ES2201673T3 - Combinacion de esteroides y acidos grasos poiinsaturados para el tratamiento de estados inflamatorios. - Google Patents
Combinacion de esteroides y acidos grasos poiinsaturados para el tratamiento de estados inflamatorios.Info
- Publication number
- ES2201673T3 ES2201673T3 ES99906801T ES99906801T ES2201673T3 ES 2201673 T3 ES2201673 T3 ES 2201673T3 ES 99906801 T ES99906801 T ES 99906801T ES 99906801 T ES99906801 T ES 99906801T ES 2201673 T3 ES2201673 T3 ES 2201673T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- omega
- budesonide
- derivative
- fatty acid
- composition according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 32
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 title claims description 23
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 title claims description 23
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 title claims description 23
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 title claims description 21
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 title description 11
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 title description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 85
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 claims abstract description 60
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 claims abstract description 60
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 claims abstract description 60
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims abstract description 36
- 235000021315 omega 9 monounsaturated fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 35
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims abstract description 27
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims abstract description 25
- 235000020777 polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 23
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 17
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims abstract description 12
- 230000035515 penetration Effects 0.000 claims abstract description 11
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims abstract description 10
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 claims abstract description 9
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract 14
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 54
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 52
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 28
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 claims description 28
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 claims description 28
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 27
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 18
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 claims description 15
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 claims description 11
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 claims description 11
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 9
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 claims description 9
- 210000001815 ascending colon Anatomy 0.000 claims description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 7
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000003607 modifier Substances 0.000 claims description 4
- 241000965606 Saccopharyngidae Species 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 3
- QUEDXNHFTDJVIY-DQCZWYHMSA-N γ-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-DQCZWYHMSA-N 0.000 claims description 3
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 125000002640 tocopherol group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 43
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 23
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 19
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 19
- QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N γ-tocopherol Chemical class OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 17
- 239000000306 component Substances 0.000 description 15
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 13
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 13
- 239000002253 acid Chemical class 0.000 description 11
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 10
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 10
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 10
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 9
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 9
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 8
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 7
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 5
- MZZYGYNZAOVRTG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-n-(1h-1,2,4-triazol-5-yl)benzamide Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=NC=NN1 MZZYGYNZAOVRTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000658622 Homo sapiens Testis-specific Y-encoded-like protein 2 Proteins 0.000 description 4
- 102100034917 Testis-specific Y-encoded-like protein 2 Human genes 0.000 description 4
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 4
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 4
- 150000002066 eicosanoids Chemical class 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 4
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 4
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 4
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 4
- 102000011767 Acute-Phase Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010062271 Acute-Phase Proteins Proteins 0.000 description 3
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 3
- JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N all-cis-5,8,11,14,17-icosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N 0.000 description 3
- -1 but not limited to a Chemical class 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 235000020673 eicosapentaenoic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960005135 eicosapentaenoic acid Drugs 0.000 description 3
- JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N eicosapentaenoic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 235000010382 gamma-tocopherol Nutrition 0.000 description 3
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 3
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 3
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 3
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 3
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 3
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 3
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N all-cis-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCC(O)=O MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N 0.000 description 2
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 2
- 235000020669 docosahexaenoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 235000012041 food component Nutrition 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000012073 inactive phase Substances 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- 235000020665 omega-6 fatty acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000021085 polyunsaturated fats Nutrition 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 235000021476 total parenteral nutrition Nutrition 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 239000002478 γ-tocopherol Substances 0.000 description 2
- DVSZKTAMJJTWFG-SKCDLICFSA-N (2e,4e,6e,8e,10e,12e)-docosa-2,4,6,8,10,12-hexaenoic acid Chemical compound CCCCCCCCC\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C(O)=O DVSZKTAMJJTWFG-SKCDLICFSA-N 0.000 description 1
- GZJLLYHBALOKEX-UHFFFAOYSA-N 6-Ketone, O18-Me-Ussuriedine Natural products CC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O GZJLLYHBALOKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241001072256 Boraginaceae Species 0.000 description 1
- 235000007689 Borago officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 208000018380 Chemical injury Diseases 0.000 description 1
- 102100024484 Codanin-1 Human genes 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 241000167880 Hirundinidae Species 0.000 description 1
- 101000980888 Homo sapiens Codanin-1 Proteins 0.000 description 1
- 206010025476 Malabsorption Diseases 0.000 description 1
- 208000004155 Malabsorption Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012072 active phase Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N all-trans beta-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- 229960004168 balsalazide Drugs 0.000 description 1
- IPOKCKJONYRRHP-FMQUCBEESA-N balsalazide Chemical compound C1=CC(C(=O)NCCC(=O)O)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 IPOKCKJONYRRHP-FMQUCBEESA-N 0.000 description 1
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 description 1
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 description 1
- TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N beta-carotene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=CCCCC2(C)C TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N 0.000 description 1
- 229960002747 betacarotene Drugs 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 235000001434 dietary modification Nutrition 0.000 description 1
- 235000020805 dietary restrictions Nutrition 0.000 description 1
- 229940079920 digestives acid preparations Drugs 0.000 description 1
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 1
- 229940090949 docosahexaenoic acid Drugs 0.000 description 1
- KAUVQQXNCKESLC-UHFFFAOYSA-N docosahexaenoic acid (DHA) Natural products COC(=O)C(C)NOCC1=CC=CC=C1 KAUVQQXNCKESLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000004626 essential fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000005428 food component Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000005550 inflammation mediator Substances 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000006014 omega-3 oil Substances 0.000 description 1
- 229940033080 omega-6 fatty acid Drugs 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 150000003611 tocopherol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003772 α-tocopherols Chemical class 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 description 1
- 150000003785 γ-tocopherols Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Una composición farmacéutica para el tratamiento de estados inflamatorios en mamíferos, consistiendo dicha composición esencialmente en: budesonida o un profármaco o derivado de la misma, un ácido graso poliinsaturado que comprende uno o más de omega-3, omega-6 y omega-9, o un derivado del mismo, un antioxidante farmacológicamente activo, y opcionalmente un portador farmacéuticamente aceptable, incluyendo uno o más de otros aceites esenciales, aceites no esenciales, diluyentes, modificadores de la viscosidad, estabilizantes, matrices erosionables, matrices tragables y mejoradores de la penetración.
Description
Combinación de esteroides y ácidos grasos
poliinsaturados para el tratamiento de estados inflamatorios.
Esta invención proporciona composiciones para
prevenir, mitigar o tratar la inflamación del tracto
gastrointestinal y síntomas sistémicos o locales de inflamación, que
contienen un fármaco antiinflamatorio, en combinación con una
fuente de ácidos grasos poliinsaturados, tales como ácidos grasos
poliinsaturados omega-3, omega-6 y
omega-9, y también una fuente de un antioxidante
farmacológicamente activo tal como tocoferoles (por ejemplo, alfa-
y/o gamma-tocoferol). También se describen usos,
para la fabricación de un medicamento para prevenir, mitigar o
tratar tal inflamación, de composiciones orales, locales o
administrables de otro modo de esta invención.
La presente invención se refiere a una
composición que trata estados inflamatorios del "tracto
gastrointestinal" (GIT); para los estados que pueden estar
distantes del, pero ser secuelas del, GIT; y para inflamaciones
sistémicas o localizadas (es decir, no intestinales) no
relacionadas con la inflamación del GIT.
La inflamación (definida más adelante) puede ser
crónica o aguda, o puede alternarse entre los dos estados. La
inflamación del GIT puede deberse a etiologías tan diversas como una
infección, reacción a fármacos u otras sustancias extrañas
(irritantes), o a enfermedades tales como enfermedades
inflamatorias del intestino (enfermedad de Crohn, colitis
ulcerativa). El principal foco de esta invención es la IBD, pero
se pretende sólo como un ejemplo y uno como una restricción o
limitación a esa enfermedad, sitio o forma de inflamación.
Como un ejemplo de una enfermedad tratada por la
presente invención, la IBD se caracteriza por períodos de
actividad de enfermedad variable, es decir fases inactivas,
intermedias y agudas (activas). Dependiendo de la fase, los síntomas
pueden variar desde ninguno hasta suave y algo tolerable hasta
grave y que requiere hospitalización para el tratamiento. La
etiología de la enfermedad es desconocida, pero la patofisiología
principal parece ser el resultado de un estado de
"hiperinflamación" dentro del GIT. Durante las fases
intermedia y aguda, puede producirse una implicación extraintestinal
(sistémica), por ejemplo oftálmica, artrítica. Los propios estados
sistémicos son de patología inflamatoria y presentan sistemas de
tratamiento discretos.
El tratamiento de los aspectos crónico y agudo de
la IBD incluye, pero no se limita a, terapia con fármacos. Durante
las fases inactivas, es decir durante la remisión, algunos
pacientes no requieren tratamiento médico, aunque el manejo de la
dieta a menudo se instituye como una terapia adyuvante (véase más
adelante). En las fases intermedias, los pacientes experimentan
síntomas suaves que pueden hacerse tolerables con dosis bajas (de
mantenimiento) de diversas medicaciones. Los fármacos empleados
incluyen fármacos antiinflamatorios tanto esteroideos como no
esteroideos (por ejemplo, esteroides, tales como prednisona y
prednisolona), así como derivados de ácido
5-aminosalicílico, por ejemplo, mesalamina,
sulfasalacina, olsalacina y balsalazida, y otros fármacos conocidos
colectivamente como "inmunosupresores" (por ejemplo,
ciclosporina, azatioprina y 6-mercaptopurina).
Finalmente, se instaura habitualmente una terapia dietética
adyuvante.
