ES2201029T3 - Derivados de azoles condensados y su utilizacion como agentes hipoglcemiantes. - Google Patents
Derivados de azoles condensados y su utilizacion como agentes hipoglcemiantes.Info
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Abstract
Compuestos de fórmula (I): en la cual: X representa un átomo de oxígeno o de azufre, o un grupo CH2 o (en el cual R¿2 forma con R2 un enlace suplementario), R1 y R2, idénticos o diferentes representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, arilo, aril-alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, aril-oxilo, aril-alquil-oxilo (C1-C6) lineal o ramificado, alcoxilo (C1-C6) lineal o ramificado, hidroxilo, amino, alquil-amino (C1-C6) lineal o ramificado o dialquil-amino (C1-C6) lineal o ramificado, ó R1 y R2 forman juntos un grupo oxo, tio-oxo o imino, pudiendo R2 no formar más con R¿2 un enlace suplementario, A representa una cadena alquilénica (C1-C6) en la cual un grupo CH2 puede ser reemplazado por un heteroátomo elegido entre oxígeno o azufre, o por un grupo NRa (donde Ra representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado), o por un grupo fenileno o naftileno, B representa un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, o alquenilo (C2-C6) lineal o ramificado, estando estos grupos sustituidos por un grupo R5, por un grupo de fórmula (II): o por un grupo de fórmula (III): en los cuales: - la representación --- significa que el enlace es simple o doble, - R5 representa un grupo en el cual Z representa un átomo de azufre o Z de oxígeno y Z¿ representa un grupo OR o NRR¿, y - R6 representa un grupo en el cual Z¿¿ representa un grupo Z¿ o R, (donde R y R¿, idénticos o diferentes, representan un grupo R¿¿ o -C(Me)2COOR¿¿ donde R¿¿ representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, o alquenilo (C2-C6) lineal o ramificado, alquinilo (C2-C6) lineal o ramificado, arilo, aril-alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, aril- alquenilo (C2-C6) lineal o ramificado, aril- alquinilo (C2-C6) lineal o ramificado, heteroarilo heteroaril-alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, heteroaril-alquenilo (C2-C6) lineal o ramificado, heteroaril-alquinilo (C2-C6) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C8), cicloalquilo (C3-C8), alquilo(C1-C6) lineal o ramificado o polihalo-alquilo (C1-C6) lineal o ramificado), R3 y R4, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo R, OR o NRR¿ (donde R y R¿ son tal y como se han definido anteriormente), o R3 y R4 forman junto con los átomos de carbono que los llevan, cuando son llevados por dos átomos de carbono adyacentes, un ciclo que comprende 5 o 6 eslabones y que puede contener un heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno, D representa: - un núcleo bencénico y en ese caso X no puede representar un grupo tal y como está definido anteriormente, - o un núcleo piridínico, piracínico, pirimidínico o piridacínico, siendo estos núcleos no sustituidos o sustituidos por 1 a 3 grupos, idénticos o diferentes elegidos entre R, OR, S(O)nR, C (Z)OR, NRR¿, (dónde R, R¿ y Z son tal y como se han definido anteriormente y n vale 0, 1 o 2), ciano, nitro o átomos de halógeno.
Description
Derivados de azoles condensados y su utilización
como agentes hipoglicemiantes.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados heterocíclicos, su procedimiento de preparación y las
composiciones farmacéuticas que los contienen.
Los compuestos descritos en la presente invención
son nuevos y presentan propiedades farmacológicas particularmente
interesantes: son excelentes agentes hipoglicemiantes e
hipolipemiantes.
El tratamiento de la diabetes no
insulino-dependiente de tipo II sigue siendo no
satisfactorio a pesar de la comercialización de numerosos derivados
hipoglicemiantes orales destinados a facilitar la secreción de
insulina y a favorecer su acción a nivel de los tejidos periféricos
enfocados.
Durante los últimos diez años, un tipo de
compuestos de estructura tiazolidindionas (US 5089514, US 5306726)
ha demostrado una actividad antidiabética marcada al favorecer la
sensibilidad ante la insulina en los tejidos periféricos enfocados
(músculos esqueléticos, hígado, tejido adiposo) de modelos animales
de diabetes no insulino-dependiente de tipo II.
