ES2201466T3

ES2201466T3 - `(metilsulfonil)fenil-2-(5h)-furanonas con enlace con oxigeno como inhibidores de cox-2`.

Info

Publication number: ES2201466T3
Application number: ES98912164T
Authority: ES
Inventors: Yves Leblanc; Patrick Roy; Serge Leger; Erich Grimm; Zhaoyin Wang
Original assignee: Merck Frosst Canada and Co
Current assignee: Merck Frosst Canada and Co
Priority date: 1997-03-14
Filing date: 1998-03-12
Publication date: 2004-03-16
Anticipated expiration: 2018-03-12
Also published as: CA2283100A1; EP0970067B1; ATE244232T1; WO1998041516A1; DE69816047D1; EP0970067A1; DE69816047T2; JP2001514668A

Abstract

La invención comprende el nuevo compuesto de fórmula (I) útil en el tratamiento de enfermedades mediadas por ciclooxigenasa 2. La invención comprende también ciertas composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades mediadas por la ciclooxigenasa 2que comprenden compuestos de fórmula (I).

Description

(Metilsulfonil)fenil-2-(5H)-furanonas con enlace con oxígeno como inhibidores de COX-2.

Antecedentes de la invención

Esta invención se refiere a procedimientos para tratar enfermedades mediadas por la ciclooxigenasa y a ciertas composiciones farmacéuticas para éstas.

Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos ejercen la mayor parte de su actividad antiinflamatoria, analgésica y antipirética e inhiben las contracciones uterinas inducidas por hormonas y el crecimiento de algunos tipos de cáncer, por la inhibición de la prostaglandina G/H-sintasa, conocida también como ciclooxigenasa. Inicialmente, sólo se conocía una forma de ciclooxigenasa que correspondía a la ciclooxigenasa-1 (COX-1) o enzima constitutiva, identificada originalmente en vesículas seminales bovinas. Más recientemente se ha clonado, secuenciado y caracterizado el gen para una segunda forma inducible de ciclooxigenasa, la ciclooxigenasa-2 (COX-2), inicialmente de fuentes de pollo, murinas y humanas. Esta enzima es distinta de la COX-1 que se ha clonado, secuenciado y caracterizado de diferentes fuentes incluyendo de oveja, ratón y hombre. La segunda forma de ciclooxigenasa, la COX-2, es inducida rápidamente y fácilmente por una serie de agentes incluyendo mitógenos, endotoxinas, hormonas, citocinas y factores de crecimiento. Puesto que las prostaglandinas tienen tanto papeles fisiológicos como patológicos, se ha concluido que la enzima constitutiva, la COX-1, es responsable, en gran medida, de la liberación basal endógena de prostaglandinas, y por lo tanto es importante en sus funciones fisiológicas tales como el mantenimiento de la integridad gastrointestinal y del flujo sanguíneo renal. En contraste, se ha concluido que la forma inducible, la COX-2, es principalmente responsable de los efectos patológicos de las prostaglandinas, donde se produciría una rápida inducción de la enzima como respuesta a agentes tales como agentes inflamatorios, hormonas, factores de crecimiento y citocinas. Por lo tanto, un inhibidor selectivo de la COX-2 tendrá propiedades antiinflamatorias, antipiréticas y analgésicas similares a un fármaco antiinflamatorio no esteroideo convencional, y además inhibirá las contracciones uterinas inducidas por hormonas y tendrá potenciales efectos anticancerígenos, pero tendrá una menor capacidad de inducir algunos de los efectos secundarios basados en el mecanismo. En particular, dicho compuesto tendrá un menor potencial de toxicidad gastrointestinal, un menor potencial de efectos secundarios renales, un menor efecto en el tiempo de hemorragia, y posiblemente una menor capacidad para inducir ataques de asma en sujetos asmáticos sensibles a la aspirina.

Además, dicho compuesto también inhibirá la contracción del músculo liso inducida por prostanoides, al evitar la síntesis de prostanoides contráctiles y por lo tanto puede ser útil en el tratamiento de la dismenorrea, parto prematuro, asma y trastornos relacionados con eosinófilos. También será útil en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, para disminuir la pérdida ósea particularmente en mujeres postmenopáusicas (es decir, tratamiento de osteoporosis) y para el tratamiento del glaucoma.

Se da una breve descripción de la potencial utilidad de los inhibidores de la ciclooxigenasa-2 en un artículo de John Vane, Nature, Vol. 367, pp. 215-216, 1994, y en un artículo en Drug News and Prespectives, Vol. 7, pp. 501-512, 1994.

El documento WO-A-9619469 (Merck Frosst Canada Inc.) describe diaril-2-(5H)-furanonas como inhibidores de la COX-2 que no permiten la sustitución en la posición 3 de la furanona con el resto de un alcohol.

Resumen de la invención

La invención abarca el nuevo compuesto de Fórmula I:

1

La invención también abarca ciertas composiciones farmacéuticas para tratar enfermedades mediadas por la ciclooxigenasa-2 que comprenden los compuestos de Fórmula I.

\newpage

Descripción detallada de la invención

La invención abarca el nuevo compuesto de Fórmula I, así como un procedimiento para tratar enfermedades mediadas por la ciclooxigenasa-2, que comprende administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz no tóxica de un compuesto de Fórmula I.

2

en la que:

R es un alquilo C_{1-12} mono, di o trisustituido, o un alquenilo C_{2-10} no sustituido o mono, di o trisustituido, lineal o ramificado, o un alquinilo C_{2-10} no sustituido o mono, di o trisustituido, lineal o ramificado, o un cicloalquenilo C_{3-12} no sustituido o mono, di o trisustituido, o un cicloalquinilo C_{5-12} no sustituido o mono, di o trisustituido, en el que los sustituyentes se eligen del grupo que consta de:

(a) halógeno seleccionado de F, Cl, Br, y I.

(b) OH,

(c) CF_{3},

(d) cicloalquilo C_{3-6},

(e) =O

(f) dioxolano,

(g) CN y

R^{1} se selecciona del grupo que consta de

(a) CH_{3},

(b) NH_{2},

(c) NHC(O)CF_{3},

(d) NHCH_{3};

R^{2} y R^{3} se eligen independientemente del grupo que consta de

(a) hidrógeno,

(b) alquilo C_{1-10},

o R^{2} y R^{3} junto con el carbono al que están unidos forman un anillo de carbonos monocíclico saturado de 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos, con la condición de que R no sea un grupo alquilo C_{1-10} no sustituido, lineal, ramificado o cíclico.

Una realización preferida de esta invención es aquella en la que R es un alquilo C_{1-10} mono, di o trisustituido, lineal o ramificado, o un cicloalquilo C_{3-12} mono, di o trisustituido.

Otra realización preferida es aquella en la que el sustituyente en R es halógeno.

Otra realización preferida es aquella en la que R^{2} y R^{3} son cada uno metilo.

Otra realización preferida es aquella en la que R^{1} es CH_{3} o NH_{2}.

En otro aspecto la invención también abarca una composición farmacéutica para tratar una enfermedad inflamatoria susceptible de tratamiento con un agente antiinflamatorio no esteroideo, que comprende:

una cantidad terapéuticamente eficaz no tóxica de un compuesto de fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

En otro aspecto la invención también abarca una composición farmacéutica para tratar enfermedades mediadas por ciclooxigenasa tratadas ventajosamente por un agente activo que inhibe selectivamente la COX-2 preferiblemente frente a la COX-1, que comprende:

En otro aspecto la invención también abarca el uso de un compuesto de fórmula I o una composición farmacéutica para preparar un medicamento para tratar una enfermedad inflamatoria susceptible de tratamiento con un agente antiinflamatorio no esteroideo.

La invención se ilustra con los compuestos de los Ejemplos descritos en la presente invención, así como con los compuestos de la Tabla I.

1) Definiciones

Las siguientes abreviaturas tienen los significados indicados:

AA = ácido araquidónico

Ac = acetilo

CHO = ovario de hámster chino

CMC = carbodiimidameto-p-toluenosulfonato de 1-ciclohexil-3-(2- morfolinoetilo)

COX = ciclooxigenasa

DAST = trifluoruro de dietilaminoazufre

DBU = diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno

DMAP = 4-(dimetilamino)piridina

DMF = N,N-dimetilformamida

Et_{3}N = trietilamina

HBSS = solución salina equilibrada de Hanks

HEPES = N-[2-Hidroxietil]piperazina-N^{1}-[2-ácido etanosulfónico]

HWB = sangre humana completa

IPA = alcohol isopropílico

LPS = lipopolisacárido

MMPP = monoperoxiftalato magnésico

Ms = metanosulfonilo = mesilo

MsO = metanosulfonato = mesilato

NSAID = fármaco antiinflamatorio no esteroideo

Oxone® = peroximonosulfato potásico

t.a. = temperatura ambiente

rac. = racémico

TBAF = fluoruro de tetra-n-butilamonio

Tf = trifluorometanosulfonilo = triflilo

THF = tetrahidrofurano

TLC = cromatografía de capa fina

SO_{2}Me = metil-sulfona (también SO_{2}CH_{3})

SO_{2}NH_{2} = sulfonamida

Abreviaturas de grupos alquilo

Me = metilo

Et = etilo

n-Pr = propilo normal

i-Pr = isopropilo

n-Bu = butilo normal

i-Bu = isobutilo

s-Bu = butilo secundario

t-Bu = butilo terciario

c-Pr = ciclopropilo

c-Bu = ciclobutilo

c-Pen = ciclopentilo

c-Hex = ciclohexilo

Abreviaturas de dosis

bid = bis in die = dos veces al día

qid = quarter in die = cuatro veces al día

id = ter in die = tres veces al día

Para los propósitos de esta memoria descriptiva, "alquilo" significa estructuras lineales, ramificadas y cíclicas, y sus combinaciones, que contienen el número indicado de átomos de carbono. Entre los ejemplos de grupos alquilo se incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, s- y t-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, eicosilo, 3,7-dietil-2,2-dimetil-4-propilnonilo, ciclopropilo, ciclopentilo, cicloheptilo, adamantilo, ciclododecilmetilo, 2-etil-1-biciclo[4.4.0]decilo y similares.

Para los propósitos de esta memoria descriptiva, "fluoroalquilo" significa grupos alquilo en los que uno o más hidrógenos son sustituidos por flúor. Son ejemplos -CF_{3}, -CH_{2}CH_{2}F, -CH_{2}CF_{3}, c-PrF_{5}, c-Hex-F_{11} y similares.

Para los propósitos de esta memoria descriptiva, "alcoxi" significa grupos alcoxi del número indicado de átomos de carbono de una configuración lineal, ramificada o cíclica. Entre los ejemplos de grupos alcoxi se incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, ciclopropoxi, ciclohexiloxi, y similares.

Para los propósitos de esta memoria descriptiva, "alquiltio" significa grupos alquiltio del número indicado de átomos de carbono de una configuración lineal, ramificada o cíclica. Entre los ejemplos de grupos alquiltio se incluyen metiltio, propiltio, isopropiltio, cicloheptiltio, etc. A modo de ilustración, el grupo propiltio significa -SCH_{2}CH_{2}CH_{3}.

Para los propósitos de esta memoria descriptiva, "halógeno" significa F, Cl, Br o I.