Para fases activas de la enfermedad inflamatoria
del intestino, por ejemplo en la enfermedad de Crohn, está
indicada una terapia con fármacos intensiva, a veces en un
establecimiento hospitalario. Se emplean esteroides y fármacos
inmunosupresores, en dosis superiores que en fases crónicas. Se ha
introducido recientemente un nuevo esteroide, la budesonida (Astra).
Rutgeerts (1994) han mostrado que la budesonida es casi tan eficaz
y con menos efectos secundarios en comparación con la prednisona,
en la fase aguda de la enfermedad de Crohn (CD). La budesonida es
especialmente útil debido a que se aporta "tópicamente", es
decir a la cara luminal del GTI, que en la CD es el sitio de
inflamación; esto reduce concentraciones indeseablemente altas del
fármaco en la circulación sistémica, que pueden conducir a
manifestaciones adversas del fármaco. Además, el aporte de
budesonida, u otros fármacos tópicamente activos, en una
formulación de liberación sostenida sería un tratamiento
preferido.
La terapia adyuvante incluye habitualmente
modificaciones dietéticas, que son variables en el tipo y la
extensión. Para pacientes en remisión, no se emplea tratamiento
médico. Sin embargo, se han hecho algunos esfuerzos para retardar
el comienzo de la recaída hasta los estados activos. Tales
esfuerzos emplean a menudo tratamiento dietético. Por ejemplo, los
pacientes pueden limitarse a dietas bajas en residuo (fibra) y
dietas "blandas". Un estudio reciente demostró que los
pacientes que consumían una fuente de ácidos grasos
poliinsaturados omega-3 durante un año sufrían menos
recaídas que los que tomaban aceite de placebo. Para aquellos con
síntomas intermedios, las medicaciones de baja dosis pueden
combinarse con restricciones dietéticas similares a las apuntadas
previamente.
Algunos pacientes tienen tales fases agudas
severas que se emplea el descanso total del intestino, en donde la
nutrición se proporciona en la forma de nutrición parenteral total
(TPN). Otros pueden sentirse bien - quizás tan bien como los que
toman fármacos - con dietas especiales conocidas como "alimentos
médicos". Los alimentos médicos son habitualmente líquidos, son
fórmulas definidas, están destinados para el manejo dietético de
enfermedades específicas y se administran bajo la supervisión de un
médico. Puesto que las fases crónicas de la enfermedad a menudo
conducen a anorexia parcial y pueden incluir malabsorción, los
pacientes manifiestan no poco comúnmente grados de malnutrición. Tal
malnutrición puede incluir deficiencias en ácidos grasos
esenciales (EFA) y la terapia dietética a menudo incluye buenas
fuentes de EFA. Una vez estabilizado, los pacientes pueden
someterse a dietas restringidas (bajas en residuo;
"blandas"). Sólo cuando la remisión es completa, se introducen
dietas "normales".
Las propiedades "terapéuticas" (es decir,
inducción de la remisión) de algunos alimentos médicos han
conducido a una especulación en cuanto a la identidad y el mecanismo
de acción de los componentes dietéticos responsables. Muchos
componentes alimenticios de tales dietas han recibido atención a
este respecto, especialmente los componentes lipídicos conocidos
como "ácidos grasos poliinsaturados omega-3"
("omega-3") y derivados tales como
triglicéridos y ésteres, que tienen propiedades metabólicas
antiinflamatorias. De hecho, se ha observado que los
omega-3 tienen efectos antiinflamatorios en
experimentos clínicos de asma, artritis reumatoide y cáncer. Un
experimento clínico reciente mostró que los
omega-3 frenaban la velocidad de recaída en
pacientes con enfermedad de Crohn "apagada" (Belluzzi y otros,
1996). Esto está de acuerdo con un efecto antiinflamatorio de los
omega-3. Otros estudios clínicos han mostrado el
beneficio de la complementación con omega-3 en
enfermedades intestinales (Stenson y otros, 1992, Mate y otros,
1991; y otras referencias en Belluzzi y otros, 1996). Por otra
parte, otros estudios que usan fuentes lipídicas ricas en ácidos
grasos poliinsaturados omega-6 y
omega-9 también han sugerido que los pacientes que
sufren estados inflamatorios pueden obtener un alivio sintomático a
partir de una complementación dietética apropiada. Aunque el
principal foco de esta invención es la combinación de fármacos
antiinflamatorios con aceites comestibles refinados enriquecidos con
ácidos grasos poliinsaturados omega-3, otras
fuentes de ácidos grasos poliinsaturados enriquecidos, tales como
ácidos grasos poliinsaturados omega-6 y
omega-3, pueden sustituir en las formulaciones a los
omega-3. El uso de omega-3 a lo
largo de esta invención se pretende sólo como un ejemplo y no como
una restricción o limitación a las especificaciones de
formulaciones de fármaco y aceite.
La adición de antioxidantes a la invención puede
proporcionar beneficios tanto clínicos como de formulación. Como
un ejemplo, pero no una limitación de la invención, el nutriente
categóricamente como "vitamina E" consiste en una mezcla de
isómeros de tocoferol, de los que las formas alfa y gamma son las
más comunes en sangre y en la mayoría de los alimentos. Los
tocoferoles son antioxidantes potentes in vitro y se añaden
habitualmente a preparaciones de ácidos grasos poliinsaturados para
minimizar la oxidación. Los tocoferoles también ejercen efectos
beneficiosos in vivo, en animales y en el hombre, debido
posiblemente a sus propiedades antioxidantes. No se ha apreciado
que los tocoferoles se hayan estudiado con respecto a la
inflamación del GTI. Sus efectos clínicos beneficiosos dan una
segunda razón para añadirlos, más allá del hecho de la estabilidad
de la formulación. Se ha mostrado recientemente que los isómeros
alfa y gamma de los tocoferoles difieren en su especificidad de
capacidad antioxidante, esto es, una combinación de las dos formas
daría teóricamente una mejor protección global contra la oxidación
excesiva.
Una combinación de fármaco y los nutrientes,
omega-3 y de tocoferoles puede mejorar la eficacia
del tratamiento en la IBD y otros estados inflamatorios, y un modo
mayor que el aditivo, lo que es la materia de la presente
invención.
La presente invención proporciona composiciones
para tratar las manifestaciones clínicas de la inflamación crónica
o aguda del GIT, y/o de sitios del cuerpo distintos al GIT. Las
composiciones incluyen una fuente de ácidos grasos poliinsaturados,
tales como ácidos grasos omega-3 y/u
omega-6 y/u omega-9, incluyendo sus
triglicéridos y ésteres; un fármaco usado para tratar el estado
médico y una fuente de antioxidante farmacológicamente activo
(preferiblemente una combinación de los isómeros alfa y gamma de
tocoferol). Opcionalmente, también se incluyen portadores
farmacéuticamente aceptables, incluyendo otros aceites esenciales
y no esenciales, diluyentes, modificadores de la viscosidad,
estabilizantes, matrices erosionables o tragables y mejoradores de
la penetración.
La presente invención proporciona una formulación
oral, enteral o tópica que comprende una fuente o forma de ácidos
grasos poliinsaturados, por ejemplo omega-3 y una
fuente o forma de antioxidante farmacológicamente activo tal como
tocoferoles, y un fármaco esteroideo antiinflamatorio tal como
budesonida, para el tratamiento de estados inflamatorios del GIT y/o
sitios del cuerpo diferentes al GIT. La formulación combina el
agente antiinflamatorio, por ejemplo, budesonida, con una fuente de
ácidos grasos poliinsaturados altamente purificada apropiada, por
ejemplo omega-3, o una combinación de aceites
altamente purificados o refinados, que puede proporcionar una
formulación que contiene fármaco completamente solubilizado o
grados variables de fármaco suspendido. Los cambios en la cantidad
de enriquecimiento del ácido graso. Los cambios en la cantidad de
enriquecimiento del ácido graso, la fuente de aceite, el tipo o
los tipos de aceite usados (por ejemplo, ácido graso libre, éster
etílico o triglicérido) y/o la adición de excipientes
farmacéuticamente aceptables, tales como portadores, incluyendo
otros aceites esenciales y no esenciales, diluyentes, modificadores
de la viscosidad, estabilizantes, matrices erosionables o
tragables y mejoradores de la penetración, pueden usarse para
modificar la solubilidad del fármaco en la formulación. Además,
los mismos métodos pueden usarse para mejorar o disminuir la
captación de fármaco y/o componentes aceitosos de la formulación,
así como modificar diversas características físicas de la
formulación, tales como viscosidad, extensión y tiempo de
permanencia. Esta invención muestra específicamente que el aporte
del fármaco, por ejemplo al tracto intestinal, puede controlarse
mediante la adición de excipientes apropiados, según se detalla
previamente, o principalmente modificando las características de
la formulación usando diversos tipos, o combinaciones de diversos
tipos, de ácidos grasos poliinsaturados altamente purificados. La
modificación se ajustará para adaptarse al objetivo de enfermedad
elegido, es decir, el tipo, la localización y la intensidad de la
reacción de inflamación presente, según se detalla en los
ejemplos. Preferiblemente, pero no exclusivamente, se prefieren
formulaciones que usan aceites altamente refinados que tienen
propiedades antiinflamatorias inherentes, por ejemplo las familias
omega-3, omega-6 y
omega-9 de ácidos grasos poliinsaturados. La
formulación previene o evita así eficazmente manifestaciones
agudas de ciertas de tales enfermedades; reduce la dosis de fármaco
requerida para la eficacia y reduce los efectos secundarios
asociados con los fármacos. La formulación también reduce la
incidencia o la gravedad de los efectos sistémicos crónicos de la
enfermedad. Finalmente, la formulación reduce la incidencia o la
gravedad de efectos secundarios del componente de fármaco de la
terapia. La acción de los omega-3 y/u
omega-6 y/u omega-9 y los
componentes antioxidantes, o la combinación de todos los
ingredientes, puede permitir una dosis inicial inferior, o una dosis
"reducida gradualmente" final, o dosis de mantenimiento del
componente de fármaco que normalmente estaría prescrita y sería
eficaz. La disminución de la dosis del fármaco, sin comprometer la
eficacia clínica, es parte de la invención.