Estos compuestos reducen igualmente los niveles de insulina y de
lípidos en estos mismos modelos animales e inducen in vitro
la diferenciación de líneas celulares de preadipocitos en
adipocitos (A. Hiragun y al., J. Cell. Physiol., 1988, 134,
124-130; R. F. Kleitzen y al., Mol. Pharmacol.,
1992, 41, 393-398).
El tratamiento de las líneas celulares
preadipocitarias con la tiazolidindiona Rosiglitazona produce una
inducción de la expresión de genes específicos del metabolismo
lipídico como aP2 y la adipsina así como la expresión de los
transportadores de la glucosa GLUT1 Y GLUT4, que sugiere que el
efecto de las tiazolidindionas observado in vivo puede ser
mediado vía el tejido adiposo. Este efecto específico se obtiene
mediante la estimulación de los factores nucleares de
transcripción: "peroxisome proliferator-activated
receptor gamma" (PPAR \gamma2).
Estos derivados son susceptibles de restaurar la
sensibilidad a la insulina a nivel de los tejidos periféricos tal y
como el tejido adiposo o los músculos esqueléticos (J. E. Gerich,
New Engl. Med., 19, 321,
1231-1245).
Sin embargo, los derivados de estructura
tiazolidindionas (troglitazona, rosiglitazona) han demostrado en el
hombre efectos secundarios preocupantes, especialmente problemas
hepáticos (Script Nº 2470, 1999, Sept. 8^{th}, 25).
Algunos derivados de estructura
[[(heterociclil)-etoxi]-bencil]-2,4-tiazolidindionica,
en la cual el resto heterocíclilo puede ser un resto
1-indolilo, 1-indolenilo o
1-pirrol-[2,3-b]-piridinilo,
presentan una actividad euglicemiante e hipolipemiante (B. B.
Lohray y al., J. Med. Chem., 1998, 41,
1619-1630). Numerosos agentes hipoglicemiantes
presentan efectos secundarios importantes (hepáticos, cardíacos,
hematopoiéticos) que limitan su utilización a largo plazo en el
tratamiento de la diabetes no insulino-dependiente
de tipo II. El desarrollo de nuevos agentes terapéuticos menos
tóxicos y activos a largo plazo resulta absolutamente necesario en
esta patología.
Por otra parte, la hiperlipidemia se detecta
frecuentemente en los diabéticos (Diabete Care, 1995, 18
(suplemento 1), 86/8/93). La asociación de la hiperglicemia con la
hiperlipidemia aumenta el riesgo de enfermedades cardiovasculares en
los diabéticos. La hiperglicemia, la hiperlipidemia y la obesidad
se han transformado en patologías del mundo moderno afectado por
una ingesta de alimentos en gran cantidad y una falta crónica de
ejercicios.
El aumento de la frecuencia de esas patologías
requiere el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos activos para
esas enfermedades: compuestos que presenten una excelente actividad
hipoglicemiante e hipolipemiante y que eviten los efectos
secundarios observados con las tiazolidindionas; son en
consecuencia muy útiles en el tratamiento y / o la profilaxis de
esas patologías y particularmente indicados en el tratamiento de las
diabetes no insulino-dependientes de tipo II para
reducir la insulino-resistencia periférica y
normalizar el control de glucosa.
