shibata; Tomoe Iwamori
Original assignee: Daiichi Suntory Pharma Co Ltd
Current assignee: Asubio Pharma Co Ltd
Priority date: 1995-11-02
Filing date: 1996-10-31
Publication date: 2004-05-16
Anticipated expiration: 2016-10-31
Also published as: EP0771790B1; AU7055596A; CA2189297C; US5684161A; CA2189297A1; EP0771790A1; DE69630184T2; DE69630184D1; AU704349B2; ATE251135T1; JPH09183765A

Abstract

SE PROPORCIONA UN PROCEDIMIENTO SENCILLO E INDUSTRIALMENTE VIABLE PARA PREPARAR UN DERIVADO DE ACIDO PIRROLO-3-CARBOXILICO 1 SUSTITUIDO DE FORMULA (I). EL PROCEDIMIENTO COMPRENDE LA REACCION DE UN COMPUESTO DE FORMULA (II), UN COMPUESTO DE FORMULA (III), Y UN ANHIDRIDO ACIDO DE ACUERDO CON LA SIGUIENTE REACCION, EN DONDE R{SUB,1} Y R{SUB,2} REPRESENTAN INDIVIDUALMENTE UN GRUPO ALQUILO, ARALQUILO O ARILO.

Description

Procedimiento para preparar derivados de ácido pirrol-3-carboxílico 1-sustituído.

Antecedentes de la invención Campo de la invención

La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de derivados de ácido pirrol-3-carboxílico 1-sustituido, que resultan de utilidad como medicinas o como materias primas o intermediarios para la síntesis de medicinas.

Descripción de la técnica previa

Los derivados de ácido pirrol-3-carboxílico 1-sustituido son compuestos importantes que se utilizan como medicinas para el tratamiento de la hiperlipidemia, medicinas para mejorar la insuficiencia de la circulación periférica o como materias primas o intermediarios para la síntesis de medicinas. Sin embargo, todavía no se conoce ningún procedimiento industrial lo suficientemente económico y sencillo de implementar para la producción de derivados de ácido pirrol-3-carboxílico 1-sustituido, en los que las posiciones 2, 4 y 5 -todas ellas- sean átomos de hidrógeno.

Específicamente, se da cuenta, por ejemplo, de un método para inducir una reacción de sustitución electrofílica en la posición 3 de un anillo de pirrol como un método para preparar derivados de ácido pirrol-3-carboxílico (por ejemplo, M. Kakushima y colaboradores, J. Org. Chem., Vol. 48, 3214 (1983); C. Cativiela y colaboradores, Org. Prep. Proced. Int., Vol. 18, 283 (1986); B. L. Bray y colaboradores, J. Org. Chem., Vol. 55, 6317 (1990); etc.). No obstante, debido a las características del pirrol, la reacción de sustitución electrofílica en el anillo de pirrol no necesariamente se produce con exclusividad en la posición 3. Puede existir la posibilidad de que obligatoriamente haya que separar los subproductos, tales como los derivados del ácido pirrol-2-carboxílico. Por otra parte, en estos métodos primero se introduce un grupo específico -tal como un grupo aril-sulfonilo o un grupo tri-isopropil-sililo- en la posición 1 y luego se induce la reacción de sustitución electrofílica en la posición 3. Por este motivo, para obtener un compuesto con un grupo alquilo o similar sustituido en la posición 1, el grupo que se introdujo en la posición 1 debe ser eliminado antes de introducir el grupo objetivo. Esto requiere etapas de reacción complicadas, que demandan mucho tiempo y, por lo tanto, constituyen una desventaja para estos métodos.

Como métodos alternativos para sintetizar directamente los derivados de ácido pirrol-3-carboxílico, se ha dado cuenta de un método para someter una materia prima, tal como \gamma-cetoéster, a una reacción de ciclación (por ejemplo, Publicación de patente japonesa No. 104658/1994) y un método para hacer reaccionar isocianuro de p-toluensulfonilo y un éster de ácido acrílico en presencia de hidruro de sodio (por ejemplo, A. M. van Lausen y colaboradores, Tetrahedron Lett., Vol. 52, 5337 (1972)).