Sorprendentemente, también se ha encontrado que
la presencia de aceites tales como los enriquecidos con respecto a
ácidos grasos poliinsaturados omega-3, completamente
aparte de su beneficio terapéutico potencial, actúa como un
portador para el fármaco antiinflamatorio. En algunos casos, los
aceites altamente purificados, por ejemplo omega-3,
sirven como un medio de suspensión para proporcionar una
liberación lenta de fármaco y en otros casos solubilizan
parcialmente o completamente el fármaco proporcionando una
liberación de fármaco o captación de fármaco más rápida. La
modificación de la solubilidad del fármaco en la formulación es
posible mediante la adición de diversos agentes, según se detalla
previamente, o el uso de diferentes tipos o una combinación de
diferentes tipos de aceites altamente purificados.
Si se usan aceites omega-3,
beneficios añadidos de la formulación incluyen, en primer lugar, la
repleción de EFA, que se ha observado que es inferior que la normal
en algunos pacientes con enfermedades inflamatorias del intestino.
Y en segundo lugar, puesto que el estado de los tocoferoles
(vitamina E) también está a menudo comprometido bajo condiciones de
malnutrición o enfermedad intestinal, un beneficio añadido es la
repleción de esta vitamina con la formulación. Finalmente, los
tocoferoles actúan como un antioxidante para proteger ácidos
grasos poliinsaturados.
Los siguientes términos usados a lo largo de esta
memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas se definen
como sigue: "tratamiento" se refiere a cualquiera o la
totalidad de lo siguiente:
- \bullet
- prevención de la presencia de una recaída, es decir, mantenimiento de la remisión
- \bullet
- inducción de la remisión de fases agudas de inflamación del GIT, independientemente de la etiología
- \bullet
- cualquiera de los previos en pacientes que son refractarios a otros tratamientos médicos y/o que son dependientes de esteroides o dependientes de otra medicación
- \bullet
- prevención o reducción de los efectos de la enfermedad, ya se expresen en el GIT o en cualquier otra parte, sistémicamente o localmente
- \bullet
- reducción de la dosis requerida de fármaco ya sea en fases agudas o no agudas
- \bullet
- reducción de los efectos secundarios del componente de fármaco de la terapia
"Inflamación" se refiere aquí a rojez,
calor, hinchamiento y dolor en un área local del cuerpo, a menudo
con dolor o función perturbada, en reacción a una infección o a una
lesión física o química. Además, y de acuerdo con esta invención,
mediadores y efectores bioquímicos de la inflamación incluyen
"eicosanoides", que son producidos por glóbulos blancos a
partir de ácidos grasos esenciales, incluyendo
omega-3. Se sabe que los eicosanoides producidos a
partir de omega-3 son mucho menos inflamatorios, o
antiinflamatorios, en sus acciones. Estos eicosanoides también
pueden ser "inmunosupresores". La producción eicosanoides a
partir de ácidos grasos poliinsaturados omega-3 da
cuenta, en parte, de sus propiedades antiinflamatorias. Sin
embargo, otras propiedades fisiológicas y bioquímicas de los ácidos
grasos poliinsaturados omega-3 podrían contribuir a
sus efectos sanadores en la inflamación. Las propiedades
antiinflamatorias de los ácidos grasos poliinsaturados
omega-6 y omega-9 están mucho menos
documentadas, pero ofrecen un beneficio potencial similar a través
de algunos mecanismos diferentes pero sin embargo solapados.
"Inflamación del GIT" se refiere aquí al
estado de inflamación que se produce o amenaza con producirse en
cualquier porción del GIT, desde la boca al ano.
"Inflamación sistémica o local" se refiere
aquí a la condición de inflamación que se produce o amenaza con
producirse en cualquier sitio del cuerpo distinto del GIT,
incluyendo la piel.
El fármaco o los fármacos presentes en las
composiciones y empleados en los métodos de esta invención son
antiinflamatorios como los usados habitualmente en el tratamiento
de enfermedades inflamatorias del intestino. Fármacos
antiinflamatorios adecuados incluyen corticosteroides tales como
prednisona, hidrocortisona, tixocortol, beclametasona y
budesonida.
"Omega-3" se refiere a los
aceites que contienen cualquiera o todos los ácidos grasos
poliinsaturados de esa denominación química y sus derivados
incluyendo triglicéridos y ésteres, incluyendo, pero no limitados
a, ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA). Los
ácidos grasos estarán en la forma de tri-, di- o
mono-glicéridos, o en sus formas "libres",
tales como ésteres etílicos. Fuentes incluyen: animales (por
ejemplo, peces); plantas (por ejemplo, primavera de tarde,
borraja); otras fuentes vivas, tales como algas, bacterias y
levaduras y sus formas derivadas "biomanipuladas";
preparaciones que se han purificado, modificado o sintetizado; y
precursores de "omega-3". Asimismo se
incluirán derivados que pueden ser solubles en agua.
"Omega-6" y "omega-9" se
refiere aquí a aceites que contienen cualquiera o todos los ácidos
grasos poliinsaturados de esa denominación química y sus derivados
según se detalla para omega-3. Los ácidos grasos
poliinsaturados omega-3, omega-6 y
omega-9 pueden administrarse típicamente en
cantidades que varían de 1 a 6 gramos al día, posiblemente hasta 30
gramos al día, pero habitualmente aproximadamente 30 gramos al día
para la mayoría de las indicaciones. Sin embargo, puesto que la
cantidad exacta de ácidos grasos poliinsaturados administrados
dependerá de la pureza de la fuente de omega-3,
omega-6 u omega-9, el sitio de
administración del fármaco, la cantidad relativa del fármaco
antiinflamatorio usado en combinación con ácidos grasos
poliinsaturados y la indicación que se trate, la cantidad real de
ácidos grasos poliinsaturados usados debe ser mucho menor que 1 g al
día.
"Antioxidantes" se refiere aquí a
cualesquiera productos químicos presentes en la naturaleza o
sintéticos que se sabe o se cree que ejercen efectos antioxidantes
in vitro y/o in vivo, esto es farmacológicamente activos.
Ejemplos incluyen varias vitaminas, tales como tocoferoles,
ascorbato y beta-caroteno.
"Tocoferol" se refiere aquí a cualquier
fuente, forma, isómero o derivado de tocoferoles ("vitamina
E"), especialmente mezclas de los isómeros alfa y gamma.
La vitamina E, que es habitualmente
D-alfa-tocoferol, está disponible
como un complemente dietético en cápsulas de 100, 400 y 1.000 UI.
Para los propósitos de la presente invención, una dosificación
diaria habitual es aproximadamente 400 UI. Sin embargo, puesto que
el diseño de la invención ha de poder reducir gradualmente uno
cualquiera o todos los componentes para facilitar la intervención
en el proceso inflamatorio, los niveles de antioxidante usados
pueden partir de significativamente por debajo de la cantidad de
dosificación diaria o pueden esta ausentes. Por otra parte, los
tocoferoles, y otros antioxidantes, se añaden frecuentemente a
formulaciones de fármaco específicamente para disminuir al
oxidación. Por lo tanto, puesto que la invención trata
específicamente de una formulación que contiene ácidos grasos
poliinsaturados omega-3, omega-6 u
omega-9, para los propósitos de esta invención los
niveles de antioxidante estarán limitados sólo por la actividad
antioxidante del antioxidante añadido a la formulación y/o la dosis
tolerada máxima.
Los procedimientos terapéuticos y las
composiciones se describen aquí con referencia a seres humanos,
sin embargo también pueden emplearse en el campo de la medicina
veterinaria, particularmente en el tratamiento de animales
domésticos y ganado comercial.
Para propósitos de ilustración, considerando la
budesonida como el fármaco antiinflamatorio empleado, las
dosificaciones pueden variar hasta 9 mg al día (dosis diaria
recomendada) en dosis simples o divididas, pero están habitualmente
en el intervalo de 3 mg por dosis hasta 3 dosis al día. La dosis
tolerada máxima es desconocida y la dosis máxima usada dependería
de la comparación de la eficacia y las manifestaciones adversas
por un profesional médico. Véase además U.S. 5.643.602 para un
listado de esteroides antiinflamatorios ilustrativos,
dosificaciones y otra información.
Las composiciones de la invención incluyen
diversas presentaciones y formulaciones. Por ejemplo, los tres
"componentes" pueden incluirse en una sola forma de
dosificación unitaria, tal como una cápsula o un líquido para
ingestión oral o aplicación tópica para indicaciones esofágicas o
estomacales. Las formas de dosificación orales sólidas se
formularán para el aporte al sitio deseado de tratamiento tal como
mediante tabletas o cápsulas con revestimiento entérico con un
revestimiento soluble dependiendo del pH. Las formulaciones
tópicas y oftálmicas, los parches transdérmicos, las
soluciones/suspensiones/emulsiones también están dentro del alcance
de la invención.
Los componentes esenciales de la combinación
terapéutica pueden administrarse separadamente en diferentes
momentos o simultáneamente al mismo tiempo, secuencialmente o
juntos, convenientemente en una sola dosificación unitaria.
Las formulaciones de la presente invención son
apropiadas para la administración mediante cualquier ruta
conveniente, incluyendo, pero no limitada a las siguientes: oral,
enteral (alimentación por tubo), rectal, oftálmica, dermatológica,
subcutánea, intramuscular, intraperitoneal o intravenosa.
