ES2206254T3 - Complejos de paroxetina con ciclodextrinas o derivados de ciclodextrinas. - Google Patents
Complejos de paroxetina con ciclodextrinas o derivados de ciclodextrinas.Info
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Abstract
Complejos de paroxetina, como base libre o como sal, con una ciclodextrina o con un derivado de ciclodextrina, caracterizados porque tienen un contenido en agua de entre 1 y 20% en peso.
Description
Complejos de paroxetina con ciclodextrinas o
derivados de ciclodextrinas.
La paroxetina es una base orgánica que tiene la
fórmula siguiente:
Se usa como agente terapéutico en diversas formas
patológicas y en particular en depresiones y en la enfermedad de
Parkinson por su actividad inhibidora sobre la recaptación neuronal
de serotonina
(5-HT).
En las aplicaciones farmacéuticas, la paroxetina
se usa habitualmente en su forma cristalina de clorhidrato
hemihidratado (documento U.S. 4.721.723). Sin embargo, la mala
solubilidad de este compuesto en el agua restringe las posibilidades
de preparar formas farmacéuticas líquidas que contengan una
concentración adecuada de principio activo, mientras que las formas
farmacéuticas sólidas demuestran una biodisponibilidad restringida
y una notable variabilidad en los niveles plasmáticos en distintos
pacientes.
El clorhidrato de paroxetina en forma amorfa, que
presenta la ventaja de una solubilización más rápida se describe en
las patentes EP810224, WO 98/31365, US 5.672.612 y WO 99/16440.
Los documentos EP810224 y WO 98/31365 describen
un procedimiento de preparación pero no señalan las ventajas
particulares del mismo, a excepción de la más rápida solubilización
debida al estado amorfo del producto.
En el documento US 5.672.612 se reivindica que la
paroxetina en forma amorfa es estable si se encuentra presente en la
composición con etanol en un % en peso de hasta 10% y
preferiblemente de aproximadamente 1-4%. Sin
embargo, un contenido semejante en etanol no es habitualmente
aceptable ni deseable en una composición farmacéutica.
En el documento WO 99/16440 se describen otras
composiciones que contienen clorhidrato de paroxetina, a partir de
la misma preparación de paroxetina HCl en etanol, en las que una
diversidad de compuestos tales como ácidos, hidroxiácidos, y
sustancias polihidroxiladas podrían permitir obtener el mismo efecto
estabilizador. En la solicitud de patente, se reivindica que todos
los compuestos anteriores deberían tener el mismo efecto. Entre las
composiciones que se describen, se cita y reivindica una
composición que contiene una ciclodextrina y en particular una
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina.
Sin embargo, el complejo y sus características no
se describen. Además, el problema relativo a la presencia de etanol
en la formulación sigue sin modificación.
De hecho, dichas composiciones se preparan por
procedimientos que comprenden:
la disolución de paroxetina base en etanol
absoluto;
la preparación de una solución de ácido
clorhídrico en etanol absoluto;
la adición de la solución de ácido clorhídrico en
etanol absoluto a la solución de paroxetina base;
la agitación con el fin de obtener una
composición de clorhidrato de paroxetina en etanol; adición de un
compuesto polihidroxilado, si lo hubiera; y
la desecación de la composición arriba
mencionada.
Puesto que dichos procedimientos se realizan en
etanol, llevan necesariamente a un producto final que contiene
cantidades importantes de este disolvente y esto da lugar a
inconvenientes obvios desde el punto de vista farmacéutico.
El uso de etanol tampoco conviene desde el punto
de vista del procedimiento.
Las sales de paroxetina, debido a sus
características fónicas, no son directamente absorbidas por la pared
gastrointestinal pero primero deben transformarse en la paroxetina
no salificada que, al ser lipófila, es capaz de atravesar la mucosa
gastrointestinal.
El procedimiento de transformación está unido a
la constante de equilibrio representada por la fórmula: paroxetina
HX = paroxetina + HX y está influenciado por el pH del medio.
Por otra parte, la paroxetina como base libre no
conviene al uso tal cual para la fabricación de formas farmacéuticas
ya que consiste en un líquido denso que tiene características
oleosas o en un sólido ceroso. Además, se descompone fácilmente al
oxidarse y su solubilidad en el agua es muy baja.
En realidad, en la solicitud de patente WO
99/26525 se reivindican cápsulas que contienen paroxetina como base
libre o como una sal farmacéuticamente aceptable en un vehículo
líquido o sólido.
Sin embargo, las diversas composiciones acerca de
las que se informa(ejemplos 1-30) se refieren
todas al uso del clorhidrato de paroxetina, mientras que los
ejemplos posteriores (ejemplos 31-44) se refieren a
formulaciones líquidas de paroxetina (no se especifica si como base
libre o como sal) en Pharmasolve, aceite y lípidos.
Como vehículos sólidos o semisólidos, se citan a
las grasas, las ceras y los polímeros filmogénicos o
termoplásticos.
