ES2201452T3 - Inhibidores de la enzima impdh. - Google Patents

Abstract

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UNA NUEVA CLASE DE COMPUESTOS DE FORMULA (I) QUE SON INHIBIDORES DE LA IMPDH. ESTA INVENCION TAMBIEN SE REFIERE A COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE CONTIENEN ESTOS COMPUESTOS. LOS COMPUESTOS Y LAS COMPOSICIONES FARMACEUTICAS DE ESTA INVENCION SON PARTICULARMENTE UTILES PARA INHIBIR LA ACTIVIDAD DE LA ENZIMA IMPDH Y POR TANTO SE PUEDEN UTILIZAR CONVENIENTEMENTE COMO AGENTES TERAPEUTICOS PARA PROCEDIMIENTOS EN LOS QUE INTERVIENE LA IMPDH. ESTA INVENCION TAMBIEN SE REFIERE A PROCEDIMIENTOS PARA INHIBIR LA ACTIVIDAD DE LA IMPDH UTILIZANDO LOS COMPUESTOS DE FORMULA (I) Y A COMPUESTOS RELACIONADOS, EN LA QUE A ES UN SISTEMA EN ANILLO MONOCICLICO O BICICLICO SATURADO, INSATURADO O PARCIALMENTE SATURADO QUE OPCIONALMENTE COMPRENDE HASTA 4 HETEROATOMOS SELECCIONADOS DE N, O Y S, COMPRENDIENDO OPCIONALMENTE CADA A HASTA 4 SUSTITUYENTES SELECCIONADOS DE R 1 A, R 4 A Y R 5 A, CADA R S UP,1 A ES HALOGENO, CN, NO 2 , CF 3 , OCF 3 , OH, R 3 A, OR 3 A, 1,2 METILENDIOXI, 1,2- ETILENDIOXI, SR3 A, S(O)R 3 A, SO 2 R 3 A, NH 2 , NHR SU P,3 A, N(R 3 A) 2 , NR 3 AR 9 A, COOH O COOR SUP,3 A; CADA R 2 A ES, INDEPENDIENTEMENTE, R 1 A O UN SISTEMA EN ANILLO MONOCICLICO QUE CONSISTE EN 5 O 6 ELEMENTOS POR ANILLO, PUDIENDO COMPRENDER OPCIONALMENTE DICHO SISTEMA EN ANILLO HASTA 4 HETEROATOMOS SELECCIONADOS DE N, O Y S, Y UN CH2 ADYACENTE A DICHOS N, O O S PUEDE SER SUSTITUIDO POR C (O); Y CADA R 2 A COMPRENDE OPCIONALMENTE HASTA 2 SUSTITUYENTES, SELECCIONANDOSE CADA SUSTITUYENTE, INDEPENDIENTEMENTE, DE R 1 A.

Description

Inhibidores de la enzima IMPDH.

Campo técnico de la invención

La presente invención se refiere a una clase nueva de compuestos que inhiben IMPDH (inosina-5-monofosfato deshidrogenasa). Esta invención también se refiere a composiciones que contienen estos compuestos. Los compuestos y composiciones farmacéuticas de esta invención son particularmente apropiados para inhibir la actividad enzimática de la IMPDH y consecuentemente pueden ventajosamente usarse como agentes terapéuticos para procesos mediados por la IMPDH. Esta invención también se refiere a los métodos para la inhibición de la actividad de la IMPDH usando los compuestos de esta invención y compuestos relacionados con ellos.

Antecedentes de la invención

La síntesis de nucleótidos en los organismos es necesaria para que las células en esos organismos se dividan y multipliquen. La síntesis de nucleótidos en los mamíferos puede realizarse a través de uno de dos caminos: por el camino de la síntesis de novo o por el camino de recuperación. Distintos tipos de células usan uno u otro de estos caminos en distinta magnitud.

La inosina-5-monofosfato deshidrogenasa (IMPDH; EC 1.1.1.205) es una enzima involucrada en la síntesis de novo de nucleótidos de la guanosina. La IMPDH cataliza la oxidación de la inosina-5´-monofosfato dependiente del NAD a xantosina-5´-monofosfato (XMP) [Jackson R.C. et al., Nature, 256, pp. 331-333, (1975)].

La IMPDH es abundante en eucariotos, bacterias y protozoos [Y. Natsumeda & S.F. Carr, Ann. N.Y. Acad., 696, pp. 88-93 (1993)]. Las formas procarióticas comparten del 30-40% de identidad con la enzima humana. Independientemente de las especies, la enzima sigue una Secuencia de reacción ordenada Bi-Bi de unión de sustrato y cofactor y liberación de producto. Primero IMP (inosina-5-monofosfato) se une con IMPDH. A ésto sigue la unión del cofactor NAD. El cofactor reducido, NADH, se libera entonces del complejo, y a continuación el producto, XMP [S.F. Carr et al., J. Biol. Chem., 268, pp. 27286-90 (1993), E.W. Holmes et al., Biochim. Biophys. Acta, 364, pp. 209-217 (1974)]. Este mecanismo se diferencia del de la mayor parte de las deshidrogenasas dependientes del NAD conocidas, que tienen o un orden aleatorio de adición del sustrato o requieren la unión del NAD antes de la del sustrato.

Se han identificado y secuenciado dos isoformas de IMPDH humana, llamadas tipo I y tipo II [F.R. Collart y E. Huberman, J. Biol.Chem., 263, pp.15769-15772, (1988), Y. Natsumeda et al., J. Biol.Chem., 265, pp. 5292-5295, (1990)]. Cada una es de 514 aminoácidos y comparten el 84% de identidad de secuencia. Las dos IMPDH, tipo I y II forman en solución tetrámeros activos, con subunidades de peso molecular de 56 kDa [Y. Yamada et al., Biochemistry, 27, pp. 2737-2745 (1988)].

La síntesis de novo de nucleótidos de la guanosina y, por lo tanto, la actividad de IMPDH, es particularmente importante en los linfocitos B y T. Estas células dependen del camino de novo más que del de recuperación para generar los niveles de nucleótidos suficientes necesarios pera la iniciación de una respuesta proliferativa a un mitógeno o antígeno [A.C. Allison et al., Ciba Found. Symp., 48, 207 (1977)]. Así IMPDH es una atractiva diana para la inhibición selectiva del sistema inmune sin inhibir también la proliferación de otras células.

Se ha conseguido la inmunosupresión por medio de la inhibición de una variedad de enzimas, incluyendo por ejemplo, la fosfatasa calcineurina (inhibida por la ciclosporina y FK-506); la dihydroorotata deshidrogenasa, un enzima relacionado con la biosíntesis de pirimidinas (inhibida por leflunomida y brequinar); la kinasa FRAP (inhibida por rapamicina): y la proteína del golpe de calor hsp70 (inhibida por la deoxispergualina). [Véase B. D. Kahan, Inmunological Reviews, 136, pp.29-49 (1993); R. E. Morris, The Journal of Heart and Lung Transplantation, 12(6), pp. S275-S286 (1993).

También se conocen inhibidores de IMPDH. Los documentos patentes de EE.UU. 5.380.879 y 5.444.072 y los documentos publicaciones PCT WO 94/01105 y WO 94/12184 describen el ácido micofenólico (MPA) y algunos de sus derivados como potentes inhibidores no competitivos reversibles de IMPDH humana del tipo I (K_{i}=33 nM) y tipo II (K_{i}=9 nM). Se ha demostrado que el MPA bloquea la respuesta de las células B y T a un mitógeno o antígeno [A. C. Allison et al., Ann. N. Y. Acad. Sci., 696, 63, (1993)].

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Los inmunosupresores tales como el MPA son fármacos útiles en el tratamiento del rechazo de los transplantes y enfermedades autoinmunes [R. E. Morris, Kidney Intl., 49, Suppl. 53, S-26, (1996)]. Sin embargo, MPA tiene propiedades farmacológicas indeseables, tales como toxicidad gastrointestinal y poca biodisponibilidad. [L. M. Shaw et al., Therapeutic Drug Monitoring, 17, pp. 690-699, (1995)].

Los análogos de nucleósidos tales como tiazofurina, ribavirina y mizoribina también inhiben IMPDH [L. Hedstrom et al., Biochemistry, 29, pp. 849-854 (1990)]. Estos compuestos, que son inhibidores competitivos de IMPDH, tienen el problema de no ser suficientemente específicos para esta enzima.

El micofenolato mofetilo, un profármaco que rápidamente libera MPA in vivo, se aprobó recientemente para prevenir el rechazo agudo renal del aloinjerto después del transplante de riñón. [L. M. Shaw et al., Therapeutic Drug Monitoring, 17, pp. 690-699, (1995); H. W. Sollinger, Transplantation, 60, pp.225-232 (1995)]. Varias obervaciones clínicas, sin embargo, limitan el potencial terapéutico de este fármaco.[L. M. Shaw et al., Therapeutic Drug Monitoring, 17, pp. 690-699, (1995)]. El MPA se metaboliza rápidamente al glucurónido inactivo in vivo. [A. C. Allison y E. M. Eugui, Inmunological Reviews, 136, pp. 5-28 (1993)]. A continuación el glucurónido sufre el ciclo enterohepático causando la acumulación del MPA en el tracto gastrointestinal donde no puede ejercer su actividad inhibidora de IMPDH en el sistema inmune. Esto efectivamente disminuye la potencia del fármaco in vivo al mismo tiempo que aumenta sus efectos secundarios gastrointestinales no deseados.