A continuación se dan ejemplos que ejemplifican la invención, que incluyen:

(1) 5,5-Dimetil-3-((1-metilalil)oxi)-4-(4-metilsulfonilfenil)-5H-furan-2- ona

(2) 5,5-Dimetil-3-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropoxi)-4-(4- metilsulfonilfenil)-5H-furan-2-ona

(3) 5,5-Dimetil-3-((1-metil-2-propinil)oxi)-4-(4-metilsulfonilfenil)-5H- furan-2-ona

(4) 3-((1R,2S)-(1S,2R)-2-hidroxi-1-metilpropil)oxi)-5,5-dimetil-4-(4- metilsulfonilfenil)-5H-furan-2-ona

(5) 3-((2-hidroxi-2-metil-3-butenil)oxi)-5,5-dimetil-4-(4- metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona

(6) 3-(2-Bromo-1-metiletoxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-5H- furan-2-ona

(7) 3-(Isopropeniloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-5H-furan-2-ona

(8) 3-(((2S)-3-hidroxi-2-metilpropil)oxi)-5,5-dimetil-4-(4- metilsulfonilfenil)-5H-furan-2-ona

(9) 3-(((2R)-3-hidroxi-2-metilpropil)oxi)-5,5-dimetil-4-(4- metilsulfonilfenil)-5H-furan-2-ona

(10) 3-(((2R)-3-Fluoro-2-metilpropil)oxi)-5,5-dimetil-4-(4- metilsulfonilfenil)-5H-furan-2-ona

(11) 3-(((2S)-3-fluoro-2-metilpropil)oxi)-5,5-dimetil-4-(4- metilsulfonilfenil)-5H-furan-2-ona

(12) 3-(2-Hidroxi-1-metiletoxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-5H- furan-2-ona

(13) 3-(2-Fluoro-1-metiletoxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-5H- furan-2-ona

(14) 5,5-Dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-3-(2-propiniloxi)-5H-furan-2-ona

(15) 3-(Aliloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-5H-furan-2-ona

(16) 3-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-iloxi)-5,5-dimetil-4-(4- metilsulfonilfenil)-5H-furan-2-ona

(17) 3-[(4,4-difluorociclohexil)oxi]-5,5-dimetil-4-(4- (metilsulfonilfenil)-5H-furan-2-ona

(18) 5,5-dimetil-3-(2-metilaliloxi)-4-(4-(metilsulfonilfenil)-5H-furan-2- ona

(19) 5,5-Dimetil-3-[(1-metilciclopropil)metoxi]-4-(4-metilsulfonilfenil)- 5H-furan-2-ona

(20) 3-{[2-(fluorometil)alil]oxi}-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-5H- furan-2-ona

(21) 3-{[1-(hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-5,5-dimetil-4-(4- metilsulfonilfenil)-2-5H-furan-2-ona

(22) 3-[(1-fluorociclobutil)metoxi]-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)- 5H-furan-2-ona

(23) 3-{[1-(fluorometil)ciclopropil]metoxi}-5,5-dimetil-4-(4- metilsulfonilfenil)-5H-furan-2-ona

(24) 3-((2-oxociclopentil)oxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-5H- furan-2-ona

(25) 3-((2,2-difluorociclopentil)oxi-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)- 5,5-furan-2-ona

Algunos de los compuestos descritos en la presente invención contienen uno o más centros asimétricos y por lo tanto pueden dar lugar a diastereoisómeros e isómeros ópticos. La presente invención se entiende que comprende dichos posibles diastereoisómeros así como sus formas racémica y resuelta enantioméricamente puras, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Algunos de los compuestos descritos en la presente invención contienen dobles enlaces olefínicos, y salvo que se especifique lo contrario, se entiende que incluyen isómeros geométricos tanto E como Z.

En una segunda realización, la invención abarca composiciones farmacéuticas para inhibir la ciclooxigenasa y para tratar enfermedades mediadas por la ciclooxigenasa como se describe en la presente invención, que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz no tóxica de compuesto de fórmula I como se ha descrito antes.

Dentro de esta realización, la invención abarca composiciones farmacéuticas para inhibir la ciclooxigenasa-2 y para tratar enfermedades mediadas por la ciclooxigenasa-2 como se describe en la presente invención, que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz no tóxica de compuesto de Fórmula I como se ha descrito antes.

En una tercera realización, la invención abarca un procedimiento para inhibir la ciclooxigenasa y tratar enfermedades mediadas por la ciclooxigenasa, tratadas ventajosamente por un agente activo que inhibe selectivamente la

\hbox{COX-
2}

preferiblemente frente a la COX-1 como se describe en la presente invención, que comprende: administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz no tóxica de compuesto de fórmula I como se describe en la presente invención.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden un compuesto de Fórmula I como ingrediente activo, y también pueden contener un vehículo farmacéuticamente aceptable y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos.

El compuesto de Fórmula I es útil para aliviar el dolor, fiebre e inflamación de una variedad de estados, incluyendo fiebre reumática, síntomas asociados con influenza u otras infecciones víricas, resfriado común, dolor de espalda y de cuello, dismenorrea, dolor de cabeza, dolor dental, torceduras y esguinces, miositis, neuralgia, sinovitis, artritis, incluyendo artritis reumatoide, enfermedades degenerativas de las articulaciones (osteoartritis), gota y espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras, lesiones después de procesos quirúrgicos y dentales. Además, dicho compuesto puede inhibir transformaciones neoplásicas celulares y crecimiento de tumor metastático y por lo tanto se puede usar en el tratamiento del cáncer. El compuesto I también puede ser útil en el tratamiento y/o prevención de trastornos proliferativos mediados por ciclooxigenasa tal como puede ocurrir en la retinopatía diabética y angiogénesis de tumor.

El compuesto I también inhibirá la contracción del músculo liso inducida por prostanoides evitando la síntesis de prostanoides contráctiles, y por lo tanto puede ser útil en el tratamiento de la dismenorrea, parto prematuro, asma y trastornos eosinófilos relacionados. También será útil en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, y para prevenir la pérdida ósea (tratamiento de osteoporosis) y para el tratamiento del glaucoma.

En virtud de su alta actividad para la ciclooxigenasa-2 (COX-2) y/o su especificidad por la ciclooxigenasa-2 frente a la ciclooxigenasa-1 (COX-1), el Compuesto I será útil como una alternativa a los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) convencionales, particularmente cuando dichos fármacos antiinflamatorios no esteroideos puedan estar contraindicados, tal como en pacientes con úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerativa, diverticulitis o con una historia recurrente de lesiones gastrointestinales; hemorragia GI, trastornos de coagulación, incluyendo anemia tal como hipoprotrombinemia, hemofilia u otros problemas hemorrágicos; enfermedad renal; para antes de cirugía o para los que toman anticoagulantes.

Igualmente, el Compuesto I, será útil como un sustituto parcial o completo de los NSAID convencionales en preparaciones en las que se coadministran actualmente con otros agentes o ingredientes. Por lo tanto en otros aspectos, la invención abarca composiciones farmacéuticas para tratar enfermedades mediadas por la ciclooxigenasa-2 como se ha definido antes, que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz no tóxica del compuesto de Fórmula I como se ha definido antes, y uno o más ingredientes tales como otro agente para aliviar el dolor incluyendo acetamidofeno o fenacetina; un potenciador incluyendo cafeína; un antagonista-H_{2}, hidróxido de aluminio o magnesio, simeticona, un descongestionante incluyendo fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, oximetazolina, epinefrina, nafozalina, xilometazolina, propilhexedrina, o levodesoxiefedrina; un antitusivo incluyendo codeína, hidrocodona, caramifeno, carbetapentano, o dextrametorfano; una prostaglandina incluyendo misoprostol, enprostil, rioprostil, ornoprostol o rosaprostol; un diurético; una antihistamina sedante o no sedante. Además la invención abarca un procedimiento para tratar enfermedades mediadas por la ciclooxigenasa que comprende: administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz no tóxica del compuesto de Fórmula I, opcionalmente coadministrado con uno o más de dichos ingredientes listados inmediatamente antes.

Para el tratamiento de cualquiera de estas enfermedades mediadas por ciclooxigenasa, el Compuesto I se puede administrar por vía oral, tópica, parenteral, por pulverizador de inhalación o vía rectal, en formulaciones de unidad de dosificación que contienen excipientes, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos. El término parenteral, tal como se usa en la presente invención, incluye inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, intraesternal o técnicas de infusión. Además del tratamiento de animales de sangre caliente tales como ratones, ratas, caballos, ganado, ovejas, perros, gatos, etc., el compuesto de la invención es eficaz para tratar seres humanos.

Como se ha indicado antes, las composiciones farmacéuticas para tratar enfermedades mediadas por la ciclooxigenasa-2 como se ha definido, pueden incluir opcionalmente uno o más ingredientes listados antes.

Las composiciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo pueden estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, como comprimidos, pastillas, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos dispersables o gránulos, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones que se pretenden para uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier procedimiento conocido en la técnica para preparar composiciones farmacéuticas, y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consta de agentes edulcorantes, agentes de sabor, agentes colorantes y agentes conservantes con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y aceptables. Los comprimidos contienen el ingrediente activo mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son adecuados para preparar comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato cálcico, carbonato sódico, lactosa, fosfato cálcico o fosfato sódico; agentes de granulación y disgregantes, por ejemplo, almidón de maíz, o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo almidón, gelatina o acacia, y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato magnésico, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden no estar revestidos o se pueden revestir por técnicas conocidas para retrasar la disgregación y absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar así una acción sostenida frente a un periodo más largo. Por ejemplo, se puede usar un material para retardar el tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. También se pueden revestir por la técnica descrita en las patentes de EE.UU. 4.256.108; 4.166.452; y 4.265.874 para formar comprimidos terapéuticos osmóticos para liberación controlada.

Las formulaciones para uso oral también se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato cálcico, fosfato cálcico o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en las que el ingrediente activo se mezcla con agua o disolventes miscibles tales como propilenglicol, PEG, y etanol, o un medio de aceite, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida, o aceite de oliva.

Las suspensiones acuosas contienen el material activo mezclado con excipientes adecuados para preparar suspensiones acuosas. Dichos excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia; los agentes de dispersión o humectantes puede ser fosfátidos naturales, por ejemplo lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo poli(estearato-oxietileno), o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol, tal como poli(monooleato de sorbitol-oxietileno), o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo poli(monooleato de sorbitán-etileno). Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes de sabor, y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa, sacarina o aspartamo.

Las suspensiones aceitosas se pueden formular por suspensión del ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de araquis, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones aceitosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Se pueden añadir agentes edulcorantes tales como los expuestos antes, y agentes de sabor para proporcionar una preparación oral aceptable. Estas composiciones se pueden conservar por adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico.

Los polvos y gránulos dispersables adecuados para preparar una suspensión acuosa por adición de agua, proporcionan el ingrediente activo mezclado con un agente de dispersión o humectante, agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes de dispersión o humectantes adecuados y agentes de suspensión se ejemplifican con los mencionados antes. También puede haber presente excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, de sabor y colorantes.

Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de una emulsión de aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de oliva o aceite de araquis, o un aceite mineral, por ejemplo, parafina líquida o mezclas de éstos. Agentes de emulsión adecuados pueden ser fosfátidos naturales, por ejemplo, soja, lecitina, y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitán, y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, poli(oxietileno-monooleato de sorbitán). Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y de sabor.

Se pueden formular jarabes y elixires con agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservante y agentes de sabor y colorantes. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión acuosa u oleaginosa estéril inyectable. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con la técnica conocida usando los agentes de dispersión o humectantes adecuados y agentes de suspensión que se han mencionado antes. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico aceptable por vía parenteral, por ejemplo, en forma de una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden usar están el agua, solución de Ringer, y solución de cloruro sódico isotónica. También se pueden usar codisolventes tales como etanol, propilenglicol o polietilenglicoles. Además, se usan convencionalmente aceites fijos estériles, como un disolvente o medio de suspensión. Para este propósito se puede usar cualquier aceite fijo blando, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además tienen uso ácidos grasos tales como ácido oleico, para preparar formulaciones inyectables.

