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ES2202807T3 - Microesferas efervescente y su procedimiento de fabricacion. - Google Patents

Microesferas efervescente y su procedimiento de fabricacion.

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ES2202807T3
ES2202807T3 ES98903067T ES98903067T ES2202807T3 ES 2202807 T3 ES2202807 T3 ES 2202807T3 ES 98903067 T ES98903067 T ES 98903067T ES 98903067 T ES98903067 T ES 98903067T ES 2202807 T3 ES2202807 T3 ES 2202807T3
Authority
ES
Spain
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powder
microspheres
water
insulating agent
alkaline
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES98903067T
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English (en)
Inventor
Jean-Marc Aiache
Pascale Gauthier
Joel Bougaret
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pierre Fabre Medicament SA
Original Assignee
Pierre Fabre Medicament SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pierre Fabre Medicament SA filed Critical Pierre Fabre Medicament SA
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    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
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Abstract

Microesferas efervescentes multicapa que encierran una substancia ácida, una substancia básica y un agente aislante hidrosoluble cuya disolución en el agua conduce después de una efervescencia casi instantánea, a una solución o una dispersión homogénea de el(los) principio(s) activo(s), caracterizadas porque las sustancias ácida y básica contienen, o están constituidas por principio(s) activo(s).

Description

Microesferas efervescentes y su procedimiento de fabricación.
La presente invención tiene por objetivo unas microesferas efervescentes multicapa y un procedimiento de preparación de dichas microesferas.
Se entiende por microesfera, los microgránulos formados por un material de soporte que constituyen una matriz donde están dispersos el principio activo o los principios activos, eventualmente con la adición de sustancias auxiliares. De acuerdo con la monografía sobre esferas de la Farmacopea Europea, las microesferas tienen un diámetro mediano inferior a 1,0 mm y superior o igual a 1,0 \mum. Generalmente están destinadas a la vía oral o parenteral y son utilizadas en calidad de componentes de una preparación farmacéutica, tal como comprimidos estando asociadas tal cual o no a otros excipientes, repartidas o no en dosis unitarias como bolsitas, cápsulas o el polvo para la preparación de inyectables.
Las preparaciones efervescentes para uso farmacéutico descritas en la técnica anterior, comprenden exclusivamente granulados y comprimidos obtenidos por compresión de estos granulados.
Estas preparaciones efervescentes están destinadas a ser disueltas en agua antes de su absorción. Su disgregación está asegurada por un desprendimiento de dióxido de carbono originado por la acción de un ácido - en general un ácido orgánico, siendo el más utilizado el ácido cítrico - sobre una base, generalmente un carbonato como el bicarbonato sódico, el bicarbonato potásico o de litio, el carbonato cálcico o de magnesio o incluso el carbonato de lisina para evitar la aportación de sodio.
Las preparaciones efervescentes conocidas comprenden asimismo aditivos diluyentes (generalmente azúcares), aglutinantes, edulcorantes y aromatizantes.
La mayor parte de los procedimientos clásicos de elaboración de preparados efervescentes comprenden una etapa de granulación del polvo bien sea por vía húmeda como por vía seca.
La granulación por vía húmeda, a pesar de las dificultades que presenta, es el método más utilizado.
Según una primera variante descrita en el "Journal of Pharmaceutical Sciences, 1964, 53, 1524-25", las sustancias ácida y básica, el principio activo o los principios activos y los aditivos son mezclados en un lecho de aire fluidificado. La granulación se inicia rociando el polvo con agua destilada o con una solución acuosa de difosfato. El agua así rociada inicia una reacción de efervescencia que permite la creación de enlaces entre las partículas de polvo. Se rocía con agua hasta que los gránulos alcanzan la dimensión deseada. El inconveniente de este método es la falta de reproductibilidad de los resultados debida a un defectuoso control de la reacción de efervescencia.