Sin embargo, como los derivados de ácido pirrol-3-carboxílico producidos por estos métodos tienen un átomo de hidrógeno en la posición 1, para obtener un compuesto con un grupo alquilo o similar sustituido en la posición 1, se requiere una etapa adicional para introducir un grupo objetivo. Esto también requiere etapas adicionales. Además, los métodos mencionados en último término no son económicamente favorables, porque requieren reactivos costosos y producen el compuesto objetivo sólo con un rendimiento muy bajo.

Además de estos métodos, se ha propuesto un método para la síntesis de ésteres de ácido pirrol-3-carboxílico que tengan un grupo de sustitución en la posición 1. Este método comprende hacer reaccionar un éster de ácido propiólico, un anhídrido ácido y un derivado de \alpha-aminoácido (por ejemplo, Albert Padwa y colaboradores, J. Org. Chem., vol. 47, 786 (1982), Piero Dalla Croce y colaboradores, Heterocycles, vol. 27, 2825 (1988)). Sin embargo, este método produce sólo compuestos con grupos de sustitución introducidos en la posición 2 y/o en la posición 5.

De esta manera, no se conocen todavía procedimientos industrialmente viables para la fabricación de derivados de ácido pirrol-3-carboxílico 1-sustituido con átomos de hidrógeno para las posiciones 2, 4 y 5 y, por lo tanto, la importancia de los derivados de ácido pirrol-3-carboxílico 1 sustituido en los que las posiciones 2, 4 y 5 sean todas átomos de hidrógeno todavía no se ha estudiado hasta el momento.

Frente a esta situación, los inventores de la presente invención se han dedicado a realizar estudios exhaustivos para desarrollar un procedimiento destinado a la fabricación de derivados de ácido pirrol-3-carboxílico 1 sustituidos y para sintetizar medicinas que utilicen derivados de ácido pirrol-3-carboxílico 1-sustituido en los que las posiciones 2, 4 y 5 -todas ellas- sean átomos de hidrógeno, como material sintético o como intermediario. En consecuencia, los inventores descubrieron que los derivados de ácido pirrol-3-carboxílico 1 sustituidos pueden prepararse fácilmente, en un breve período y con un alto rendimiento si se usa N-formil-glicina N-sustituida como materia prima. Este hallazgo trajo como resultado la culminación de la presente invención.

Sumario de la invención

En consecuencia, un objeto de la presente invención consiste en proporcionar un procedimiento para preparar un derivado de ácido pirrol-3-carboxílico 1 sustituido de la siguiente fórmula (I),

1

(en la que R_{1} y R_{2} representan individualmente un grupo alquilo, aralquilo o arilo), que comprende hacer reaccionar un compuesto de la siguiente fórmula (II),

(II)R_{1} \

\delm{N}{\delm{\para}{\delm{CHO}{}}}

CH_{2}CCOH

(en la que R_{1} es tal como se definiera anteriormente), un compuesto de la siguiente fórmula (III):

(III)HC\equiv C-COOR_{2}

(en la que R_{2} es tal como se definiera anteriormente), y un anhídrido ácido.

Otros objetos, características y ventajas de la invención se pondrán de manifiesto de un modo más evidente a partir de la lectura de la siguiente descripción.

Descripción detallada de la invención y realizaciones preferidas

Como ejemplos preferidos de R_{1} en la fórmula (I) del derivado de ácido pirrol-3-carboxílico 1-sustituido que se obtiene mediante el procedimiento de la presente invención, se encuentran los grupos alquilo lineales o ramificados, tales como el grupo metilo, el grupo etilo, el grupo n-propilo y el grupo isopropilo; los grupos aralquilo, tales como un grupo bencilo y el grupo 3,4-dimetoxifenilmetilo; y los grupos arilo, tales como un grupo fenilo, un grupo 2,6-dimetilfenilo y el grupo naftilo. Los ejemplos preferidos de R_{2} incluyen los grupos alquilo lineales o ramificados, tales como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo y un grupo isopropilo; grupos aralquilo, tales como un grupo bencilo y grupos arilo, tales como un grupo fenilo.