Ahora los autores encontraron que los problemas
de la técnica anterior pueden resolverse mediante complejos de
paroxetina, como base libre o como sal, con una ciclodextrina o un
derivado de ciclodextrina, caracterizados porque tienen un contenido
en agua de entre 1 y 20% en peso.
Los complejos según la presente invención pueden
tener la forma de un polvo suelto, exhiben una alta estabilidad
química, una solubilidad mejorada en el agua y convienen para la
preparación de composiciones farmacéuticas líquidas o sólidas.
Además, la paroxetina presente en dichos complejos muestra un
comportamiento de disolución independiente del pH.
Dichos complejos pueden prepararse mediante un
procedimiento que comprende las etapas siguientes:
se mezclan la paroxetina, como base libre o como
sal, una ciclodextrina o un derivado de ciclodextrina y agua;
se agita la mezcla obtenida para obtener una
solución o dispersión homogénea y se sigue agitando hasta la
formación de un complejo;
se filtra el sólido y luego se deseca o se deseca
la solución o dispersión y luego se recupera el sólido.
La fig. 1 presenta la solubilidad de la
paroxetina HCl en forma de complejo a distintas relaciones molares
entre la \beta-ciclodextrina y la paroxetina
HCl.
La fig. 2 presenta el termograma obtenido en un
ensayo de DSC llevado a cabo sobre un complejo entre la paroxetina
HCl y la \beta-ciclodextrina 1 hora después de su
preparación.
La fig. 3 presenta el termograma obtenido en un
ensayo de DSC llevado a cabo sobre un complejo entre la paroxetina
HCl y la \beta-ciclodextrina 7 días después de su
preparación.
La fig. 4 presenta el termograma obtenido en un
ensayo de DSC llevado a cabo sobre un complejo entre la paroxetina
HCl y la \beta-ciclodextrina 3 meses después de su
preparación.
La fig. 5 presenta el termograma obtenido en un
ensayo de DSC llevado a cabo sobre un complejo entre el acetato de
paroxetina y la \beta-ciclodextrina dos semanas
después de su preparación.
La fig. 6 presenta el termograma obtenido en un
ensayo de DSC llevado a cabo sobre un complejo entre la paroxetina
HCl y la
2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
dos semanas después de su preparación.
La fig. 7 presenta el termograma obtenido en un
ensayo de DSC llevado a cabo sobre un complejo entre la paroxetina
base y la \beta-ciclodextrina dos semanas después
de su preparación.
La fig. 8 presenta un espectro por rayos X de un
complejo entre la paroxetina HCl y la
\beta-ciclodextrina, en el que el complejo se
preparó según el ejemplo 1.
La fig. 9 presenta un espectro por rayos X de un
complejo entre la paroxetina HCl y la
\beta-ciclodextrina, en el que el complejo se
preparó según el ejemplo 6.
La fig. 10 presenta el termograma obtenido en un
ensayo de DSC llevado a cabo sobre un complejo entre la paroxetina
HCl y la \beta-ciclodextrina inmediatamente
después de su compresión en una prensa con infrarrojos.
La fig. 11 presenta el termograma obtenido en un
ensayo de DSC llevado a cabo sobre un complejo entre la paroxetina
HCl y la \beta-ciclodextrina tres días después de
su compresión en una prensa con infrarrojos.
La presente invención se refiere a complejos de
inclusión de paroxetina, como base libre o como sal, con una
ciclodextrina o un derivado de la misma, caracterizados porque
tienen un contenido en agua de entre 1 y 20% en peso.
Dichos complejos se preparan preferiblemente
según un procedimiento caracterizado por las etapas siguientes:
(a) se mezclan la paroxetina, como base libre o
como sal, una ciclodextrina o un derivado de ciclodextrina y
agua;
(b) se agita la mezcla obtenida para obtener una
solución o dispersión homogénea y se sigue agitando hasta la
formación del complejo; y
(c) se elimina parcialmente el agua para obtener
un complejo sólido con un contenido en agua deseado.
Preferiblemente, los complejos de la invención
tienen un contenido en agua entre 1 y 20%, preferiblemente entre 2 y
15%, en peso.
Se puede usar la paroxetina como base libre o
como sal con un ácido orgánico o inorgánico.
Preferiblemente, dicho ácido orgánico o
inorgánico se selecciona de entre el grupo que comprende el ácido
acético, el ácido maleico, el ácido clorhídrico y el ácido
metanosulfónico. Entre estos, se prefiere particularmente el ácido
clorhídrico.
La paroxetina base puede usarse bien como un
sólido ceroso o bien como un líquido oleoso.
Preferiblemente, dicha ciclodextrina es una
\alpha-, \beta-, o \gamma-ciclodextrina, en
forma anhidra o hidratada.
Dicho derivado de ciclodextrina se selecciona
preferiblemente de entre el grupo formado por eptakis
(2-6-di-O-metil)-\beta-ciclodextrina,
(2,3,6-tri-O-metil)-(\beta-ciclodextrina,
monosuccinil eptakis
(2-6-di-O-metil)-\beta-ciclodextrina,
2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina,
ciclodextrina sulfatada o ciclodextrina que contiene grupos
aminoalquilo.