También se sabe que IMPDH tiene un papel en otros eventos metabólicos. Se ha observado un aumento de la actividad de IMPDH en líneas de células leucémicas humanas en rápida proliferación y otras líneas de células tumorales, indicando que IMPDH es una diana para la quimioterapia anticancerígena así como para la inmunosupresiva [M Nagal et al., Cancer Res. , 51, pp. 3886-3890, (1991)]. También se ha mostrado que IMPDH tiene un papel en la proliferación de células de músculo liso, indicando que los inhibidores de IMPDH, tales como MPA o rapamicina, pueden ser útiles en la prevención de la restenosis u otras enfermedades vasculares hiperproliferativas [C. R. Gregory et al., Transplantation, 59, pp. 655-61 (1995); publicación PCT WO 94/12184; y publicación PCT WO 94/01105].

Adicionalmente, se ha mostrado que IMPDH tiene un papel en la replicación viral de algunas líneas de células virales. [S. F. Carr, J. Biol. Chem., 268, pp. 27286-27290 (1993)]. Como en los linfocitos y las líneas de células tumorales, la implicación es que el camino de novo más que el de recuperación es crítico en el proceso de replicación viral.

Se está evaluando actualmente el inhibidor de IMPDH ribavirina en el tratamiento de la infección y enfermedad por el virus de la hepatitis C (HCV) y virus de la hepatitis B (HBV). La ribavirina aumenta la eficacia sostenida de interferón en el tratamiento del HBV y del HCV. Sin embargo, el potencial terapéutico de ribavirina está limitado por su falta de una respuesta sostenida en monoterapia y amplia toxicidad celular.

Por todo esto, hay necesidad de inhibidores potentes de IMPDH con mejores propiedades farmacológicas. Tales inhibidores tendrían potencial terapéutico como inmunosupresores, agentes anticáncer, agentes antihiperproliferativos vasculares, agentes antiinflamatorios, agentes antifúngicos, y agentes antisoriáticos y antivirales.

Resumen de la invención

La presente invención proporciona compuestos y sus derivados farmacéuticamente aceptables que son útiles como inhibidores de IMPDH. Estos compuestos pueden usarse solos o en combinación con otros agentes terapéuticos o profilácticos, tales como antivirales, agentes antiinflamatorios, antibióticos, e inmunosupresores, para el tratamiento o profilaxis del rechazo de transplante y enfermedad autoinmune. Adicionalmente, estos compuestos son útiles, solos o en combinación con otros agentes, como agentes terapéuticos y profilácticos para regímenes terapéuticos antivirales, antitumorales, anticáncer, antiinflamatorios, antimicóticos, antisoriáticos, de inmunosupresión y de restenosis.

La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de esta invención, así como composiciones de varios componentes que contienen compuestos de IMPDH adicionales junto con un inmunosupresor. Esta invención también proporciona métodos para el uso de los compuestos de esta invención, así como otros compuestos relacionados, para la inhibición de IMPDH.

Los compuestos de esta invención, así como los usados en los métodos de esta invención, muestran un perfil metabólico distinto al de MPA y sus derivados. A causa de esta diferencia, los métodos de esta invención y los compuestos aquí usados pueden ofrecer ventajas como agentes terapéuticos para enfermedades mediadas por IMPDH. Estas ventajas incluyen un aumento del beneficio terapéutico global y una reducción de los efectos secundarios perniciosos.

Detallada descripcion de la invención

Para que la invención aquí descrita pueda ser mejor entendida, se ofrece la descripción detallada siguiente. En la descripción se usan las siguientes abreviaturas:

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Abreviación	Reactivo o fragmento
Ac	acetilo
Me	metilo
Et	etilo
Bn	bencilo
CDl	carbonil-di-imidazol
DIEA	diisopropil-etilamina
DMAP	dimetilamino-piridina
DMF	dimetil-formamida
DMSO	dometilsulfóxido
EDC	hidrocloruro de 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida
EtOAc	acetato de etilo
THF	tetrahidrofurano

Los siguientes términos se usan aquí:

a no ser que se exprese lo contrario, los términos -SO_{2}- y -S(O)_{2}- se usan aquí para referirse a una sulfona o un derivado de sulfona (ambos grupos agregados unidos al S), y no un éster sulfinato.

Los términos "halo o halógeno" se refieren a un radical de flúor, cloro, bromo o yodo.

El término "inmunosupresor" se refiere a un compuesto o fármaco que posee actividad inhibitoria de la respuesta inmune. Ejemplos de dichos agentes incluyen la ciclosporina A, FK506, rapamicina, leflunomida, deoxyspergualina, prednisona, azatioprina, micofenolato mofetilo, OKT3, ATAG, interferón y mizoribina.

El término "interferón" se refiere a todas las formas de interferones, incluyendo, pero no limitado a las formas alfa, beta y gamma.

Enfermedad mediada por IMPDH se refiere a cualquier enfermedad en la que la enzima IMPDH tiene un papel regulador en el proceso metabólico de esa enfermedad. Ejemplos de enfermedades mediadas por IMPDH incluyen el rechazo de transplante y enfermedades autoinmunes tales como la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, la diabetes juvenil, el asma y la enfermedad de inflamación del intestino, así como enfermedades inflamatorias, cáncer, enfermedades de replicación viral, y enfermedades vasculares.

Por ejemplo, los compuestos, composiciones y métodos para uso de esta invención pueden usarse en el tratamiento del rechazo de transplante (por ejemplo, riñón, hígado, corazón, pulmón, páncreas (células de la isleta), médula ósea, córnea, aloinjertos del intestino grueso y de la piel, y xenoinjertos de válvulas del corazón) y enfermedades autoinmunes, tales como la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, la diabetes juvenil, el asma, la enfermedad de inflamación del intestino (enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa), lupus, diabetes mellitus, miastenia gravis, soriasis, dermatitis, eccema, seborrea, inflamación pulmonar, uveitis ocular, hepatitis, enfermedad de Grave, tiroiditis de Hashimoto, síndrome de Behcet o Sjorgen (ojos/boca seca), anemia perniciosa o hemolítica, insuficiencia adrenal isopática, síndrome poliglandular autoinmune, y glomerulonefritis, esclerodema, liquen planus, vitiligo (despigmentación de la piel), tiroiditis autoinmune, y alveolitis, enfermedades inflamatorias tales como osteoartritis, pancreatitis aguda, pancreatitis crónica, asma y síndrome de dificultad respiratoria del adulto, así como en el tratamiento de cáncer y tumores, tales como tumores sólidos, linfomas y leucemia, enfermedades vasculares tales como restenosis, estenosis y arterosclerosis, y enfermedades de replicación viral de ADN y ARN.

Adicionalmente, se sabe que las enzimas IMPDH están también presentes en las bacterias y pueden por tanto regular el crecimiento bacterial. Como tales, los compuestos inhibidores de IMPDH, composiciones y métodos aquí descritos pueden ser útiles solos o en combinación con otros antibióticos en el tratamiento o prevención de la infección bacterial.

El término "tratamiento" como aquí se usa se refiere al alivio de los síntomas de un desorden particular en un paciente o la mejora de un parámetro que se ha comprobado que está asociado con un desorden particular. Como aquí se usa, el término "paciente" se refiere a un mamífero, incluyendo un ser humano.

Los términos "HBV", "HCV" Y "HGV" se refieren al virus de la hepatitis-B, hapatitis-C y hepatitis-G, respectivamente.