El procedimiento de la presente invención comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) con un compuesto de la fórmula (III) y un anhídrido ácido de acuerdo con la siguiente fórmula de reacción.

2

en la que R_{1} y R_{2} tienen los mismos significados que se definieran con anterioridad.

Como ejemplos del anhídrido ácido se encuentran el anhídrido acético, el anhídrido propiónico y similares, prefiriéndose el anhídrido acético en particular.

El compuesto (II) que es el material de partida, se puede fabricar fácilmente haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (IV) con anhídrido acético y ácido fórmico de acuerdo con la siguiente fórmula de reacción:

3

en la que R_{1} tiene el mismo significado que se definiera previamente.

Como ejemplos específicos del compuesto (IV) que se usa en esta reacción, se brinda la glicina N-sustituida, tal como sarcosina y N-fenil-glicina.

El compuesto (II) también se puede sintetizar mediante un procedimiento descrito en una publicación o un procedimiento similar al procedimiento conocido.

El compuesto (III), éster de ácido propiólico, es un compuesto conocido en sí mismo o bien, un compuesto que se puede fabricar de acuerdo con un procedimiento conocido en la técnica.

La reacción de ciclación del compuesto (II) y del compuesto (III) se puede llevar a cabo agregando más de un mol de anhídrido ácido, como por ejemplo, anhídrido acético y aproximadamente 1 a 5 moles del compuesto (III), para un mol del compuesto (II) y calentando la mezcla a una temperatura de entre 80ºC y las temperaturas de reflujo, mientras se agita por un período aproximado de 4 a 24 horas. Esta reacción se puede llevar a cabo ya sea en presencia de un anhídrido ácido (preferiblemente, en anhídrido acético), solo o con un disolvente adicional que no participa en la reacción, tal como el tolueno. El caso anterior en el que la reacción se lleva a cabo en un anhídrido ácido generalmente resulta más preferido para lograr un alto rendimiento. Huelga decir que es posible usar las sales de estos reaccionadores en lugar de los compuestos propiamente dichos.

Para obtener los derivados de ácido pirrol-3-carboxílico 1-sustituido (I) deseados a partir de la mezcla de reacción, se usan medios de purificación convencionales, tales como destilación, recristalización y cromatografía en columna, ya sea en forma individual o en combinación de dos o más.

El derivado de ácido pirrol-3-carboxílico 1-sustituido (I) resultante es de utilidad como medicina o como materia prima o intermediario sintético para medicinas. Cuando se usa como materia prima para la síntesis de las medicinas, el compuesto de la fórmula (I) se convierte en el compuesto (I') mediante la eliminación del grupo R_{2} de acuerdo, por ejemplo, con la siguiente reacción, antes de someterlo a varias reacciones más.

4

en la que R_{1} y R_{2} tienen los mismos significados que se definieran previamente.

La reacción anterior para convertir el compuesto de la fórmula (I) en el compuesto de la fórmula (I') puede llevarse a cabo por un método conocido, como por ejemplo, tratando el compuesto de la fórmula (I) con una base, tal como hidróxido de sodio y haciéndolo reaccionar con un ácido, como por ejemplo, ácido clorhídrico.

Otras características de la invención se pondrán de manifiesto durante el desarrollo de la siguiente descripción de las realizaciones ejemplares, las cuales se brindan a modo ilustrativo de la invención y no pretenden imponer restricción alguna a la misma.