El compuesto I también se puede administrar en forma de un supositorio para administración rectal del fármaco. Estas composiciones se pueden preparar mezclando el fármaco con un excipiente adecuado no irritante que sea sólido a temperatura normal, pero líquido a la temperatura rectal, y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales son manteca de cacao y polietilenglicoles.

Para uso tópico se usan cremas, pomadas, geles, soluciones o suspensiones, etc., que contienen el compuesto de Fórmula I. (Para los propósitos de esta solicitud, la aplicación tópica incluirá lavados bucales y gárgaras). Las formulaciones tópicas en general pueden estar compuestas por un vehículo farmacéutico, codisolvente, emulsionante, potenciador de la penetración, sistema conservante, y emoliente.

Son útiles niveles de dosificación del orden de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 140 mg/kg de peso corporal por día, para el tratamiento de los estados antes indicados, o alternativamente de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 7 g por paciente por día. Por ejemplo, se puede tratar eficazmente la inflamación por administración de aproximadamente 0,01 a 50 mg del compuesto por kilogramo de peso corporal por día, o alternativamente de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 3,5 g por paciente por día.

La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los materiales vehículo para producir una sola forma de dosificación, variará dependiendo del paciente tratado y el modo de administración particular. Por ejemplo, una formulación destinada a administración oral para seres humanos, puede contener de 0,5 mg a 5 g de agente activo mezclados con una cantidad adecuada y conveniente de material vehículo que puede variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 95 por ciento de la composición total. Las formas unitarias de dosificación en general contendrán entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 500 mg de un ingrediente activo, típicamente 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg o 1000 mg.

Sin embargo, se entenderá que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores incluyendo la edad, peso corporal, salud general, sexo, alimentación, tiempo de administración, vía de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos y la gravedad de la enfermedad particular que recibe terapia.

Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con los siguiente procedimientos.

Procedimiento A

Se hace reaccionar un haluro de ácido adecuadamente sustituido con tioanisol en un disolvente tal como cloroformo en presencia de un ácido de Lewis tal como cloruro de aluminio para dar una cetona, la cual después se hidroxila con una base tal como hidróxido sódico acuoso en un disolvente tal como tetracloruro de carbono con un agente de transferencia de fase tal como Aliquat 336. Después el tratamiento con un agente oxidante tal como MMPP en disolventes tales como CH_{2}Cl_{2}/MeOH, da una sulfona II.

3

Procedimiento B

Se trata un alcohol adecuadamente sustituido con una base tal como hidruro sódico en un disolvente tal como THF y después se hace reaccionar con ácido bromo-acético, para dar un ácido III.

4

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Procedimiento C

El ácido del Procedimiento B (III) se hace reaccionar con una hidroxi- cetona del Procedimiento A (II) con un reactivo de esterificación tal como CMC en un disolvente tal como diclorometano o trifluorobenceno para dar un éster (IV), el cual se cicla por tratamiento con una base tal como DBU en un disolvente tal como acetonitrilo con o sin trifluoroacetato de isopropilo para dar I.

5

Procedimiento D

Un haluro de ácido V adecuadamente sustituido se hace reaccionar con la hidroxicetona II en presencia de una base tal como piridina en un disolvente tal como acetonitrilo; el tratamiento posterior con una base tal como DBU da una hidroxilactona VI. La hidroxilactona se hace reaccionar con un haluro adecuadamente sustituido en un disolvente tal como benceno con un reactivo tal como Ag_{2}CO_{3} para dar la lactona I. Alternativamente, la hidroxilactona se hace reaccionar con un haluro de alquilo en un disolvente tal como DMF con reactivos tales como NaH, con o sin Bu_{4}NI para dar I. Además, la hidroxilactona se puede hacer reaccionar con un epóxido con una base tal como Et_{3}N para

\hbox{dar I.}

6

Procedimiento E

Un compuesto bromuro (Procedimiento Da) se hace reaccionar con una base tal como terc-butóxido potásico para dar el compuesto olefínico Ia.

7

Procedimiento F

Un alcohol (Procedimiento Db o Dc) se hace reaccionar con DAST en CH_{2}Cl_{2} para proporcionar el compuesto de flúor Ib.

8

Procedimiento G

Un éster (Procedimiento Da o Db) se trata con LiBH_{4} para proporcionar el alcohol Ic.

9

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Procedimiento H

Un monoacetal de ciclodiona se reduce con NaBH_{4} y el alcohol resultante se convierte en el yoduro para dar una mezcla del yodo-acetal y la yodo-cetona, los cuales se separan.

10

Procedimiento I

A un compuesto olefínico se añade dietilcinc y diyodometano en un disolvente tal como 1,2-dicloroetano para dar el compuesto de ciclopropilo Id.

11

Procedimiento J

A la hidroxi-lactona VI (Procedimiento D) se añade un compuesto dicloro-olefínico y una base tal como NaH en DMF. El compuesto de monocloro Ie se trata con n-Bu_{4}NOAc, n-Bu_{4}NI en CH_{3}CN para dar el alcohol alílico If. Después el alcohol alílico se convierte en el análogo de flúor Ig por tratamiento con DAST en CH_{2}Cl_{2}.

(Procedimiento pasa a página siguiente)

12

Procedimiento K

A la hidroxilactona VI (Procedimiento D) y un compuesto de tiaespiro en DMF se añade NaH para dar el

\hbox{alcohol Ih.}

13

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Procedimiento L

Al alcohol Ih se añade DAST para dar el compuesto de fluorciclobutano Ii.

14

Procedimiento M

Al alcohol Ih se añade MsCl y Et_{3}N en CH_{2}Cl_{2}. El mesilato se trata con nBu_{4}NF para dar el compuesto de flúor Ij.

15

Procedimiento N

Una cetona (de los Procedimientos H y D) se trata con DAST en un disolvente tal como CH_{2}Cl_{2} o trifluorobenceno para dar el compuesto de diflúor Ik.

16

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Compuestos representativos

La Tabla I ilustra nuevos compuestos de la presente invención.

TABLA I

Ejemplo

Procedimiento

17

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TABLA I (continuación)

Ejemplo

Procedimiento

18

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TABLA I (continuación)

Ejemplo

Procedimiento

19

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TABLA I (continuación)

Ejemplo

Procedimiento

20

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TABLA I (continuación)

Ejemplo

Procedimiento

21

Inhibición de la actividad de la ciclooxigenasa

Los compuestos se prueban como inhibidores de la actividad de la ciclooxigenasa en ensayos de ciclooxigenasa de célula completa. Estos ensayos miden la síntesis de la prostaglandina E_{2} en respuesta al ácido araquidónico, usando un radioinmunoensayo. Las células usadas para estos ensayos son líneas celulares de ovario de hámster chino (CHO) que se han transfectado establemente con un vector de expresión eucariótico PCDNAIII que contiene los cDNA de la COX-1 o COX-2 humana. También se usan microsomas de células U937 para medir la actividad de la COX-1.

Ensayos de célula completa para COX-2 y COX-1 usando líneas de células de CHO transfectadas

Se usan para el ensayo líneas celulares de ovario de hámster chino (CHO) que han sido transfectadas establemente con un vector de expresión eucariótico pCDNAIII que contiene los cDNA de la COX-1 o COX-2 humana. Estas líneas celulares se denominan CHO [hCOX-1] y CHO [hCOX-2], respectivamente. Para los ensayos de la ciclooxigenasa, células CHO [hCOX-1] de cultivos en suspensión y células CHO [hCOX-2] preparadas por tripsinización de cultivos adherentes, se recogen por centrifugación (300 x g, 10 min) y se lavan una vez con HBSS que contiene HEPES 15 mM, pH 7,4, y se vuelven a suspender en HBSS, HEPES 15 mM, pH 7,4, con una concentración de células de 1,5 x 10^{6} células/ml. Los fármacos que se van a probar se disuelven en DMSO hasta 66,7 veces la concentración de fármaco de ensayo más alta. Los compuestos se ensayan típicamente con 8 concentraciones y por duplicado usando diluciones seriadas de 3 veces en DMSO la concentración de fármaco más alta. Las células (0,3 x 10^{6} células en 200 \mul) se incuban previamente con 3 \mul del fármaco de prueba o vehículo DMSO durante 15 min a 37ºC. Las soluciones de trabajo de AA sin peroxidasa (AA 5,5 \muM y 110 \muM para los ensayos de CHO [hCOX-1] y CHO [hCOX-2], respectivamente) se preparan por una dilución de 10 veces a partir de una solución de AA concentrada en etanol, en HBSS que contiene HEPES 15 mM, pH 7,4.

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Ensayo de la actividad de la COX-1 de microsomas de células U937

Se cultivaron células U937 (ATCC CRL 1593) en RPMI-1640 al 89% (SIGMA), suero bovino fetal al 10% (GIBCO), que contenía penicilina 50 UI/ml (Flow Labs), estreptomicina 50 mg/ml (FLOW LABS) y NaHCO_{3} 2 g/l (SIGMA). Las células se mantuvieron con una densidad de 0,1-2,0 x 10^{6}/ml en matraces centrifugadores de 1 litro (Corning) a 37ºC, CO_{2} al 6%. Para subcultivo rutinario las células se diluyeron en medio reciente y se transfirieron a matraces recientes. Las células U937 se sedimentan por centrifugación a 500 x g durante 5 min, y se lavan una vez con solución salina tamponada con fosfato y se vuelven a sedimentar. Las células se vuelven a suspender en tampón de homogeneización que consta de Tris-HCl 0,1 M, pH 7,4, EDTA 10 mM, leupeptina 2 \mug/ml, inhibidor de tripsina de soja 2 \mug/ml, aprotinina 2 \mug/ml y fluoruro de fenil-metil-sulfonilo 1 mM. La suspensión de células se trata con ultrasonidos 4 veces durante 10 s, y se centrifuga a 10.000 x g durante 10 min a 4ºC. El líquido sobrenadante se centrifuga a 100.000 x g durante 1 h a 4ºC. El sedimento de microsomas de 100.000 x g se vuelve a suspender en Tris-HCl 0,1 M, pH 7,4, EDTA 10 mM a aproximadamente 7 mg de proteínas/ml y se almacena a -80ºC.

Las preparaciones de microsomas se descongelan inmediatamente antes de usarlas, se someten a una breve sonicación, y después se diluyen a una cconcentración de proteínas de 125 \mug/ml en tampón Tris-HCl 0,1 M, pH 7,4 que contiene EDTA 10 mM, fenol 0,5 mM, glutatión reducido 1 mM, y hematina 1 \muM. Los ensayos se llevan a cabo por duplicado a un volumen final de 250 \mul. Inicialmente, se añade 5 \mul de vehículo DMSO o fármaco en DMSO a 20 \mul de tampón Tris-HCl 0,1 M, pH 7,4 que contiene EDTA 10 mM en pocillos de una placa de valoración de polipropileno de 96 pocillo profundos. Después se añaden 200 \mul de la preparación de microsomas y se preincuban durante 15 min a temperatura ambiente antes de añadir 25 \mul de ácido araquidónico 1 M en Tris-HCl 0,1 M y EDTA 10 mM, pH 7,4. Las muestras se incuban durante 40 min a temperatura ambiente y la reacción se para por adición de 25 \mul de HCl 1 N. Las muestras se neutralizan con 25 \mul de NaOH 1 N antes de cuantificar el contenido de PGE_{2} por radioinmunoensayo (kits de ensayo Dupont-NEN o Amersham). La actividad de la ciclooxigenasa se define como la diferencia entre los niveles de PGE_{2} en muestras incubadas en presencia de ácido araquidónico y con vehículo etanol.