De acuerdo con una versión, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I:

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en el que:

A es un sistema de anillo bicíclico que opcionalmente contiene hasta 4 heteroátomos seleccionados del N, O y S en el que cada A opcionalmente contiene hasta 4 sustituyentes seleccionados de R^{1}, R^{4} y R^{5};

cada R es halógeno, CN, NO_{2}, CF_{3}, OCF_{3}, OH, R^{3}, OR^{3}, 1,2-metilendioxi, 1,2-etilendioxi, SR^{3}, S(O)R^{3}, SO_{2}R^{3}, NH_{2}, NHR^{3}, N(R^{3})_{2}, NR^{3}R^{9}, COOH O COOR^{3};

cada R^{2} es independientemente R^{1} o un sistema de anillo monocíclico que contiene de 5 a 6 miembros por anillo, en el que dicho sistema anular opcionalmente contiene hasta 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y en el que un CH_{2} adjacente a dichos N, O ó S puede estar sustituido por C(O); y cada R^{2} opcionalmente contiene hasta 2 sustituyentes, cada sustituyente independientemente seleccionado de R^{1};

cada R^{3} es independientemente un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}) lineal o ramificado, o un grupo alquenilo o alquinilo (C_{2}-C_{4}), lineal o ramificado; y cada R^{4} opcionalmente contiene hasta 2 sustituyentes en donde:

el primero de dichos sustituyentes, si está presente es R^{1}, R^{5} o R^{8}, y

el segundo de dichos sustituyentes, si está presente es R^{1};

cada R está independientemente seleccionado de OR^{6}, OC(O)R^{7}, OC(O)R^{6}, OC(O)OR^{7}, OC(O)OR^{6}, OC(O)N(R^{7})_{2}, OP(O)(OR^{7})_{2}, SR^{7}, SR^{6}, S(O)R^{7}, S(O)R^{8}, SO_{2}R^{7}, SO_{2}R^{8}, SO_{2}N(R^{7})_{2}, SO_{2}N(R^{7})_{2}, SO_{2}NR^{6}R^{7}, SO_{3}R^{7}, C(O)R^{6}, C(O)OR^{6}, C(O)R^{7}, C(O)OR^{7}, NC(O)C(O)R^{6}, NC(O)C(O)OR^{7}, NC(O)C(O)O(R^{7})2, C(O)N(R^{7})_{2}, C(O)N(OR^{7})R^{7}, C(O)N(OR^{7})R^{6}, C(NOR^{7})R^{7}, C(NOR^{7})R^{6}, N(R^{7})_{2}, NR^{7}C(O)R^{6}, NR^{7}C(O)R^{7}, NR^{7}C(O)OR^{6}, NR^{7}C(O)N(R^{7})_{2}, NR^{7}C(O)NR^{6}R^{7}, NR^{7}SO_{2}R^{7}, NR^{7}SO_{2}R^{6}, NR^{7}SO_{2}(R^{7})_{2}, NR^{7}SO_{2N}R^{6}R^{7},N(OR^{7})R^{7}, N(OR^{7})R^{6}, P(O)(OR^{7})N(R^{7})_{2}, y
P(O)(OR^{7})_{2};

R^{6} es un sistema de anillo monocíclico o bicíclico que consiste en 5 ó 6 miembros por anillo, en donde dicho anillo opcionalmente comprende hasta 4 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, y en el que un CH_{2} adyacente a uno de los sudodichos heteroátomos de N, O ó S puede ser sustituido por C(O); y cada R^{6} opcionalmente contiene hasta 3 sustituyentes, cada sustituyente independientemente seleccionado de R^{1};

cada R^{7} es independientemente H, un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}), lineal o ramificado, o un grupo alquenilo o alquinilo (C_{2}-C_{4}), lineal o ramificado; y cada R^{7} opcionalmente contiene un sustituyente que es R^{8};

R^{8} es un sistema de anillo monocíclico o bicíclico que contiene de 5 a 6 miembros por anillo, en el que dicho anillo opcionalmente contiene hasta 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y en el que un CH_{2} adyacente a dichos N, O ó S puede ser sustituido por C(O); y cada R^{8} opcionalmente contiene hasta 2 sustituyentes, cada sustituyente independientemente seleccionado de H, un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}), lineal o ramificado, un grupo alquenilo (C_{2}-C_{4}), lineal o ramificado, 1,2-metilendioxi, 1,2-etilendioxi y (CH_{2})_{n}-R^{1};

en donde n es 0, 1 ó 2;

R^{9} es un grupo amino protector; y

en donde cualquier átomo de carbono en R^{3}, R^{4} o R^{7} está opcionalmente reemplazado por O, S, SO, SO_{2}, NH o N-alquilo(C_{1}-C_{4}) para la preparación de una composición farmacéutica para la inhibición de la actividad de IMPDH en un mamífero.

El término "sustituido" se refiere al reemplazamiento de uno o más radicales de hidrógeno en una estructura con un radical seleccionado de un grupo específico. Cuando más de un radical de hidrógeno puede reemplazarse con un sustituyente elegido del mismo grupo especificado, el sustituyente puede ser el mismo o distinto en cada posición.

El término "anillo monocíclico o bicíclico que contiene de 5 a 6 miembros por anillo" se refiere a anillos monocíclicos de 5 a 6 miembros y a estructuras de anillos bicíclicos de de 8, 9 y 10 miembros en donde cada enlace en cada anillo puede poseer cualquier grado de saturación químicamente factible. Cuando dichas estructuras contienen sustituyentes, esos sustituyentes pueden estar en cualquier posición del anillo, a no ser que se especifique lo contrario.

Como se ha especificado, dichos sistemas de anillos pueden opcionalmente contener hasta 4 heteroátomos seleccionados del N, O ó S. Esos heteroátomos pueden reemplazar cualquier átomo de carbono en estos anillos siempre que el compuesto resultante sea químicamente estable.

El término "grupo amino protector" se refiere a un grupo químico apropiado que pueda unirse a un átomo de nitrógeno. El término "protegido" se refiere al caso en el que el grupo funcional designado se une a un grupo químico apropiado (grupo protector). Ejemplos de grupos protectores de aminas apropiados y de grupos protectores se describen en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser y M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); L. Paquette, ed. Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) y se muestran con ejemplos en ciertos de los compuestos específicos usados en esta invención.

En aplicaciones que emplean los compuestos de fórmula I, más preferentemente A es un anillo bicíclico aromático que opcionalmente contiene hasta 4 heroátomos seleccionados de N, O y S, en donde cada A opcionalmente contiene hasta 4 sustituyentes seleccionados de R^{1}, R^{4} y R^{5}, preferiblemente en donde al menos un sustituyente, si presente, se selecciona de R^{4} y R^{5}; también preferiblemente en donde A contiene hasta 4 sustituyentes, cada uno es independientemente seleccionado de R^{1}; y también preferiblemente en donde A contiene hasta 4 sustituyentes, un sustituyente, si presente, se selecciona de R^{4} y R^{5} y el resto de los sustituyentes, si presentes, se seleccionan de R^{4} y R^{5} y el resto de los sustituyentes, si presentes, se seleccionan independientemente de R^{1}.

En aplicaciones que emplean los compuestos de fórmula I, las aplicaciones más preferentes son aquellas en las que el compuesto tiene la estructura de la fórmula:

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en el que:

R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} están cada uno independientemente seleccionados de R^{1} y R^{4}, en donde sólo uno de R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} pueden ser simultáneamente R^{4}; y

X y Y están independientemente seleccionados de CH_{2}, CHR^{3}, CHR^{4}, O, S, NH, NR^{3}, y NR^{4}.

La presente invención proporciona también compuestos que son útiles en la inhibición de IMPDH.

La invención proporciona un compuesto de fórmula III:

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en el que R^{1}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, X e Y son como han sido definidos en la fórmula II y Z es O, S, NH ó NR^{3}, en donde R^{3} es como ha sido definido en la fórmula I.

De acuerdo con una versión alternativa, la invención proporciona un compuesto de fórmula IV:

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en el que R^{1}, R^{2}, A, X e Y son como han sido definidos en la fórmula II.

La Tabla 1 lista los compuestos individuales preferidos de la invención y los compuestos preferidos empleados en las composiciones y métodos de esta invención.

TABLA I

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Los compuestos de esta invención pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos y por ello pueden ocurrir como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros puros, mezclas de diastereoisómeros y diastereoisómeros individuales. Todas estas formas isómeras de estos compuestos están incluidas expresamente en la presente invención. Cada carbón estereogénico puede ser de la configuración R o S.

Las combinaciones de sustituyentes y variables concebidas en esta invención son sólo aquellas que resultan en la formación de compuestos estables. El término "estable" como aquí usado, se refiere a compuestos que poseen suficiente estabilidad para permitir su fabricación y mantener la integridad del compuesto durante un periodo de tiempo suficiente para ser útil para los propósitos aquí detallados (o sea, administración terapéutica o profiláctica a un mamífero o para su uso en aplicaciones de cromatografía de afinidad). Típicamente, dichos compuestos son estables a una temperatura de 40º C o menos durante al menos una semana en ausencia de humedad u otras condiciones químicas reactivas.

Como aquí usado, los compuestos de esta invención, incluyendo los compuestos de fórmulas I-IV están definidos incluyendo sus derivados farmacéuticamente aceptables o profármacos de los mismos. Un "derivado farmacéuticamente aceptables o profármaco" significa cualquier sal, éster, sal de un éster, u otro derivado farmacéuticamente aceptable de un compuesto de esta invención, el cual, tras administración a un ente recibidor es capaz de proporcionar (directamente o indirectamente) un compuesto de esta invención. Derivados y profármacos particularmente favorecidos son los que aumentan la biodisponibilidad de los compuestos de esta invención cuando dichos compuestos se administran a un mamífero, (por ejemplo permitiendo que un compuesto administrado oralmente sea más fácilmente absorbido por la sangre), o que mejoran la distribución del compuesto original a un compartimento biológico, (por ejemplo, el cerebro o sistema linfático), con relación al compuesto original. Los profármacos preferidos incluyen derivados en los que un grupo que mejora la solubilidaad acuosa o el transporte activo a través de la membrana intestinal se une a las estructuras de las fórmulas I-IV.

Sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen las derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos y bases farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de sales de ácidos apropiadas incluyen acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, alcanforato, alcanforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Otros ácidos tales como oxálico, aunque no son en sí mismos farmacéuticamente aceptables pueden emplearse en la preparación de sales útiles como intermediarias en la obtención de los compuestos de la invención y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.

Sales derivadas de bases apropiadas incluyen de metal alcalino (por ejemplo, sodio, potasio), de metal alcalino-térreo (por ejemplo, magnesio), amonio y sales de N-(alquilo C_{1-4})_{4}^{+}.

Esta invención también visualiza la cuaternización de cualquiera de los grupos que contienen un nitrógeno básico de los compuestos aquí revelados. Pueden obtenerse productos solubles o dispersables en agua o aceite por medio de dicha cuaternización.

Los compuestos de esta invención pueden sintetizarse por medio de técnicas convencionales. Es una ventaja que estos compuestos pueden convenientemente sintetizarse a partir de materiales de partida fácilmente obtenibles.

En general, los compuestos de fórmulas I-IV se obtienen convenientemente via los metodos ilustrados en los Esquemas Sintéticos Generales 1-2.

En el Esquema Sintético General 1 (véase a continuación), una anilina sustituida R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} se hace reaccionar bajo condiciones estándar con un heterociclo sustituido R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13} halo-sustituido para dar la deseada amina. En este proceso R^{1}, R^{2}, R^{3}, y R^{4}, y R^{10}, R^{11}, R^{12},y R^{13} pueden ser uno o más sustituyentes independientes (o sus variantes apropiadamente protegidas) en cualquier posición del anillo aromático, como se muestra anteriormente en los ejemplos con los sustituyentes listados para los compuestos de fórmulas I-IV. Adicionalmente, el grupo halo saliente puede ser alternativamente cualquier equivalente apropiado, por ejemplo mesilato o tosilato.

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Esquema I

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Esquema II

Un camino sintético alternativo se ilustra en el Esquema Sintético General 2 (véase anteriormente). Una anilina sustituida R^{1}, R^{2} se convierte al tioisocianato correspondiente bajo condiciones estándar. Este producto se trata a continuación con una anilina, en la que R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, pueden ser uno o más sustituyentes independientes (o sus variantes apropiadamente protegidas), en cualquier posición del anillo aromático como se muestra anteriormente en los ejemplos con los sustituyentes listados para los compuestos de fórmulas I-IV y X e Y se muestran en los ejemplos de los compuestos de fórmulas I-IV, para dar los productos de amina sustituidos deseados.

Como puede apreciarse por el técnico avezado, no se intenta que los esquemas sintéticos anteriores sean una lista completa de todos los medios por los que los compuestos descritos y reivindicados en esta aplicación pueden ser sintetizados. Métodos adicionales serán evidentes a aquellos de habilidad ordinaria en la técnica. Adicionalmente, las etapas sintéticas varias descritas anteriormente pueden realizarse en una secuencia u orden alternos a fin de producir los compuestos deseados.

Los compuestos de esta invención pueden ser modificados por adición de funcionalidades apropiadas para mejorar propiedades biológicas específicas. Tales modificaciones son conocidas en la técnica e incluyen aquellas que aumentan la penetración biológica en un compartimento biológico definido (por ejemplo, sangre, sistema linfático, sistema nervioso central), aumentan la disponibilidad oral, aumentan la solubilidad a fin de permitir la administración por inyección, alteran el metabolismo y alteran la velocidad de excreción.

Los compuestos nuevos de esta invención son compuestos de unión (ligandos) para IMPDH. Por ello estos compuestos son capaces de centrarse en e inhibir la enzima IMPDH. La inhibición puede medirse por varios métodos, incluyendo, por ejemplo, ensayos de HPLC de la IMP deshidrogenasa (midiendo la producción enzimática del XMP y ADNH de IMP y ADN) y ensayos espectrofotométricos de la IMP deshidrogenasa (midiendo la producción enzimática de ADNH del ADN). [Véase C. Montero et al., Clinica Quimica Acta, 238, pp. 169-178 (1995)].

Las composiciones farmacéuticas de esta invención comprenden un compuesto de fórmula I o IV o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable; un compuesto adicional seleccionado de un inmunosupresor, un compuesto anticancerígeno, un compuesto antiviral, un compuesto antiinflamatorio, un compuesto antimicótico, un antibiótico o un compuesto antihiperproliferación vascular; y cualquier vehículo, adyuvante o transportador farmacéuticamente aceptable. Composiciones alternativas de esta invención comprenden un compuesto de fórmula I-IV o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y un vehículo farmacéuticamente aceptable, adyuvante o transportador. Tales composiciones pueden opcionalmente comprender un compuesto adicional seleccionado de un inmunosupresor, un compuesto anticancerígeno, un compuesto antiviral, un compuesto antiinflamatorio, un compuesto antimicótico, un antibiótico o un compuesto antihiperproliferación vascular.

El término "transportador o adyuvante farmacéuticamente aceptable" se refiere a un transportador o adyuvante que pueda ser administrado a un paciente, junto con un compuesto de esta invención y que ni destruye su actividad farmacológica ni es tóxico cuando se administra en dosis necesarias para proporcionar una cantidad terapéutica del compuesto.

Los transportadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden usarse en las composiciones farmacéuticas de esta invención incluyen, pero no están limitados a, intercambiadores de iones, alúmina, esterearato de alúmina, lecitina, sistemas de transporte de fármacos autoemulsificantes (SEDDS) tales como succinato de d-á-tocoferol polietilenglicol 1000, tensioactivos usados en formas farmacéuticas de dosificación tales como Tweens u otras matrices poliméricas de transporte similares, proteinas séricas, tales como la albúmina sérica humana, sustancias tampones tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato potásico, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, bifosfato disódico, bifosfato monopotásico, cloruro sódico, sales de zinc, sílica coloidal, trisilicato de magnesio, pirrolidona polivinílica, sustancias basadas en la celulosa, carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, glicol de polietileno y grasa de lana. Ciclodextrinas tales como \alpha-\beta-, y \gamma -ciclodextrina, o derivados modificados químicamente tales como hidroxialquilciclodextrina, incluyendo 2- y 3-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina u otros derivados solubilizados pueden también usarse ventajosamente para mejorar el transporte de los compuestos de fórmulas I-IV.

Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse oralmente, parenteralmente, por aerosol con un inhalador, tópicamente, por el recto, nasalmente, bucalmente, vaginalmente o via un depósito en un implante. Preferimos administración oral o por inyección. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden contener cualquier transportador, adyuvantes o vehículos no tóxicos farmacéuticamente aceptables. En algunos casos el pH de la formulación puede ajustarse con ácidos, bases o tampones farmacéuticamente aceptables para mejorar la estabilidad de los compuestos formulados o sus transportadores. El término "parenteral" como se usa aquí incluye técnicas de administración por inyección o infusión subcutánea, intracutánea, intravenosa, intramuscular, intrarticular, intrarterial, intrasinovial, intrasternal, intratecal, e intralesional.

Las composiciones farmacéuticas pueden presentarse como una preparación estéril inyectable, por ejemplo como una suspensión estéril inyectable acuosa u oleaginosa. Esta suspensión puede formularse de acuerdo con las técnicas conocidas en el arte usando agentes dispersantes o humectantes apropiados (tales como por ejemplo, Tween 80), y agentes suspensores. La preparación estéril inyectable puede ser también una solución o suspensión estéril inyectable en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos aceptables y disolventes que pueden emplearse están manitol, agua, solución de Ringer y solución de cloruro sódico isotónica. Adicionalmente, aceites fijos estériles se usan convencionalmente como medio de disolución o de suspensión. Para este propósito puede emplearse cualquier aceite fijo neutro incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Son útiles en la preparación de inyectables los ácidos grasos tales como el ácido oleico y sus derivados glicéricos así como aceites naturales farmacéuticamente aceptables tales como aceite de oliva, o aceite de castor especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones en aceite pueden también contener un alcohol de cadena larga como diluyente o dispersante tales como los descritos en el libro Pharmacopeia Helvetica, Ph. Helv., o un alcohol o carboximetilcelulosa o agente dispersante similar corrientemente usados en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables tales como emulsiones y/o suspensiones. Otros tensioactivos corrientemente usados tal como Tweens o Spans y/o otros agentes similares emulsificantes o mejoradores de la biodisponibilidad que se usan corrientemente en la fabricación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables sólidas, líquidas u otras formas de dosificación pueden también usarse para la formulación.

Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser administradas oralmente en cualquier forma de dosificación oralmente aceptable incluyendo, pero no limitadas a, cápsulas, comprimidos o emulsiones y suspensiones acuosas, dispersiones y soluciones. En el caso de comprimidos para uso oral, los vehículos que se usan corrientemente incluyen lactosa y almidón de maíz. Típicamente también se añaden agentes lubricantes tales como estearato magnésico. Para administración oral en forma de cápsulas, diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se administran oralmente suspensiones acuosas y/o emulsiones, puede suspenderse el ingrediente activo o disolverse en una fase aceitosa y combinarlo con agentes de emulsificación y/o suspensión. Si así se desea puede añadirse ciertos edulcorantes y/o saborizantes y/o colorantes.

Las composiciones fermacéuticas de esta invención pueden también administrarse como supositorios para administración rectal. Estas composiciones pueden prepararse mezclando un compuesto de esta invención con un excipiente no irritante apropiado que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto y liberará los componentes activos. Tales materiales incluyen, pero no están limitados a, manteca de cacao, cera de abeja y polietilenglicoles.

La administración tópica de las composiciones farmacéuticas de esta invención es especialmente útil cuando el tratamiento deseado incluye áreas u órganos fácilmente accesibles por aplicación tópica. Para aplicación tópica a la piel, la composición farmacéutica debe ser formulada con un ungüento apropiado que contenga los componentes activos suspendidos o disueltos en un transportador. Transportadores para administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, pero no están limitados a, aceite mineral, petróleo líquido, petróleo blanco, propilenglicol, compuesto de polioxietileno polioxipropileno, cera emulsificadora y agua. Alternativamente, la composición farmacéutica puede formularse con una loción o crema apropiada que contenga los compuestos activos suspendidos o disueltos en un transportador con agentes emulsificantes apropiados. Transportadores adecuados incluyen, pero no están limitados a, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de ésteres cetilos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico o agua. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden también ser aplicadas tópicamente al intestino grueso por medio de una formulación de supositorio rectal o formulación apropiada de enema. Parches topicales transdermales están también incluidos en esta invención.

Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser administradas por aerosol nasal o inhalación. Tales composiciones se preparan con técnicas bien conocidas en el arte de la formulación farmacéutica y pueden ser preparadas como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes apropiados, promotores de la absorción para aumentar la biodisponibilidad, fluorocarbonos, y otros agentes solubilizantes o dispersantes conocidos en el arte.

Niveles de dosificación de entre alrededor de 0,01 y alrededor de 100 mg /kg de peso corporal por día, preferiblemente entre alrededor de 0,5 y alrededor de 75 mg/kg de peso corporal por día de los compuestos de inhibición de IMPDH aquí descritos son útiles en monoterapia y/o terapia de combinación para la prevención y tratamiento de enfermedades mediadas por IMPDH. Típicamente, las composiciones farmacéuticas de esta invención serán administradas de alrededor de 1 a alrededor de 5 veces por día o alternativamente como una infusión continua. Dichas administraciones pueden usarse como terapia aguda o crónica. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con los materiales de transporte para hacer una unidad de dosis variará dependiendo del hospedante tratado y la forma particular de administración. Una preparación típica contendrá de alrededor de 5% a alrededor de 95% de compuesto activo (peso/peso). Preferiblemente, tales preparaciones contienen de alrededor de 20% a alrededor de 80% de compuesto activo.

Cuando las composiciones de esta invención contienen una combinación de un inhibidor de IMPDH de fórmula I-IV y uno o más agentes terapéuticos o profilácticos adicionales, ambos, el inhibidor de IMPDH y el agente adicional deberían estar presentes a niveles de dosis de entre alrededor de 10 a 100%, y más preferiblemente entre alrededor de 10 a 80% de la dosis normalmente administrada en un régimen de monoterapia. Los agentes adicionales pueden administrarse separadamente, como parte de un régimen de dosis múltiples, de los compuestos de esta invención. Alternativamente, esos agentes pueden ser parte de una dosis, mezclados junto a los compuestos de esta invención en una composición única.

De acuerdo con una versión, las composiciones farmacéuticas de esta invención contienen un compuesto inmunosupresor adicional. Ejemplos de compuesto inmunosupresores adicionales incluyen, pero no están limitados a la ciclosporina A, FK506, rapamicina, leflunomida, deoxyspergualina, prednisona, azatioprina, micofenolato mofetilo, OKT3, ATAG, interferón y mizoribina.

De acuerdo con una versión alternativa, las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden adicionalmente contener un compuesto anticancerígeno. Ejemplos de compuestos anticancerígenos incluyen, pero no están limitados a, cis-platino, actinimicina D, deoxorubicina, vincristina, vinblastina, etopósido, amsacrina, mitoxantrona, tenipaside, taxol, colchicina, ciclosporina A, fenotiacinas, interferón y tioxantéteres.

De acuerdo con otra versión alternativa, las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden adicionalmente contener un compuesto antiviral. Ejemplos de compuestos antivirales incluyen, pero no están limitados a, Cytovene, Ganciclovir, fosfonoformato trisódico, Ribavirina, d4T, ddl, A, T y aciclovir.

De acuerdo con aún otra versión alternativa, las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden adicionalmente contener un agente antihiperproliferación vascular. Ejemplos de agentes de antihiperproliferación vascular incluyen, pero no están limitados a, inhibidores de la HMG Co-A tales como lovastatina, inhibidores de la tromboxano A2 sintetasa, ácido eicosapentanoico, ciprostene, trapidil, inhibidores del ACE, heparina de bajo peso molecular, ácido micofenólico, rapamicina y el 5-(3'-piridinilmetil)benzofuran-2-caroboxilato.

Según se produce mejora en la condición de un paciente, puede administrarse una dosis de mantenimiento de un compuesto, composición o combinación de esta invención, si es necesario. A continuación, la dosis o frecuencia de administración, o ambas, pueden reducirse, en función de los síntomas, a un nivel al cual se mantiene la mejora. Cuando los síntomas se han aliviado hasta el nivel deseado debe cesarse el tratamiento. Sin embargo, los pacientes pueden requerir tratamiento intermitente de larga duración como consecuencia de una reaparición de los síntomas de la enfermedad.

Como se apreciará por el técnico entendido, pueden requerirse dosis menores o mayores que las mencionadas anteriormente. Dosis o regímenes de tratamiento específicos para cualquier paciente dependerán de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, estado general de salud, sexo, dieta, tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos, el curso y severidad de la infección, la disposición del paciente a la infección y el criterio del médico a cargo.

En una versión alternativa, esta invención proporciona el uso de cualquiera de las composiciones y combinaciones farmacéuticas descritas anteriormente para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por IMPDH en un mamífero. Si la composición farmacéutica contiene sólo el inhibidor de IMPDH de esta invención como componente activo, adicionalmente un compuesto seleccionado de entre un compuesto antiinflamatorio, inmunosupresor, compuesto anticancerígeno, compuesto antiviral, o compuesto antihiperproliferación vascular pueden administrarse. Dichos agentes adicionales pueden administrarse al mamífero, antes de, junto con, o siguiendo la administración de la composición inhibidora de IDMPH.

En una versión preferida, estas composiciones son útiles en la supresión de la respuesta inmune en un mamífero. Dichas composiciones son útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades, incluyendo rechazo de transplante (por ejemplo, de riñón, hígado, corazón, pulmón, páncreas (células de la isleta), médula ósea, córnea, aloinjertos del intestino delgado y de la piel, y xenoinjertos de válvulas del corazón) enfermedades del injerto contra el hospedante, y enfermedades autoinmunes, tales como artritis reumatoide, esclerosis múltiple, diabetes juvenil, asma, enfermedad de inflamación del intestino (enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa), lupus, diabetes mellitus, miastenia gravis, soriasis, dermatitis, eccema, seborrea, inflamación pulmonar, uveitis ocular, hepatitis, enfermedad de Grave, tiroiditis de Hashimoto, síndrome de Behcet o Sjorgen (ojos/boca seca), anemia perniciosa o inmunohemolítica, insuficiencia adrenal idiopática, síndrome poliglandular autoinmune, y glomerulonefritis, esclerodema, liquen planus, vitiligo (despigmentación de la piel), tiroiditis autoinmune, y alveolitis.

Estas composiciones comprenden un compuesto de cualquiera de las fórmulas I-IV y un adyuvente farmacéuticamente aceptable. En una versión preferida, una composición que contiene un inmunosupresor adicional y un adyuvante farmacéuticamente aceptable se administra adicionalmente.

Alternativamente, Estas composiciones comprenden un compuesto de las fórmulas I-IV; un agente inmunosupresor adicional y un adyuvante farmacéuticamente aceptable.

En una versión preferida alternativa, estas composiciones son útiles en la inhibición de la replicación viral en un mamífero. Tales composiciones farmacéuticas son útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades virales de ADN y ARN causadas por, por ejemplo, HTLV-1 y HTLV-2, HIV-1 y HIV-2, virus del carcinoma nasofaríngeo, fiebre amarilla, virus de la fiebre del dengue, virus de la encefalitis japonesa, virus del papiloma humano, rinovirus y virus del Herpes, tales como Epstein-Barr, citomegalovirus, Herpex simplex, tipos 1 y 2, o tipo 6. [Véase, el documento Patente de Estados Unidos 5.380.879].