Preferiblemente, en la presente invención se usan
\beta-ciclodextrina y
2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina.
Preferiblemente, en la etapa a) se usan 1 a 100 g
de ciclodextrina o derivado de ciclodextrina por litro de agua.
Preferiblemente, se usan la paroxetina como base
libre o como sal en una cantidad tal para obtener complejos con una
relación molar entre la paroxetina y la ciclodextrina que varía de
1:0,25 a 1:20 y preferiblemente desde 1:0,5 a 1:2.
Se pueden usar patrones operativos ligeramente
distintos cuando se preparan los complejos de paroxetina base y de
una sal de paroxetina.
En detalle, cuando se prepara un complejo con
paroxetina base, la etapa a) se lleva preferiblemente a cabo según
las etapas siguientes:
a_{1}) se añade una ciclodextrina o un derivado
de ciclodextrina a agua;
a_{2}) se mantiene la solución o dispersión de
la etapa a_{1}) bajo agitación durante un tiempo de 30 a 180
minutos a una temperatura de entre 25 y 50ºC; y
a_{3}) se dispersa la paroxetina base en la
solución o la dispersión de la etapa a_{2}).
Cuando se prepara un complejo con una sal de
paroxetina, la etapa a) se lleva preferiblemente a cabo según las
etapas siguientes:
a_{1}) se salifica la paroxetina base con un
ácido orgánico o inorgánico; y
a_{2}) se añade una ciclodextrina o un derivado
de ciclodextrina bajo agitación a la paroxetina salificada.
Se puede llevar a cabo la salificación de la
paroxetina base mediante el uso de diversos procedimientos. Por
ejemplo, se puede dispersar la paroxetina base en agua bajo
agitación y se puede añadir una solución acuosa del ácido
seleccionado a la dispersión hasta que se forme una solución. Si no,
se puede añadir paroxetina base a una solución acuosa del ácido
seleccionado.
Cuando se preparan ambos tipos de complejos, la
etapa b) se lleva preferiblemente a cabo por agitación mecánica o
por ultrasonidos. Preferiblemente, con el fin de permitir la
formación del complejo, la agitación se lleva a cabo a una
temperatura de entre 25º y 50ºC por un tiempo de hasta 48 horas,
preferiblemente de entre 3 y 24 horas.
La etapa c) se lleva habitualmente a cabo por
liofilización, desecación al vacío o desecación bajo un flujo de gas
inerte. Preferiblemente, la desecación al vacío se lleva a cabo a
una temperatura de 20 a 40ºC y la desecación bajo un gas inerte a
una temperatura de 5 a 40ºC.
Preferiblemente, cuando se prepara un complejo de
paroxetina base, la etapa c) se puede llevar a cabo también según
las etapas siguientes:
c_{1}) se enfría la dispersión de la etapa c) y
se mantiene a una temperatura de entre 4ºC y 20ºC durante 1 a 20
horas;
c_{2}) se recupera el precipitado obtenido en
la etapa c_{1}) por filtración; y
c_{3}) se deseca el producto sólido recuperado
en la etapa c_{2}) al vacío o bajo un flujo de gas inerte hasta
que se alcance el contenido en agua deseado.
Como se describirá en detalle en los ejemplos
dados a continuación, distintos procedimientos de desecación llevan
a complejos que tienen características distintas: se obtienen
complejos en estado amorfo por liofilización, mientras que se
obtienen complejos cristalinos por desecación al vacío.
Como alternativa a los procedimientos descritos
arriba, los complejos que contienen paroxetina base pueden
prepararse por adición lenta de paroxetina en forma de un líquido
oleoso a una ciclodextrina o un derivado de la misma en un mezclador
para polvos mantenida bajo agitación durante un tiempo de 3 a 24
horas, a una temperatura de 25 a 50ºC.
También en este caso, el tratamiento en el
mezclador para polvos puede ser sustituido por un tratamiento por
ultrasonidos.
Como alternativa adicional, se pueden preparar
complejos que contienen paroxetina base por formación de una
suspensión que consiste en ciclodextrina o un derivado de la misma,
paroxetina base y agua, en la que la cantidad del último compuesto
varía de 20 a 100% del peso de las sustancias sólidas. A
continuación, se mezcla la suspensión y se deseca como se describió
arriba.
El producto obtenido mediante cualquiera de los
procedimientos anteriores se cuela habitualmente a continuación a
través de un tamiz de 250 \mum con el fin de obtener un producto
con una distribución de tamaño de partículas adecuada para el
procesamiento posterior.
Los complejos de la presente invención son nuevos
productos como se demostró por los resultados de las
caracterizaciones que se presentan a continuación.