La petición de patente EP 673 644 propone controlar la reacción de efervescencia del procedimiento descrito en la referencia precedente, manteniendo la tasa de humedad del aire de alimentación del lecho de aire fluidificado, entre 0 y 1 g/m^{3}, por una parte, y evaporando el agua nebulizada en la superficie de los granulados en formación, continuando al mismo tiempo el rociado con agua. Los granulados son secados una vez alcanzado el tamaño deseado. Esta petición describe la utilización del agua o de una mezcla hidroalcohólica como líquido humectante.
Según una segunda variante descrita en la patente EP 369 228, las sustancias ácida y básica se granulan por separado y son mezcladas una vez secadas. La puesta en práctica de este procedimiento es costosa.
En la petición de patente Nº 96/19982, que describe un procedimiento de preparación de composiciones efervescentes que contienen ibuprofeno, no afecta la etapa de granulación más que a la substancia alcalina. Según este procedimiento, la substancia alcalina granulada se mezcla con el ibuprofeno pulverulento.
La granulación por vía seca comprende dos fases: la compresión del polvo y el triturado-tamizado de los comprimidos de polvo. Este procedimiento presenta poco interés para la elaboración de preparaciones efervescentes debido a la naturaleza química de los productos que provoca fenómenos de adherencia.
La patente FR 2 552 308 describe un procedimiento de preparación de una mezcla efervescente por un método que no hace intervenir la etapa de granulación.
Según el procedimiento descrito, la mezcla efervescente contiene por lo menos un ácido orgánico sólido cristalizado, y como mínimo un carbonato que libera CO_{2} en la reacción con el ácido orgánico y se caracteriza porque los cristales del ácido llevan un revestimiento que contiene carbonato cálcico que se adhiere a la superficie de los cristales de ácido gracias a la capa de enlaces formada por reacción parcial del carbonato cálcico del revestimiento con una capa superficial de cada uno de los cristales de ácido. La mezcla se prepara calentando el ácido orgánico en el etanol y el agua a 60ºC aproximadamente, en un mezclador bajo una presión de 0,1 bar aproximadamente o inferior, e introduciendo el carbonato cálcico al que se deja que reaccione hasta que la presión aumente hasta 0,9 bar aproximadamente.
La presente invención se refiere a microesferas efervescentes multicapa que encierran una substancia ácida, una substancia básica y un agente aislante hidrosoluble cuya disolución en el agua conduce, después de una efervescencia casi instantánea, a una solución o a una dispersión homogénea del principio activo.
Según una primera variante, el agente aislante hidrosoluble está disperso en la totalidad de la masa de cada microesfera, presentando ésta una estructura bicapa, una capa de substancia ácida en la cual está disperso el agente aislante hidrosoluble y una capa de substancia alcalina en la cual está disperso el agente aislante hidrosoluble.
Según una segunda variante, el agente aislante hidrosoluble está bajo la forma de una película delgada que separa las sustancias ácida y alcalina. En este caso, cada microesfera presenta una estructura tricapa: una capa de substancia ácida y una capa de substancia alcalina separadas por una capa de agente aislante hidrosoluble.
Tanto si las microesferas presentan una estructura bicapa como tricapa, el agente aislante hidrosoluble realiza dos funciones, la de aglutinante y la de barrera aislante destinada a evitar una reacción de efervescencia entre la substancia alcalina y la substancia ácida durante el proceso de preparación, así como durante la conservación de las microesferas, cualesquiera que sean las condiciones de almacenamiento.
Se selecciona el agente aislante hidrosoluble de entre polivinilpirrolidona, hidroxipropil celulosa, metil celulosa, lactosa y sacarosa.
La presente invención se refiere igualmente a un procedimiento de preparación de las microesferas efervescentes anteriormente descritas utilizando el procedimiento de rotogranulación en lecho de aire fluidificado.
El interés de la rotogranulación aplicada a estos compuestos efervescentes es el encadenamiento continuo de las operaciones en un solo y único recinto que, por el hecho de los componentes empleados y de ciertas precauciones, no produce efervescencia alguna. Además, esta técnica de rotogranulación permite modificar las proporciones relativas de los diferentes componentes, en particular las proporciones molares relativas de las fracciones ácida y básica.