Preferiblemente, las proporciones relativas de
fármaco y omega-3 son tales que la dosis diaria de
omega-3 es de 0,1 a 30,0 gramos al día y las
proporciones relativas de los tocoferoles y otros ingredientes
activos son tales que la dosis diaria de tocoferoles de 1 a 1000 UI
al día.
Los componentes pueden solubilizarse en un
vehículo aceitoso tal como la fuente de ácidos grasos
poliinsaturados omega-3.
La invención incluye varias modalidades, tales
como las ilustradas por pero no limitadas a lo siguiente: en una
modalidad, una composición es una fuente de omega-3
y/u omega- 6 y/u omega-9, una fuente de
antioxidantes, por ejemplo tocoferoles, y un fármaco, por ejemplo
budesonida.
En una modalidad, el componente lipídico es
aceite de pescado (marino) o fracciones del mismo que están
relativamente enriquecidas en omega-3. Una fuente de
antioxidantes, tales como tocoferoles (por ejemplo, alfa- y/o
gamma-tocoferol) se añade al
omega-3. En una modalidad, el componente lipídico
se deriva de una fuente de plantas, que se usa por su alto
contenido de omega-3 u omega-6 u
omega-9.
En una modalidad, el componente lipídico es una
fuente sintetizada, purificada o enriquecida de los propios ácidos
grasos poliinsaturados omega-3,
omega-6 u omega-9 (por ejemplo,
EPA, DHA para omega-3) que pueden estar en la forma
de tri-, di- o mono-glicéridos, ésteres
metílicos/etílicos, ácidos grasos libres u otras formas
biodisponibles similares.
El componente lipídico puede proporcionarse en la
forma de un aceite purificado que tiene al menos 50% de su
contenido de lípidos que comprende ácidos grasos poliinsaturados
omega-3 y/u omega-6 y/u
omega-9.
En una modalidad, la formulación de la invención
contiene, como ingredientes activos: una fuente de ácidos
poliinsaturados (omega-3 y/u omega-6
y/u omega-9); un fármaco (por ejemplo budesonida);
y un antioxidante tal como tocoferoles (por ejemplo alfa- y/o
gamma-tocoferoles). También pueden emplearse otros
fármacos similares, en lugar de o junto con la budesonida.
Puesto que la invención está destinada a tratar
la inflamación del GIT, así como la inflamación sistémica y local,
se prefieren múltiples formulaciones, pero no es esencial para la
invención. Múltiples formulaciones significa un número de
preparaciones que difieren en la relación de ácido poliinsaturado a
fármaco. Por ejemplo, se prefiere que la relación de
omega-3 a antioxidante sea constante, como una
función de consideraciones de estabilidad, aunque la relación
podría variarse. Esto permite la reducción gradual del componente
de fármaco de la combinación terapéutica, mientras se mantiene una
dosis constante de nutrientes (omega-3,
tocoferoles). Además, puesto que los pacientes responden de forma
diferente y el mismo paciente puede responder de forma diferente en
diferentes momentos, la dosis "óptima" (es decir, relación
omega-3:fármaco) puede variar. Esto puede tener que
determinarse inicialmente caso por caso. Las formulaciones
múltiples permiten la selección de una dosificación ajustada para
adaptarse a esta situación.
Otra estrategia para las formulaciones múltiples
implica conservar la relación omega-3:fármaco
constante, pero reducir la dosis total a lo largo del tiempo. La
dosificación reducida múltiple permite al paciente continuar
tomando el mismo número de medicaciones o formas de dosificación
unitarias, tales como cápsulas o similares, diariamente, de un modo
de "reducción gradual". Además, debe apuntarse que para
formulaciones destinadas para la liberación de la formulación en
objetivos intestinales específicos, el tipo de agente usado podría
modificarse o elegirse para proporcionar un aceite que se
absorbería rápidamente, o menos rápidamente, proporcionando de ese
modo fármaco para la captación inmediata o retardada.
El medicamento preparado de acuerdo con la
invención puede administrarse diariamente durante al menos dos
semanas y ulteriormente el tratamiento continua diariamente o cada
dos días, por ejemplo, después de las dos primeras semanas, la
administración es diaria o cada dos días y la cantidad de fármaco
antiinflamatorio se reduce gradualmente a lo largo del tiempo a
medida que los síntomas del paciente disminuyen mientras la
cantidad de ácidos grasos poliinsaturados omega-3
y/u omega-6 y/u omega-9 y
antioxidantes permanece sustancialmente constante. Alternativamente,
después de las dos primeras semanas, la administración es diaria o
cada dos días y la cantidad de fármaco antiinflamatorio y ácido
graso poliinsaturado omega-3 y/u
omega-6 y/u omega-9 y antioxidantes
se reduce o incrementa proporcionalmente a lo largo del tiempo a
medida que los síntomas del paciente cambian.
Alternativamente, el medicamento puede
administrarse cada dos días durante al menos dos semanas, y
ulteriormente el tratamiento continua diariamente cada dos días.
La invención proporciona además una composición
administrable oralmente o enteralmente para el tratamiento de
estados inflamatorios del tracto gastrointestinal, que consiste
esencialmente en cantidades eficaces de budesonida, o sus
profármacos o derivados, una fuente aceitosa altamente purificada
de ácidos grasos poliinsaturados omega-3 y/u
omega-6 y/u omega-9, y
antioxidantes, opcionalmente junto con portadores, diluyentes,
modificadores de la viscosidad, estabilizantes y matrices
erosionables o tragables farmacéuticamente aceptables.
La invención proporciona además una composición
administrable oralmente para el tratamiento de estados
inflamatorios sistémicos o locales, que consiste esencialmente en
cantidades eficaces de budesonida, o sus profármacos o derivados,
una fuente aceitosa altamente purificada de ácidos grasos
poliinsaturados omega-3 y/u omega-6
y/u omega-9, y antioxidantes, que incluye
opcionalmente portadores, diluyentes, modificadores de la
viscosidad, estabilizantes, matrices erosionables o tragables y
mejoradores de la penetración farmacéuticamente aceptables.
En la composición administrable oralmente o
enteralmente descrita previamente, la composición puede
encapsularse y revestirse entéricamente para la liberación y/o el
aporte de fármaco de aproximadamente 55% en el intestino delgado
proximal. Alternativamente, la composición puede encapsularse y
revestirse entéricamente para la liberación y/o el aporte de
fármaco de aproximadamente 25% en el intestino delgado distal. Como
una alternativa adicional, la composición puede encapsularse y
revestirse entéricamente para la liberación y/o el aporte de
fármaco y aproximadamente 25% en el colon ascendente y
transversal.
La invención proporciona además una composición
administrable tópicamente para el tratamiento de condiciones
inflamatorias sistémicas o locales, que consiste esencialmente en
cantidades eficaces de budesonida, o sus profármacos o derivados,
ácidos grasos poliinsaturados omega-3 y/u
omega-6 y/u omega-9 y
antioxidantes, que incluye opcionalmente portadores, diluyentes,
modificadores de la viscosidad, estabilizantes, matrices
erosionables y mejoradores de la penetración farmacéuticamente
aceptables.
La presente invención se ilustra además en las
siguientes formulaciones generales referidas al lugar del estado
inflamatorio que ha de tratarse.
Tipo 1: Budesonida completamente solubilizada
encapsulada, en ácidos grasos libres con viscosidad alta o baja,
revestida entéricamente para el aporte al intestino delgado
proximal.
Durante la liberación: Captación inmediata de
aceite y budesonida sin efectos sobre la extensión de la
formulación.
Localización de la enfermedad: Inflamación
sistémica.
Tipo 2: Budesonida completamente suspendida
encapsulada, en ácidos grasos en forma de triglicérido con
viscosidad alta o baja, revestida entéricamente para el aporte al
intestino delgado proximal.
Durante la liberación: Captación inmediata de
aceite y captación retardada de budesonida, alguna extensión de la
formulación.
Localización de la enfermedad: Inflamación
sistémica o intestino delgado proximal.
Tipo 3: Budesonida completamente solubilizada
encapsulada, en mezcla de triglicéridos con viscosidad alta o
baja, revestimiento entéricamente para el aporte al intestino
delgado distal.
Durante la liberación: Algún retardo en la
captación de aceite, alguna captación inmediata de budesonida,
extensión de la formulación y cambios mínimos en el tiempo de
permanencia.
Localización de la enfermedad: Enfermedad en el
intestino delgado distal, y colon ascendente.
Tipo 4: Budesonida completamente suspendida
encapsulada, en ácidos grasos en forma de triglicérido con alta
viscosidad, revestida entéricamente para el aporte al intestino
delgado distal.
Captación: Algún retardo en la captación de
aceite, retardo en la captación de budesonida, extensión de la
formulación máxima y algún incremento en el tiempo de
permanencia.
Localización de la enfermedad: Intestino delgado
distal, ascendente y transversal.
Tipo 5: Budesonida completamente solubilizada
encapsulada, en ácidos grasos libres con baja viscosidad,
revestida entéricamente para el aporte al colon ascendente.
Captación: Captación inmediata de aceite y
budesonida, extensión de la formulación y tiempo de permanencia
corto.
Localización de la enfermedad: Colon ascendente y
transversal.
Tipo 6: Budesonida completamente suspendida
encapsulada, en triglicéridos con alta viscosidad, revestida
entéricamente para el aporte al colon ascendente.
Captación: Captación retardada de aceite y
budesonida, extensión de formulación máxima y tiempo de
permanencia largo.
Localización de la enfermedad: Colon ascendente y
transversal.