Ensayo de sangre humana completa Fundamento

La sangre humana completa proporciona un medio rico en proteínas y células adecuado para estudiar la eficacia bioquímica de compuestos antiinflamatorios, tales como inhibidores selectivos de la COX-2. Los estudios han mostrado que la sangre humana normal no contiene la enzima COX-2. Esto está de acuerdo con la observación de que los inhibidores de la COX-2 no tienen efecto en la producción de PGE_{2} en la sangre normal. Estos inhibidores sólo son activos después de incubar la sangre humana completa con LPS, lo cual induce COX-2. Este ensayo se puede usar para evaluar el efecto inhibidor de los inhibidores selectivos de COX-2 en la producción de PGE_{2}. Igualmente, las plaquetas en la sangre entera contienen una gran cantidad de la enzima COX-1. Inmediatamente después de la coagulación de la sangre, las plaquetas son activadas por un mecanismo mediado por trombina. Esta reacción da como resultado la producción de tromboxano B_{2} (TxB_{2}) por activación de la COX-1. Por lo tanto, se puede examinar el efecto de los compuestos de prueba en los niveles de TxB_{2} después de coagulación de la sangre, y usarlo como un índice de la actividad de la COX-1. Por lo tanto, el grado de selectividad del compuesto de prueba se puede determinar midiendo los niveles de PGE_{2} después de la inducción por LPS (COX-2) y TxB_{2} después de coagulación de la sangre (COX-1) en el mismo ensayo.

Procedimiento A. COX-2 (producción de PGE_{2} inducida por LPS)

Se recoge sangre reciente en tubos heparinizados por venipuntura de voluntarios tanto hombres como mujeres. Lo sujetos claramente no tienen estados inflamatorios y no han tomado ningún NSAID durante al menos 7 días antes de recoger la sangre. Se obtiene inmediatamente el plasma de una parte alícuota de sangre de 2 ml para usar como blanco (niveles iniciales de PGE_{2}). El resto de la sangre se incuba con LPS (concentración final 100 \mug/ml, Sigma Chem, #L-2630 de E. Coli; diluido en BSA al 0,1% (solución salina tamponada con fosfato) durante 5 minutos a temperatura ambiente. Se incuban partes alícuotas de quinientos \mul de sangre con 2 \mul de vehículo (DMSO) o 2 \mul de un compuesto de prueba, con concentraciones finales que varían de 10 mM a 30 \muM, durante 24 horas a 37ºC. Al final de la incubación, la sangre se centrifuga a 12.000 x g durante 5 minutos para obtener el plasma. Se mezcla una parte alícuota de 100 \mul de plasma con 400 \mul de metanol para precipitar la proteína. Se obtiene el líquido sobrenadante y se ensaya la PGE_{2} usando un kit de radioinmunoensayo (Amersham, RPA#530) después de convertir la PGE_{2} en su derivado de oximato de metilo de acuerdo con el procedimiento del fabricante.

B. COX-1 (producción de TxB_{2} inducida por la coagulación)

Se recoge sangre reciente en tubos Vacutainer que no contienen anticoagulantes. Se transfieren inmediatamente partes alícuotas de 500 \mul a tubos de microcentrífuga con silicona previamente cargados con 2 \mul de DMSO o de un compuesto de prueba, con concentraciones finales que varían de 10 nM a 30 \muM. Los tubos se mezclan con vórtice y se incuban a 37ºC durante 1 hora para dejar que la sangre coagule. Al final de la incubación, se obtiene el suero por centrifugación (12.000 x g durante 5 min). Se mezcla una parte alícuota de 100 \mul de suero con 400 \mul de metanol para precipitar las proteínas. Se obtiene el líquido sobrenadante y se ensaya el TxB_{2} usando un kit de inmunoensayo de enzima (Cayman, #519031) de acuerdo con las instrucciones del fabricante.

Ensayo del edema de pata de rata Protocolo

Se deja en ayunas toda la noche ratas Sprague-Dawley macho (150-200 g), y se les da, p.o., vehículo (metocel al 1% o Tween 80 al 5%) o un compuesto de prueba. Una hora más tarde, se dibuja una línea usando un rotulador permanente al nivel por encima del tobillo en una pata trasera para definir la zona de la pata que se va a controlar. Se mide el volumen de la pata (V_{0}) usando un pletismómetro (Ugo-Basile, Italia) basado en el principio del desplazamiento de agua. Después se inyecta a los animales por vía subplantar 50 ml de solución de carragenina al 1% en solución salina (FMC Corp, Maine) en la pata usando una jeringuilla de insulina con una aguja de calibre 25 (es decir, 500 mg de carragenina por pata). Tres horas más tarde se mide el volumen de la pata (V_{3}) y se calculan los aumentos de volumen de las patas (V_{3}-V_{0}). Los animales se sacrifican por asfixia con CO_{2} y se valora la ausencia o presencia de lesiones en el estómago. Los datos se comparan con los valores del testigo con vehículo y se calcula el porcentaje de inhibición. Se pone un código a todos lo grupos de tratamiento para eliminar la influencia del observador.

Gastropatía inducida por NSAID en ratas Fundamento

El efecto secundario principal de los NSAID convencionales es su capacidad de producir lesiones gastrointestinales en el hombre. Se cree que esta acción es producida por la inhibición de la COX-1 en el tracto gastrointestinal. Las ratas son particularmente sensibles a las acciones de los NSAID. De hecho, en el pasado se han usado habitualmente modelos con ratas para evaluar los efectos secundarios gastrointestinales de los NSAID convencionales actuales. En el presente ensayo, se observa el daño gastrointestinal inducido por NSAID midiendo la excreción fecal de ^{51}Cr después de inyección sistémica de glóbulos rojos marcados con ^{51}Cr. La excreción fecal de ^{51}Cr es una técnica bien establecida y sensible para detectar la integridad gastrointestinal en animales y en el hombre.

Procedimientos

Se administra por vía oral a ratas Sprague-Dawley macho (150-200 g) un compuesto de prueba una vez (dosificación aguda), o dos veces al día durante 5 días (dosificación crónica). Inmediatamente después de administrar la última dosis, se inyecta a las ratas por la vena de la cola 0,5 ml de glóbulos rojos marcados con ^{51}Cr de una rata donadora. Los animales se ponen individualmente en jaulas de metabolismo con alimento y agua a voluntad. Se recogen las heces durante un periodo de 48 g y se calcula la excreción fecal de ^{51}Cr como un porcentaje de la dosis inyectada total. Los glóbulos rojos marcados con ^{51}Cr se preparan usando los siguientes procedimientos. Se recogen diez ml de sangre en tubos heparinizados por la vena cava de la rata donadora. Se separa el plasma por centrifugación y se rellenan con un volumen igual de HBSS. Los glóbulos rojos se incuban con 400 Ci de ^{51}cromato sódico durante 30 min, a 37ºC. Al final de la incubación, los glóbulos rojos se lavan dos veces con 20 ml de HBSS para separar el ^{51}cromato sódico libre. Finalmente los glóbulos rojos se reconstituyen en 10 ml de HBSS y se inyectan 0,5 ml de la solución (aproximadamente 20 Ci) por rata.

Gastropatía con pérdida de proteínas en el mono ardilla Fundamento

La gastropatía con pérdida de proteínas (que se manifiesta como la aparición de proteínas de células y del plasma circulando en el tracto GI) es una respuesta adversa significativa y limitante de la dosis, a los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID). Esto se puede evaluar cuantitativamente por administración intravenosa de solución de ^{51}CrCl_{3}. Este ion isotópico se puede unir ávidamente a las globinas en la célula y suero y al retículo endoplásmico de la célula. Así, la medición de la radiactividad que aparece en las heces recogidas durante 24 h después de administrar el isótopo, proporciona un índice sensible y cuantitativo de la gastropatía con pérdida de proteínas.

Procedimientos

Se tratan grupos de monos ardilla macho (0,8 a 1,4 kg) por alimentación con sonda con metocel al 1% o Tween 80 al 5% en vehículo H_{2}O (3 ml/kg b.i.d.) o con compuestos de prueba con dosis de 1-100 mg/kg b.i.d. durante 5 días. Se administra ^{51}Cr por vía intravenosa (5 Ci/kg en solución salina tamponada con fosfato 1 ml/kg (PBS)) 1 h después de la última dosis de fármaco/vehículo, y las heces se recogen durante 24 h en una jaula de metabolismo y se evalúa el ^{51}Cr excretado por recuento gamma. Se toman muestras de sangre venosa 1 h y 8 h después de la última dosis de fármaco, y se miden las concentraciones de fármaco en el plasma por RP-HPLC.

Pirexia inducida por LPS en ratas conscientes

Se dejaron ratas Sprague-Dawley macho (150-200 g) en ayunas durante 16-18 h antes de usarlas. Aproximadamente a las 9:30 a.m., los animales se pusieron temporalmente en confinamientos de plexiglás y se registró el valor inicial de su temperatura rectal usando una sonda de termómetro flexible (YSI series 400) conectada a un termómetro digital (Modelo 08502 Cole Parmer). Se usaron la misma sonda y termómetro para todos los animales para reducir el error experimental. Los animales se devolvieron a sus jaulas después de las mediciones de temperatura. En el tiempo cero, se inyectó a las ratas por vía intraperitoneal solución salina o LPS (lipopolisacáridos 2 mg/kg, Sigma Chem) y la temperatura rectal se volvió a medir a las 5, 6 y 7 h después de inyección de LPS. Después de la medición a las 5 h, cuando el aumento de temperatura había alcanzado una meseta, se dio a las ratas inyectadas con LPS vehículo (metocel al 1%) o un compuesto de prueba por vía oral, para determinar si el compuesto podía invertir la pirexia. Se calculó el porcentaje de inversión de la pirexia usando la temperatura rectal obtenida a las 7 h en el grupo testigo (tratado con vehículo) como punto de referencia (inversión cero). La inversión completa de la pirexia al valor inicial antes de los LPS se considera como 100%.

Pirexia inducida por LPS en monos ardilla conscientes

Se implantaron quirúrgicamente sondas de temperatura bajo la piel abdominal en un grupo de monos ardilla (Saimiri sciureus) (1,0-1,7 kg). Esto permite el control de la temperatura corporal en monos conscientes sin confinamiento mediante un sistema de sensibilidad telemétrica (Data Sciences International, Minnesota). Se dejó en ayunas a los animales y se pusieron en jaulas individuales para la aclimatación 13-14 h antes de usarlos. Se instalaron receptores electrónicos en el lado de las jaulas, que cogían las señales de las sondas de temperatura implantadas. Aproximadamente a las 9:00 a.m. el día del experimento, se confinó temporalmente a los monos en sillas de preparación y se les dio una inyección I.V. de bolo de LPS (6 mg/kg, disueltos en solución salina estéril). Los animales se devolvieron a sus jaulas y se registró la temperatura corporal continuamente cada 5 min. Dos horas después de la inyección de LPS, cuando la temperatura corporal había aumentado 1,5-2ºC, se dosificó a los monos por vía oral con vehículo (metocel al 1%) o un compuesto de prueba (3 mg/kg). Cien minutos después, se determinó la diferencia entre la temperatura corporal y el valor inicial. Se calculó el porcentaje de inhibición tomando el valor en el grupo testigo como 0% de inhibición.