Efectivamente, el procedimiento según la invención ventajosamente permite obtener preparaciones efervescentes en las cuales la proporción relativa de las fracciones ácida y alcalina es inferior a la proporción estequiométrica utilizada en la técnica anterior para los comprimidos efervescentes fabricados mediante el procedimiento de granulación, sin que la calidad de la efervescencia quede alterada.
En particular, la proporción relativa de las fracciones ácida y alcalina practicada en el marco del procedimiento según la invención es inferior a 0,6, en particular inferior a 0,25.
La totalidad de las etapas del procedimiento según la invención se realizan a presión atmosférica, sin un sistema de deshidratación especial ni precauciones específicas.
El aparato utilizado para la puesta en práctica del procedimiento de preparación de las microesferas efervescentes es, por ejemplo, un aparato fabricado por la empresa Glatt, al cual se le adapta una cuba rotor.
En la patente EP 0 505 319 se describe un aparato de este tipo.
La presente invención tiene por objetivo en primer lugar un procedimiento de preparación de microesferas efervescentes que presentan una estructura bicapa según la primera variante descrita anteriormente.
Dicho procedimiento se realiza por rotogranulación, en lecho de aire fluidificado unido a un sistema de pulverización de polvo y un sistema de rociado tangencial del líquido humectante. El procedimiento comprende dos etapas continuas, una primera etapa de esferoidización de las microesferas a partir de un polvo A y una segunda etapa de esferoidización de un polvo B sobre las esferas de polvo A, siendo uno de los polvos ácido y el otro alcalino y pudiendo contener cada uno de ellos, o estar constituido, por uno o varios principios activos.
En el transcurso de la primera esferoidización, se introduce el polvo A en la cuba de rotogranulación en movimiento y es puesto en suspensión en el lecho de aire. Los componentes del polvo A se mezclan durante cinco minutos estabilizándose la temperatura de entrada del aire a una temperatura T_{O}.
El polvo A así malaxado, es rociado por un líquido humectante que contiene el agente aislante hidrosoluble. Se secan las microesferas del polvo A obtenidas subiendo la temperatura de entrada del aire a T_{S}, y después en caso necesario son tamizadas en un tamiz de 1.000 \mum. En el transcurso de la segunda esferoidización, se lleva de nuevo la temperatura de entrada del aire a T_{O}. El polvo B y el líquido humectante que contiene el agente aislante hidrosoluble son pulverizados simultáneamente a continuación sobre las microesferas de polvo A ya secas, obtenidas anteriormente. Se pulveriza el polvo B mediante el sistema de pulverización de polvo instalado sobre el aparato Glatt. Se secan las microesferas bicapa obtenidas, llevando la temperatura de entrada del aire hasta T_{S}. Después del secado, las microesferas deben ser envasadas rápidamente, pero una pequeña absorción de humedad no impide su conservación.
\newpage
En el transcurso de las dos esferoidizaciones, el líquido humectante que contiene el agente aislante hidrosoluble es el mismo, por ejemplo polivinilpirrolidona (PVP) en solución en un alcohol o en una mezcla hidro-alcohólica, en particular PVP disuelta al 4% en peso en etanol al 60% en volumen.
Las microesferas bicapa obtenidas según el procedimiento de la invención tienen una granulometría media comprendida entre 20 y 500 \mum.
La presente invención tiene asimismo por objeto un procedimiento de preparación de microesferas efervescentes que presentan un estructura tricapa, según la segunda variante descrita anteriormente.
Dicho procedimiento se realiza según el método de rotogranulación en lecho de aire fluidificado unido a un sistema de rociado tangencial del líquido humectante.
El procedimiento comprende tres etapas continuas, una primera etapa de esferoidización de microesferas a partir de un polvo A, una segunda etapa de esferoidización de un agente aislante hidrosoluble sobre las microesferas del polvo A y a continuación, una tercera etapa de esferoidización de un polvo B sobre las microesferas A protegidas por una película del agente aislante hidrosoluble, siendo uno de los polvos A y B ácido, y el otro alcalino, pudiendo contener cada una de ellas, o estar constituida por, uno o varios principios activos.