Se entiende que la aplicación de las enseñanzas
de la presente invención, para las condiciones descritas, será
evidente para un experto en la técnica de la preparación de tales
formulaciones y para un experto en el tratamiento de tales estados
médicos.
Características y ventajas adicionales de la
presente invención se describen más adelante en modalidades
preferidas, que se proponen como ejemplo, y no como limitación.
| Dosis | Omega-3 | Tocoferol^{2} | Budesonida A^{3} | Budesonida B^{3} |
| \Downarrow | (g) | (UI) | (mg) | (mg) |
| Por Cápsula | 1,0 | 100 | 2,25 | 1,5 |
| Por cuatro Cápsulas | 4,0 | 400 | 9,0 | 6,0 |
| ^{1} Excipientes | ||||
| ^{2} Mezcla de isómeros alfa y gamma, relación a determinar | ||||
| ^{3} Epímeros como los descritos en U.S. 5.643.602 |
Los siguientes casos clínicos contemplados de la
enfermedad de Crohn se presentan como ejemplos de métodos de
tratamiento para la IBD, y no como limitaciones. Otras
ilustraciones de tratamiento de reacciones inflamatorias sistémicas
o localizadas no se presentan, ya que los principios implicados son
similares, y serán evidentes para el lector experto basándose en la
revisión de una manifestación clínica individual y las modalidades
preferidas de las composiciones de la invención.
Dos adultos se presentan en la sala de urgencias
de un hospital. Se determina que cada uno experimenta una recaída
aguda de la enfermedad de Crohn. Cada uno tiene un historial de CD
durante los 5 últimos años, con un episodio agudo aproximadamente
cada 8-10 meses. El paciente Nº1 tiene una
puntuación CDA1 de 410, indicando una manifestación grave (CDA1 es
un índice usado comúnmente de gravedad de la enfermedad: el valor
de la puntuación está directamente relacionado con la gravedad).
Empezó a tomar budesonida, 9 mg/día, dos veces al día. La dosis se
prescribe para que se reduzca gradualmente hasta 6, a continuación
3 mg durante las siguientes 8-10 semanas, si el
estado mejora suficientemente.
El paciente Nº2 tiene una puntuación CDA1 de 450,
al menos tan grave como la del paciente Nº1. Este paciente también
empezó a tomar una formulación de 9 mg/día de budesonida, pero
formulada como la versión de omega-3/tocoferol
(véase la Tabla). La disminución graduada también se planeó,
durante un período de 8 semanas. Ningún sujeto sabía qué
formulación estaba tomando. Ambos sujetos empezaron a consumir
100% de su nutrición de un alimento médico simple que no era
"elemental" en su contenido y contenía pequeñas cantidades de
omega-3.
El paciente Nº1 (budesonida) mostraba una caída
gradual de CDA1, a partir de 410 en la línea de base, hasta 290 en
la semana 2; hasta 220 en la semana 4; con estabilización gradual a
145 en 6 semanas. La budesonida se disminuyó hasta 6 mg/día la
semana 8 y hasta 3 mg/día; se interrumpió en la semana 12. El
paciente era capaz de consumir una dieta altamente restringida, en 6
semanas. Fue graduado hasta alimentos bajos en residuos
"blandos" a la semana 10 y hasta alimentos "normales" a
la semana 12. Juzgó que estaba completamente recuperado la semana
14.
El paciente Nº2 (budesonida +
omega-3) mostraba una caída en CDAI desde 450 en la
línea de base, hasta 220 en la semana 2; y una caída adicional
hasta 170 en la semana 4; estabilizándose a 120 en la semana 6.
Este paciente comenzó a consumir una dieta baja en residuos
"blanda" en la semana 6 y alimentos normales en la semana
8-9. Juzgó que estaba completamente recuperado en la
semana 10.
Dos pacientes con CD, en remisión durante los 10
últimos meses, fueron rastreados y se encontró que tenían alto
riesgo de recaída. Esto se juzgó sobre la base de marcadores
bioquímicos elevados de inflamación, a saber, proteína
C-reactiva (CRP), glicoproteína ácida
alfa-1 y velocidad de sedimentación de eritrocitos
(ESR). El paciente Nº1 comenzó a recibir una dosis
"profiláctica" de budesonida, 2 mg/día, 2 veces al día. El
paciente Nº2 comenzó a recibir una formulación de budesonida en una
dosis diaria de 1,0 mg/día; omega-3, en una dosis
de 3,0 gramos/día; y tocoferol en una dosis de 75 UI/día. Ambos
pacientes también empezaron a manifestar síntomas extraintestinales
(sistémicos), incluyendo artritis y conjuntivitis. Ningún paciente
ni médico conocía la identidad de su prescripción. Cada formulación
estaba destinada a continuarse hasta que se producía una recaída, o
durante un año.
El paciente Nº1 (budesonida) mostraba incrementos
en los valores de los marcadores inflamatorios el mes 2, un
incremento mayor en el mes 4. Poco después de la muestra de sangre
de 4 meses se analizó, el paciente empezó a experimentar síntomas
clínicos de empeoramiento de la inflamación del GIT y se juzgó que
tenía una recaída completa antes de que se alcanzara el mes 5. Fue
admitido en el hospital para la estabilización y comenzó a recibir
la preparación que contenía budesonida + omega-3 y
llegó a la remisión la semana 8 de este tratamiento. Los síntomas
sistémicos de la paciente no cambiaban.
El paciente Nº2 mostraba factores de riesgos
bioquímicos estables el mes 2, una caída notable en el mes 4 y
valores completamente normales el mes 6. El paciente no había
recaído cuando el tratamiento de estudio se terminaba el mes 12.
Los síntomas sistémicos del sujeto se mejoraban significativamente
en menos de 6 meses. El sujeto era liberado de la budesonida en
este momento, pero eligió continuar tomando preparaciones
comerciales de omega-3 ulteriormente.
Claims (38)
1. Una composición farmacéutica para el
tratamiento de estados inflamatorios en mamíferos, consistiendo
dicha composición esencialmente en:
budesonida o un profármaco o derivado de la
misma,
un ácido graso poliinsaturado que comprende uno o
más de omega-3, omega-6 y
omega-9, o un derivado del mismo,
un antioxidante farmacológicamente activo, y
opcionalmente
un portador farmacéuticamente aceptable,
incluyendo uno o más de otros aceites esenciales, aceites no
esenciales, diluyentes, modificadores de la viscosidad,
estabilizantes, matrices erosionables, matrices tragables y
mejoradores de la penetración.
2. La composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 1, que consiste en budesonida,
un ácido graso poliinsaturado que comprende uno o
más de omega-3, omega-6 y
omega-9,
un antioxidante farmacológicamente activo, y
un portador farmacéuticamente aceptable,
incluyendo uno o más de otros aceites esenciales, aceites no
esenciales, diluyentes, modificadores de la viscosidad,
estabilizantes, matrices erosionables, matrices tragables y
mejoradores de la penetración.
3. La composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, en la que el antioxidante farmacológicamente
activo comprende tocoferol.
4. La composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, en la que el antioxidante farmacológicamente
activo comprende una mezcla de isómeros alfa y gamma de
tocoferol.
5. La composición farmacéutica de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que
el ácido graso poliinsaturado es un aceite purificado que tiene al
menos 50% de un contenido de lípidos que comprende ácido graso
poliinsaturado omega-3 y/u omega-6
y/u omega-9.
6. La composición farmacéutica de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que
el ácido graso poliinsaturado omega-3,
omega-6, omega-9, o un derivado del
mismo, está en una forma biodisponible.
7. La composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 6, en la que la forma biodisponible es un tri-, di-
o mono-glicérido, un éster metílico/etílico o un
ácido graso libre.
8. La composición farmacéutica de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la que
la budesonida, o un profármaco o derivado de la misma, está
completamente solubilizada.
9. La composición farmacéutica de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la que
la budesonida, o un profármaco o derivado de la misma, está
completamente suspendida.
10. La composición farmacéutica de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la
que la budesonida, o un profármaco o derivado de la misma, está
parcialmente suspendida.
11. La composición farmacéutica de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en
donde la composición proporciona de 0,1 a 30 gramos de ácido graso
poliinsaturado omega-3 y/u omega-6
y/u omega-9, o un derivado del mismo.
12. Una composición farmacéutica para el
tratamiento de estados inflamatorios en mamíferos, que
comprende:
ácido graso poliinsaturado
omega-3, tocoferol, budesonida A y budesonida
B.
13. La composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 12, que comprende
1,0 gramos de ácido graso poliinsaturado
omega-3,
100 UI de tocoferol,
2,25 miligramos de budesonida A y
1,5 miligramos de budesonida B.
14. Una composición administrable oralmente o
enteralmente para usar en el tratamiento de estados inflamatorios
del tracto gastrointestinal, que comprende cantidades eficaces de
ingredientes activos que comprenden budesonida, un profármaco o
derivado de la misma, una fuente aceitosa altamente purificada de
ácido graso poliinsaturado omega-3 y/u
omega-6 y/u omega-9 o un derivado
del mismo, y un antioxidante, incluyendo también opcionalmente uno
o más portadores, diluyentes, modificadores de la viscosidad,
estabilizantes, matrices erosionables, matrices tragables y
mejoradores de la penetración farmacéuticamente aceptables.
15. Una composición administrable oralmente para
usar en el tratamiento de estados sistémicos o inflamatorios, que
comprende cantidades eficaces de ingredientes activos que
comprenden budesonida, o un profármaco o derivado de la misma, una
fuente aceitosa altamente purificada de ácido graso poliinsaturado
omega-3 y/u omega-6 y/u
omega-9, o un derivado del mismo, y un antioxidante
farmacológicamente activo, incluyendo también opcionalmente uno o
más de un portador farmacéuticamente aceptable, incluyendo otros
aceites esenciales y no esenciales, diluyentes, modificadores de la
viscosidad, estabilizantes, matrices erosionables, matrices
tragables y mejoradores de la penetración.