Los compuestos de la presente invención, además
de su novedad, responden a esos criterios farmacológicos y
constituyen excelentes agentes hipoglicemiantes e
hipolipemiantes
La presente invención se refiere más
particularmente a los compuestos de fórmula (I):
en la
cual:
- X representa un átomo de oxígeno o de azufre, o
un grupo CH_{2} o
\
\uelm{C}{\uelm{\para}{R ^{2} }}H
(en el cual R^{'2} forma con R^{2} un enlace
suplementario),
- R^{1} y R^{2}, idénticos o diferentes
representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo,
aril-alquilo (C_{1}-C_{6})
lineal o ramificado, aril-oxilo,
aril-alquil-oxilo
(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alcoxilo
(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, hidroxilo,
amino, alquil-amino
(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o
dialquil-amino (C_{1}-C_{6})
lineal o ramificado,
o R^{1} y R^{2} forman juntos un grupo oxo,
tiooxo o imino, pudiendo R^{2} no formar más con R^{2'} un
enlace suplementario,
- A representa una cadena alquilénica
(C_{1}-C_{6}) en la cual un grupo CH_{2} puede
ser reemplazado por un heteroátomo elegido entre oxígeno o azufre, o
por un grupo NR_{a} (donde R_{a} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1}-C_{6})
lineal o ramificado), o por un grupo fenileno o naftileno,
- B representa un grupo alquilo
(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, o alquenilo
(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado, siendo estos
grupos sustituidos por un grupo R^{5}, por un grupo de fórmula
(II):
o por un grupo de fórmula
(III):
en los
cuales:
la representación - - - significa que el
enlace es simple o doble,
R^{5} representa un grupo
\
\delm{C}{\delm{\dpara}{Z}}---Z'
en el cual Z representa un átomo de azufre o de
oxígeno y Z' representa un grupo OR o NRR'
y
R^{6} representa un grupo
\
\delm{C}{\delm{\dpara}{Z}}---Z''
en el cual Z''
representa
un grupo Z' o R, (donde R y R', iguales o
diferentes, representan un grupo R'' o
-C(Me)_{2}COOR'' donde R'' representa un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1}-C_{6})
lineal o ramificado, o alquenilo (C_{2}-C_{6})
lineal o ramificado, alquinilo (C_{2}-C_{6})
lineal o ramificado, arilo, aril-alquilo
(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
aril-alquenilo (C_{2}-C_{6})
lineal o ramificado, aril-alquinilo
(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado, heteroarilo,
heteroaril-alquilo (C_{1}-C_{6})
lineal o ramificado, heteroaril-alquenilo
(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado,
heteroaril-alquinilo
(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado, cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}), alquilo
(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o
polihalo-alquilo (C_{1}-C_{6})
lineal o ramificado),
- R^{3} y R^{4}, idénticos o diferentes,
representan un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo R, OR o
NRR' (donde R y R' son tal y como se han definido anteriormente), o
R^{3} y R^{4} forman junto con los átomos de carbono que los
llevan, cuando son llevados por dos átomos de carbono adyacentes, un
ciclo que comprende 5 o 6 eslabones y que puede contener un
heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno,
- D representa un núcleo bencénico y en ese caso
X no puede representar un grupo
\
\uelm{C}{\uelm{\para}{R ^{2} }}H
tal y como está definido anteriormente, o D
representa un núcleo piridínico, piracínico, pirimidínico o
piridacínico, siendo estos núcleos no sustituidos o sustituidos por
1 a 3 grupos, idénticos o diferentes elegidos entre R, OR,
S(O)_{n}R, C(Z)R
S(O)_{n}R, C(Z)R
--
\
\uelm{C}{\uelm{\para}{OR}}H---R',
C(Z)OR,
\
\uelm{N}{\uelm{\para}{}}RR', C(Z)NRR',
--
\
\uelm{C}{\uelm{\para}{R}}=N---OR', \hskip0,5cm--
\ \uelm{N}{\uelm{\para}{R}}---C(Z)R',
\hskip0,5cm--
\
\uelm{N}{\uelm{\para}{R}}---C(Z)OR'
(dónde R, R' y Z son tal y como están definidos
anteriormente y n vale 0, 1 ó 2), ciano, nitro o átomos de
halógeno,
estando claro que:
- cuando A representa un grupo CH_{2}, B no
puede representar un grupo alquilo (C_{1}-C_{6})
lineal o ramificado sustituido por un grupo
--
\
\delm{C}{\delm{\dpara}{Z}}---NRR',
- cuando los grupos A y B están en orto uno con
respecto al otro en el núcleo bencénico que los lleva, B no puede
representar un grupo alquenileno (C_{2}-C_{6})
lineal o ramificado sustituido por un grupo
--
\
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}---Z',
- cuando A representa un grupo
B no puede representar un grupo
CH_{2}-COOH,
- por arilo se entiende un grupo fenilo, naftilo
o bifenilo, pudiendo ser estos grupos parcialmente hidrogenados,
- por heteroarilo se entiende cualquier grupo
aromático mono o bicíclico de 5 a 10 eslabones, que puede estar
parcialmente hidrogenado en uno de los ciclos en el caso de los
heteroarilos bicíclicos, y de 1 a 3 heteroátomos elegidos entre
oxígeno, nitrógeno y azufre,
los grupos arilo y heteroarilo así definidos
pueden estar sustituidos por 1 a 3 grupos elegidos entre alquilo
(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alcoxilo
(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, carboxilo,
formilo, NR_{b}R_{c} (en el cual R_{b} y R_{c}, idénticos o
diferentes representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo o
heteroarilo), éster, amido, nitro, ciano,
o-C(Me)_{2}COOR'' (donde R'' es tal
y como está definido anteriormente) o átomos de halógeno,
\newpage
sus enantiómeros y diaestereoisómeros así como
sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente
aceptables.
Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables, se
pueden citar a título no limitativo los ácidos clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, fosfónico, acético,
trifluoro-acético, láctico, pirúvico, malónico,
succínico, glutárico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico,
ascórbico, metano-sulfónico, canfórico, oxálico,
etc...
Entre las bases farmacéuticamente aceptables, se
pueden citar a título no limitativo el hidróxido sódico, el
hidróxido potásico, la trietil-amina, la
t-butil-amina, etc...
Los compuestos preferidos de la invención son los
compuestos de fórmula (I) para los cuales R^{1} y R^{2} forman
juntos un grupo oxo. El grupo preferido para R^{3} y R^{4} es
el átomo de hidrógeno. Preferentemente, A representa una cadena
alquilénica en la cual un grupo CH_{2} puede ser reemplazado por
un heteroátomo.
Más particularmente, la invención se refiere a
los compuestos de fórmula (I) para los cuales A representa un grupo
etilén-oxilo.
Los grupos D preferidos son el núcleo bencénico y
el núcleo piridínico, siendo estos grupos sustituidos o no,
preferentemente en posición 6, y más particularmente por un grupo
C(Z)R (como los grupos benzoilo,
halo-benzoilo, bifenil-carbonilo,
naftoilo, alcoilo, piridinil-carbonilo,
alcoxi-benzoilo, alquil-benzoilo), R
(como por ejemplo los grupos bencilo, halo-bencilo,
alquil-bencilo, alcoxi-bencilo,
bifenil-metilo, fenil-vinilo),
--
\
\delm{C}{\delm{\para}{OR}}H---R'
(como por ejemplo
(hidroxi)-(fenil)-metilo),
--
\
\uelm{C}{\uelm{\para}{R}}=N---OR'
como por ejemplo
(alcoxi-imino)-(fenil)-metilo,
(hidroxi-imino)-(fenil)-metilo,
(alcoxi-imino)-(halo-fenil)-metilo),
C(Z)NRR' (como por ejemplo el grupo CONHPh),
o
--
\
\uelm{N}{\uelm{\para}{R}}---C(Z)R'
(como por ejemplo el grupo
NHCOPh),
- X representa preferentemente un átomo de
oxígeno o de azufre o cuando D representa un núcleo piridínico un
grupo CHR^{'2}.
Los grupos B preferidos son:
- los grupos alquilo o alquenilo sustituidos por
un grupo de fórmula (II) y más particularmente los grupos alquilo
sustituidos por un grupo de fórmula (II), como por ejemplo:
- el grupo
en el cual m vale 1 ó 2 y R y R', idénticos o
diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
como metilo o etilo por
ejemplo.
\newpage
- el grupo
en el cual m vale 1 ó 2, donde R representa
preferentemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo como metilo
o etilo por ejemplo, y R' representa ventajosamente un grupo arilo
como por ejemplo fenilo eventualmente
sustituido,
- o el grupo
en el cual m vale 1 ó 2 y R y R', idénticos o
diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
como metilo o etilo por
ejemplo.
- los grupos alquilo o alquenilo sustituidos por
un grupo R^{5} y más particularmente los grupos alquilo
sustituidos por un grupo R^{5} como por ejemplo el grupo
-(-(CH_{2})_{p}-COOR en el cual p vale
1,2 ó 3 y R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo como
metilo o etilo por ejemplo o arilo como fenilo por ejemplo.