Hiperalgesia inflamatoria aguda inducida por carragenina en ratas

Se llevaron a cabo experimentos usando ratas Sprague-Dawley macho (90-110 g). La hiperalgesia a la compresión mecánica de la pata trasera fue inducida por inyección intraplantar de carragenina (4,5 mg en una pata trasera) 3 h antes. Los animales testigo recibieron un volumen equivalente de solución salina (0,15 ml por vía intraplantar). Se administró (2 ml/kg) por vía oral un compuesto de prueba (0,3-30 mg/kg, suspendidos en metocel al 0,5% en agua destilada) o vehículo (metocel al 0,5%) 2 h después de la carragenina. Se midió la respuesta de vocalización a la compresión de la pata trasera 1 h después usando un algesiómetro Ugo Basile.

El análisis estadístico para la hiperalgesia inducida por carragenina se llevó a cabo usando ADEVA de una vía (BMDP Statistical Software Inc.). Se determinó la hiperalgesia restando el umbral de vocalización en ratas inyectadas con solución salina de la obtenida en animales inyectados con carragenina. Las puntuaciones de hiperalgesia para las ratas tratadas con fármaco se expresaron como un porcentaje de esta respuesta. Después se calcularon los valores DI_{50} (la dosis que produce 50% de la respuesta máxima observada) por análisis de regresión no lineal de mínimos cuadrados de los datos medios, usando GraFit (Erithacus Software).

Artritis inducida por adyuvante en ratas

Setenta ratas Lewis hembra, de 6,5-7,5 semanas de edad (peso corporal \sim146-170 g) se pesaron, se marcaron en la oreja, y se asignaron a grupos (un grupo testigo negativo en el que no se indujo la artritis, un grupo testigo de vehículo, un grupo testigo positivo al que se administró indometacina con una dosis diaria total de 1 mg/kg y cuatro grupos a los que se administró un compuesto de prueba con dosis diarias totales de 0,10-3,0 mg/kg) de forma que los pesos corporales eran equivalentes dentro de cada grupo. Se inyectó en una pata trasera, a seis grupos de 10 ratas, 0,5 mg de Mycobacterium butyricum en 0,1 ml de aceite mineral ligero (adyuvante), y a un grupo testigo negativo de 10 ratas no se les inyectó adyuvante. Se determinaron los pesos corporales, volúmenes de pata contralateral (determinados por pletismografía de desplazamiento de mercurio) y radiografías laterales (obtenidas con anestesia de ketamina y xilazina), antes (día -1) y 21 después de la inyección de adyuvante, y se determinaron los volúmenes de pata principales antes (día -1) y los días 4 y 21 después de la inyección de adyuvante. Las ratas se anestesiaron con una inyección intramuscular de 0,03-0,1 ml de una combinación de Ketamina (87 mg/kg) y xilazina (13 mg/kg) para las radiografías e inyección de adyuvante. Las radiografías se hicieron de ambas patas traseras el día 0 y el día 21 usando el aparato Faxitron (45 kVp, 30 segundos) y película Kodak X-OMAT TL, y se revelaron en un procesador automático. Un investigador, que era ciego con respecto al tratamiento experimental, evaluó en las radiografías los cambios en los tejidos blando y duro. Se clasificaron numéricamente los siguientes cambios radiográficos de acuerdo con la gravedad: aumento de volumen de tejido blando (0-4), estrechamiento o ensanchamiento de los espacios de articulaciones
(0-5), erosión subcondral (0-3), reacción perióstica (0-4), osteólisis (0-4), subluxación (0-3), y cambios degenerativos de la articulación (0-3). Se usaron criterios específicos para establecer el grado numérico de gravedad para cada cambio radiográfico. La puntuación máxima posible por pata era 26. Se administró un compuesto de prueba con una dosis diaria total de 0,1, 0,3, 1 y 3 mg/kg/día, indometacina con una dosis diaria total de 1 mg/kg/día, o vehículo (metocel al 0,5% en agua estéril), per os b.i.d., al principio después de la inyección de adyuvante y continuamente durante 21 días. Los compuestos se prepararon semanalmente, se refrigeraron en la oscuridad hasta su uso, y se mezclaron con vórtice inmediatamente antes de la administración.

Se aplicó análisis de varianza de dos factores ("tratamiento" y "tiempo") con mediciones repetidas en el "tiempo", al % de cambios para el peso corporal y volúmenes de pata y a las puntuaciones totales radiográficas transformadas en clasificación. Se llevó cabo un ensayo de Dunnett post hoc para comparar el efecto de los tratamientos con el vehículo. Se aplicó análisis de varianza de una vía a los pesos del timo y bazo seguido de ensayo de Dunnett para comparar el efecto de los tratamiento con el vehículo. Las curvas de dosis-respuesta para el % de inhibición en los volúmenes de las patas los días 4, 14 y 21 se ajustaron por una función logística de 4 parámetros usando regresión de mínimos cuadrados no lineal. Se definió la DI_{50} como la dosis correspondiente a una reducción de 50% desde el vehículo y se derivó por interpolación de la ecuación de 4-parámetros ajustada.

Datos biológicos representativos

Los compuestos de la presente invención son inhibidores de la ciclooxigenasa-2 y por lo tanto son útiles para tratar las enfermedades mediadas por la ciclooxigenasa-2 antes enumeradas. Estas actividades de los compuestos frente a la ciclooxigenasa se pueden ver en los resultados representativos mostrados a continuación. En el ensayo, se determina la inhibición midiendo la cantidad de prostaglandina E_{2} (PGE_{2}) sintetizada en presencia de ácido araquidónico, ciclooxigenasa-1 o ciclooxigenasa-2 y un inhibidor putativo. Los valores de CI_{50} representan la concentración del inhibidor putativo necesaria para devolver la síntesis de la PGE_{2} a 50% de la obtenida comparado con el testigo sin inhibir.

Los resultados para algunos de los ensayos biológicos se pueden ver en las Tablas II y III.

TABLA II

Ejemplo	Edema de pata de rata
	DE_{50} (mg/kg)
2	1,0
3	2,4
8	3,1
10	3,2
11	2,3
17	0,9
23	5,9

TABLA III

	COX-2 (CI_{50})	COX-1 (CI_{50})
Ejemplo	CHO	HWB	U937	CHO	HWB
	\muM	\muM	\muM	\muM	\muM
1	0,05	1,9
2	0,04	<0,4
3	0,1	<0,4
4	0,6	0,9
5	0,08	0,6
6	0,01	0,08
7	0,07	2,1
8	0,5	0,5
9	0,4	<0,4
10	0,05	0,14		100
11	0,09	0,08		>50
12	0,5	4,7

TABLA III (continuación)

	COX-2 (CI_{50})	COX-1 (CI_{50})
Ejemplo	CHO	HWB	U937	CHO	HWB
	\muM	\muM	\muM	\muM	\muM
13	0,1	0,6
14	0,5	5,1
15	0,2	1,8
16	0,4
17	0,3	0,6
18		<0,4
19		<0,4
20	0,2	0,6
21	0,6	0,9
22	0,1	<0,4
23	0,1	<0,4
24	0,4	0,8
25		<0,4

Ahora la invención se ilustrará con los siguientes ejemplos no limitantes en los que, salvo que se establezca lo contrario:

(i) todas las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, es decir, a una temperatura en el intervalo de 18-25ºC;

(ii) la evaporación del disolvente se llevó a cabo usando un rotavapor a presión reducida (600-4000 pascales: 4,5-30 mm de Hg) con una temperatura del baño de hasta 60ºC;

(iii) el transcurso de las reacciones se siguió por cromatografía de capa fina (TLC), y los tiempos de reacción se dan sólo como ilustración;

(iv) los puntos de fusión no están corregidos, y d' indica descomposición; los puntos de fusión dados son los obtenidos para los materiales preparados como se describe; en algunas preparaciones puede resultar polimorfismo al aislar los materiales con diferentes puntos de fusión

(v) la estructura y pureza de todos los productos finales se aseguró por al menos una de las siguientes técnicas: TLC, espectrometría de masas, espectrometría de resonancia magnética nuclear (RMN) o datos microanalíticos;

(vi) los rendimientos se dan sólo como ilustración;

(vii) cuando se dan, los datos de RMN están en forma de valores delta (d) para los protones principales de diagnóstico, dados en partes por millón (ppm) en relación al tetrametilsilano (TMS) como patrón interno, determinados a 300 MHz o 400 MHz usando el disolvente indicado; las abreviaturas convencionales usadas para la forma de la señal son; s. singlete; d. doblete; t. triplete; m. multiplete; an. ancho; etc.: además "Ar" significa una señal aromática;

(viii) los símbolos químicos tienen sus significados habituales; también se han usado las siguientes abreviaturas v (volumen), p (peso), p.e. (punto de ebullición), P.f. (punto de fusión), l (litro(s)), ml (mililitros), g (gramo(s)), mg (miligramo(s)), mol (moles), mmol (milimoles), eq. (equivalente(s)).

Ejemplo 1 5,5-Dimetil-3-((1-metilalil)oxi)-4-(4-metilsulfonil-fenil)-5H-furan-2-ona Etapa 1 2-metil-1-(4-(metiltio)fenil)-propan-1-ona

A una suspensión de cloruro de aluminio (136 g, 1,02 moles) en cloroformo (1,0 litros) enfriada a -10ºC, se añadió gota a gota cloruro de isobutirilo (115 ml, 1,10 moles). Después se añadió gota a gota tioanisol (100 ml, 0,85 moles). Después de completar la adición la reacción se dejó avanzar a t.a. durante 1,5 h. La reacción se enfrió a 10ºC y se hidrolizó por adición de agua (750 ml). Se separó la capa orgánica, se lavó con agua (2 x 500 ml), solución saturada de NaHCO_{3} (2 x 500 ml), salmuera (1 x 500 ml), y después se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de concentrar a vacío, el producto bruto resultante cristalizó al reposar a vacío durante 30 min, para dar el compuesto del título en forma de un sólido marrón.

Etapa 2 2-Hidroxi-2-metil-1-(4-(metiltio)fenil)-propan-1-ona

A una solución de 2-metil-1-(4-(metiltio)fenil)-propan-1-ona (28,5 g, 147 mmoles, Etapa 1), Aliquat 336 (11,0 ml, 24 mmoles) y tetracloruro de carbono (21 ml, 218 mmoles) en tolueno (43 ml) se añadió hidróxido sódico (12,9 g, pelets, 322 mmoles). La reacción se agitó a 15ºC durante 2 h y después a t.a. durante 16 h. La reacción se diluyó con agua (100 ml), salmuera (100 ml), y EtOAc (300 ml). La fase acuosa se acidificó con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc (100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice eluida con EtOAc en hexano al 15% para dar el compuesto del título en forma de un jarabe espeso.

Etapa 3 2-Hidroxi-2-metil-1-(4-(metilsulfonil)-fenil)propan-1-ona

A una solución fría (4ºC) de 2-hidroxi-2-metil-1-(4-(metiltio)fenil)-propan-1-ona (45,0 g, 214 mmoles, Etapa 2) en t-butanol (500 ml) y CH_{2}Cl_{2} (500 ml), se añadió una solución de OXONE® (194 g, 316 mmoles) en agua (1,4 litros). La suspensión resultante se agitó a t.a. durante 18 h. La reacción se diluyó con EtOAc (400 ml) y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 250 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío. El producto bruto se disolvió en éter dietílico (250 ml), se añadió hexano (150 ml) y el producto se agitó durante 2 h. El producto se recogió por filtración para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo.