Estas composiciones comprenden un compuesto de cualquiera de las fórmulas I-IV y un adyuvante farmacéuticamente aceptable. En una versión preferida, se administra una composición que contiene un compuesto antiviral adicional y un adyuvante farmacéuticamente aceptable.

Alternativamente, esta composición comprende un compuesto de las fórmulas I-IV; un compuesto antiviral adicional y un adyuvante farmacéuticamente aceptable

En otra versión preferida alternativa, estas composiciones son útiles en la inhibición de la hiperproliferación de las células vasculares en un mamífero. Dichos métodos son útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades, incluyendo restenosis, estenosis, arterosclerosis y otras enfermedades vasculares hiperproliferativas.

Estas composiciones comprenden un compuesto de cualquiera de las fórmulas I-IV y un adyuvante farmacéuticamente aceptable. En una versión preferida, se administra adicionalmente un compuesto antihiperproliferación vascular y un adyuvante farmacéuticamente aceptable.

Alternativamente, esta composición comprende un compuesto de las fórmulas I-IV; un compuesto antihiperproliferación vascular adicional y un adyuvante farmacéuticamente aceptable.

En otra versión preferida alternativa, estas composiciones son útiles en la inhibición de tumores y cáncer en un mamífero. Dichas composiciones son útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades, incluyendo tumores y malignidades, tales como linfoma, leucemia y otras formas de cáncer.

Estas composiciones comprenden un compuesto de cualquiera de las fórmulas I-IV y un adyuvante farmacéuticamente aceptable. En una versión preferida, se administra adicionalmente un compuesto antitumor o anticancerígeno y un adyuvante farmacéuticamente aceptable.

Alternativamente, esta composición comprende un compuesto de fórmula I-IV; un compuesto antitumor o anticancerígeno adicional y un adyuvante farmacéuticamente aceptable.

En otra versión preferida alternativa, estas composiciones son útiles en la inhibición de la inflamación y enfermedades inflamatorias en los mamíferos. Dichas composiciones son útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades, incluyendo osteoartritis, pancreatitis aguda, pancreatitis crónica, asma y síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto.

Estas composiciones comprenden un compuesto de cualquiera de las fórmulas I-IV y un adyuvante farmacéuticamente aceptable. En una versión preferida, se administra adicionalmente un agente antiinflamatorio y un adyuvante farmacéuticamente aceptable.

Para que esta invención pueda ser entendida más completamente se presentan los siguientes ejemplos. Estos ejemplos son sólo para propósito de ilustración y no deben entenderse como limitantes en ninguna forma del alcance de la invención.

Materiales y métodos generales

Todas las temperaturas se tomaron en grados Celsius. Cromatografía en capa fina (CCF) se realizó usando placas de gel de sílice 60 F254 de E. Merck de 0,25 mm de espesor y se eluyeron con el sistema de disolvente indicado. La detección de los compuestos se realizó tratando la placa con el agente visualizador apropiado, tal como una solución de al 10% de ácido fosfomolíbdico en etanol, o una solución al 0,1% de ninhidrina en etanol, seguida de calentamiento, y/o exposición a luz ultravioleta o vapores de yodo como fuera apropiado. Cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) analítica se realizó usando una columna de fase revertida, Rainin Mycrosorb-MV, 5\mu; Cyano, 3,9 mm x 150 mm, con una velocidad de fluido de 1,0 ml/min y un gradiente de disolvente de 5-100% acetonitrilo (0,1% TFA) en agua (0,1% TFA). Los tiempos de retención de HPLC se tomaron en minutos. Los datos de resonancia nuclear magnética (NMR) se adquirieron con un Bruker AMX500 en el disolvente adecuado.

La prueba de HPLC de IMP deshidrogenasa sigue nuestras condiciones estándar para la producción enzimática de XMP y ADNH con IMP y ADN, pero utiliza cromatogafía líquida de alto rendimiento en una columna C18 con reactivos de paridad de iones para separar los cuatro compuestos, y los picos de los productos se integran para determinar la cantidad de conversión de los sustratos.

Para el análisis de los inhibidores, el compuesto a analizar se disuelve en DMSO para dar una concentración final de 20 mM y se añade a la mezcla inicial del ensayo a la concentración deseada en un volumen de 2-5% (v/v). Se inicia la reacción añadiendo la enzima y después de 10 minutos se detiene como anteriormente. Después de análisis por HPLC, las áreas de los picos del producto se utilizan para determinar la magnitud de conversión en relación a un ensayo de control que contiene sólo DMSO, sin compuesto. Se determinan los valores IC_{50} o K_{i} usando el acoplamiento de menores cuadrados no linear de las curvas de conversión frente a concentración para las ecuaciones de unión apretada de Henderson. [P. J. F. Henderson, Biochem. J., 127, 321 (1972)].

Hemos medido las constantes de inhibición de cada compuesto frente al IMPDH usando una adaptación del método descrito primmero por Magasanik. [B. Magasanik, H. S. Moyed, y L. B. Gehring J. Biol. Chem., 226, p.339 (1957)].

En lo que respecta a la capacidad de los compuestos de fórmula I-IV para inhibir IMPDH, son de utilidad clínica evidente en el tratamiento de enfermedades mediadas por IMPDH.

Estas pruebas son predictivas de la abilidad de los compuestos para inhibir IMPDH in vivo.

Sección Experimental

Síntesis de ejemplos representativos

Ejemplo 1 Síntesis del compuesto 5

12

A una solución de ácido acético glaciar (95 ml), anhídrido acético (95 ml, 1 mol) y 2-metoxi-4-nitrotolueno (10 g, 50 mmoles) a 0ºC se añadió H_{2}SO_{4} (14,2 ml) gota a gota. Una vez completada la adición, se añadió CrO_{3} (16,67 g, 167 mmoles) en porciones en un periodo de 120 minutos. Seguido de una agitación adicional de 15 minutos a 0ºC, la mezcla de reacción se vertió sobre hielo y el precipitado resultante se aisló por filtración, lavándolo con H_{2}O fría. La purificación por cromatografía rápida (flash), eluyendo con un gradiente de 15-50% EtOAc en hexanos, proporcionando 8,14 g (51%) A1 como un sólido blanco. La ^{1}H RMN fue consistente con la de la estructura deseada.

13

Una suspensión agitada de A1 (81,94 g, 307 mmoles) en dioxano (100 ml) se trató con HCl concentrado (20 ml) y calentó a reflujo durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, el producto A2 precipitó como un sólido cristalino amarillo pálido con un rendimiento de 40,65 g (73,1%). El filtrado se concentró a un volumen de ca. 80 ml y una segunda cosecha de cristales del producto se recogió de la solución mediante la adicción de hexanos, rindiendo 8,91 g (16,0%). Ambos productos fueron idénticos por ^{1}RMN y análisis de CCF y fueron consistentes con el del material deseado. El rendimiento total de A2 fue 49,56 g(89,1%).

14

Una solución de A2 (456 mg, 2,51 mmole), tosilmetil isocianato (490 mg, 2,51 mmol) y K_{2}CO_{3} (347 mg, 2,51 mmol) se disolvieron en metanol y calentaron a reflujo durante 1,5 horas. La mezcla de producto se concentró después a vacío. El producto A3 se obtuvo por recristalización (Et2O/hexano) para rendir 375 mg (68%). El ^{1}H RMN fue consistente con el de la estructura deseada.

15

Una solución de A3 (4,21 g, 19,1 mmoles) en EtOAc (150 ml) se trataron con 10% Pd/C (1,05 g, 25% en peso de A3) y se sometió a 40 psi de H_{2.}(g) (Parr Hidrogenation Apparatus) durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y concentró a vacío. El producto puro A4 se obtuvo por cromatografía rápida (flash), eluyendo con un gradiente de 30-40% EtOAc/hexano, con un rendimiento de 3,4 g(93%). El ^{1}H RMN fue consistente con el de la estructura deseada.

16

Una solución de A4 (250 mg, 1,3 mmoles) en 10 ml de cloruro de metileno fue tratado con 1,1´-tiocarbonildi-2(^{1}H)-piridona (302 mg, 1,3 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 min., y después se lavó una vez con agua y una vez con HCl 0,5 N. La capa orgánica se secó con sulfato sódico, filtró, y concentró a vacío. El aceite resultante A5 se usó inmediatamente.

17

El compuesto A5 (1,3 mmoles) en 44 ml de benceno se trató con fenilendiamina (140 mg, 1,3 mmoles). La solución resultante se calentó a reflujo durante 15 min., a continuación 405 mg (1,95 mmoles) de diciclohexilcarbodiimida se añadieron. El reflujo se continuó durante 5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente se aisló un precipitado 5 por filtración (270 mg, 68% para los dos etapas). El análisis del espectro de masas fue consistente con el de la estructura deseada. ^{1}H RMN (500 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 11 (s, 1H), 9,7 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 7,65 (d, 2H) 7,55 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,3 (da, 2H), 7,0 (sa, 2H), 3,95 (s, 3H).

