ES2205646T3 - Solucion acuosa para la nutricion parenteral. - Google Patents

Abstract

Una solución acuosa de la nutrición parenteral de mamíferos que consiste en: a) una secuencia de aminoácidos calculada en base a 100 g/l de aminoácidos: Isoleucina 4, 0-5, 5 g/l Leucina 8, 0-10, 0 g/l Lisina 6, 0-8, 0 g/l Metionina 4, 0-6, 0 g/l Fenilalanina 4, 0-6, 0 g/l Treonina 4, 0-6, 0 g/l Triptófano 1, 0-2, 0 g/l Valina 6, 0-8, 0 g/l Arginina 10, 0-12, 0 g/l Histidina 1, 5-3, 5 g/l Alanina 9, 0-12, 0 g/l Ácido aminoacético (Glicina) 11, 0-16, 0 g/l Asparagina 0-1, 0 g/l Ácido aspártico 5, 5-8, 0 g/l Acetilcisteína 0-2, 5 g/l Ácido glutámico 6, 0-10, 0 g/l Ornitina 0-1, 0 g/l Prolina 4, 0-6, 0 g/l Serina 1, 0-3, 0 g/l Tirosina* 0, 1-0, 5 g/l *en forma de acetiltirosina 0-2, 0 g/l Taurina 0-4, 0 g/l b) una serie de electrolitos: Sodio 0-100, 0 mmol/l Potasio 0-80, 0 mmol/l Magnesio 0-8, 0 mmol/l Calcio 0-8, 0 mmol/l y/o Zinc 0-0, 08 mmol/l Fosfato 0-20, 0 mmol/l Cloruro 0-120, 0 mmol/l Acetato0-120, 0 mmol/l Ácido cítrico 0-10, 0 mmol/l Malato 0-80, 0 mmol/l Lactato 0-10, 0 mmol/l Glicerofosfato 0-30, 0 mmol/l y/o Gluconato 0-120, 0 mmol/l y c) opcionalmente una solución de carbohidrato y/o una emulsión grasa.

Description

Solución acuosa para la nutrición parenteral.

La invención se refiere a una solución acuosa para la nutrición parenteral de mamíferos.

El documento EP 0 671 166 A2 describe una preparación de infusión para uso como aporte nutritivo. Esta preparación comprende azúcar, aminoácidos, electrolitos y una emulsión grasa. Los ejemplos describen varias secuencias de aminoácidos.

Del mismo modo, el documento DE 43 16 326 C1 describe distintas patentes de aminoácidos para nutrición parenteral total por aplicación perivenosa.

De forma similar a la descripción del documento DE 43 16 326 C1, el documento DE 39 16 903 A1 describe una composición acuosa de nutrición parenteral que está definida en particular por una secuencia de aminoácidos determinada.

R. Zander describe en Infusionsther. Transfusionsmed. 1993;20;217-235 un concepto básico específico para las soluciones de infusión. En particular se deben introducir los conceptos de exceso de base (BE mmol/l y BE pot. mmol/l) para poder ofrecer una indicación de las alteraciones potenciales en las reservas de HCO_{3}^{-} después de la infusión y del metabolismo de las soluciones para infusiones. Esto también es aplicable a los derivados sanguíneos, donde pueden producirse tanto una acidosis como una alcalosis transfusional, y en la hemodiálisis y en la diálisis peritoneal, en las que es necesario tener en cuenta la aparición de acidosis y alcalosis durante el tratamiento. Los tipos de soluciones de aminoácidos anteriormente mencionados, parcialmente disponibles en el mercado, no cumplen los requerimientos del concepto de un exceso de base.

Por lo tanto, el objeto de la invención era proporcionar una solución acuosa para la nutrición parenteral de mamíferos que cumpliera los requerimientos de dicho concepto.