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Ejemplos

Ejemplo de referencia 1

Síntesis de N-formilsarcosina

243,5 g (2,733 mol) de sarcosina y 1500 g (32,58 mol) de ácido fórmico se transfirieron a un recipiente de reacción y 887,4 g (8,691 mol) de anhídrido acético se adicionaron por goteo a la mezcla, durante 30 minutos mientras se enfriaba y agitaba. La mezcla resultante se agitó durante tres horas a temperatura ambiente.

La mezcla de reacción amarilla clara resultante se concentró al vacío, se incorporaron 50 ml de agua al residuo y la mezcla resultante se evaporó al vacío. Esta operación se repitió, luego se incorporaron 50 ml de tolueno al residuo y la mezcla se evaporó al vacío. Después de repetir esta operación, se añadieron cristales de simientes de N-formilsarcosina para cristalizar el residuo. Luego de eliminar por completo el disolvente con una bomba, se incorporaron 1200 ml de acetato de etilo y la mezcla se agitó sobre un baño de agua caliente a 70ºC, hasta que los cristales se disolvieron por completo. Se añadieron nuevamente cristales de simientes y la mezcla se agitó durante toda la noche. Luego de agitar durante una hora a 0ºC, los cristales precipitados se recogieron por filtración para obtener 278,6 g del compuesto del título (rendimiento 87,1%).

Propiedades: cristales pulverulentos incoloros.

Punto de fusión: 85,0 - 87,0ºC.

Ejemplo de referencia 2

Síntesis de N-bencil-N-formilglicina

19,33 g (100 mmol) de etil-éster de N-bencilglicina y 109,6 g (2,38 mol) de ácido fórmico se transfirieron a un recipiente de reacción. Luego, se adicionaron por goteo 32,46 g (316 mmol) de anhídrido acético durante un lapso aproximado de 15 minutos mientras se enfriaba y agitaba. La mezcla se agitó en forma continua durante una hora a 0ºC y dos horas a temperatura ambiente.

La mezcla de reacción se concentró al vacío y se incorporaron al residuo 500 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa medio saturada de carbonato de potasio, agua, una solución acuosa al 15% de ácido cítrico, agua y salmuera saturada, en ese orden, se secó en sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío para obtener 21,70 g de una sustancia aceitosa, color amarillo claro.

98 ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 N se incorporaron a la sustancia aceitosa resultante y la mezcla se agitó durante 30 minutos, a 50ºC y dos horas a temperatura ambiente.

La mezcla de reacción se lavó con éter de etilo y se incorporó una solución acuosa de ácido clorhídrico 6 N a la capa de agua mientras se agitaba para acidificar la solución. Después de adicionar cloruro de sodio, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 veces). El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó en sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Los cristales en bruto resultantes se recristalizaron a partir de cloroformo-éter de isopropilo para obtener 17,27 g del compuesto del título (rendimiento 89,4%).

Propiedades: cristales prismáticos incoloros.

Punto de fusión: 124,0-127,0ºC.

Ejemplo de referencia 3

Síntesis de N-formil-N-fenilglicina

7,56 g (50 mmol) de N-fenil-glicina y 54,87 g (1,19 mol) de ácido fórmico se transfirieron a un recipiente de reacción y 16,23 g (159 mmol) de anhídrido acético se adicionaron por goteo en un período aproximado de 10 minutos mientras se enfriaba y agitaba. La mezcla de reacción se agitó durante una hora a 0ºC y durante dos horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se concentró al vacío para obtener cristales en bruto. Los cristales se recristalizaron a partir de etanol-éter isopropílico para obtener 7,47 g del compuesto del título (rendimiento 83,4%).

Propiedades: cristales pulverulentos color amarillo claro.

Punto de fusión: 169ºC (descompuesto).