Ejemplo 2 Síntesis del compuesto 8

18

Una solución de A4 (500 mg, 2,63 mmoles) y 2-clorobenzoxazol (0,2 ml, 1,75 mmoles) en DMF (2 ml) se calentaron a 100ºC y se agitaron durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y HCl 2N. Las capas se separaron y los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4}. Los extractos orgánicos se concentraron a vacío y el residuo se purificó por cromatografía de media presión (elución con 1:99 MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para dar 54 mg (13%) de 8 como un sólido amarillo pálido; CCF: R_{f}=0,20 (3:97 MeOH/CH_{2}Cl_{2}). ^{1}HRMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,2 (sa), 8,0 (s), 7,85 (d), 7,7-7,55 (m), 7,45 (d), 7,35-7,1 (m) 4,15 (s).

Ejemplo 3 Síntesis del compuesto 9

19

Una solución de A4 (500 mg, 2,63 mmoles) y 2-clorobenzotiazol (0,2 ml, 1,5 mmoles) en DMF (2 ml) se calentaron a 100ºC y se agitaron durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y HCl 2 N. Las capas se separaron y los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4}. Los extractos orgánicos se concentraron a vacío y el residuo se purificó por cromatografía de media presión (elución con 1:99 MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para dar 176 mg (41%) de 9 como un sólido amarillo pálido; CCF: R_{f}=0,23 (3:97 MeOH/CH_{2}Cl_{2}). ^{1}HRMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,1 (sa), 8,0 (s), 7,85 (d), 7,75 (d), 7,6 (s), 7,5 (s) 7,45 (t), 7,25 (t), 7,15 (d), 4,1 (s).

Ejemplo 4 Síntesis del Compuesto 15

20

Una solución de 2-bromo-5-nitroanisol (1,0 g, 4,3 mmoles) y cobre(I)cianuro (388 mg, 4,3 mmoles) en DMF (5 ml) se calentaron a 150ºC durante cuatro horas. La mezcla de producto se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua. El precipitado resultante se filtró, disolvió en CH_{2}Cl_{2}, secó (MgSO_{4}) y concentró para rendir un sólido marrón B1 con un rendimiento de 634 mg(83%). El ^{1}HRMN fue consistente con el de la estructura deseada.

21

B1 (192 mg, 1,08 mmoles) y SnCl_{2.}2H_{2}O (729 mg, 3,23 mmoles) se combinaron en etanol (5 ml) y calentaron a 75ºC durante una hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, diluyó con acetato de etilo, y lavo con NaHCO_{3} saturado (aq, diluido con NaOH 2 N para romper la emulsión, 2 veces) y agua (1 vez). Se secó (MgSO_{4}) y concentró para rendir un sólido naranja B2 con un rendimiento de 140 mg (88%). El ^{1}H RMN fue consistente con el de la estructura deseada.

22

El compuesto 15 se preparó de forma análoga a la del compuesto 5 en donde B2 (50 mg, 0,34 mmoles) dio lugar a 15 con un rendimiento de 46,5 mg (52%). CCF: R_{f}=0,22 (60% EtOAc en hexano). ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 11,24 (s, 1H), 10,12 (s,1H), 7,68 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,41 (da, 1H), 7,32 (da, 1H), 7,05 (m, 2H), 3,92 (s, 3H).

Ejemplo 5 Síntesis del compuesto 25

23

A una solución de 2-nitrofenol (45 mmoles) en DMF se añadió K_{2}CO_{3} (56 mmoles) en polvo y bromuro de alilo (55 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora, se diluyó con éter y se lavó con agua (3 veces) y solución saturada de ClNa (1 vez). La solución del producto resultante se secó (Na_{2}SO_{4}), y concentró para rendir C1 que se utilizó sin purificación posterior.

24

C2 (45 mmoles, netos) se calentó durante la noche a 180ºC en atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de producto bruto se disolvió en éter y extrajo con NaOH 2N (aq.). Esta porción acuosa se enfrió a 0ºC, se aciduló (HCl 2N) y extrajo con éter. Los extractos se lavaron con solución saturada de ClNa, se secó (Na_{2}SO_{4}) y concentró para rendir C2 (15,5 mmoles). El ^{1}H RMN fue consistente con el de la estructura deseada.

25

C3 (2,2 mmoles) se disolvieron en etanol y trataron con hierro (polvo, 11 mmoles) y HCl conc. (1 ml) con calefacción a reflujo durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, decantó, basificó con NaHCO_{3} (aq) y extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con solución saturada de cloruro sódico, secaron (Na_{2}SO_{4}), y concentraron para proporcionar un aceite marrón. La purificación por cromatografía de gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexanos) dio C3 en un rendimiento de 248 mg, (1,2 mmol, 76%) como un aceite oscuro. El ^{1}H RMN fue consistente con el de la estructura deseada.

26

25

El compuesto 25 se preparó de forma análoga a la del compuesto 5 en donde C3 (78 mg, 0,526 mmoles) y A5 (0,53 mmoles) dieron lugar a 25 con un rendimiento de 24 mg (13%). CCF: R_{f}=0,28 (3% CH_{3}OH en CH_{2}Cl_{2}). ^{1}HRMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,73 (s a, 1H), 8,11(s, 1H), 7,89(d, 1H), 7,54(dd, 1H), 7,47(s, 1H), 7,34(d, 1H), 7,20(t, 1H), 7,00(d, 1H), 6,08(m, 1H), 5,10(m, 2H), 4,08(s, 3H), 3,60(d, 2H).

Ejemplo 6 IMPDH Ensayo de actividad inhibitoria

Medimos las constantes de inhibición de los compuestos listados en la Tabla II utilizando el protocolo siguiente:

La actividad IMP deshidrogenasa fue ensayada siguiendo una adaptación del método primeramente descrito por Magasanik. [Magasanik B., Moyed H. S. y Gehring L. B. (1957) J. Biol. Chem. 226, 339]. La actividad enzimática se midió espectrofotométricamente, monitorizando el aumento en absorbencia a 340 nm debido a la formación de NADH (\varepsilon_{340} es 6220M^{-1}cm^{-1}).La mezcla de reacción contiene 0,1 M Tris pH 8,0, 0,1 M KCl, 3 mM EDTA, 2 mM DTT, 0,1 M IMP y enzima (IMPDH humana tipo II) a una concentración de 15 a 50 nM. Esta solución se incuba a 37ºC durante 10 minutos. La reacción se comienza añadiendo NAD a una concentración final de 0,1 M y la velocidad inicial se mide siguiendo el aumento lineal de la absorbencia a 340 nm durante 10 minutos. Para la lectura en un espectrofotómetro estándar (longitud de la célula 1 cm) el volumen final de la cubeta es 1,0 ml. El ensayo ha sido también adaptado a una placa de microtitulación de 96 pocillos; en este caso las concentraciones de todos los reactivos permanecen igual y el volumen final se disminuye a 200\mul.

Para el análisis de los inhibidores, el compuesto a evaluar se disolvió en DMSO hasta una concentración final de 20 mM y se añadió a la mezcla de ensayo inicial para preincubación con la enzima a un volumen final de 2-5% (v/v). La reacción se inicia por la adicción de NAD, y las velocidades iniciales se miden como anteriormente. Las determinaciones de Ki se hacen midiendo las velocidades iniciales en presencia de varias cantidades de inhibidor y ajustando los datos mediante las ecuaciones de unión ajustada de Henderson [Henderson, P. J. F. (1972) Biochem. J. 127, 321].

Estos resultados se muestran en la tabla II. Los valores de K_{i} se expresan en nM. La categoría "A" indica actividad de 0,01 a 500 nM, la categoría "B" indica actividad de 501-5.000 nM, la categoría "C" indica actividad de 5.001 a 15.000 nM, la categoría "D" indica actividad mayor que 15.000 nM. La designación "ND" se emplea cuando un compuesto dado no se ha ensayado.

TABLA II

Compuesto	K_{i}
número	(nM)
5	B
8	A
9	A
10	A
11	B
12	A
13	C
14	A
15	C
16	A
17	A
19	D
20	D
21	D
22	B
23	B
25	A

Ejemplo 15 Ensayos anti-virales

La eficacia antiviral de los compuestos puede ser evaluada en varios ensayos in vitro e in vivo. Por ejemplo, los compuestos pueden ensayarse in vitro en los ensayos de replicación viral. Los ensayos in vitro pueden emplear células enteras o componentes celulares aislados. Los ensayos in vivo incluyen modelos animales para enfermedades virales. Los ejemplos de tales modelos animales incluyen, pero no se limitan a, modelos de roedores para HBV o HCV, el modelo de hepatitis de Woodchuck para HBV, y HCV de chimpancé.