16. La composición de acuerdo con la
reivindicación 14 ó 15, en la que el antioxidante es un
tocoferol.
17. La composición de acuerdo con la
reivindicación 16, en la que el tocoferol es una mezcla de
isómeros alfa y gamma.
18. La composición de acuerdo con la
reivindicación 14 ó 15, en donde la composición está encapsulada y
revestida entéricamente para la liberación y/o el aporte de
budesonida de aproximadamente 55% al intestino delgado
proximal.
19. La composición de acuerdo con la
reivindicación 14 ó 15, en donde dicha composición está
encapsulada y revestida entéricamente para la liberación y/o el
aporte de budesonida de aproximadamente 25% al intestino delgado
distal.
20. La composición de acuerdo con la
reivindicación 14 ó 15, en donde dicha composición está
encapsulada y revestida entéricamente para la liberación y/o el
aporte de budesonida de aproximadamente 25% al colon ascendente y
transversal.
21. Una composición administrable tópicamente
para el tratamiento de estados inflamatorios sistémicos o locales,
que comprende cantidades eficaces de budesonida, o un profármaco o
derivado de la misma, ácido graso poliinsaturado
omega-3 y/u omega-6 y/u
omega-9 o un derivado del mismo, y un
antioxidante, incluyendo opcionalmente uno o más de portadores,
diluyentes, modificadores de la viscosidad, estabilizantes,
matrices erosionables y mejoradores de la penetración
farmacéuticamente aceptables.
22. Uso de la composición de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la preparación
de un medicamento para tratar la inflamación del tracto
gastrointestinal y/o la inflamación sistémica o local en un
animal.
23. Uso de acuerdo con la reivindicación 22, en
el que la composición se adapta para la administración a una cara
luminal del tracto gastrointestinal.
24. Uso de la composición de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1-21, en el que
budesonida o un profármaco o derivado de la misma y el ácido graso
poliinsaturado que comprende uno o más de omega-3,
omega-6 y omega-9, o un derivado del
mismo, se administran simultáneamente.
25. Uso de la composición de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1-21, en el que
budesonida o un profármaco o derivado de la misma, el ácido graso
poliinsaturado que comprende uno o más de omega-3,
omega-6 y omega-9, o un derivado del
mismo, y el antioxidante se administran simultáneamente.
26. Un estuche de partes que consiste
esencialmente en:
budesonida o un profármaco o derivado de la
misma,
un ácido graso poliinsaturado que comprende uno o
más de omega-3, omega-6 y
omega-9, o un derivado del mismo, y
un antioxidante farmacológicamente activo.
27. El estuche de partes de acuerdo con la
reivindicación 26, que comprende además un portador
farmacéuticamente aceptable, incluyendo uno o más de otros aceites
esenciales, aceites no esenciales, diluyentes, modificadores de la
viscosidad, estabilizantes, matrices erosionables, matrices
tragables y mejoradores de la penetración.
28. El estuche de partes de acuerdo con la
reivindicación 26 ó 27, en el que el antioxidante
farmacológicamente activo comprende tocoferol.
29. El estuche de partes de acuerdo con la
reivindicación 26 ó 27, en el que el antioxidante
farmacológicamente activo comprende una mezcla de isómeros alfa y
gamma de tocoferol.
30. El estuche de partes de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 26-29, en el que
el ácido graso poliinsaturado es un aceite purificado que tiene al
menos 50% de un contenido de lípidos que comprende ácido graso
poliinsaturado omega-3 y/u omega-6
y/u omega-9.
31. El estuche de partes de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 26-30, en el que
el ácido graso poliinsaturado omega-3,
omega-6, omega-9, o un derivado del
mismo, está en una forma biodisponible.
32. El estuche de partes de acuerdo con la
reivindicación 31, en el que la forma biodisponible es un tri-,
di- o mono-glicérido, un éster metílico/etílico o un
ácido graso libre.
33. El estuche de partes de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 26-32, en el que
la budesonida, o un profármaco o derivado de la misma, está
completamente solubilizada.
34. El estuche de partes de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 26-32, en el que
la budesonida, o un profármaco o derivado de la misma, está
completamente suspendida.
35. El estuche de partes de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 26-32, en el que
la budesonida, o un profármaco o derivado de la misma, está
parcialmente suspendida.
36. El estuche de partes de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 26-35, en el que
la composición proporciona de 0,1 a 30 gramos de ácido graso
poliinsaturado omega-3 y/u omega-6
y/u omega-9, o un derivado del mismo.
37. El estuche de partes de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 26-36, en donde
el estuche de partes es administrable oralmente, enteralmente o
tópicamente.
38. El estuche de partes de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 26-37, en donde
el estuche de partes está adaptado para la administración
simultánea.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2200898A | 1998-02-11 | 1998-02-11 | |
| US22008 | 1998-02-11 | ||
| US245912 | 1999-02-08 | ||
| US09/245,912 US20020002154A1 (en) | 1998-02-11 | 1999-02-08 | Method and composition for treatment of inflammatory conditions |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2201673T3 true ES2201673T3 (es) | 2004-03-16 |
Family
ID=26695366
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES99906801T Expired - Lifetime ES2201673T3 (es) | 1998-02-11 | 1999-02-10 | Combinacion de esteroides y acidos grasos poiinsaturados para el tratamiento de estados inflamatorios. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20030013693A1 (es) |
| EP (1) | EP1054678B1 (es) |
| CN (1) | CN1289091C (es) |
| AT (1) | ATE241363T1 (es) |
| AU (1) | AU762246B2 (es) |
| CA (1) | CA2320807C (es) |
| DE (1) | DE69908304T2 (es) |
| ES (1) | ES2201673T3 (es) |
| HK (1) | HK1039281B (es) |
| IL (1) | IL137734A0 (es) |
| SE (1) | SE0002843L (es) |
| TW (1) | TW568783B (es) |
| WO (1) | WO1999040906A2 (es) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2307278A1 (en) * | 2000-04-28 | 2001-10-28 | University Of British Columbia | Use of n-heterocyclic substituted salicylic acids for inhibition of cellular uptake of cystine |
| WO2003043570A2 (en) * | 2001-11-15 | 2003-05-30 | Galileo Laboratories, Inc. | Formulations and methods for treatment or amelioration of inflammatory conditions |
| JP2005532394A (ja) * | 2002-07-02 | 2005-10-27 | ガリレオ ファーマシューティカルズ， インコーポレイティド | 雌性被験体における炎症性症状および／またはバイオマーカーの低減のための組成物および方法 |
| US20040102421A1 (en) * | 2002-11-21 | 2004-05-27 | Children's Hospital Research Center At Oakland | Tocopherol and tocotrienol anti-inflammatory medicaments |
| WO2004047732A2 (en) * | 2002-11-21 | 2004-06-10 | Children's Hospital & Research Center At Oakland | Tocopherol and tocotrienol medicaments |
| AT500404A1 (de) * | 2003-07-17 | 2005-12-15 | Jsw Res Forschungslabor Gmbh | Chemische verbindungen enthaltend tocopherol sowie zumindest einen weiteren pharmazeutischen wirkstoff |
| US20050107465A1 (en) * | 2003-10-01 | 2005-05-19 | Papas Andreas M. | Composition for treating inflammatory bowel disease |
| US8324192B2 (en) | 2005-11-12 | 2012-12-04 | The Regents Of The University Of California | Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract |
| US8679545B2 (en) | 2005-11-12 | 2014-03-25 | The Regents Of The University Of California | Topical corticosteroids for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract |
| US8497258B2 (en) | 2005-11-12 | 2013-07-30 | The Regents Of The University Of California | Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract |
| WO2008070129A2 (en) * | 2006-12-05 | 2008-06-12 | Resolvyx Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for the treatment of inflammatory disease |
| JP5305629B2 (ja) | 2007-10-15 | 2013-10-02 | 株式会社ジャパンディスプレイ | 液晶表示装置 |
| US8343753B2 (en) | 2007-11-01 | 2013-01-01 | Wake Forest University School Of Medicine | Compositions, methods, and kits for polyunsaturated fatty acids from microalgae |
| US20100216754A1 (en) * | 2007-11-13 | 2010-08-26 | Meritage Pharma, Inc. | Compositions for the treatment of inflammation of the gastrointestinal tract |
| US20090123551A1 (en) * | 2007-11-13 | 2009-05-14 | Meritage Pharma, Inc. | Gastrointestinal delivery systems |
| KR101245604B1 (ko) | 2007-11-13 | 2013-03-21 | 메리테이지 파마, 인크. | 코르티코스테로이드 조성물 |