Etapa 4 Ácido (1-metilaliloxi)acético

A una solución de 1-buten-3-ol (25 ml, 288 mmoles) en THF (250 ml) a 0ºC se añadió NaH (8,6 g, 288 mmoles, en aceite al 80%). Después de consumirse el NaH, se añadió ácido bromoacético (10 g, 71,9 mmoles). Después la reacción se dejó agitar a t.a. toda la noche. Después la mezcla se enfrió a 0ºC, y se añadió hielo seguido de HCl 6 M (75 ml). El producto se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se lavó con H_{2}O y salmuera. Después de secar (MgSO_{4}), filtrar y separar el disolvente, se obtuvo un aceite de color beige (10,5 g). Éste se usó sin purificación adicional.

Etapa 5 Éster 2-metil-1-(4-metilsulfonilfenil)-propan-1-ona-2-ílico del ácido (1-metilaliloxi)acético

A una solución del alcohol de la Etapa 3 (2,87 g, 11,8 mmoles) y el ácido de la etapa 1 (2,0 g, 15,4 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) se añadió CMC (7,5 g, 17,7 mmoles), junto con 50 mg de DMAP. Después de agitar toda la noche, se añadió H_{2}O (20 ml) y el producto se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. La purificación se llevó a cabo por cromatografía ultrarrápida (EtOAc:hexano 1:5) para dar 2,97 g de un aceite.

Etapa 6 5,5-Dimetil-3-(1-metilaliloxi)-4-(4-metil-sulfonil)fenil-5H-furan-2-ona

A una solución del éster de la Etapa 5 (2,97 g, 8,3 mmoles) en CH_{3}CN (30 ml) se añadió DBU (1,87 ml, 12,6 mmoles) y trifluoroacetato de isopropilo (1,53 ml, 10,9 mmoles). La mezcla se agitó a 65ºC durante 20 h. Después se añadió H_{2}O (60 ml), seguido de HCl 6 M hasta que el color oscuro perdió intensidad. El producto se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se lavó con H_{2}O y salmuera. Después de secar (MgSO_{4}) y filtrar a través de un tapón de gel de sílice, se separó el disolvente para dar un residuo marrón pálido. La purificación se llevó a cabo por cromatografía ultrarrápida (EtOAc:hexano 1:5) para dar un sólido de color hueso. Este se recristalizó en EtOAc:hexano para dar un sólido blanco (228 mg).

RMN ^{1}H d 1,34-1,39 (3H, m), 1,65 (6H, s), 3,18 (3H, s), 5,11-5,17 (1H, m), 5,17-5,25 (1H, m), 5,43-5,53 (1H, m), 5,77-5,89 (1H, m), 7,98-8,08 (4H, m).

Ejemplo 2 5,5-Dimetil-3-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropoxi)-4-(4-metilsulfonilfenil)-5H- furan-2-ona Etapa 1 Ácido 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropoxiacético

El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1 Etapa 4, usando 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol.

Etapa 2 Éster 2-metil-1-(4-metiltiofenil)-propan-1-ona-2-ílico

El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1 Etapa 5,usando el alcohol terciario del Ejemplo 1 Etapa 2.

Etapa 3 5,5-Dimetil-3-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propoxi)-4-(4-metiltiofenil)-5H-furan-2- ona

El compuesto del título se preparó usando las condiciones descritas en el Ejemplo 1 Etapa 6, excepto que no se añadió trifluoroacetato de isopropilo a la mezcla de reacción.

Etapa 4 5,5-Dimetil-3-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propoxi)-4-(4-metilsulfonilfenil)-5H- furan-2-ona

El compuesto del título se preparó usando las condiciones descritas en el Ejemplo 1 Etapa 3, excepto que se usó MeOH en lugar de t-butanol.

RMN ^{1}H (CD_{3}COCD_{3}) d 1,70 (6H, s), 3,20 (3H, s), 6,47 (1H, m), 8,00 (4H,dd).

Ejemplo 3 5,5-Dimetil-3-((1-metil-2-propinil)oxi)-4-(4-metil-sulfonilfenil)-5H-furan-2- ona Etapa 1 Ácido (1-metil-2-propiniloxi)acético

El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1 Etapa 4, excepto que la mezcla de reacción se calentó a reflujo toda la noche.

Etapa 2 Éster 2-metil-1-(4-metilsulfonilfenil)-propan-1-ona-2-ílico del ácido (1-metil-2-propiniloxi)-acético

El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 1 Etapa 5.

Etapa 3 5,5-Dimetil-3-((1-metil-2-propinil)oxi)-4-(4-metilsulfonilfenil)-5H-furan-2- ona

El compuesto del título se preparó usando las condiciones descritas en el Ejemplo 1 Etapa 6, excepto que la reacción se llevó a cabo con 4 equivalentes de DBU y sin trifluoroacetato de isopropilo.

RMN ^{1}H (CD_{3}COCD_{3}) d 1,55 (3H, d), 1,70 (6H, 2s), 3,20 (3H, s), 5,80 (1H,m), 8,00 (4H, m).

Ejemplo 4 3-((1R,2S)-(1S,2R)-2-hidroxi-1-metilpropiloxi)-5,5-dimetil-4-(4- metilsulfonilfenil)-5H-furan-2-ona Etapa 1 5,5-Dimetil-3-hidroxi-4-(4-metilsulfonil-fenil)-5H-furan-2-ona

A una solución a 0ºC del alcohol del Ejemplo 1 Etapa 3 (29,5 g, 122 mmoles) en CH_{3}CN (350 ml) se añadieron piridina (25 ml) y cloruro de acetoxiacetilo (25 g, 183 mmoles). Después de un periodo de 7 h a t.a., se añadió DBU (31 ml) a la mezcla de reacción. Después de un periodo de 1 h a 80ºC, se añadió una segunda porción de DBU (35 ml). La mezcla de reacción se mantuvo a 80ºC durante 18 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a. La mezcla se vertió en agua helada (2,5 litros) que contenía 100 ml de HCl concentrado. El sólido marrón se recogió y se disolvió en acetonitrilo caliente, y se filtró a través de un tapón de sílice. El disolvente se evaporó y el sólido resultante se agitó en EtOAc para dar el compuesto del título (21,2 g, 62%).

Etapa 2 3-((1R,2S)-(1S,2R)-2-hidroxi-1-metilpropil-oxi)-5,5-dimetil-4-(4- metilsulfonilfenil)-5H-furan-2-ona

Se cargó un tubo sellado con la hidroxi-lactona de la Etapa 1 (300 mg, 1,06 mmoles) en 1,06 ml de EtOH, trans-2,3-epoxibutano (307 mg, 4,25 mmoles) y Et_{3}N(430 mg, 4,25 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 48 h. Después de enfriar, la mezcla se vertió en HCl ac. al 5% (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 30 ml) y se secaron sobre MgSO_{4}. La cromatografía ultrarrápida (EtOAc en tolueno al 40%) dio 34 mg de producto; p.f. 121-122ºC, EM m/z 355 (M+H)+.

Ejemplo 5 3-((2-hidroxi-2-metil-3-butenil)oxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-5H- furan-2-ona

A una solución de la hidroxi-lactona del Ejemplo 4 Etapa 1 (500 mg, 1,77 ml) en 1,4 ml de EtOH, se añadieron Et_{3}N (717 mg, 7,08 mmoles) y 2-metil-2-viniloxirano (596 mg, 7,08 mmoles). La mezcla se agitó a 50ºC durante 16 h, el disolvente se evaporó y el residuo se cromatografió en gel de sílice (EtOAc en tolueno al 40%). El producto se purificó más por agitación en Et_{2}O/hexano. El producto se filtró para dar 20 mg de un sólido de color hueso. EM m/z 367 (M+H)^{+}.

Ejemplo 6 3-(2-Bromo-1-metiletoxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsul-fonilfenil)-5H-furan-2-ona

A una suspensión del alcohol del Ejemplo 4 Etapa 1 (1,00 g, 3,59 mmoles) en benceno (40,0 ml) se añadieron un exceso de 1,2-dibromopropano (0,50 ml) y Ag_{2}CO_{3} (3,00 g, 10,8 mmoles). Después de un periodo de 18 h a 60ºC, la mezcla de reacción se filtró sobre celita y se lavó con CH_{2}Cl_{2}. Después de evaporar, el producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida para proporcionar 162 mg del compuesto del título después de cristalización en Et_{2}O/hexano.

RMN ^{1}H (CD_{3}COCD_{3}) d 1,40 (3H, d), 1,65 (6H, 2s), 3,20 (3H, s), 3,70 (2H,m), 5,40 (1H, m), 8,05 (4H, m).

Ejemplo 7 3-(Ispropeniloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil-fenil)-5H-furan-2-ona

Al bromuro del Ejemplo 6 (300 mg, 0,746 mmoles) en THF (10 ml) se añadieron 1,5 ml de una solución de terc-butóxido potásico en THF 1 M. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después la mezcla de reacción se repartió entre NH_{4}OAc al 25% y EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó. Después de cromatografía ultrarrápida, se obtuvieron 100 mg del compuesto del título.

RMN ^{1}H (CD_{3}COCD_{3}) d 1,70 (6H, s), 1,90 (3H, s), 3,20 (3H, s), 4,10 y 4,20 (2H, m), 8,00 (4H, m).

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Ejemplo 8 3-(((2S)-3-hidroxi-2-metilpropil)oxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-5H- furan-2-ona Etapa 1 (2S)-1-Bromo-3-(t-butildifenilsililoxi)-2-metilpropano

A una solución de (S)-(+)-3-bromo-2-metil-1-propanol (780 mg, 5,16 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (13 ml) se añadieron Et_{3}N (1,07 ml, 7,69 mmoles), terc-butilclorodifenilsilano (1,70 g, 6,18 mmoles) y DMAP (30 mg). Después de unperiodo de 3 h a temperatura ambiente, se añadió NH_{4}OAC acuoso al 25% y la fase orgánica se separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó. El compuesto del título se purificó por cromatografía ultrarrápida para proporcionar 1,8 g de un aceite.

Etapa 2 3-(((2R)-3-(t-butildifenilsililoxi)-2-metilpropil)oxi)-5,5-dimetil-4-(4- metilsulfonilfenil)-5H-furan-2-ona

Al alcohol del ejemplo 4 Etapa 1 (629 mg, 2,23 mmoles) en DMF (6,3 ml) se añadieron el bromuro de la Etapa 1 (1,30 g, 3,34 mmoles), nBu_{4}NI (822 mg, 2,23 mmoles) y NaH en aceite al 60% (126 mg, 3,15 mmoles). Después de un periodo de 5 h a 70ºC, la mezcla de reacción se repartió entre NH_{4}OAc al 25% y EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó a presión reducida. El compuesto del título se purificó por cromatografía ultrarrápida para dar 1,5 g del material.

Etapa 3 3-(((2S)-3-hidroxi-2-metilpropil)oxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-5H- furan-2-ona

Al silil-éter de la Etapa 2 (1,6 g, 2,70 mmoles) en THF (14 ml) se añadió una solución de fluoruro de tetrabutilamonio en THF 1 M (4,05 ml, 4,05 mmoles). Después de un periodo de 1,5 h a temperatura ambiente, la reacción se repartió entre NH_{4}OAc acuoso al 25% y EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó. El compuesto del título (800 mg) se obtuvo después de purificar por cromatografía ultrarrápida.