Aún más particularmente, la invención se refiere
a los compuestos de fórmula (I) que son:
- el
2-{4-[2-(2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)-etoxi]-bencilidén}-malonato
de dietilo,
- el
2-{4-[2-(2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)-etoxi]-bencil}-malonato
de dietilo,
- el ácido
3-etoxi-3-oxo-2-{4-[2-(2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)-etoxi]-
bencil}-propanoico,
- el ácido
2-{4-[2-(2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)-etoxi]-bencil}-malónico,
- el
2-{4-[2-(2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-etoxi]-bencilidén}-malonato
de dietilo,
- el
2-{4-[2-(2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-etoxi]-bencilidén}-malonato
de dimetilo,
- el
2-{4-[2-(2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-etoxi]-bencil}-malonato
de dietilo,
- el
2-{4-[2-(2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-etoxi]-bencil}-malonato
de dimetilo,
- el ácido
3-metoxi-3-oxo-2-{4-[2-(2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-etoxi]-
bencil}-propanoico,
- el ácido
3-etoxi-3-oxo-2-{4-[2-(2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-etoxi]-
bencil}-propanoico,
- el ácido
2-{4-[2-(2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-etoxi]-bencil}-malónico,
- el
2-{4-[3-(2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-propoxi]-bencilidén}-malonato
de dietilo,
- el
2-{4-[2-(2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-etoxi]-bencilidén}-
propanodiato de t-butilo y de metilo,
- el
2-{4-[2-(2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-etoxi]-bencil}-malonato
de t-butilo y de metilo,
- el
2-{4-[2-(6-benzoil-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-etoxi]-bencilidén}-
malonato de dimetilo,
- el
2-{4-[2-(6-benzoil-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-etoxi]-bencil}-
malonato de dimetilo,
- el
2-{4-[2-(6-bencil-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-etoxi]-bencil}-
malonato de dimetilo,
- el
2-{4-[2-(6-benzoil-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)-etoxi]-bencilidén}-
malonato de dimetilo,
- el
2-{4-[2-(6-benzoil-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)-etoxi]-bencil}-
malonato de dimetilo,
- el
2-{4-[2-(6-bencil-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)-etoxi]-bencil}-
malonato de dimetilo,
- el ácido
3-{4-[2-(2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)-etoxi]-fenil}-2-
propenoico,
- el ácido
3-{4-[2-(2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)-etoxi]-fenil}-2-
propanoico,
- el ácido
3-{4-[2-(2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-etoxi]-fenil}-2-
propenoico,
- el ácido
3-{4-[2-(2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-etoxi]-fenil}-2-
propanoico,
- el
2-{4-[2-(2-oxo-[1,3]-oxazolo-[4,5-b]-piridin-3(2H)-il)-etoxi]-bencil}-
malonato de dimetilo,
- el
2-{4-[2-(1H-pirrol-[2,3-b]-piridin-1-il)-etoxi]-bencil}-malonato
de dimetilo,
- el
3-{4-[2-(6-benzoil-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-etoxi]-fenil}-
propanoato de metilo,
- el
2-{4-[2-(6-[hidroxi-(fenil)-metil]-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)-
etoxi]-bencil}-malonato de dimetilo,
- el
3-{4-[2-(6-benzoil-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)-etoxi]-fenil}-
propanoato de metilo,
- el
2-{4-[2-(6-[hidroxi-(fenil)-metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-
etoxi]-bencil}-malonato de dimetilo,
- el
2-{4-[2-(6-[(metoxi-imino)-(fenil)-metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-
il)-etoxi]-bencil}-malonato de
dimetilo,
- el
2-{4-[2-(6-(2-cloro-benzoil)-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-etoxi]-
bencil}-malonato de dimetilo,
- el
2-{4-[2-(6-[(hidroxi-imino)-(fenil)-metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-
il)-etoxi]-bencil}-malonato de
dimetilo,
- el
2-{4-[2-(6-([1,1'-bifenil]-4-il-carbonil)-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-
il)-etoxi]-bencil}-malonato de
dimetilo,
- el
2-{4-[2-(6-([1,1'-bifenil]-4-il-metil)-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-