En el transcurso de la primera esferoidización, se introduce el polvo A con la adición de un aglutinante por ejemplo PVP, en el interior de la cuba en movimiento y se mantiene en suspensión en el lecho de aire. Se mezclan los componentes del polvo A durante cinco minutos y la temperatura del aire de entrada se estabiliza a T_{O}. El polvo A así malaxado es rociado por un líquido humectante. Se secan las microesferas de polvo A obtenidas, subiendo la temperatura del aire de entrada hasta T_{S}. En el transcurso de la segunda esferoidización, la temperatura del aire de entrada es llevada de nuevo a T_{O}. Se añade directamente el agente aislante hidrosoluble a la cuba y se rocía con el líquido humectante hasta la obtención de las microesferas de polvo A recubiertas de una película de agente aislante hidrosoluble que son secadas subiendo la temperatura del aire de entrada hasta T_{S}. Una vez secas, las microesferas recubiertas son tamizadas y a continuación se añade el polvo B directamente a la cuba de rotogranulación cuando la temperatura del aire de entrada está estabiliza a T_{O}. Las microesferas tricapa se obtienen rociando las microesferas precedentes con un líquido humectante. Las microesferas tricapa obtenidas son secadas subiendo la temperatura del aire de entrada hasta T_{S}. Una vez secas, las microesferas deben ser envasadas rápidamente pero una pequeña absorción de humedad no impide su conservación.
En el transcurso de las dos primeras etapas, el líquido humectante es por ejemplo una solución hidro-alcohólica, en particular etanol al 60% en volumen. El agente aislante hidrosoluble puede ser introducido durante la última etapa por medio del polvo B, en cuyo caso el líquido humectante utilizado será el mismo que en las dos primeras etapas, o en este caso el agente aislante es introducido por medio del líquido humectante que será una solución alcohólica o hidro-alcohólica que contiene el agente aislante, por ejemplo PVP disuelto al 4% en peso en el etanol al 60% en volumen.
Las microesferas tricapa obtenidas según el procedimiento de la invención tienen una granulometría media comprendida entre 200 y 1.000 \mum.
Según el procedimiento de fabricación de microesferas tanto si son bicapa o tricapa, el polvo de naturaleza alcalina contiene un bicarbonato sódico o cualquier otro carbonato utilizado habitualmente en la elaboración de preparaciones efervescentes como carbonato ácido de litio, carbonato monosódico, carbonato de glicina y litio, carbonato monopotásico, carbonato cálcico o carbonato de magnesio y uno o más principios activos si estos últimos presentan características alcalinas, mientras que el polvo de naturaleza ácida contiene un ácido orgánico, por ejemplo ácido cítrico o un compuesto empleado como principio activo, por ejemplo ácido ascórbico, acetilleucina y/o uno o varios principios activos si estos últimos presentan características ácidas.
Los polvos ácido y alcalino pueden además contener un diluyente, por ejemplo lactosa o Glucidex; aromas y edulcorantes, por ejemplo aroma de naranja, ácido cítrico, sacarinato sódico y excipientes diversos.
Según una forma de realización de la invención, el polvo A es de naturaleza alcalina y el polvo B de naturaleza ácida.
Según otra forma de realización de la invención, el polvo B es de naturaleza alcalina y el polvo A de naturaleza ácida.
El rociado con el líquido humectante se efectúa por medio de una boquilla de 1,2 mm de diámetro con un caudal medio comprendido entre 10 y 30 g/min. La temperatura de entrada del aire del lecho fluidificado está comprendida entre 55ºC y 65ºC durante la etapas de esferoidización (T_{O}), y está comprendida entre 75ºC y 85ºC durante las fases de secado (T_{S}).
Las microesferas obtenidas según el procedimiento de la invención contienen del 5 al 75% de substancia alcalina, del 10 al 75% de substancia ácida, del 3 al 15% de agente aislante hidrosoluble, del 5 al 50% de diluyente, del 1 al 30% de aromas y edulcorantes.