RMN ^{1}H (CD_{3}COCD_{3}) d 0,90 (3H, d), 1,60 (6H, s), 1,90 (1H, m), 3,20 (3H, s), 3,50 (2H, t), 3,60 (1H, t), 4,20 y 4,40 (2H, m), 8,00 (4H, m).

Ejemplo 9 3-(((2R)-3-hidroxi-2-metilpropil)oxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-5H- furan-2-ona

Al alcohol del Ejemplo 4 Etapa 1 (3,00 g, 10,6 mmoles) en DMF (35 ml) se añadieron (R)-(-)-3-bromo-2-metil-1-propanol (3,00 g, 19,6 mmoles), nBu_{4}NI (3,00 g, 8,10 mmoles) y NaH en aceite al 80% (0,91 g, 30 mmoles). Después de un periodo de 5 h a 70ºC, la mezcla de reacción se repartió entre NH_{4}OAc al 25% y EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na_{2}SO4, se filtró y se evaporó. El compuesto del título (390 mg) se purificó por cromatografía ultrarrápida.

Ejemplo 10 3-(((2R)-3-Fluoro-2-metilpropil)oxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-5H- furan-2-ona

Al alcohol del Ejemplo 8 Etapa 3 (800 mg, 2,25 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a -20ºC, se añadieron Et_{3}N (943 ml, 6,05 mmoles) y MsCl (348 ml, 4,51 mmoles). Después de un periodo de 1 h a 0ºC, se añadió solución saturada de NaHCO_{3}. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó. Al mesilato bruto en THF (10,0 ml) se añadió una solución de fluoruro de tetrabutilamonio en THF 1 M (6,77 ml, 6,77 mmoles). Después de un periodo de 2 h a 50ºC, la mezcla de reacción se repartió entre NH_{4}OAc al 25% y EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó. El compuesto del título (370 mg) se purificó por cromatografía ultrarrápida.

RMN ^{1}H (CD_{3}COCD_{3}) d 0,90 (3H, d), 1,60 (6H, s), 2,20 (1H, m), 3,20 (3H,s), 4,20 a 4,50 (4H, m), 8,00 (4H, m).

Ejemplo 11 3-(((2S)-3-Fluoro-2-metilpropil)oxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil-fenil)-5H- furan-2-ona

El compuesto del título se preparó a partir del alcohol del Ejemplo 9 como se describe en el Ejemplo 10.

RMN ^{1}H (CD_{3}COCD_{3}) d 0,90 (3H, d), 1,60 (6H, s), 2,20 (1H, m), 3,20 (3H, s), 4,20 a 4,50 (4H, m), 8,00 (4H, m).

Ejemplo 12 3-(2-hidroxi-2-metiletoxi)-5,5-dimetil-4-(4-metil-sulfonilfenil)-5H-furan-2- ona Etapa 1 2-((5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-2-oxo-2,5-dihidro-3- furanil)oxi)propanoato de metilo

El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 8, excepto que la reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente.

Etapa 2 3-(2-hidroxi-2-metiletoxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-5H-furan-2-ona

Al éster de la Etapa 1 (1,13 g, 3,07 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) y Et_{2}O 50 ml, se añadió a 0ºC LiBH_{4} (80 mg, 3,68 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta completarse. La mezcla de reacción se repartió entre NH_{4}OAc al 25% y EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó. El compuesto del título (275 mg) se obtuvo en forma de un sólido blanco después de purificar por cromatografía ultrarrápida.

RMN ^{1}H (CD_{3}COCD_{3}) d 1,20 (3H, d), 1,80 y 1,65 (6H, 2s), 3,20 (3H, s), 3,60 (2H, m), 3,95 (1H, t), 5,10 (1H, m), 8,00 (4H, m).

Ejemplo 13 3-(2-Fluoro-1-metiletoxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsul-fonilfenil)-5H-furan-2-ona

Al alcohol del ejemplo 12 Etapa 2 (300 mg, 0,882 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a 0ºC se añadió DAST (142 ml, 1,05 mmoles). Después de un periodo de 18 h a temperatura ambiente y 2 días a reflujo, la mezcla de reacción se repartió entre NH_{4}OAc acuoso al 25% y EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na_{2}SO4, se filtró y se evaporó a presión reducida. El compuesto del título (48 mg) se purificó por cromatografía ultrarrápida.

RMN ^{1}H (CD_{3}COCD_{3}) d 1,30 (3H, d), 1,70 (6H, 2s), 4,30-4,70 (2H, m), 5,35(1H, m), 8,00 (4H, m).

Ejemplo 14 5,5-Dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-3-(2-propinil-oxi)-5H-furan-2-ona

El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 8, Etapa 2.

RMN ^{1}H (CD_{3}COCD_{3}) d 1,60 (6H, s), 3,15 (1H, m), 3,20 (3H, s), 5,00 (2H,m), 8,00 (4H, m).

Ejemplo 15 3-(Aliloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-5H-furan-2-ona

El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 8, Etapa 2.

RMN ^{1}H (CD_{3}COCD_{3}) d 1,60 (6H, s), 3,20 (3H, s), 4,80 (2H, m), 5,30 (2H, m), 6,00 (1H, m), 8,00 (4H, m).

Ejemplo 16 3-(1,4-Dioxaespiro[4.5]dec-8-iloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-5H- furan-2-ona Etapa 1 1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ol

A una solución enfriada con hielo de monoetilenacetal de la 1,4-ciclohexadiona (10,1 g, 65 mmoles) en etanol (180 ml) se añadió borohidruro sódico (1,23 g, 32 mmoles) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 19 h. La reacción se diluyó con solución acuosa de NH_{4}OAc al 25% y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. La purificación por cromatografía en gel de sílice (EtOAc/hexano al 70%) proporcionó 9,73 g del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.

Etapa 2 metanosulfonato de 1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-ilo

A una solución enfriada con hielo del alcohol de la Etapa 1 (4,59 g, 29 mmoles) y trietilamina (8,0 ml, 57 mmoles) en diclorometano (100 ml) se añadió cloruro de metanosulfonilo (3,3 ml, 43 mmoles). Después la reacción se diluyó con agua (80 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo.

Etapa 3 8-Yodo-1,4-dioxaespiro[4.5]decano y 4-Yodociclohexanona

A una solución de mesilato de la Etapa 2 (7,38 g) en acetona (100 ml) se añadió yoduro de litio (20,2 g, 151 mmoles). La suspensión resultante se calentó a 70ºC durante 1 hora. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (200 ml) y se lavó con agua (2 x 70 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. La separación de los 2 compuestos del título se logró por cromatografía en gel de sílice (Et_{2}O/hexano al 25 y 35%).

RMN ^{1}H del 4-yodociclohexano (CD_{3}COCD_{3}) d 2,30 (4H, m), 2,41 (4H, m),4,86 (1H, m).

Etapa 4 3-(1,4-Dioxaespiro[4.5]dec-8-iloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-5H- furan-2-ona

Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 6, se preparó el compuesto del título a partir de 8-yodo-1,4-dioxaespiro[4.5]decano (Etapa 3).

P.f. 133-134ºC.

RMN ^{1}H (CD_{3}COCD_{3}) d 1,47 (2H, m), 1,67 (2H, m y 6H, s), 1,78 (2H, m), 1,96 (2H, m), 3,17 (3H, s), 3,87 (4H, s), 4,98 (1H, m), 7,99 (2H, d), 8,06 (2H, d).

Ejemplo 17 3-[(4,4-difluorociclohexil)oxi]-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-5H-furan- 2-ona Etapa 1 5,5-dimetil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-[(4-oxociclohexil)oxi]-5H-furan-2-ona

Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 6, se preparó el compuesto del título a partir de 4-yodociclohexanona (Ejemplo 16, Etapa 3)

Etapa 2

A una solución enfriada con hielo de la cetona de la etapa 1 (419 mg, 1,1 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (0,5 ml) se añadió trifluoruro de dietilaminoazufre y la mezcla resultante se calentó a 60ºC durante 2 horas. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se diluyó cuidadosamente con solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. La purificación por cromatografía en gel de sílice (EtOAc/Hexano al 40%) seguido de cristalización en EtOAc/Hexano (1:2, 30 ml) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco.

P.f. 147-148ºC.

RMN ^{1}H (CD_{3}COCD_{3}) d 1,68 (6H, s), 1,80-1,97 (8H, m), 3,17 (3H, s), 5,04 (1H, d an.), 7,98 (2H, d), 8,07

\hbox{(2H, d)}

. Ejemplo 18 5,5-Dimetil-3-(2-metilaliloxi)-4-(4-metilsulfonil-fenil)-5H-furan-2-ona

A una solución de 3,6 g de la hidroxi-lactona del Ejemplo 4 Etapa 1 en 50 ml de DMF se añadieron 2,5 ml de bromuro de metilalilo seguido de 0,5 g de NaH (en aceite mineral al 80%). La mezcla se agitó durante 6 h a temperatura ambiente y después se hidrolizó con 50 ml de solución saturada de NH_{4}Cl. El producto se extrajo con EtOAc:hexano 2:1 (200 ml) y el extracto se secó sobre MgSO_{4}. Después de filtrar y concentrar, el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluida con hexano/EtOAc 2:1 para dar 3,7 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco.

\newpage

RMN ^{1}H (CD_{3}COCD_{3}) d 1,64 (6H, s), 1,67 (3H, s), 3,17 (3H, s), 4,74 (2H, s),4,92 (1H, s), 4,96 (1H, s), 7,96 (2H, d), 8,06 (2H, d).

Ejemplo 19 5,5-Dimetil-3-[(1-metilciclopropil)metoxi]-4-(4-metilsulfonilfenil)-5H-furan- 2-ona

A una solución de Et_{2}Zn (0,82 ml) en 50 ml de ClCH_{2}CH_{2}Cl enfriada a 0ºC, se añadieron lentamente 1,3 ml de CH_{2}I_{2}. La mezcla se agitó durante 5 min y se trató con 0,63 g de la olefina del ejemplo 18 a 0ºC. La mezcla se agitó lentamente 20 min a 0ºC, y 3 h a temperatura ambiente. La reacción se hidrolizó por adición de 50 ml de solución saturada de NH_{4}Cl y el producto se extrajo con EtOAc (200 ml). El extracto se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida eluida con hexano/EtOAc 3:2 para dar 400 mg del producto del título en forma de un sólido blanco.

RMN ^{1}H (CD_{3}COCD_{3}) d 0,35 (2H, m), 0,49 (2H, m), 1,10 (3H, s), 1,65 (6H,s), 3,15 (3H, s), 4,13 (2H, s), 8,05 (4H, m).

Ejemplo 20 3-{[2-(Fluorometil)alil]oxi}-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-5H-furan-2- ona Etapa 1 3-{[2-(clorometil)alil]oxi}-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-5H-furan-2- ona

A una solución de 1,2 g de la hidroxi-lactona del Ejemplo 4 Etapa 1 en 20 ml de DMF, se añadieron 0,24 g de NaH (en aceite mineral al 60%) seguido de 4 ml de 3-cloro-2-clorometil-1-propeno. La mezcla se agitó durante 14 h a temperatura ambiente y después se hidrolizó con 50 ml de solución saturada de NH_{4}Cl. La mezcla se extrajo con 100 ml de hexano/EtOAc 1:1 y el extracto se secó sobre MgSO_{4}. Después de filtrar y concentrar, el producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida eluida con hexano/EtOAc 1:1 para dar 1 g del compuesto del título en forma de un aceite espeso.