etoxi]-bencil}-malonato de dimetilo,
- el
2-{4-[2-(6-(1-naftoil)-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-etoxi]-bencil}-
malonato de dimetilo,
- el
2-{4-[2-(6-(3-cloro-benzoil)-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-etoxi]-
bencil}-malonato de dimetilo,
- el
2-{4-[2-(6-(2-cloro-bencil)-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-etoxi]-
bencil}-malonato de dimetilo,
- el
2-{4-[2-(6-(3-cloro-bencil)-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-etoxi]-
bencil}-malonato de dimetilo,
- el
2-{4-[2-(6-(1-naftil-metil)-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-etoxi]-
bencil}-malonato de dimetilo,
- el
2-{4-[2-(2-oxo-6-(3-piridinil-carbonil)-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-
etoxi]-bencil}-malonato de dimetilo,
- el
2-{4-[2-(6-(4-cloro-benzoil)-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-etoxi]-
bencil}-malonato de dimetilo,
- el ácido
2-{4-[2-(6-benzoil-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-etoxi]-
bencil}-malónico,
- el
2-{4-[2-(6-(2-naftoil)-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-etoxi]-bencil}-
malonato de dimetilo,
- el
2-{4-[2-(6-(4-metoxi-benzoil)-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-etoxi]-
bencil}-malonato de dimetilo,
- el
2-{4-[2-(6-(4-cloro-bencil)-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-etoxi]-
bencil}-malonato de dimetilo,
- el ácido
2-{4-[2-(6-benzoil-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-etoxi]-
bencil}-3-metoxi-3-oxo-propanoico,
- el
2-{4-[2-(6-[(3-cloro-fenil)-(metoxi-imino)-metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-
3(2H)-il)-etoxi]-bencil}-malonato
de dimetilo,
- el
2-{4-[2-(6-[([1,1'-bifenil]-4-il)-(metoxi-imino)-metil]-2-oxo-1,3-
benzotiazol-3(2H)-il)-etoxi]-bencil}-malo-
nato de dimetilo,
nato de dimetilo,
- el ácido
3-metoxi-3-oxo-2-{4-[2-(1H-pirrol-[2,3-b]-piridin-1-il)-etoxi]-
bencil}-propanoico,
- el
2-{4-[2-(6-(benzoil-amino)-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-etoxi]-
bencil}-malonato de dimetilo,
- el
3-{4-[2-(6-(bencil-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-etoxi]-bencil}-
propanoato de metilo,
- el
3-{4-[2-(6-[(metoxi-imino)-(fenil)-metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-
il)-etoxi]-bencil}-propanoato de
metilo,
- el ácido
3-{4-[2-(6-benzoil-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-etoxi]-fenil}-
propanoico,
- el ácido
2-{4-[2-(1H-pirrol-[2,3-b]-piridin-1-il)-etoxi]-bencil}-
malónico,
- el
2-{4-[2-(6-benzoil-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-etoxi]-bencil}-3-
(metil-amino)-3-oxo-propanoato
de metilo,
- el
2-{4-[2-(6-(anilino-carbonil)-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-etoxi]-
bencil}-malonato de dimetilo,
- el
2-(4-{[2-(6-benzoil-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-etil]-amino}-
bencil)-malonato de dimetilo,
- el
2-{4-[2-(2-oxo-6-[2-fenil-etenil]-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-etoxi]-
bencil}-malonato de dimetilo,
Los enantiómeros, diaestereoisómeros así como las
sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente
aceptables de los compuestos preferidos de la invención forman
parte integrante de la invención.
La presente invención se refiere igualmente al
procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I)
caracterizado porque se utiliza como producto de partida un
compuesto de fórmula (IV):
en la cual R^{1}, R^{2}, X y D son tal y como
se han definido en la fórmula
(I),
que se condensa en medio básico un compuesto de
fórmula (V):
en la cual Hal representa un átomo de halógeno y
A, R^{3} y R^{4} son tal y como se han definido en la fórmula
(I),
para conducir al compuesto de fórmula (VI)
en la cual A, D, X, R^{1}, R^{2}, R^{3} y
R^{4} están definidos como se indica
anteriormente,
- en el cual se condensa en medio básico un
compuesto de fórmula (VII):
en la cual R^{'5} y R^{'6} pueden tomar
todos los valores definidos anteriormente para R^{5} y R^{6}
excepto el grupo
COOH,
para obtener el compuesto de fórmula (I/a), caso
particular de los compuestos de fórmula (I):