| US20090143343A1 (en) | 2007-11-13 | 2009-06-04 | Meritage Pharma, Inc. | Compositions for the treatment of inflammation of the gastrointestinal tract |
| US20090264392A1 (en) * | 2008-04-21 | 2009-10-22 | Meritage Pharma, Inc. | Treating eosinophilic esophagitis |
| WO2010144865A2 (en) * | 2009-06-12 | 2010-12-16 | Meritage Pharma, Inc. | Methods for treating gastrointestinal disorders |
| US8865685B2 (en) | 2011-06-30 | 2014-10-21 | Johnson & Johnson Vision Care, Inc. | Esters for treatment of ocular inflammatory conditions |
| KR102162901B1 (ko) * | 2011-09-29 | 2020-10-08 | 피엘엑스 옵코 인코포레이티드 | 위장관을 따라 약물을 표적화 방출하기 위한 pH 감응성 담체, 그로부터의 조성물, 및 이들의 제조 및 사용 방법 |
| US20220408780A1 (en) * | 2020-02-11 | 2022-12-29 | The E. Wolfson Medical Center | A method effective for treating ulcerative colitis |
Family Cites Families (97)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2803582A (en) * | 1956-07-16 | 1957-08-20 | Leonid S Cherney | Local anesthetic composition |
| NL120093C (es) * | 1958-07-24 | |||
| US3137631A (en) * | 1959-12-01 | 1964-06-16 | Faberge Inc | Encapsulation in natural products |
| US3216897A (en) * | 1961-11-02 | 1965-11-09 | Air Reduction | Injectable anesthetic |
| US3594476A (en) * | 1969-05-12 | 1971-07-20 | Massachusetts Inst Technology | Submicron aqueous aerosols containing lecithin |
| US3937668A (en) * | 1970-07-15 | 1976-02-10 | Ilse Zolle | Method for incorporating substances into protein microspheres |
| NL7012832A (es) * | 1970-08-29 | 1972-03-02 | ||
| US3715432A (en) * | 1971-01-22 | 1973-02-06 | Massachusetts Inst Technology | Submicron aqueous aerosols containing lecithin |
| US3794476A (en) * | 1972-12-26 | 1974-02-26 | Ppg Industries Inc | Method for thermally tempering glass sheet by liquid quenching |
| GB1413186A (en) * | 1973-06-27 | 1975-11-12 | Toyo Jozo Kk | Process for encapsulation of medicaments |
| GB1472793A (en) * | 1974-03-28 | 1977-05-04 | Ici Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US3965255A (en) * | 1974-05-01 | 1976-06-22 | E. E. Eljim Ecology Ltd. | Controlled drug releasing preparations |
| GB1502774A (en) * | 1974-06-25 | 1978-03-01 | Nat Res Dev | Immunological preparations |
| CH588887A5 (es) * | 1974-07-19 | 1977-06-15 | Battelle Memorial Institute | |
| US4073943A (en) * | 1974-09-11 | 1978-02-14 | Apoteksvarucentralen Vitrum Ab | Method of enhancing the administration of pharmalogically active agents |
| US4107288A (en) * | 1974-09-18 | 1978-08-15 | Pharmaceutical Society Of Victoria | Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same |
| JPS5186117A (en) * | 1975-01-27 | 1976-07-28 | Tanabe Seiyaku Co | Johoseibiryushiseizainoseiho |
| JPS5231981A (en) * | 1975-08-18 | 1977-03-10 | Takeda Chem Ind Ltd | Microcapsule preparation method |
| CA1077842A (en) * | 1975-10-09 | 1980-05-20 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Albumin medicament carrier system |
| GB1523965A (en) * | 1976-03-19 | 1978-09-06 | Ici Ltd | Pharmaceutical compositions containing steroids |
| GB1578776A (en) * | 1976-06-10 | 1980-11-12 | Univ Illinois | Hemoglobin liposome and method of making the same |
| US4078052A (en) * | 1976-06-30 | 1978-03-07 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Health, Education And Welfare | Large unilamellar vesicles (LUV) and method of preparing same |
| US4086257A (en) * | 1976-10-12 | 1978-04-25 | Sears Barry D | Phosphatidyl quaternary ammonium compounds |
| US4320121A (en) * | 1976-10-12 | 1982-03-16 | Sears Barry D | Method of emulsifying cholesterol, cholesterol esters and triglyceride compounds |
| US4351831A (en) * | 1977-11-02 | 1982-09-28 | Massachusetts Institute Of Technology | Process and composition for treating disorders by administering isoxsurpine and choline |
| US4356167A (en) * | 1978-01-27 | 1982-10-26 | Sandoz, Inc. | Liposome drug delivery systems |
| US4235871A (en) * | 1978-02-24 | 1980-11-25 | Papahadjopoulos Demetrios P | Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles |
| US4529561A (en) * | 1978-03-24 | 1985-07-16 | The Regents Of The University Of California | Method for producing liposomes in selected size range |
| US4186183A (en) * | 1978-03-29 | 1980-01-29 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Liposome carriers in chemotherapy of leishmaniasis |
| US4298594A (en) * | 1978-04-14 | 1981-11-03 | Arthur D. Little, Inc. | Xenobiotic delivery vehicles, method of forming them and method of using them |
| GB2026340B (en) * | 1978-07-03 | 1982-12-22 | Ash P | Stabilising microvesicles |
| DE2965725D1 (en) * | 1978-07-19 | 1983-07-28 | Patrick Couvreur | Biodegradable nanoparticles, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation |
| US4219548A (en) * | 1978-09-01 | 1980-08-26 | The Procter & Gamble Company | Topical anti-inflammatory composition |
| DE2856333C2 (de) * | 1978-12-27 | 1983-09-22 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Oral einnehmbare Arzneimittel mit entzündungshemmender Wirkung |
| US4369182A (en) * | 1978-09-27 | 1983-01-18 | A. Nattermann & Cie Gmbh | Inflammation-preventing pharmaceutical composition of oral administration |
| IT1111367B (it) * | 1978-11-17 | 1986-01-13 | Serono Ist Farm | Processo per la preparazione estemporanea di liposomi e liposomi cosi' ottenuti |
| US4328222A (en) * | 1978-11-21 | 1982-05-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pharmaceutical compositions for parenteral or local administration |
| GR73668B (es) * | 1978-11-21 | 1984-03-28 | Hoffmann La Roche | |
| US4241046A (en) * | 1978-11-30 | 1980-12-23 | Papahadjopoulos Demetrios P | Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles |
| US4378354A (en) * | 1978-12-27 | 1983-03-29 | A. Nattermann & Cie. Gmbh | Inflammation-preventing pharmaceutical composition of oral administration |
| US4421747A (en) * | 1978-12-27 | 1983-12-20 | A. Nattermann & Cie. Gmbh | Inflammation-preventing pharmaceutical composition of oral administration |
| US4316884A (en) * | 1979-01-25 | 1982-02-23 | Adria Laboratories, Inc. | Sustained release pharmaceutical formulation |
| DE2914788A1 (de) * | 1979-04-11 | 1980-10-16 | Nattermann A & Cie | Parenteral applizierbare, stabile arzneimittelloesungen mit entzuendungshemmender wirkung |
| US4345588A (en) * | 1979-04-23 | 1982-08-24 | Northwestern University | Method of delivering a therapeutic agent to a target capillary bed |
| JPS6030652B2 (ja) * | 1979-05-07 | 1985-07-17 | 株式会社ミドリ十字 | 静脈注射用脂肪乳剤 |
| JPS562353A (en) * | 1979-06-20 | 1981-01-12 | Ricoh Co Ltd | Novel disazo compound and its preparation |
| CA1173360A (en) * | 1979-06-22 | 1984-08-28 | Jurg Schrank | Pharmaceutical preparations |
| AR220263A1 (es) * | 1980-02-19 | 1980-10-15 | Bago Lab Sa | Procedimiento para obtener una preparacion inyectable de sulfonamida potenciada de baja irritabilidad |
| US4302459A (en) * | 1980-03-19 | 1981-11-24 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Liposome carriers in leishmaniasis chemotherapy with 8-aminoquinoline derivatives |
| JPS609726B2 (ja) * | 1980-05-15 | 1985-03-12 | 株式会社 ミドリ十字 | ステロイド製剤 |
| US4331654A (en) * | 1980-06-13 | 1982-05-25 | Eli Lilly And Company | Magnetically-localizable, biodegradable lipid microspheres |
| DE3024416C2 (de) * | 1980-06-28 | 1982-04-15 | Gödecke AG, 1000 Berlin | Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit retardierter Wirkstoff-Freisetzung |
| US4394372A (en) * | 1980-12-22 | 1983-07-19 | The Procter & Gamble Company | Process for making lipid membrane structures |
| US4397846A (en) * | 1981-05-15 | 1983-08-09 | Murray Weiner | Storage-stable lipid vesicles and method of preparation |
| US4485054A (en) * | 1982-10-04 | 1984-11-27 | Lipoderm Pharmaceuticals Limited | Method of encapsulating biologically active materials in multilamellar lipid vesicles (MLV) |
| US5030453A (en) * | 1983-03-24 | 1991-07-09 | The Liposome Company, Inc. | Stable plurilamellar vesicles |
| US4515736A (en) * | 1983-05-12 | 1985-05-07 | The Regents Of The University Of California | Method for encapsulating materials into liposomes |
| US4622219A (en) * | 1983-06-17 | 1986-11-11 | Haynes Duncan H | Method of inducing local anesthesia using microdroplets of a general anesthetic |
| US4725442A (en) * | 1983-06-17 | 1988-02-16 | Haynes Duncan H | Microdroplets of water-insoluble drugs and injectable formulations containing same |
| JPS601122A (ja) * | 1983-06-20 | 1985-01-07 | Green Cross Corp:The | ビフエニリルプロピオン酸誘導体脂肪乳剤 |
| US4492720A (en) * | 1983-11-15 | 1985-01-08 | Benjamin Mosier | Method of preparing microspheres for intravascular delivery |