La solución del objeto anteriormente mencionado se cumple en una primera realización mediante una solución acuosa de nutrición parenteral para mamíferos que consiste en:

a) una secuencia de aminoácidos calculada tomando por base 100 g/l de aminoácidos

Isoleucina	4,0-5,5 g/l
Leucina	8,0-10,0 g/l
Lisina	6,0-8,0 g/l
Metionina	4,0-6,0 g/l
Fenilalanina	4,0-6,0 g/l
Treonina	4,0-6,0 g/l
Triptófano	1,0-2,0 g/l
Valina	6,0-8,0 g/l
Arginina	10,0-12,0 g/l
Histidina	1,5-3,5 g/l
Alanina	9,0-12,0 g/l
Ácido aminoacético (Glicina)	11,0-16,0 g/l
Asparagina	0-1,0 g/l
Ácido aspártico	5,5-8,0 g/l
Acetilcisteína	0-2,5 g/l
Ácido glutámico	6,0-10,0 g/l
Ornitina	0-1,0 g/l
Prolina	4,0-6,0 g/l
Serina	1,0-3,0 g/l
Tirosina*	0,1-0,5 g/l
*en forma de acetiltirosina	0-2,0 g/l
Taurina	0-4 g/l

b) una serie de electrolitos de

Sodio	0-100,0 mmol/l
Potasio	0-80,0 mmol/l
Magnesio	0-8,0 mmol/l
Calcio	0-8,0 mmol/l y/o
Zinc	0-0,08 mmol/l
Fosfato	0-20,0 mmol/l
Cloruro	0-120,0 mmol/l
Acetato	0-120,0 mmol/l
Ácido cítrico	0-10,0 mmol/l
Malato	0-80,0 mmol/l
Lactato	0-10,0 mmol/l
Glicerofosfato	0-30,0 mmol/l y/o
Gluconato	0-120,0 mmol/l

c) opcionalmente una solución de carbohidrato (azúcar) y/o una emulsión grasa.

La nutrición parenteral debe proporcionar al organismo todos los componentes necesarios para el crecimiento y generación tisular. Los aminoácidos desempeñan un papel fundamental, ya que son los componentes básicos de la síntesis proteica. Para asegurar un aprovechamiento óptimo de los aminoácidos, se requiere la administración de una fuente adicional de energía. Esto se puede conseguir en parte en forma de los carbohidratos empleados opcionalmente. La glucosa es el carbohidrato de elección, ya que puede ser aprovechado directamente, pero se puede emplear igualmente xilitol en lugar de o sustituyendo parcialmente a la glucosa.

Sin embargo, la técnica anterior describe, por supuesto, el empleo de otros carbohidratos.

Los electrolitos se administran para el mantenimiento de las funciones metabólicas y fisiológicas. Aseguran un aporte nutricional parenteral adecuado junto con la solución acuosa.

Después de la infusión intravenosa, los constituyentes de la solución según el presente invento se encuentran inmediatamente disponibles para el metabolismo debido a su perfil específico de ingredientes. Por lo tanto, no son necesarias más investigaciones sobre su biodisponibilidad. Una parte de los aminoácidos se emplea para la síntesis proteica y el resto se descompone de la siguiente manera: Los grupos amino se separan mediante transaminación y el resto carbonado o bien es oxidado a CO_{2} en el ciclo del ácido cítrico o es aprovechado por el hígado como un sustrato para la gluconeogénesis. Los grupos amino resultantes del catabolismo proteico en el tejido muscular son transportados al hígado, donde se sintetiza la urea. Los ingredientes de la solución acuosa según la presente invención son sustancias que existen en la naturaleza o intermediarios metabólicos y su concentración después de una infusión adecuada es similar a los niveles fisiológicos.

El contenido total de aminoácidos se puede variar según las necesidades del paciente al que se administre. Por lo tanto, el contenido total de aminoácidos en solución acuosa según la presente invención puede variar entre 20 y 180 g/l. Sin embargo, se debe asegurar que no se abandone el alcance de la secuencia tal y como se menciona anteriormente. Por lo tanto, los valores proporcionados habrán de ser divididos o multiplicados consecuentemente para obtener concentraciones más altas o más bajas.

En otra realización preferida de la presente invención, el valor del pH de las soluciones ha sido optimizado teniendo en cuenta el equilibrio ácido-base fisiológico. En consecuencia, se prefiere en particular que los valores de pH de las soluciones acuosas se encuentren en el intervalo de 4,8 a 6,5.

El empleo de al menos un 20% en peso de aminoácidos de cadena ramificada se prefiere particularmente. W.Hartig describe en Moderne Infusionstherapie, Parenterale Ernährung, VEB Johann Ambrosius Barth 1989, páginas 451 a 455 una selección preferida de aminoácidos según Rose. La tabla de la página 451 que se refiere a aminoácidos esenciales sólo indica una cantidad de los aminoácidos de cadena ramificada isoleucina, leucina y valina en una proporción del 40,9%. Correspondiendo a una solución de aminoácidos preferida que tiene un contenido de aminoácidos esenciales en una proporción del 42%. Esta cantidad de aminoácidos de cadena ramificada corresponde a una cantidad del 17% en peso.