en la cual D, A, X, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{'5} y R^{'6} son tal y como se han definido
anteriormente,
que es hidrogenado en presencia de un catalizador
como el carbón paladiado por ejemplo para conducir al compuesto de
fórmula (I/b), caso particular de los compuestos de fórmula
(I):
en la cual D, A, X, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{'5} y R^{'6} son tal y como se han definido
anteriormente,
(los compuestos de fórmula (I/a) y (I/b) pueden
obtenerse por condensación directa en el compuesto de fórmula (IV)
de un compuesto de fórmula (V'):
en la cual Hal representa un átomo de halógeno y
A, R^{3}, R^{4}, R^{'5} y ^{R'6} son tal y como se han
definido
anteriormente),
- o un compuesto de fórmula (VI) en el cual se
condensa, en las condiciones de una reacción de
Horner-Emmons el compuesto fosfónico correspondiente
de un derivado de fórmula (VIII):
(VIII)Hal-CH_{2}-B'
en la cual Hal representa un átomo de halógeno y
B' representa un grupo alquilo (C_{1}-C_{6})
lineal o ramificado o alquenilo (C_{2}-C_{5})
lineal o ramificado, siendo sustituidos estos grupos por un grupo
R'5 o por un grupo de fórmula
(II')
o por un grupo de fórmula
(III')
en los cuales R^{'5} y R^{'6} y la
representación - - - son tal y como se han definido
anteriormente,
para conducir al compuesto de fórmula (I/c), caso
particular de los compuestos de fórmula (I):
en la cual D, X, A, B', R^{1}, R^{2}, R^{3}
y R^{4} son tal y como se han definido
anteriormente,
que puede ser sometido a una hidrogenación
catalítica, en presencia de paladio por ejemplo para obtener el
compuesto de fórmula (I/d), caso particular de los compuestos de
fórmula (I):
en la cual D, A, X, B', R^{1}, R^{2}, R^{3}
y R^{4} son tal y como se han definido
anteriormente,
- o compuesto de fórmula (VI) que se transforma
en cloruro de ácido correspondiente sobre el cual se condensa, en
presencia de un derivado del paladio o del estaño por ejemplo, el
compuesto de fórmula (IX):
en la cual R^{'5} y R^{'6} son tal y como se
han definido
anteriormente,
para conducir al compuesto de fórmula (X):
en la cual D, X, A, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{'5} y R^{'6} son tal y como se han definido
anteriormente,
que se somete a la acción de un agente reductor
como Et_{3}SiH por ejemplo para conducir al compuesto de fórmula
(I/e), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
en la cual D, X, A, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{'5} y R^{'6} son tal y como se han definido
anteriormente,
los compuestos de fórmula (I/a), (I/b), (I/c),
(I/d) o (I/e), para los cuales R^{'5} y R^{'6} representan
grupos de éster que pueden ser saponificados total o parcialmente
para conducir a los compuestos gem-dicarboxilados o
hemicarboxilados correspondientes de fórmula (I/f), caso particular
de los compuestos de fórmula (I):
en la cual D, X, A, R^{1}, R^{2}, R^{3} y
R^{4} son tal y como se han definido anteriormente y B''
representa un grupo tal y como está definido anteriormente para B en
el cual R^{5} y/o R^{6} representan un grupo
COOH,
(los compuestos de fórmula (I/f) para los cuales
B'' representa un grupo -CH=CH-COOH que pueden ser
obtenidos directamente a partir del compuesto de fórmula (VI) por
condensación del ácido malónico en condiciones decarboxilantes y
que pueden ser reducidos para conducir a los compuestos de fórmula
(I/f) para los cuales B'' representa un grupo
-CH_{2}-CH_{2}-COOH),
los compuestos de fórmula (I/a) a (I/f) que
forman el conjunto de los compuestos de la invención, y que pueden
ser purificados según una técnica clásica de separación, que se
transforma, si así se desea, en sus sales de adición a un ácido o a
una base farmacéuticamente aceptable y de los cuales se separan
eventualmente los isómeros según una técnica clásica de
separación.
Los compuestos de fórmula (IV) y (V) son
comerciales o fácilmente accesibles para el profesional en la
materia mediante reacciones químicas clásicas o descritas en la
literatura.
Los compuestos de la presente invención poseen
propiedades farmacológicas muy interesantes.