En particular, estos productos tienen las
características siguientes:
- \blacklozenge
- la forma de un polvo suelto, un estado físico adecuado para la producción de formas farmacéuticas;
- \blacklozenge
- una solubilidad más elevada en agua con respecto al producto que no se encuentra en forma de complejo que puede dar una variabilidad disminuida en niveles plasmáticos;
- \blacklozenge
- una mayor estabilidad en comparación con el producto que no se encuentra en forma de complejo;
- \blacklozenge
- en caracterización por RMN muestran una variación positiva del desplazamiento químico de numerosos protones de la paroxetina y una variación negativa de los protones de la ciclodextrina presentes en su cavidad;
- \blacklozenge
- por análisis térmico diferencial (DSC) los complejos con la paroxetina base demuestran ausencia del pico de descomposición de la paroxetina base entre 260º y 300ºC mientras que los complejos con una sal de paroxetina demuestran una ausencia de acontecimientos térmicos a temperaturas que corresponden al pico de fusión de la sal relativa que no se encuentra en forma de complejo.
Además, gracias al procedimiento usado, los
productos de la presente invención están exentos de disolventes
orgánicos, tales como el etanol, que se encuentran presentes en
numerosas preparaciones de la técnica conocida.
Gracias a sus características, los productos de
la presente invención pueden usarse para la preparación de
composiciones farmacéuticas sólidas y líquidas para la
administración por vía oral y parenteral con efectos mejorados en el
tratamiento de la depresión y
La enfermedad de Parkinson y otras patologías
curables por administración de paroxetina. Dichas composiciones
comprenden una dosis farmacéuticamente eficaz de un complejo según
la presente invención en mezcla con diluyentes o excipientes
farmacéuticamente aceptables.
En particular, los productos de la presente
invención pueden usarse para la fabricación de medicamentos
adecuados para la administración por vía oral de
5-40 mg de paroxetina diaria y para la
administración por vía parenteral de 1-20 mg de
paroxetina diaria para el tratamiento de sujetos que padezcan
depresión o enfermedad de Parkinson, y de cualquier otra patología
curable con paroxetina.
La presente invención puede entenderse aún más
con referencia a los siguientes ejemplos.
Se pone 1 g de paroxetina base en dispersión en
150 g de agua desionizada bajo agitación. Se añade una solución de
0,11 g de HCl en 28 g de agua a la dispersión bajo agitación y se
sigue con la agitación hasta que la paroxetina esté completamente
solubilizada.
El pH de la solución es de aproximadamente 6.
Se añaden 3,5 g de
\beta-ciclodextrina en polvo a la solución y se
calienta la dispersión obtenida hasta 40ºC bajo flujo de nitrógeno y
con agitación enérgica durante 3 horas.
Se obtiene una solución opalescente que contiene
una pequeña cantidad de residuo sin disolver que se elimina por
filtración a través de un filtro de acetato de celulosa que tiene
una porosidad de 0,45 \mum.
La solución obtenida se liofiliza y se obtienen
4,3 g de un producto con una relación molar entre la paroxetina HCl
y la \beta-ciclodextrina de 1:1 y con un contenido
en agua de 5,4% en peso.
El producto ha sido caracterizado como se
describe a continuación.
Ejemplos
2-5
Estos ejemplos se han llevado a cabo según el
procedimiento descrito en el ejemplo 1 mediante el uso de cantidades
de sustancias reactivas tales para obtener productos finales con las
relaciones molares siguientes entre la
\beta-ciclodextrina y la paroxetina HCl:
| Ejemplo nº | Proporción molar |
| 2 | 0,25:1 |
| 3 | 0,50:1 |
| 4 | 2,0:1 |
| 5 | 3,0:1 |
Los productos obtenidos de estos ejemplos y del
ejemplo 1 han sido todos caracterizados en cuanto a su solubilidad
en el agua en comparación con la paroxetina HCl que no se encuentra
en forma de complejo, como se describe a continuación.
Se pone 1 g de paroxetina base en suspensión en
una solución que consiste en 25 g de agua desionizada y 2,8 ml de
HCl 1 N y, bajo agitación enérgica, se añaden 3,5 g de
\beta-ciclodextrina en polvo.
La mezcla se mantiene bajo agitación durante 24
horas a 25ºC bajo flujo de nitrógeno.
La mezcla obtenida se concentra parcialmente y
finalmente se deseca al vacío a 25ºC durante 48 horas.
\newpage
Se obtienen 4,4 g de un producto con una relación
molar entre la paroxetina HCl y la
\beta-ciclodextrina de 1:1 y con un contenido en
agua de 5,4%.
Se repitió el ejemplo 1 con la diferencia de que
se usó ácido acético (110 mg) en lugar de ácido clorhídrico. Se
obtuvieron 4,3 g del complejo relativo.
Se repitió el ejemplo 1 con la diferencia de que
se usó
2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
(4,0 g) en lugar de \beta-ciclodextrina.
Se obtuvieron 4,7 g del complejo relativo.
Se caracterizaron los productos de los ejemplos 7
y 8 como se describió para el producto del ejemplo 1 con resultados
similares.