La humedad relativa de las microesferas obtenidas según el procedimiento de la invención, medida durante quince minutos por el método de la balanza infrarroja a 90ºC, está comprendida entre el 1 y el 2% a la salida de la cuba de rotogranulación.
El rendimiento total del procedimiento ha sido calculado a partir de la fracción de partículas de dimensiones inferiores a 2.500 \mum; el rendimiento útil de las esferas corresponde a la fracción de partículas comprendida entre 200 y 1.000 \mum para el procedimiento de preparación de microesferas tricapa, entre 20 y 500 \mum para el procedimiento de preparación de microesferas bicapa.
La factibilidad del procedimiento según la invención se evalúa según la facilidad de obtención de las microesferas, la velocidad de realización de un lote y el rendimiento de cada etapa.
El análisis de los lotes comprende el análisis granulométrico de una muestra de 100 g de esferas por el método de los tamices superpuestos (muestra que proviene de la fracción total de un lote), seguido de un estudio morfológico de las microesferas obtenidas realizando un examen mediante lupa binocular teniendo en cuenta el aspecto global, la esfericidad, la cohesión y la regularidad de las partículas.
Según una variante de la invención, las microesferas efervescentes bi- o tricapa son fabricadas por medio de la técnica de superposición unida a un sistema de rociado tangencial de líquido humectante. El polvo A y el polvo B pueden ser superpuestos sucesivamente sobre esferas de principio activo recubiertas de agente aislante hidrosoluble o sobre esferas neutras.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención sin limitar su alcance.
Los porcentajes están expresados en peso.
Ejemplo 1 Microesferas efervescentes bicapa que contienen ácido ascórbico (vitamina C)
Se preparan microesferas alcalinas sobre las cuales se deposita el principio activo ácido (vitamina C).
El cuadro siguiente detalla la formulación utilizada.
Formulación Componente Porcentaje
Polvo A
Compuesto alcalino Bicarbonato sódico 20%
Diluyente Lactosa 6%
Edulcorante Glucidex 6® 6%
Polvo B
Compuesto ácido Ácido ascórbico 50%
Principio activo
Aroma Aroma de naranja 1%
Edulcorantes Sacarinato sódico 0,3%
Glucidex 6® 6,35%
Diluyente Lactosa 6,35%
El líquido humectante utilizado en el transcurso de las dos rotogranulaciones sucesivas es una solución hidroalcohólica de PVP que contiene el 4% de PVP en etanol al 60% en volumen.
Esta mezcla se rocía a un caudal medio de 25 gramos por minuto.
En esta formulación, la lactosa está asociada en partes iguales con el Glucidex 6®, pero en todo caso es posible utilizar únicamente lactosa.
Las formulaciones de los polvos A y B han sido realizadas en lotes de tamaño variable de 1.000 a 5.000 g con la utilización de un material de la sociedad Glatt según los casos.
Las esferas efervescentes obtenidas presentan un aspecto muy regular y una granulometría mayoritaria de las fracciones comprendidas entre 200 y 500 \mum. La humedad relativa es del 1,6% a la salida de la cuba de rotogranulación.
Ejemplo 2 Microesferas efervescentes bicapa que contienen acetilleucina
Se preparan microesferas alcalinas sobre las cuales se deposita el principio activo ácido (acetilleucina) en las mismas condiciones que en el ejemplo 1.
El cuadro siguiente detalla la formulación utilizada.
Formulación Componente Porcentaje
Polvo A
Compuesto alcalino Bicarbonato sódico 20%
Diluyente Lactosa 9,85%
Polvo B
Compuesto ácido
Principio activo Acetilleucina 50%
Aroma Aroma de naranja 1%
Edulcorante Sacarinato sódico 0,3%
Diluyente Lactosa 9,85%
La distribución granulométrica del lote es mayoritaria para las fracciones de 25 a 500 \mum.
La humedad relativa es del 1,9% a la salida de la cuba de rotogranulación.
Según el tamaño de los lotes, que varía de 1.000 a 10.000 g, se ha utilizado un aparato GPCG1 o GPCG 5 de la sociedad Glatt con un montaje de una cuba rotor.