Ejemplo 1 Síntesis de 1-metil-3-pirrolcarboxilato de etilo (1)

Una mezcla de 117,1 g (1 mol) de N-formilsarcosina preparada en el Ejemplo de referencia 1, 98,10 g (1 mol) de propiolato de etilo y 638 ml de anhídrido acético se agitaron usando un agitador magnético sobre un baño de aceite, a 130ºC durante 22 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. Se incorporaron 100 ml de tolueno al residuo y la mezcla se evaporó a presión reducida. Se repitió este procedimiento para obtener una sustancia aceitosa color marrón. Esta sustancia aceitosa se destiló al vacío para obtener 109,19 g (rendimiento 71,3%) de un aceite incoloro o amarillo claro del compuesto del título, como fracciones con un punto de ebullición de 103-104ºC a 4 mmHg.

IR (film cm^{-1}): 1701, 1544, 1250, 1218, 1113, 1026, 965, 763.

RMN (medida en CDCl_{3} usando TMS como un estándar interno/

400 MHz/\delta_{ppm})

1,32(3H, t, J = 7,1 Hz), 3,66 (3H, s) 4,26 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,54 (1H, m), 6,57 (1H, m), 7,23 (1H, t, J = 1,9 Hz).

Ejemplo 2 Síntesis de 1-metil-3-pirrolcarboxilato de etilo (2)

Se llevó a cabo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1 usando 15,64 g (0,134 mol) de N-formilsarcosina, 49,00 g (0,499 mol) de propiolato de etilo y 107 ml de anhídrido acético para obtener 18,08 g (rendimiento 88,4%) del compuesto del título.

Ejemplo 3 Síntesis de 1-metil-3-pirrolcarboxilato de metilo

Una mezcla de 9,52 g (0,0813 mol) de N-formilsarcosina preparada en el Ejemplo de referencia 1, 25,56 g (0,304 mol) de propiolato de etilo y 65 ml de anhídrido acético se agitó usando un agitador magnético sobre un baño de aceite a 130ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. 30 ml de tolueno se incorporaron al residuo y la mezcla se evaporó a presión reducida. Se repitió este procedimiento para obtener una sustancia aceitosa color marrón. Esta sustancia aceitosa se destiló al vacío para obtener 9,01 g (rendimiento 79,6%) de un aceite incoloro o amarillo claro del compuesto del título como fracciones, con un punto de ebullición de 93-96ºC a 4 mmHg.

IR (film cm^{-1}): 1705, 1543, 1442, 1250, 1222, 1117, 764.

RMN (medida en CDCl_{3} usando TMS como un estándar interno/

400 MHz/\delta_{ppm}).

3,65 (3H, s), 3,78 (3H, s), 6,51-6,58 (2H, m), 7,22 (1H, s).

Ejemplo 4 Síntesis de 1-bencil-3-pirrolcarboxilato de etilo

Una mezcla de 1,93 g (10 mmol) de N-bencil-N-formilglicina obtenida en el Ejemplo de referencia 2, 3,65 g (37,2 mmol) de propiolato de etilo y 10 ml de anhídrido acético se agitaron usando un agitador magnético sobre un baño de aceite, a 130ºC durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. 15 ml de tolueno se incorporaron al residuo y la mezcla se evaporó a presión reducida. Se repitió este procedimiento para obtener una sustancia aceitosa color marrón. Esta sustancia aceitosa se purificó usando cromatografía en columna con gel de sílice (gel de sílice No. 9385, fabricado por Merck Co., eluido con acetato de etilo: hexano = 1:3 v/v) para obtener 2,156 g (rendimiento 94,0%) de un aceite amarillo claro del compuesto del título.

IR (film cm^{-1}): 2980, 1702, 1541, 1508, 1455, 1373, 1221, 1112, 1027, 968, 763, 711.

RMN (medida en CDCl_{3} usando TMS como un estándar interno/

400 MHz/\delta_{ppm}).

1,33 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,26 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,06 (2H, s), 6,59-6,64(2H, m), 7,27-7,39 (4H, m).