En un reactor de vidrio, se solubilizan 3,5 g de
\beta-ciclodextrina y 50 ml de agua desionizada a
45ºC.
Se pone 1 g de paroxetina base en dispersión en
la solución obtenida y se mantiene la suspensión bajo agitación a
45ºC durante 5 horas.
Se enfría la suspensión obtenida hasta 15ºC y se
recupera un precipitado por filtración sobre un filtro de acetato de
celulosa.
Se deseca el producto obtenido en un horno al
vacío a 40ºC durante 12 varas, hasta un contenido residual en agua
de 9%, determinado por el método de Karl Fischer.
Se obtienen 4,3 g de producto en forma de un
polvo suelto en el que la relación molar entre la paroxetina básica
y la \beta-ciclodextrina es de aproximadamente
1:1,3, según se determinó por espectrofotometría a 293 nm en
comparación con una solución patrón de paroxetina base.
Se coló el producto a través de un tamiz de 250
\mum y se caracterizó según se describe a continuación.
En un mezclador para polvos, se añaden lentamente
20 g de paroxetina base en forma de aceite bajo agitación a 70 g de
\beta-ciclodextrina.
Se sigue con la agitación durante 12 horas
obteniendo una mezcla homogénea.
Se obtienen 86 g de producto en forma de un polvo
suelto que se cuelan a través de un tamiz de 250 \mum.
El producto tiene una relación molar entre la
paroxetina básica y la \beta-ciclodextrina de
aproximadamente 1:1.
El producto se caracterizó según se describe más
adelante para el producto del ejemplo 9 con resultados
similares.
Se repitió el ejemplo 9 con la diferencia de que
se usó
2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
(4,0 g) en lugar de \beta-ciclodextrina.
Se obtuvieron 4,7 g de producto en forma de un
polvo suelto.
Este producto también se caracterizó como se
describe para el producto del ejemplo 9 con resultados
similares.
Se evaluó la solubilidad de los productos
obtenidos en los ejemplos 1-5 y 9 en comparación con
la de la paroxetina base o la paroxetina HCl que no se encuentra en
forma de complejo.
Se llevó a cabo un ensayo de solubilidad sobre
una cantidad de los complejos de los ejemplos 1-5
que correspondía a 500 mg de paroxetina HCl y, como comparación,
sobre 500 mg de paroxetina HCl que no se encuentra en forma de
complejo.
Se introdujo cada muestra en un recipiente que
contenía 5 ml de agua desionizada.
Los recipientes, cerrados con un tapón, se
introdujeron a continuación, bajo agitación, en un baño termostático
a 25ºC durante 24 horas.
Las suspensiones obtenidas se filtraron entonces
a través de un filtro de acetato de celulosa y se analizaron por
espectrofotometría a 295 nm, en comparacióncon una solución patrón
de paroxetina.
Los resultados obtenidos se presentan en la fig.
1 en la que se representa la solubilidad de la paroxetina HCl (en
mg/ml) en función de la relación molar entre la
\beta-ciclodextrina y la paroxetina HCl.
A partir de la representación gráfica, se puede
observar que mientras que la solubilidad de la paroxetina que no se
encuentra en forma de complejo es de 5 mg/ml, como se informa en la
bibliografía, la solubilidad de los complejos es más elevada y
aumenta con el aumento de la relación molar entre la
\beta-ciclodextrina y la paroxetina HCl, y alcanza
una solubilidad de hasta 45 mg/ml para una relación 1:1.
Se añadieron 5 g del producto del ejemplo 9 a 10
ml de agua desionizada y se mantuvo bajo agitación durante 4 horas a
temperatura ambiente.
A continuación, se filtró la suspensión a través
de un filtro de acetato de celulosa para eliminar el producto sin
disolver.
Se analizó la solución por espectrofotometría a
293 nm con respecto a una solución patrón de paroxetina base.
El contenido de paroxetina base en la solución
fue de 2,3 mg/ml. Como comparación, la solubilidad de la paroxetina
base que no se encuentra en forma de complejo se midió también. Se
encontró una solubilidad de 0,3 mg/ml.
Esta caracterización se llevó a cabo sobre los
productos de los ejemplos 1 y 9 en comparación con la paroxetina y
la paroxetina HCl, por RMN-^{1}H a 200 MHz en
D_{2}O.
Los resultados se presentan en las tablas 2 y 3
en las que se puede notar la variación positiva del desplazamiento
químico de numerosos protones de paroxetina y la variación negativa
del desplazamiento químico del protón de la
\beta-ciclodextrina en el seno de su cavidad.
Esto demuestra que el producto consiste en un
complejo de paroxetina base o sal con la
\beta-ciclodextrina.