Ejemplo 3 Microesferas efervescentes tricapa que contienen ácido ascórbico (vitamina C)
Se fabrican microesferas efervescentes tricapa que comprenden un núcleo alcalino aislado del principio activo ácido, el ácido ascórbico, por una película de PVP.
Formulación Componente Porcentaje
Polvo A
Compuesto alcalino Bicarbonato sódico 25%
Aglutinante PVP K30 1,316%
Diluyente Lactosa 7,950%
Agente aislante
hidrosoluble PVP K30 6,958%
Polvo B
Compuesto ácido Ácido ascórbico 50%
Principio activo
(Continuacion)
Formulación Componente Porcentaje
Aroma Aroma de naranja 1%
Edulcorantes Sacarinato sódico 0,2%
Ácido cítrico 1%
Diluyente Lactosa 6,950%
El ensayo ha sido realizado en un aparato del tipo GPCG1 de la sociedad Glatt con el montaje de la cuba rotor.
Se rocían en el total de las tres etapas, 1.460 g de etanol al 60% en volumen, con un caudal medio de 15 gramos por minuto.
El tamaño del lote final es de 1.000 g.
El rendimiento útil correspondiente a la fracción de partículas comprendida entre 200 y 1.000 \mum es del 65%. La humedad relativa a la salida de la cuba es del 1,5%.

Claims (25)

1. Microesferas efervescentes multicapa que encierran una substancia ácida, una substancia básica y un agente aislante hidrosoluble cuya disolución en el agua conduce después de una efervescencia casi instantánea, a una solución o una dispersión homogénea de el(los) principio(s) activo(s), caracterizadas porque las sustancias ácida y básica contienen, o están constituidas por principio(s) activo(s).
2. Microesferas según la reivindicación 1, caracterizadas porque el agente aislante hidrosoluble está disperso en la totalidad de la masa de cada microesfera.
3. Microesferas según la reivindicación 1, caracterizadas porque el agente aislante hidrosoluble está bajo la forma de una película delgada que separa las sustancias ácida y básica.
4. Microesferas según las reivindicaciones 1 a 3, caracterizadas porque el agente aislante hidrosoluble se elige de entre polivinilpirrolidona, celulosa de hidroxipropilo, metil celulosa, lactosa y sacarosa.
5. Procedimiento de preparación de microesferas según las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque utiliza el método de rotogranulación en lecho de aire fluidificado.
6. Procedimiento de preparación de microesferas según la reivindicación 1 ó 2, por medio del método de rotogranulación en lecho de aire fluidificado asociado a un sistema de pulverización de polvo y un sistema de rociado tangencial del líquido humectante, caracterizado porque comprende dos etapas continuas, una primera etapa de esferoidización de las microesferas a partir de un polvo A y una segunda etapa de esferoidización de un polvo B sobre las microesferas de polvo A, siendo uno de los polvos A y B ácido, y el otro alcalino.
7. Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque el polvo A es introducido directamente en la cuba de rotogranulación y luego es rociado con un líquido humectante que contiene el agente aislante hidrosoluble, mientras que el polvo B y un líquido humectante que contiene el agente aislante hidrosoluble son simultáneamente y respectivamente pulverizados mediante el sistema de pulverización de polvo y el sistema de rociado tangencial del líquido.
8. Procedimiento según las reivindicaciones 6 y 7 caracterizado porque las microesferas obtenidas tienen una granulometría media comprendida entre 20 y 500 \mum.
9. Procedimiento de preparación de microesferas según la reivindicación 1 ó 3, por medio del método de rotogranulación en lecho de aire fluidificado asociado a un sistema de rociado tangencial de líquido humectante, caracterizado porque comprende tres etapas continuas, una primera etapa de esferoidización de las microesferas a partir de un polvo A, una segunda etapa de esferoidización de un agente aislante hidrosoluble sobre las microesferas de polvo A, a continuación una tercera etapa de esferoidización de un polvo B sobre las microesferas A protegidas por una película de agente aislante hidrosoluble, siendo uno de los polvos A y B ácido, y el otro alcalino.