Ejemplo 5 Síntesis de 1-fenil-3-pirrolcarboxilato de etilo

Una mezcla de 2,69 g (15 mmol) de N-formil-N-fenilglicina preparada en el Ejemplo de referencia 3, 5,47 g (55,8 mmol) de propiolato de etilo y 15 ml de anhídrido acético se agitaron usando un agitador magnético sobre un baño de aceite a 130ºC durante 22 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. Se incorporaron 22 ml de tolueno al residuo y la mezcla se evaporó a presión reducida. Se repitió este procedimiento para obtener una sustancia aceitosa color marrón. Esta sustancia aceitosa se purificó usando cromatografía en columna con gel de sílice (gel de sílice No. 9385, fabricado por Merck Co., eluido con acetato de etilo: hexano = 1: 5 v/v) para obtener 2,894 g (rendimiento 89,6%) de una aceite amarillo claro del compuesto del título.

IR (film cm^{-1}): 1709, 1600, 1544, 1509, 1260, 1224, 1138, 757, 692.

RMN (medida en CDCl_{3} usando TMS como un estándar interno/

400 MHz/\delta_{ppm}).

1,36 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,31 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,76 (1H, br. s), 7,01 (1H, br. s), 7,31 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,34-7,50 (4H, m), 7,68 (1H, s).

Ejemplo de referencia 4

7,66 g (50 mmol) de 1-metil-3-pirrolcarboxilato de etilo preparado en el Ejemplo 1 y 37,5 ml (75 mmol) de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 N se cargaron a un recipiente de reacción y se sometieron a reflujo durante dos horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se incorporaron aproximadamente 7 ml de una solución de ácido clorhídrico 6 N mientras se agitaba. Luego de adicionar 15 g de cloruro de sodio, la mezcla se agitó durante una hora sobre un baño de hielo-acetona para recoger cristales precipitados. Los cristales se lavaron con agua fría y se secaron a presión reducida para obtener 5,77 g (rendimiento 92,2%) de cristales pulverulentos incoloros o amarillo claro de ácido 1-metil-3-pirrolcarboxílico.

Como la reacción usada en el procedimiento de la presente invención no es una reacción de sustitución en un anillo de pirrol, el procedimiento no comprende la producción adicional de derivados de ácido pirrol-2-carboxílico. Por lo tanto, no es necesario que el procedimiento incluya una etapa complicada para la separación de los subproductos. Una ventaja adicional en el procedimiento de la presente invención reside en su capacidad de producir directamente un derivado de ácido pirrol-3-carboxílico con un grupo alquilo sustituido o similar introducido en la posición 1.

Además, como no se usa ningún reactivo peligroso y hay menos etapas de reacción, se asegura la simpleza de la operatividad y un tiempo de procesamiento sensiblemente más corto. Asimismo, la utilización de materia prima económica y fácilmente disponible y de un alto rendimiento de producción hacen que este procedimiento para la fabricación de derivados de ácido pirrol-3-carboxílico 1-sustituidos sea industrialmente viable.

Por otro lado, los derivados del ácido pirrol-3-carboxílico 1-sustituidos de la presente invención facilitarán el desarrollo de medicinas que utilicen estos derivados como materias primas.

Es obvio que resulta posible implementar numerosas modificaciones y variaciones de la presente invención a la luz de las enseñanzas explicadas anteriormente. Por lo tanto, debe entenderse que dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas, la invención puede llevarse a la práctica de una manera diferente de aquélla específicamente descrita en la presente.

Claims

1. Un procedimiento para preparar un derivado de ácido pirrol-3-carboxílico 1-sustituido de la siguiente fórmula (I):

5

en la que R_{1} y R_{2} representan individualmente un grupo alquilo, aralquilo o arilo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la siguiente fórmula (II),

(II)R_{1} \

\delm{N}{\delm{\para}{\delm{CHO}{}}}

CH_{2}COOH

en la que R_{1} es tal como se definiera anteriormente, un compuesto de la siguiente fórmula (III):

(III)HC\equiv C-COOR_{2}

en la que R_{2} es tal como se definiera anteriormente y un anhídrido ácido.

2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el anhídrido ácido es anhídrido acético.

3. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la reacción se lleva a cabo en anhídrido acético.