Se llevaron a cabo ensayos por DSC sobre los
productos preparados en los ejemplos 1, 7, 8 y 9, mediante el uso de
las siguientes condiciones:
| Equipo | Perkin Elmer DSC7 |
| Intervalo de temperaturas | 50-300ºC (ejemplos 1 y 9) |
| 50-200ºC (ejemplos 7 y 8) | |
| Velocidad de calentamiento | 10ºC/minuto |
Primero se llevó a cabo un ensayo por DSC sobre
el producto preparado en el ejemplo 1 una hora después de su
preparación. El termograma obtenido se presenta en la figura 2 y se
caracteriza por la ausencia de acontecimientos térmicos en el
intervalo de 100-200ºC mientras que muestra un pico
entre 230 y 250ºC.
Si se tiene en cuenta que la paroxetina HCl
(forma hemihidratada) que se suele usar tiene un punto de fusión
igual a 143,5ºC y que las otras formas conocidas de la paroxetina
HCl tienen puntos de fusión comprendidos entre 117 y 164ºC, se puede
concluir que el producto del ejemplo 1 es un producto nuevo.
A continuación, se repitió el análisis por DSC
sobre el mismo producto después de almacenarlo a 25ºC y 60% de
humedad relativa durante 7 días (fig. 3) y 3 meses (fig. 4),
respectivamente.
Los termogramas muestran que el producto
permanece estable con el tiempo y que no se transforma en formas
cristalinas conocidas de paroxetina HCl.
Se llevó a cabo un ensayo por DSC sobre el
complejo del ejemplo 7 dos semanas después de su preparación. El
termograma (fig. 5) demuestra ausencia de acontecimientos térmicos a
temperaturas por debajo de 200ºC.
Se llevó a cabo un ensayo por DSC sobre el
complejo del ejemplo 8 dos semanas después de su preparación. El
termograma (fig. 6) demuestra ausencia de acontecimientos térmicos a
temperaturas por debajo de 200ºC.
Se llevó a cabo un ensayo por DSC sobre el
complejo del ejemplo 9 dos semanas después de su preparación.
El termograma se presenta en la fig. 7. Se puede
notar la ausencia del pico de descomposición entre 260ºC y 300ºC
característico de la paroxetina base, como demostración de la
formación de complejo que se ha producido.
Se analizaron muestras de 200 mg de los productos
obtenidos en el ejemplo 1 y en el ejemplo 6 por difracción de rayos
X mediante el uso de un difractómetro PW 3710 (Philips Analytical
X-Ray B.V.).
Los espectros obtenidos muestran que
procedimientos de desecación distintos llevan a complejos que tienen
características distintas. En realidad, mientras que en el ejemplo 1
se obtiene un complejo amorfo que contiene paroxetina HCl por
liofilización (fig. 8), en el ejemplo 6 se obtiene un complejo
cristalino que contiene paroxetina HCl por desecación al vacío (fig.
9).
Se comprimieron aproximadamente 50 mg del
producto obtenido como se describió en el ejemplo 1 en una prensa
con infrarrojos a una presión de 10 T durante 5 minutos.
La figura 10 presenta el termograma (DSC) llevado
a cabo inmediatamente después de la compresión, y la figura 11
presenta el termograma llevado a cabo a tres días de la compresión,
después del almacenamiento a temperatura ambiente.
Esta prueba también confirma la estabilidad del
producto que no se transforma por presión en formas conocidas de la
paroxetina HCl.
Se ensayaron los productos del ejemplo 1 mediante
el uso de ensayos de estabilidad acelerados.
Se almacenaron muestras del producto en forma
sólida o en solución (a una concentración de 4 mg/ml de paroxetina
HCl) durante un mes a 40ºC. Como referencia, al mismo tiempo se
almacenaron muestras equivalentes a 4ºC.
Se llevó a cabo la determinación cuantitativa de
paroxetina HCl por HPLC.
Los resultados obtenidos muestran que el fármaco
no sufre alteración alguna en las condiciones presentadas
arriba.
Se introdujeron aproximadamente 200 mg de
paroxetina base y 1 g del complejo del ejemplo 9 (correspondiente a
aproximadamente 180 mg de paroxetina base) cada uno en recipientes
de vidrio blanco neutro y se almacenaron, abiertos, en un horno a
60ºC.
Se examinó visualmente el producto en ambos
recipientes al cabo de 48 horas de almacenamiento.
Los resultados se presentan en la tabla
siguiente:
| Paroxetina base | Paroxetina base-\beta-ciclodextrina | |
| Al principio | Líquido amarillo paja | Polvo blanco |
| 48 h 60ºC | Líquido marrón | Polvo blanco |
Los resultados obtenidos muestran que la
incorporación de paroxetina base dentro de la
\beta-ciclodextrina estabiliza el principio
activo.
Se determinó el contenido en agua del producto
del ejemplo 1 antes y después del tratamiento descrito a
continuación mediante el uso del método de Karl Fischer.
Se coló el producto del ejemplo 1 a través de un
tamiz de 600 \mum para obtener un polvo homogéneo y se pesó con
exactitud en un crisol de cristal abierto.