| US4532089A (en) * | 1984-01-14 | 1985-07-30 | Northwestern University | Method of preparing giant size liposomes |
| US4610868A (en) * | 1984-03-20 | 1986-09-09 | The Liposome Company, Inc. | Lipid matrix carriers for use in drug delivery systems |
| JPS60208910A (ja) * | 1984-03-31 | 1985-10-21 | Green Cross Corp:The | 水難溶性薬物・リン脂質複合体の製造方法 |
| JPS6176414A (ja) * | 1984-09-21 | 1986-04-18 | Shionogi & Co Ltd | リポソーム製剤の製法 |
| US4761288A (en) * | 1984-09-24 | 1988-08-02 | Mezei Associates Limited | Multiphase liposomal drug delivery system |
| JPS61174940A (ja) * | 1985-01-29 | 1986-08-06 | Oogawara Kakoki Kk | ワックス類コーテイング単核状マイクロカプセルおよびその製造方法 |
| JPH0688911B2 (ja) * | 1985-06-06 | 1994-11-09 | 国立予防衛生研究所長 | インフルエンザワクチン及びその製造方法 |
| US4766046A (en) * | 1985-09-27 | 1988-08-23 | Liposome Technology, Inc. | Stabilized liposome/amphotericin composition and method |
| JPH0617309B2 (ja) * | 1985-11-29 | 1994-03-09 | 株式会社ビタミン研究所 | アドリアマイシン包埋リポソ−ム製剤 |
| US4806352A (en) * | 1986-04-15 | 1989-02-21 | Ribi Immunochem Research Inc. | Immunological lipid emulsion adjuvant |
| US4803070A (en) * | 1986-04-15 | 1989-02-07 | Ribi Immunochem Research Inc. | Immunological emulsion adjuvants for polysaccharide vaccines |
| US4806350A (en) * | 1986-04-18 | 1989-02-21 | Norden Laboratories, Inc. | Vaccine formulation |
| US5118493A (en) * | 1986-05-02 | 1992-06-02 | Brigham And Women's Hospital | Composition having reduced nephrotoxocity comprising a fatty acid containing component and cyclosporine |
| JPS62278241A (ja) * | 1986-05-26 | 1987-12-03 | Shoei Kagaku Kogyo Kk | ボンデイングワイヤ |
| DE3623376A1 (de) * | 1986-07-11 | 1988-01-21 | Behringwerke Ag | Pharmazeutische formulierung und verfahren zu deren herstellung |
| US4776991A (en) * | 1986-08-29 | 1988-10-11 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Scaled-up production of liposome-encapsulated hemoglobin |
| CA1338736C (fr) * | 1986-12-05 | 1996-11-26 | Roger Baurain | Microcristaux comportant une substance active presentant une affinite pour les phospholipides, et au moins un phospholipide, procede de preparation |
| US4839111A (en) * | 1987-02-02 | 1989-06-13 | The University Of Tennessee Research Corporation | Preparation of solid core liposomes |
| US5091186A (en) * | 1989-08-15 | 1992-02-25 | Cygnus Therapeutic Systems | Biphasic transdermal drug delivery device |
| FR2651680B1 (fr) * | 1989-09-14 | 1991-12-27 | Medgenix Group Sa | Nouveau procede de preparation de microparticules lipidiques. |
| US5643602A (en) * | 1989-11-22 | 1997-07-01 | Astra Aktiebolag | Oral composition for the treatment of inflammatory bowel disease |
| US5120306A (en) * | 1990-03-21 | 1992-06-09 | Gosselin Leon F | Direct delivery of anti-inflammatories to the proximal small bowel |
| US5091188A (en) * | 1990-04-26 | 1992-02-25 | Haynes Duncan H | Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs |
| US5246707A (en) * | 1990-04-26 | 1993-09-21 | Haynes Duncan H | Sustained release delivery of water-soluble bio-molecules and drugs using phospholipid-coated microcrystals, microdroplets and high-concentration liposomes |
| US5091187A (en) * | 1990-04-26 | 1992-02-25 | Haynes Duncan H | Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs |
| US5230916A (en) * | 1991-01-07 | 1993-07-27 | Kabi Pharmacia Ab | Ascorbic acid complex having antioxidant function and improved solubility in lipid materials |
| WO1993011773A1 (en) * | 1991-12-18 | 1993-06-24 | Aktiebolaget Astra | New combination of formoterol and budesonide |
| GB9224852D0 (en) * | 1992-11-27 | 1993-01-13 | Pilkington Glass Ltd | Flat glass furnaces |
| JPH0741421A (ja) * | 1993-05-28 | 1995-02-10 | Suntory Ltd | ロイコトリエンｂ４ （ｌｔｂ４ ）による医学的症状の予防及び改善剤 |
| DE4332394A1 (de) * | 1993-09-23 | 1995-03-30 | Falk Pharma Gmbh | Budesonid-Pellets mit kontrolliertem Freigabeprofil und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US5578576A (en) * | 1994-09-02 | 1996-11-26 | Dalhousie University | Method and composition for treating intestinal wounds or ulcers |
| DE4446891A1 (de) * | 1994-12-27 | 1996-07-04 | Falk Pharma Gmbh | Stabile wäßrige Budesonid-Lösung |
| MY118354A (en) * | 1995-05-01 | 2004-10-30 | Scarista Ltd | 1,3-propane diol derivatives as bioactive compounds |
| GB9509764D0 (en) * | 1995-05-15 | 1995-07-05 | Tillotts Pharma Ag | Treatment of inflammatory bowel disease using oral dosage forms of omega-3 polyunsaturated acids |
| US5863910A (en) * | 1996-01-12 | 1999-01-26 | Bolonick; Joel | Treatment of chronic inflammatory disorders of the gastrointestinal tract |
| US5637625A (en) * | 1996-03-19 | 1997-06-10 | Research Triangle Pharmaceuticals Ltd. | Propofol microdroplet formulations |
-
1999
- 1999-02-10 AU AU26625/99A patent/AU762246B2/en not_active Ceased
- 1999-02-10 IL IL13773499A patent/IL137734A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-02-10 HK HK02100852.5A patent/HK1039281B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-02-10 DE DE69908304T patent/DE69908304T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-10 AT AT99906801T patent/ATE241363T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-02-10 EP EP99906801A patent/EP1054678B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-10 WO PCT/US1999/002671 patent/WO1999040906A2/en not_active Ceased
- 1999-02-10 ES ES99906801T patent/ES2201673T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-10 CN CNB998047996A patent/CN1289091C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-10 CA CA2320807A patent/CA2320807C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-11 TW TW088102197A patent/TW568783B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-08-08 SE SE0002843A patent/SE0002843L/xx not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-04-22 US US10/126,980 patent/US20030013693A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-07-02 US US11/824,830 patent/US20070259037A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1999040906A3 (en) | 2000-04-06 |
| DE69908304D1 (de) | 2003-07-03 |
| EP1054678A2 (en) | 2000-11-29 |
| TW568783B (en) | 2004-01-01 |
| HK1039281B (zh) | 2007-08-03 |
| HK1039281A1 (en) | 2002-04-19 |
| CN1289091C (zh) | 2006-12-13 |
| WO1999040906A2 (en) | 1999-08-19 |
| ATE241363T1 (de) | 2003-06-15 |
| SE0002843D0 (sv) | 2000-08-08 |
| EP1054678B1 (en) | 2003-05-28 |
| AU762246B2 (en) | 2003-06-19 |
| US20070259037A1 (en) | 2007-11-08 |
| CN1307477A (zh) | 2001-08-08 |
| IL137734A0 (en) | 2001-10-31 |
| CA2320807C (en) | 2011-01-18 |
| SE0002843L (sv) | 2000-10-03 |
| CA2320807A1 (en) | 1999-08-19 |
| DE69908304T2 (de) | 2004-02-19 |
| AU2662599A (en) | 1999-08-30 |
| US20030013693A1 (en) | 2003-01-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2201673T3 (es) | Combinacion de esteroides y acidos grasos poiinsaturados para el tratamiento de estados inflamatorios. | |
| JP4986321B2 (ja) | 炎症性状態処置のための方法および組成物 | |
| ES2279864T3 (es) | Potenciacion de los efectos terapeuticos de los acidos grasos poliinsaturados. | |
| US20040076695A1 (en) | EPA and DHA enriched omega-3 supplement for the treatment of dry eye, meibomianitis and xerostomia | |
| US9168308B2 (en) | Compositions and methods for nutritional supplementation | |
| CN102088978A (zh) | 血脂异常症的改善或治疗药 | |
| CZ20024173A3 (cs) | Terapeutické kombinace mastných kyselin | |
| US20140088047A1 (en) | Use of long chain polyunsaturated fatty acid derivatives to treat sickle cell disease | |
| ES2329809T3 (es) | Uso de composiciones muy concentradas de acidos grasos n-3 seleccionados para el tratamiento de transtornos del sistema nervioso central. | |
| BRPI0616330A2 (pt) | prevenÇço e tratamento de distérbios gastrintestinais e da bexiga associados com quimioterapia ou radioterapia usando compostos ativos com vitamina d | |
| ES2966773T3 (es) | Método para controlar la neuroinflamación | |
| WO2012133198A1 (ja) | 炎症性疾患用栄養組成物 | |
| JP2010229099A (ja) | 脂質異常症の改善または治療薬 | |
| JP5837315B2 (ja) | 炎症性疾患用栄養組成物 | |
| ES2255653T3 (es) | Capsula de gelatina con vitaminas liposolubles y acidos grasos. | |
| WO2020052742A1 (en) | Capsule, tablet or pill | |
| WO2005046668A1 (ja) | 言語障害予防・治療剤 | |
| JP2020503388A (ja) | 悪液質を予防及び／又は処置するためのオメガ−３脂肪酸組成物 | |
| IT202000027897A1 (it) | Composizione di combinazione per il trattamento di una disfunzione erettile | |
| JP2000044470A (ja) | 高脂血症薬 | |
| WO2024221023A1 (en) | Anti-inflammatory, analgesic and antipyretic suppository | |
| JPH0466528A (ja) | 炎症性腸疾患用油脂組成物 | |
| ISAI | Remission in a Patient with Crohn's Disease Treated by Sairei-to and Perilla Oil | |
| Periodontal | CoQ10: Essential for Heart Health, Immune Function, and Overall Wellness |