Por otra parte, según la presente invención, un aumento significativo en la cantidad de aminoácidos de cadena ramificada estaba disponible en comparación con el patrón Rose anteriormente indicado (aproximadamente 18% en peso). Este aumento conduce a una aproximación a la secuencia de aminoácidos de la proteína de huevo para la que se asume una biodisponibilidad completa.

A este respecto no solo es importante la cantidad de aminoácidos de cadena ramificada, sino la relación con la cantidad en relación con otros aminoácidos. En particular los aminoácidos de cadena ramificada dominan (en concreto limitan) la solubilidad de los aminoácidos como tales debido a su solubilidad pura relativa. De acuerdo con el conocimiento de los inventores, no existe otra solución de aminoácidos conocida o disponible que tenga una concentración de aminoácidos de al menos un 15% en peso que contenga una cantidad de aminoácidos de cadena ramificada del 20% en peso o más basada en la cantidad total de aminoácidos. En consecuencia, la cantidad de aminoácidos de cadena ramificada es de importancia particularmente para las soluciones de aminoácidos con la concentración muy preferible de 16 o 18% (en peso de aminoácidos).

También se ha considerado que el exceso de base potencial de la solución de aminoácidos empleada no excede los 20 mmol/día mediante el empleo de la dosis máxima recomendada de aminoácidos de 2 g de proteína/kg peso corporal y día.

Mediante la elección de la composición de electrolitos (cloruro, acetato, malato y citrato en el caso de las soluciones que contienen electrolitos) así como solamente empleando sales aminoacídicas (lisina/acetato de lisina pero también los aspartatos, glutamatos y piroglutamatos disponibles), se ha considerado que el exceso potencial de base debería encontrarse en el producto final preferiblemente entre -10 y +10 mmol/l. Para las variaciones de la solución acuosa que contiene electrolitos el exceso de base potencial debería ser preferiblemente cercano a 0 (+/-5 mmol/l). Para las variaciones de las soluciones libres de electrolitos según la presente invención, la posibilidad del ajuste del exceso de base es limitada porque la solución ha de ser libre de cloruro y, por lo tanto, el exceso de base potencial varía en estas soluciones preferentemente en el intervalo de -15 a -8 mmol/l. El exceso de base relativo negativo de las variaciones en las soluciones libres de electrolitos según la presente invención no plantea problemas si la solución de aminoácidos libre de electrolitos en particular forma parte de la concepción terapeútica.

Las soluciones de aminoácidos libres de electrolitos deben mezclarse con soluciones de electrolitos para equilibrar el aporte de electrolitos al paciente durante la administración. Las composiciones según la presente invención se basan en particular en las experiencias en el campo con soluciones de aminoácidos conocidas que se encuentran en el mercado desde hace muchos años. La secuencia específica de aminoácidos según la presente invención es el resultado de muchos años de ensayos clínicos con soluciones disponibles en el mercado, ahora con el nuevo desarrollo teniendo en cuenta el aspecto fisiológico del exceso de base, el aspecto galénico de las formulaciones y la estabilidad del producto además de la secuencia de aminoácidos. A la vista de la alta solubilidad de los aminoácidos cuando se sigue el modelo anteriormente indicado, se puede proporcionar una gran variación en la cantidad de aminoácidos y electrolitos. Por lo tanto, la misma solución base puede ser la base de una solución al 10% (que corresponde a 100 g/l de aminoácidos para corresponder a otras concentraciones al 3,5,8 o incluso del 16 al 18%).

En el caso de que la solución acuosa según la presente invención contenga aminoácidos y carbohidratos como la glucosa en un recipiente, normalmente tiene lugar una reacción entre estos componentes dependiendo principalmente de la temperatura y también del contenido de oxígeno de la mezcla. La llamada reacción de Maillard da lugar a una coloración amarillenta del producto final. Esto ocurre particularmente en el caso de soluciones parenterales totales presentes en el mercado. Estas soluciones son producidas por lo tanto en condiciones asépticas sin la usual esterilización por calor a temperaturas superiores a 121ºC.