Se introdujo el crisol en una cámara climatizada
a 25ºC con una humedad relativa del 60% durante 2 ó 7 días y luego
se volvió a pesar. Se estimó el porcentaje en agua absorbida por
diferencia de peso con respecto al peso inicial. Los resultados
obtenidos se presentan en la tabla 5.
| Tiempo | Contenido en agua (% en peso) |
| 0 | 5,4 |
| 2 días | 10,5 |
| 7 días | 11 |
Se prepararon comprimidos que tenían la
composición siguiente:
| Producto del ejemplo 6 | 98 mg |
| Fosfato cálcico | 259 mg |
| Glicolato de almidón sódico | 2 mg |
| Estearato de magnesio | 3 mg |
por compresión directa mediante el uso de una
prensa rotativa con un punzón de 9 mm.
Se obtuvieron un revestimiento enmascarador del
sabor y un revestimiento gastroentérico al aplicar, respectivamente,
2 mg/cm^{2} de una mezcla de copolímero de ácido
metacrílico/carboximetilcelulosa de sodio y 1,5 mg/cm^{2} de un
copolímero de ácido metacrílico.
Se llevó a cabo un ensayo de disolución sobre los
comprimidos descritos arriba y sobre comprimidos disponibles en el
mercado de paroxetina HCl hemihidratada que no se encuentra en forma
de complejo, que contienen todos la misma cantidad de principio
activo.
El ensayo se llevó a cabo según el documento
European Pharmacopeia, 3ª ed., 1997, 2.9.3 página 128 mediante el
uso de las siguientes condiciones:
| Aparato | Paleta |
| Medio | HCl 0,1 N o tampón fosfato pH 6,8 |
| Velocidad de agitación | 60 rpm |
| Temperatura | 37ºC |
Se evaluó el porcentaje de paroxetina HCl
disuelta a 5, 15, 30 y 60 minutos por detección en UV a 294 nm,
mediante el uso de paroxetina HCl como patrón.
Los resultados obtenidos en HCl 0,1 N se
presentan en la tabla 6 mientras que los resultados obtenidos en
tampón fosfato se presentan en la tabla 7. Los valores que se
indican son los valores medios obtenidos a partir de tres
determinaciones.
| Tiempo | Comprimidos de sabor | Comprimidos con revestimiento | Comprimidos disponibles |
| enmascarado | gastroentérico | en el mercado | |
| 0 | 0 | 0 | 0 |
| 5 | 25,4 | 0 | 31,6 |
| 15 | 64,7 | 0,3 | 68,4 |
| 30 | 89,9 | 1,2 | 93,7 |
| 60 | 100 | 2,5 | 100 |
| Tiempo | Comprimidos de sabor | Comprimidos con revestimiento | Comprimidos disponibles |
| enmascarado | gastroentérico | en el mercado | |
| 0 | 0 | 0 | 0 |
| 5 | 30,6 | 33,9 | 17,1 |
| 15 | 64,5 | 64,9 | 29,3 |
| 30 | 75,9 | 81,9 | 42 |
| 60 | 82,8 | 87,5 | 58,1 |
Los resultados obtenidos demuestran que la
solubilidad del complejo de paroxetina
HCl-\beta-ciclodextrina es
independiente del pH del medio cuando se formula como comprimidos de
sabor enmascarado. Además, cuando el complejo se formula como un
comprimido con protección gástrica, da muestras de un comportamiento
de disolución adecuado en entorno intestinal.
Se preparó una formulación en gotas que comprende
el producto del ejemplo 6, que tenía la siguiente composición:
| Producto del ejemplo 6 | 98 mg |
| Sacarosa | 100 mg |
| Aromatizante | 50 mg |
| Agua depurada hasta | 1 ml |
La formulación tiene una concentración en
paroxetina-HCl-\beta-ciclodextrina
de 20 mg/ml y es adecuada para almacenamiento de hasta 1 mes a
40ºC.
Claims (25)
1. Complejos de paroxetina, como base libre o
como sal, con una ciclodextrina o con un derivado de ciclodextrina,
caracterizados porque tienen un contenido en agua de entre 1
y 20% en peso.
2. Complejos según la reivindicación 1,
caracterizados porque dicho contenido en agua se encuentra
entre 2 y 15% en peso.
3. Complejos según la reivindicación 1,
caracterizados por la ausencia de etanol.
4. Complejos según la reivindicación 1,
caracterizados porque tienen la forma de un polvo suelto,
estabilidad química, ausencia de disolventes orgánicos, alta
solubilidad en agua y un perfil por DSC distinto del de la
paroxetina o sal de paroxetina que no se encuentra en forma de
complejo correspondiente.
5. Complejos según la reivindicación 1,
caracterizados porque dicha ciclodextrina se selecciona de
entre el grupo formado por \alpha, \beta y gamma
ciclodextrina.
6. Complejos según la reivindicación 1,
caracterizados porque dicha ciclodextrina es una
\beta-ciclodextrina.