10. Procedimiento según la reivindicación 9, caracterizado porque el polvo A y el agente aislante hidrosoluble son rociados por una solución alcohólica o hidro-alcohólica.
11. Procedimiento según las reivindicaciones 9 y 10, caracterizado porque el polvo B contiene el agente aislante hidrosoluble y es rociado por una solución alcohólica o hidro-alcohólica.
12. Procedimiento según las reivindicaciones 9 y 10, caracterizado porque el polvo B es pulverizado por un líquido humectante que contiene el agente aislante hidrosoluble.
13. Procedimiento según las reivindicaciones 9 a 12, caracterizado porque las microesferas obtenidas presentan una granulometría media comprendida entre 200 y 1.000 \mum.
14. Procedimiento según la reivindicación 7 ó 12, caracterizado porque el líquido humectante que contiene el agente aislante hidrosoluble es polivinilpirrolidona en solución en un alcohol o en una mezcla hidroalcohólica, en particular polivinilpirrolidona disuelta al 4% en peso en etanol al 60% en volumen.
15. Procedimiento según la reivindicación 6 ó 9 caracterizado porque el polvo de naturaleza alcalina contiene un bicarbonato sódico o cualquier otro carbonato empleado habitualmente en la elaboración de preparaciones efervescentes, como carbonato ácido de litio, carbonato monosódico, carbonato de glicina y litio, carbonato monopotásico, carbonato cálcico o carbonato magnésico; uno o varios principios activos si estos últimos presentan características alcalinas.
16. Procedimiento según la reivindicación 6 ó 9, caracterizado porque el polvo de naturaleza ácida contiene un ácido orgánico, por ejemplo ácido cítrico o un compuesto empleado como principio activo, por ejemplo, ácido ascórbico, acetilleucina y/o uno o varios principios activos si estos últimos presentan características ácidas.
17. Procedimiento según la reivindicación 15 ó 16, caracterizado porque los polvos de naturalezas alcalina y ácida contienen además un diluyente, por ejemplo lactosa; aromas y edulcorantes, por ejemplo aroma de naranja, ácido cítrico, sacarinato sódico; unos excipientes diversos.
18. Procedimiento según la reivindicación 6 ó 9, caracterizado porque las microesferas obtenidas contienen del 5 al 75% de substancia alcalina, del 10 al 75% de substancia ácida, del 3 al 15% de agente aislante hidrosoluble, del 5 al 50% de diluyente, del 1 al 30% de aromas y de edulcorantes.
19. Procedimiento según la reivindicación 6 ó 9, caracterizado porque el polvo A es de naturaleza alcalina y el polvo B de naturaleza ácida.
20. Procedimiento según la reivindicación 6 ó 9, caracterizado porque el polvo A es de naturaleza ácida y el polvo B de naturaleza alcalina.
21. Procedimiento según las reivindicaciones 7, 10, 11 ó 12, caracterizado porque el rociado del líquido humectante se efectúa por medio de una boquilla de 1,2 mm de diámetro con un caudal medio comprendido entre 10 y 30 g/min.
22. Procedimiento según la reivindicación 6 ó 9, caracterizado porque la temperatura de entrada del aire del lecho fluidificado está comprendida entre 55ºC y 65ºC durante las etapas de esferoidización y entre 75ºC y 85ºC durante las fases de secado asociadas a las etapas de esferoidización.
23. Procedimiento según la reivindicación 6 ó 9, caracterizado porque la humedad relativa de las microesferas obtenidas está comprendida entre 1 y 2% a la salida de la cuba de rotogranulación.
24. Procedimiento de preparación de microesferas según las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque utiliza la técnica de superposición unida a un sistema de rociado tangencial del líquido humectante.
25. Procedimiento según la reivindicación 24, caracterizado porque el polvo A y el polvo B son superpuestos sucesivamente sobre esferas de principio activo recubiertas de agente aislante hidrosoluble o sobre esferas neutras.
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