La reacción entre la glucosa y los aminoácidos concluye con la formación de productos de Maillard (productos de condensación amarillentos/marrones), dando lugar por lo tanto a una pérdida de concentración de algunos de los aminoácidos disponibles en la solución. Este fenómeno ha sido descrito de manera exhaustiva en la literatura. A este respecto es importante conocer la influencia de las sales fisiológicas (fosfato, glicerofosfato, acetato, cloruro, citrato, lactato y malato) en la cinética de reacción de la reacción de Maillard anteriormente mencionada, que influye posteriormente sobre la estabilidad de la solución y finalmente sobre la vida en almacenamiento del preparado médico. Sobre esta relación nunca o raramente se investiga o se realizan publicaciones. Las distintas soluciones según la presente invención son optimizadas teniendo en cuenta tanto el exceso de base como la cinética de la reacción de Maillard, anteriormente mencionada.

El exceso de base se puede calcular de la siguiente manera:

Exceso de base (BE)	\gamma - (TA + 24) TA: acidez POR valoración (mmol/l de NaOH para alcanzar un valor de
	pH de 7,4) 24 mmol/l de bicarbonato sódico en sangre

BE potencial (Pot.BE) =	(ME + BE) ME: Efecto metabólico (metabolización de R-COOH>CO_{2}) p.ej.: ME =
	(Concentración de acetato) + (Concentración de lactato) + 2(Concentración de Mala-
	to) + 3(concentración de citrato)

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En otra realización preferida, la solución acuosa según la presente invención está caracterizada porque la secuencia de aminoácidos calculada sobre la base de 100 g/l de los aminoácidos es:

Isoleucina	4,7-5,3 g/l
Leucina	8,5-9,5 g/l
Lisina	6,5-7,5 g/l
Metionina	4,0-5,0 g/l
Fenilalanina	4,5-5,5 g/l
Treonina	4,0-5,0 g/l
Triptófano	1,5-1,7 g/l
Valina	6,0-7,0 g/l
Arginina	11,0-12,0 g/l
Histidina	2,5-3,5 g/l
Alanina	10,0-11,0 g/l
Ácido aminoacético (Glicina)	11,0-12,0 g/l
Asparagina	0-0,5 g/l
Ácido aspártico	5,5-6,0 g/l
Acetilcisteina	0,2-1,0 g/l**
Ácido glutámico	6,0-8,0 g/l
Ornitina	0-0,5 g/l
Ornitina	0-0,5 g/l
Prolina	5,0-6,0 g/l
Serina	2,0-3,0 g/l
Tirosina*	0,3-0,5 g/l
*en forma de acetiltirosina	0-2,0 g/l
Taurina	0-2,5 g/l

** susceptible a la oxidación, por lo tanto la dosis puede depender de la tecnología de fabricación así como del recipiente

De la misma manera, otra realización de la presente invención está caracterizada porque el perfil de electrolitos es:

Sodio	25,0-75,0 mmol/l
Potasio	20,0-30,0 mmol/l
Magnesio	20,0-30,0 mmol/l
Calcio	0-4,0 mmol/l
Zinc	0-0,04 mmol/l
Fosfato	5,0-15,0 mmol/l
Cloruro*	25,0-75,0 mmol/l
Acetato*	25,0-75,0 mmol/l
Ácido cítrico	1,0-3,0 mmol/l
Malato	0-40,0 mmol/l
Lactato	0-5,0 mmol/l
Glicerofosfato	5-30,0 mmol/l y/o
Gluconato	25-120,0 mmol/l

La expresión del término "mamíferos" según la presente invención incluye, por supuesto, todo tipo de mamíferos, en particular los seres humanos.

Realización:

Aminoácido %	100 [g/l]
Isoleucina	5,0
Leucina	8,90
Lisina	6,81
Metionina	4,40
Fenilalanina	4,70
Treonina	4,20
Triptófano	1,60
Valina	6,20
Arginina	11,50
Histidina	3,0
Alanina	10,50
Ácido aminoacético	12,0
(Glicina)
Asparragina
Ácido aspártico	5,60
Acetilcisteina	0,21
Ácido glutámico	7,20
Ornitina
Prolina	5,50
Serina	2,30
Tirosina	0,40

Electrolitos	10 [mmol/l]
Sodio	50,0
Potasio	25,0
Magnesio	2,5
Calcio	-
Fosfato	10,0
Zinc	-
Cloruro	52,0
Acetato	46,0
Ácido cítrico	2,0
Malato	-
Lactato	-
Glicerofosfato	-
Gluconato	-

Claims (10)

1. Una solución acuosa de la nutrición parenteral de mamíferos que consiste en:

a)

una secuencia de aminoácidos calculada en base a 100 g/l de aminoácidos:

Isoleucina 4,0-5,5 g/l Leucina 8,0-10,0 g/l Lisina 6,0-8,0 g/l Metionina 4,0-6,0 g/l Fenilalanina 4,0-6,0 g/l Treonina 4,0-6,0 g/l Triptófano 1,0-2,0 g/l Valina 6,0-8,0 g/l Arginina 10,0-12,0 g/l Histidina 1,5-3,5 g/l Alanina 9,0-12,0 g/l Ácido aminoacético (Glicina) 11,0-16,0 g/l Asparagina 0-1,0 g/l Ácido aspártico 5,5-8,0 g/l Acetilcisteína 0-2,5 g/l Ácido glutámico 6,0-10,0 g/l Ornitina 0-1,0 g/l Prolina 4,0-6,0 g/l Serina 1,0-3,0 g/l Tirosina* 0,1-0,5 g/l *en forma de acetiltirosina 0-2,0 g/l Taurina 0-4,0 g/l

b)

una serie de electrolitos:

Sodio 0-100,0 mmol/l Potasio 0-80,0 mmol/l Magnesio 0-8,0 mmol/l Calcio 0-8,0 mmol/l y/o Zinc 0-0,08 mmol/l Fosfato 0-20,0 mmol/l Cloruro 0-120,0 mmol/l Acetato 0-120,0 mmol/l Ácido cítrico 0-10,0 mmol/l Malato 0-80,0 mmol/l Lactato 0-10,0 mmol/l Glicerofosfato 0-30,0 mmol/l y/o Gluconato 0-120,0 mmol/l

y

c)

opcionalmente una solución de carbohidrato y/o una emulsión grasa.

2. Una solución según la reivindicación 1, caracterizada porque el contenido de aminoácidos varía en el intervalo de 20 a 180 g/l.

3. Una solución según la reivindicación 1, caracterizada porque el valor del pH se encuentra en el intervalo de 4,8 a 6,5.

4. Una solución según la reivindicación 1, caracterizada por una cantidad del 20% en peso de aminoácidos de cadena ramificada.

5. Una solución según la reivindicación 1, caracterizada por una cantidad de al menos el 42% en peso de aminoácidos esenciales.

6. Una solución según la reivindicación 1, caracterizada por una cantidad de al menos el 24% de precursores seleccionados entre Asp, Glu y/o Arg.

7. Una solución según la reivindicación 1, caracterizada porque el exceso de base potencial se encuentra en el intervalo de -10 a +10 mmol/l.

8. Una solución según la reivindicación 1, caracterizada por encontrarse libre de sulfito.

9. Una solución según la reivindicación 1, caracterizada porque la secuencia de aminoácidos calculada tomando por base 100 g/l de aminoácidos es:

Isoleucina 4,7-5,3 g/l Leucina 8,5-9,5 g/l Lisina 6,5-7,5 g/l Metionina 4,0-5,0 g/l Fenilalanina 4,5-5,5 g/l Treonina 4,0-5,0 g/l Triptófano 1,5-1,7 g/l Valina 6,0-7,0 g/l Arginina 11,0-12,0 g/l Histidina 2,5-3,5 g/l Alanina 10,0-11,0 g/l Ácido aminoacético (Glicina) 11,0-12,0 g/l Asparragina 0-0,5 g/l Ácido aspártico 5,5-6,0 g/l Acetilcisteina 0,2-1,0 g/l Ácido glutámico 6,0-8,0 g/l Ornitina 0-0,5 g/l Prolina 5,0-6,0 g/l Serina 2,0-3,0 g/l Tirosina* 0,1-0,5 g/l *en forma de acetiltirosina 0-2,0 g/l Taurina 0-2,5 g/l

10. Una solución según la reivindicación 1, caracterizada porque el perfil de electrolitos es:

Sodio 25,0-75,0 mmol/l Potasio 20,0-30,0 mmol/l Magnesio 20,0-30,0 mmol/l Calcio 0-4,0 mmol/l y/o Zinc 0-0,04 mmol/l Fosfato 5,0-15,0 mmol/l Cloruro 25,0-75,0 mmol/l Acetato 25,0-75,0 mmol/l Ácido cítrico 1,0-3,0 mmol/l Malato 0-40,0 mmol/l

\newpage

Lactato 0-5,0 mmol/l Glicerofosfato 5-30,0 mmol/l y/o Gluconato 25-120,0 mmol/l