7. Complejos según la reivindicación 1,
caracterizados porque dicho derivado de ciclodextrina se
selecciona de entre el grupo formado por eptakis
(2,6-di-O-metil)-\beta-ciclodextrina,
eptakis
(2,3,6-tri-O-metil)-\beta-ciclodextrina,
monosuccinil eptakis
(2,6-di-O-metil)-\beta-ciclodextrina,
2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina,
ciclodextrina sulfatada y ciclodextrina que contiene grupos
aminoalquilo.
8. Complejos según la reivindicación 1,
caracterizados porque dicho derivado de ciclodextrina es la
2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina.
9. Complejos según la reivindicación 1,
caracterizados porque dicha sal de paroxetina es una sal con
un ácido orgánico o inorgánico seleccionado de entre el grupo
formado por ácido acético, ácido maleico, ácido clorhídrico y ácido
metanosulfónico.
10. Complejos según la reivindicación 1,
caracterizados porque la relación molar entre la paroxetina y
dicha ciclodextrina o derivado de ciclodextrina varía de 1:0,25 a
1:20.
11. Complejos según la reivindicación 1,
caracterizados porque la relación molar entre la paroxetina y
dicha ciclodextrina o derivado de ciclodextrina varía de 1:0,5 a
1:2.
12. Procedimiento para la preparación de los
complejos como se definen en la reivindicación 1, que comprende las
etapas siguientes:
(a) se mezclan la paroxetina, como base libre o
como sal, una ciclodextrina o un derivado de ciclodextrina y
agua;
(b) se agita la mezcla obtenida para obtener una
solución o dispersión homogénea y se sigue agitando hasta la
formación del complejo; y
(c) se elimina parcialmente el agua para obtener
un complejo sólido con el contenido en agua deseado.
13. Procedimiento según la reivindicación 12
caracterizado porque se usa la paroxetina como una base
libre.
14. Procedimiento según la reivindicación 12
caracterizado porque se usa la paroxetina como una sal.
15. Procedimiento según la reivindicación 12
caracterizado porque se lleva a cabo la etapa b) mediante
agitación mecánica o mediante ultrasonidos.
16. Procedimiento según la reivindicación 12
caracterizado porque se lleva a cabo la etapa c) mediante
liofilización, desecación al vacío o bajo un flujo de gas
inerte.
17. Procedimiento según la reivindicación 12
caracterizado porque en la etapa c) se obtiene un complejo
sólido con un contenido en agua de entre 1 y 20% en peso.
18. Procedimiento según la reivindicación 17
caracterizado porque en la etapa c) se obtiene un complejo
sólido con un contenido en agua de entre 2 y 15% en peso.
19. Procedimiento según la reivindicación 13
caracterizado porque se lleva a cabo la etapa a) según las
etapas siguientes:
a_{1}) se añade una ciclodextrina o un derivado
de ciclodextrina a agua;
a_{2}) se mantiene la solución o dispersión de
la etapa a_{1}) bajo agitación durante un tiempo de 30 a 180
minutos a una temperatura de entre 25 y 50ºC; y
a_{3}) se dispersa paroxetina base en la
solución o la dispersión de la etapa a_{2}).
20. Procedimiento según la reivindicación 14
caracterizado porque se lleva a cabo dicha etapa a) según las
etapas siguientes:
a_{1}) se salifica la paroxetina base con un
ácido orgánico o inorgánico; y
a_{2}) se añade una ciclodextrina o un derivado
de ciclodextrina bajo agitación a la paroxetina salificada.
21. Procedimiento según la reivindicación 13
caracterizado porque se lleva a cabo la etapa c) según las
etapas siguientes:
c_{1}) se enfría la dispersión de la etapa b) y
se mantiene a una temperatura de entre 4ºC y 20ºC durante 1 a 20
horas;
c_{2}) se recupera el precipitado obtenido en
la etapa c_{1}) por filtración; y
c_{3}) se deseca el producto sólido recuperado
en la etapa c_{2}) al vacío o bajo un flujo de gas inerte hasta
que se alcance el contenido en agua deseado.
22. Procedimiento para la preparación de
complejos según la reivindicación 1 que comprende la lenta adición
de paroxetina base en forma de un líquido oleoso a una ciclodextrina
o un derivado de ciclodextrina en un mezclador para polvos o en un
mezclador ultrasónico y el mantenimiento de la agitación durante un
tiempo que varía de 3 a 24 horas a una temperatura de 25 a 50ºC.
23. Composiciones farmacéuticas que contienen
como sustancia activa una dosis farmacéuticamente eficaz de un
complejo según se define en la reivindicación 1, mezclado con
diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
24. Composiciones farmacéuticas según la
reivindicación 23 en forma sólida o líquida, para la administración
por vía oral y por vía parenteral.
25. Uso de un complejo de paroxetina según se
define en la reivindicación 1 para la fabricación de medicamentos
adecuados para la administración por vía oral de
5-40 mg de paroxetina diaria, y para la
administración por vía parenteral de 1 -20 mg de paroxetina diaria,
para el tratamiento de pacientes que padecen depresión, enfermedad
de Parkinson, u otras patologías curables con paroxetina.
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