Etapa 2 3-{[2-(hidroximetil)alil]oxi}-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-5H-furan-2- ona

Una solución del producto de la Etapa 1 (1,0 g), 3 g de Bu_{4}NOAc y 10 mg de Bu_{4}NI en 25 ml de CH_{3}CN, se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. Después se separó el disolvente por evaporación y el residuo se repartió entre 40 ml de salmuera y 100 ml de EtOAc. La capa de EtOAc se concentró y el residuo se disolvió en 40 ml de THF/H_{2}O 1:1 y se trató con 10 ml de LiOH 1 N. Después de agitar durante 20 min a temperatura ambiente, la mezcla se trató con 1 ml de AcOH y después se repartió entre 50 ml de salmuera y 100 ml de EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para dar el compuesto del título bruto en forma de un aceite que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.

Etapa 3 3-{[2-(Fluorometil)alil]oxi}-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-5H-furan-2- ona

A una solución del producto bruto de la Etapa 2 en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadieron 3 ml de trifluoruro de dietilaminoazufre. La mezcla se calentó a reflujo durante 30 min y después se vertió en 50 ml de solución saturada de NaHCO_{3}. El producto se extrajo con 100 ml de EtOAc/Hexano 1:1. El extracto se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluida con tolueno/EtOAc 4:1 para dar 0,6 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco.

RMN ^{1}H (CD_{3}COCD_{3}) d 1,65 (6H, s), 3,17 (3H, s), 4,87 (2H, d), 4,91 (2H,s), 5,34 (1H, an.), 5,36 (1H, s an.), 7,93 (2H, d), 8,06 (2H, d).

Ejemplo 21 3-{[1-(Hidroximetil)ciclopropil]metoxi}-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)- 5H-furan-2-ona

A una solución de 5 g de la hidroxi-lactona del Ejemplo 4 Etapa 1 en 100 ml de DMF, se añadió 1 g de NaH (en aceite mineral al 60%), seguido de 3 g de 5,7-dioxa-6l^{6}-tiaespiro[2.5]octano-6,6-dióxido. La mezcla se agitó durante 16 h a temperatura ambiente, y después se trató con 2 ml de MeOH y 1 ml de AcOH. El disolvente se separó a presión reducida y el residuo se disolvió en 150 ml de 1,4-dioxano. La solución se trató con 1,5 ml de H_{2}SO_{4} concentrado. Después de agitar durante 15 h a temperatura ambiente, se añadieron 5 ml de Et_{3}N y la mezcla se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluida con tolueno/EtOAc 2:3 para dar 2,9 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco.

RMN ^{1}H (CD_{3}COCD_{3}) d 0,51 (4H, s an.), 1,66 (6H, s), 3,17 (3H, s), 3,44 (2H, d), 3,65 (1H, t), 4,29 (2H, s), 8,04 (4H, s).

Ejemplo 22 3-[(1-Fluorociclobutil)metoxi]-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-5H-furan- 2-ona

Una solución de 0,6 g del producto del Ejemplo 21 en 5 ml de CH_{2}Cl_{2}, se trató con 1,25 ml de trifluoruro de dietilaminoazufre a 0ºC. Después de agitar durante 3 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en solución saturada de NaHCO_{3} y se extrajo con EtOAc (50 ml). El extracto se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida eluida con hexano/EtOAc 2:1 para dar 400 mg del producto del título en forma de un sólido blanco.

RMN ^{1}H (CD_{3}COCD_{3}) d 1,14-1,52 (1H, m), 1,67 (6H, s), 1,65-1,80 (1H, m),2,20-2,32 (4H, m), 3,17 (3H, s), 4,57 (2H, s), 8,02 (4H, s).

Ejemplo 23 3-{[1-(Fluorometil)ciclopropil]metoxi}-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)- 5H-furan-2-ona

Una solución de 0,2 g del producto del Ejemplo 21 y 0,4 ml de Et3N en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} se enfrió a -40ºC y se trató con 0,13 ml de cloruro de metanosulfonilo. Después de agitar durante 10 min a -40ºC, la reacción se hidrolizó con 10 ml de solución saturada de NaHCO_{3} y se extrajo con 25 ml de EtOAc. El extracto se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para dar el mesilato bruto en forma de un aceite. El mesilato bruto se disolvió en 15 ml de THF y se trató con 3 ml de nBu_{4}NF 1 M en THF. Después de agitar a 50ºC durante 1 h, la mezcla de reacción se vertió en 50 ml de salmuera y se extrajo con 50 ml de EtOAc. El extracto se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida eluida con hexano/EtOAc 1:1 para dar 0,13 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco.

RMN ^{1}H (CD_{3}COCD_{3}) d 0,67 (4H, m), 1,65 (6H, s), 3,17 (3H, sZ), 4,28 (2H,d), 4,28 (2H, s), 8,02 (2H, d), 8,06 (2H, d).

Ejemplo 24 3-((2-Oxociclopentil)oxi)-5,5-dimetil-4-(4-metil-sulfonilfenil)-5H-furan-2-ona

Una solución de la hidroxi-lactona del Ejemplo 4 Etapa 1 (2,19 g, 7,80 mmoles) en DMF (10 ml) se añadió a una suspensión de NaH (550 mg, en aceite mineral al 60%) en DMF (25 ml) a 0ºC. Después de 15 min, se añadió n-Bu_{4}NI (1,94 g, 5,30 mmoles) seguido de clorociclopentanona (1,66 g, 14,0 mmoles) después de otros 20 minutos. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La solución oscura se vertió en HCl ac. al 10% (150 ml) y se extrajo con EtOAc (5 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y salmuera, y se secaron sobre MgSO_{4}. La evaporación del disolvente y cromatografía en gel de sílice usando tolueno/EtOAc (4:1) dio el compuesto del título (2,1 g, 74%). P.f. 156-157ºC. EM m/z 365 (M+H)+.

Ejemplo 25 3-((2,2-Difluorociclopentil)oxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-5,5- furan-2-ona

A una solución de la cetona del Ejemplo 24 (1,03 g, 2,83 mmoles) en 1,2-dicloroetano (10 ml) se añadió DAST (2,28 g, 14,1 mmoles, 1,87 ml). La solución se calentó a 45ºC durante 2 h, se enfrió y se diluyó con diclorometano (50 ml), y se lavó con HCl ac. al 10%, solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y salmuera. Después de secar sobre MgSO_{4}, la evaporación del disolvente y cromatografiar en gel de sílice usando tolueno/EtOAc (4:1), se obtuvo el producto en forma de un polvo incoloro, 749 mg (69%), P.f. 126-127ºC. EM m/z 387 (M+H)^{+}.

Claims

1. Un compuesto de Fórmula I

22

en la que:

(a) halógeno seleccionado de F, Cl, Br, y I.

(b) OH,

(c) CF_{3},

(d) cicloalquilo C_{3-6},

(e) = O

(f) dioxolano,

(g) CN y

R^{1} se selecciona del grupo que consta de

(a) CH_{3},

(b) NH_{2},

(c) NHC(O)CF_{3},

(d) NHCH_{3};

R^{2} y R^{3} se eligen independientemente del grupo que consta de

(a) hidrógeno,

(b) alquilo C_{1-10},

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{2} y R^{3} son cada uno independientemente metilo.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1} es CH_{3} o NH_{2}.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R es un alquilo C_{1-10} mono, di o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan de hidroxi, F, Cl y Br.

\newpage

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1} se selecciona del grupo que consta de

(a) CH_{3},

(b) NH_{2},

R es un alquilo C_{1-6} mono, di o trisustituido, o un alquenilo C_{2-6} no sustituido o mono, di o trisustituido, lineal o ramificado, o un alquinilo C_{2-6} no sustituido o mono, di o trisustituido, lineal o ramificado, o un cicloalquenilo C_{3-6} no sustituido o mono, di o trisustituido, o un cicloalquinilo C_{5-8} no sustituido o mono, di o trisustituido, en el que los sustituyentes se eligen del grupo que consta de:

(a) halógeno seleccionado de Cl, Br, y F.

(b) OH,

(c) CF_{3},

(d) CN y

R^{2} y R^{3} son cada uno independientemente metilo.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1} se selecciona del grupo que consta de

(a) CH_{3},

(b) NH_{2},

R es un alquilo C_{1-4} mono, di o trisustituido, o un alquenilo C_{2-4} no sustituido, o mono, di o trisustituido, lineal o ramificado, en el que los sustituyentes se eligen del grupo que consta de

(a) halógeno, seleccionado de Cl, Br y F,

(b) OH,

(c) CF_{3},

(d) CN y

R^{2} y R^{3} son cada uno independientemente metilo.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1} se selecciona del grupo que consta de

(a) CH_{3},

R es un alquilo C_{1-4} mono, di o trisustituido, lineal, en el que los sustituyentes se seleccionan del grupo que consta de:

(a) halógeno seleccionado de Cl, Br, y F.

(b) OH,

(c) CF_{3},

(d) CN y

R^{2} y R^{3} son cada uno independientemente metilo.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consta de:

(1) 5,5-Dimetil-3-((1-metilalil)oxi)-4-(4-metilsulfonilfenil)-5H-furan-2-ona

(2) 5,5-Dimetil-3-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropoxi)-4-(4-metilsulfonilfenil)-5H- furan-2-ona

(3) 5,5-Dimetil-3-((1-metil-2-propinil)oxi)-4-(4-metilsulfonilfenil)-5H-furan-2- ona

(5) 3-((2-hidroxi-2-metil-3-butenil)oxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil- 5H-furan-2-ona

(6) 3-(2-Bromo-1-metiletoxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-5H-furan-2-ona

(7) 3-(Isopropeniloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-5H-furan-2-ona

(8) 3-(((2S)-3-hidroxi-2-metilpropil)oxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)- 5H-furan-2-ona

(9) 3-(((2R)-3-hidroxi-2-metilpropil)oxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)- 5H-furan-2-ona

(10) 3-(((2R)-3-Fluoro-2-metilpropil)oxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)- 5H-furan-2-ona

(11) 3-(((2S)-3-fluoro-2-metilpropil)oxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)- 5H-furan-2-ona

(12) 3-(2-Hidroxi-1-metiletoxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-5H-furan-2- ona

(13) 3-(2-Fluoro-1-metiletoxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-5H-furan-2- ona

(14) 5,5-Dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-3-(2-propiniloxi)-5H-furan-2-ona

(15) 3-(Aliloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-5H-furan-2-ona

(16) 3-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-iloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)- 5H-furan-2-ona

(17) 3-[(4,4-difluorociclohexil)oxi]-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonilfenil)-5H- furan-2-ona

(18) 5,5-dimetil-3-(2-metilaliloxi)-4-(4-(metilsulfonilfenil)-5H-furan-2-ona

(19) 5,5-Dimetil-3-[(1-metilciclopropil)metoxi]-4-(4-metilsulfonilfenil)-5H- furan-2-ona

(20) 3-{[2-(fluorometil)alil]oxi}-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-5H-furan- 2-ona

(22) 3-[(1-fluorociclobutil)metoxi]-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-5H- furan-2-ona

(24) 3-((2-oxociclopentil)oxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-5H-furan-2- ona, y

(25) 3-((2,2-difluorociclopentil)oxi-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-5,5- furan-2-ona.

9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

10. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para preparar un medicamento para tratar una enfermedad inflamatoria susceptible de tratamiento con un agente antiinflamatorio no esteroideo.

11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para usar en terapia.