Mientras que hemos descrito un numero de aplicaciones de esta invención, es aparente que nuestras construcciones básicas pueden ser alteradas para proporcionar otras indicaciones que utilicen los productos y métodos de esta invención.

Claims (16)

1. El uso de un compuesto de la fórmula:

2

para la preparación de una composición farmacéutica para la inhibición de la actividad de IMPDH en un mamífero, en donde:

A es un sistema de anillo aromático bicíclico que opcionalmente comprende hasta 4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S en donde cada A opcionalmente comprende hasta 4 sustituyentes seleccionados de R^{1}, R^{4} y R^{5};

cada R^{1} es halógeno, CN, NO_{2}, CF_{3}, OCF_{3}, OH, R^{3},OR^{3}, 1,2-dióxido de metileno y 1,2-dióxido de etileno, SR^{3}, S(O),

R^{3}, SO_{2}R^{3}, NH_{2}, NHR^{3}, N(R^{3})_{2}, NR^{3}R^{9}, COOH, o COOR^{3};

cada R^{2} es independientemente R^{1} o un sistema de anillo monocíclico que consiste en 5 ó 6 miembros por anillo, en donde dicho sistema anular opcionalmente comprende hasta 4 heteroátomos seleccionados de N,O, y S, y en donde un CH_{2} adyacente a los mencionados N, O, o S pueden estar sustituidos con C(O); y cada R^{2} opcionalmente comprende hasta 2 sustituyentes, cada sustituyente independientemente seleccionado de R^{1};

cada R^{3} es independientemente alquilo (C_{1}-C_{4}) lineal o ramificado, o alquenilo o alquinilo (C_{2}-C_{4}) lineal o ramificado; cada R^{4} es independientemente alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, o alquenilo o alquinilo (C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado; y cada R^{4} opcionalmente comprende hasta 2 sustituyentes, en donde:

el primero de dichos sustituyentes, si está presente, es R^{1}, R^{5} o R^{8}, y

el segundo de dichos sustituyentes, si está presente, es R^{1};

cada R^{5} está independientemente seleccionado de OR^{6}, OC(O)R^{7}, OC(O)R^{6}, OC(O)OR^{7}, OC(O)OR^{6}, OC(O)N(R^{7})_{2}, OP(O)(OR^{7})_{2},SR^{7}, SR^{6}, S(O)R^{7}, S(O)R^{6}, SO_{2}R^{7}, SO_{2}R^{6}, SO_{2}N(R^{7})_{2}, SO_{2}NR^{6}R^{7}, SO_{3}R^{7}, C(O)R^{6}, C(O)OR^{6}, C(O)R^{7}, C(O)OR^{7}, NC(O)C(O)R^{7}, NC(O)C(O)R^{6}, NC(O)C(O)OR^{7},NC(O)C(O)N(R^{7})_{2}, C(O)N(R^{7})_{2}, C(O)N(OR^{7})R^{7},C(O)N(OR^{7})R^{6}, C(NOR^{7})R^{7}, C(NOR^{7})R^{6}, N(R^{7})_{2}, NR^{7}C(O)R^{6},NR^{7}C(O)R^{7}, NR^{6}C(O)R^{6}, NR^{7}C(O)OR^{7}, NR^{7}C(O)OR^{6}, NR^{7}C(O)N(R^{7})_{2}, NR^{7}C(O)NR^{6}R^{7}, NR^{7}SO_{2}R^{7}, NR^{7}SO_{2}R^{6}, NR^{7}SO_{2}N(R^{7})_{2}, NR^{7}SO_{2}NR^{6}R^{7}, N(OR^{7})R^{7}, N(OR^{7})R^{6}, P(O)(OR^{7})n(R^{7})_{2} y P(O)(OR^{7})_{2};

R^{6} es un sistema de anillo monocíclico o bicíclico que consiste en 5 ó 6 miembros por anillo, en donde dicho anillo opcionalmente comprende hasta 4 heteroátomos seleccionados de entre N, O, y S, y en donde un CH_{2} adyacente a uno de los susodichos heteroátomos de N, O, o S está opcionalmente sustituido con C(O); y cada R^{6} opcionalmente comprende hasta 3 sustituyentes, cada sustituyente independientemente seleccionado de R^{1};

cada R^{7} es independientemente H, alquilo (C_{1}-C_{4}) lineal o ramificado, o alquenilo (C_{2}-C_{4}) lineal o ramificado; y cada R^{7} opcionalmente comprende un sustituyente que es R^{8};

R^{8} es un sistema de anillo monocíclico o bicíclico de 5 a 6 miembros por anillo, en donde dicho anillo opcionalmente comprende hasta 4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, y en donde un CH_{2} adyacente a dicho N, O ó S puede estar sustituido con C(O); y cada R^{8} opcionalmente comprende hasta 2 sustituyentes independientemente elegidos de H, alquilo (C_{1}-C_{4}) lineal o ramificado, alquenilo (C_{2}-C_{4}) lineal o ramificado, 1,2-metilendioxi, 1,2-etilendioxi y (CH_{2})_{n}-R^{1};

en donde n es 0, 1, o 2;

R^{9} es un grupo protector de amino; y

en donde cualquier átomo de carbono en cualquier R^{3}, R^{4}, ó R^{7} está opcionalmente reemplazado por O, S, SO, SO_{2}, NH, ó N-alquilo (C_{1}-C_{4}).

2. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, en donde dicho compuesto tiene la estructura de la fórmula:

3

en donde:

R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} están cada uno independientemente seleccionado de R^{1} y R^{4}, en donde solo uno de R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} pueden simultáneamente ser R^{4}; y

X e Y están independientemente seleccionados de CH_{2}, CHR^{3}, CHR^{4}, O, S, NH, NR^{3}, y NR^{4}.

3. Un compuesto de la fórmula:

4

en donde:

R^{1}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, X, e Y son como han sido definidos en la reivindicación 4 y Z es O, S, NH o NR^{3}, en donde R^{3} es como ha sido definido en la reivindicación 1.

4. Una composición farmacéutica, que comprende:

a.

un compuesto de fórmula

2

en una cantidad efectiva para inhibir la actividad de IMPDH,

en donde A, R^{1} y R^{2} son como han sido definidos en la reivindicación 1;

b

un compuesto adicional seleccionado de un inmunosupresor, un compuesto anticancerígeno, un compuesto antiviral, un compuesto antiinflamatorio, un compuesto antimicótico, un compuesto antibiótico, o un compuesto antihiperproliferativo vascular; y

c.

un adyuvante farmacéuticamente aceptable.

5. La composición farmacéutica según la reivindicación 4, en donde dicho compuesto tiene la estructura de la fórmula:

3

en donde:

R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} están cada uno independientemente seleccionados de R^{1} y R^{4}, en donde solo uno de R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} pueden ser simultáneamente R^{4}; y

X e Y están independientemente seleccionados de CH_{2}, CHR^{3}, CHR^{4}, O, S, NH, NR^{3}, y NR^{4}.

6. Una composición farmacéutica que comprende:

a.

un compuesto según la reivindicación 3 en una cantidad efectiva para inhibir la actividad IMPDH; y

b.

un adyuvante farmacéuticamente aceptable.

7. La composición farmacéutica según la reivindicación 6, que comprende adicionalmente un compuesto adicional seleccionado de un compuesto inmunosupresor, un anticancerígeno, un antiviral, un antiinflamatorio, un antimicótico un antibiótico, o un compuesto antihiperproliferativo vascular.

8. El uso de un compuesto de fórmula I y un compuesto adicional como se ha definido en la reivindicación 4 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento o la prevención de la enfermedad mediada por IMPDH en un mamífero.

9. El uso de un compuesto según la reivindicación 3 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de la enfermedad mediada por IMPDH en un mamífero.

10. El uso de un compuesto según la reivindicación 9, en donde dicha composición adicionalmente comprende un compuesto seleccionado de un compuesto inmunosupresor, un anticancerígeno, un antiviral, un antiinflamatorio, un antimicótico un antibiótico, o un compuesto antihiperproliferativo vascular.

11. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en donde dicha composición farmacéutica se utiliza para suprimir una respuesta inmune y en donde dicho compuesto adicional, si está presente, es un inmunosupresor.

12. El uso de un compuesto según la reivindicación 11, en donde dicha enfermedad mediada por IMPDH es una enfermedad autoinmune.

13. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en donde la enfermedad mediada por IMPDH es una enfermedad viral y en donde dicho compuesto adicional, si está presente es un compuesto anti-viral.

14. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en donde la enfermedad mediada por IMPDH es una enfermedad vascular y en donde dicho compuesto adicional, si está presente, es un compuesto antihiperproliferativo vascular.

15. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en donde la enfermedad mediada por IMPDH es cáncer y en donde dicho compuesto adicional, si está presente, es un compuesto anticancerígeno.

16. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en donde la enfermedad mediada por IMPDH es una enfermedad inflamatoria y en donde dicho compuesto adicional, si está presente, es un compuesto anti-inflamatorio.