Estos compuestos demuestran especialmente una
excelente actividad en la reducción de los índices de glucosa
sanguínea. Estas propiedades justifican su aplicación terapéutica
en el tratamiento y/o la profilaxis de las hiperglicemias, de las
dislipidemias y más en particular en el tratamiento de las diabetes
no insulino-dependientes de tipo II, la
intolerancia a la glucosa, los trastornos ligados al síndrome X
(incluyendo la hipertensión, la obesidad, la resistencia a la
insulina, la arteriosclerosis, la hiperlipidemia), las enfermedades
arteriales coronarias y otras enfermedades cardiovasculares
(incluyendo la hipertensión arterial, la insuficiencia cardíaca, la
insuficiencia venosa), las enfermedades renales (incluyendo las
glomérulo-nefritis, las
glomérulo-esclerosis, el síndrome nefrótico, la
nefro-esclerosis hipertensiva), las retinopatías,
los trastornos ligados a la activación de las células endoteliales,
la soriasis, el síndrome policístico ovárico, la demencia, las
complicaciones diabéticas y la osteoporosis.
Pueden ser utilizados como inhibidores de
aldosa-reductasa, para mejorar las funciones
cognitivas en la demencia y las complicaciones de la diabetes, las
enfermedades inflamatorias intestinales, las distrofias miotónicas,
las pancreatitis, la arterioesclerosis, el xantoma.
La actividad de estos compuestos es igualmente
recomendada para el tratamiento y/o la profilaxis de otras
enfermedades que incluyen la diabetes de tipo I, las
hipertrigliceridemias, el síndrome X, la resistencia a la insulina,
las dislipidemias en el diabético, las hiperlipidemias, la
hipercolesterolemia, la hipertensión arterial, la insuficiencia
cardíaca, las enfermedades cardiovasculares especialmente la
arteriosclerosis.
Además, estos compuestos están indicados para ser
utilizados en la regulación del apetito, especialmente en la
regulación de nutrición en los sujetos que sufren trastornos tales
como la obesidad, la anorexia, la bulimia y la anorexia
nerviosa.
De este modo, estos compuestos pueden ser
utilizados como prevención o para el tratamiento de la
hipercolesterolemia, de la obesidad con efectos ventajosos en la
hiperlipidemia, la hiperglicemia, la osteoporosis, la intolerancia a
la glucosa, la resistencia a la insulina o las enfermedades en las
cuales la insulino-resistencia es un mecanismo
fisiopatológico secundario.
La utilización de estos compuestos permite
reducir el colesterol total, el peso corporal, la resistencia a la
leptina, la glucosa plasmática, los triglicéridos, los LDL, los
VLDL así como los ácidos grasos libres plasmáticos. Pueden ser
utilizados en asociación con inhibidores de la HMG CoA reductasa,
los fibratos, el ácido nicotínico, la colestiramina, el colestipol
o el probucol y pueden ser administrados junto o en períodos
diferentes para actuar en sinergia en el paciente tratado. Presentan
por otra parte una actividad en las patologías cancerosas y
especialmente en los cánceres hormono-dependientes
tales como el cáncer de mama y el cáncer de colon, así como un
efecto inhibidor de los procesos de angiogénesis implicados en esas
patologías.
Entre las composiciones farmacéuticas según la
invención, se podrá citar más en particular aquellas que convienen
para la administración oral, parenteral, nasal, per o transcutánea,
rectal, perlingual, ocular o respiratoria y especialmente los
comprimidos simples o en grageas, los comprimidos sublinguales, los
sobres, los paquetitos, las cápsulas, las perlas, las tabletas, los
supositorios, las cremas, las pomadas, los geles dérmicos y las
ampollas bebibles o inyectables.
La posología varía según el sexo, la edad y el
peso del paciente, la vía de administración, la naturaleza de la
indicación terapéutica, o los tratamientos eventualmente asociados
y va desde 0,1 mg a 1 g cada 24 horas en 1 o varias tomas.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención y
no la limitan de ningún modo. Las preparaciones siguientes conducen
a intermediarios de síntesis útiles en la preparación de la
invención.
Fase
A
Se solubiliza el
4-hidroxi-benzaldehído (0,082 mol)
en dimetil-formamida (100 ml) y se añade el
carbonato potásico (0,164 mol) y el
1-bromo-2-cloro-etano
(0,246 mol). Se deja bajo agitación magnética durante cinco días a
temperatura ambiente. Se hidroliza a continuación el medio de
reacción en 500 ml de agua y se alcaliniza con 3 g de sodio en
pastillas.
Se extrae dos veces con 50 ml de éter. Se seca la
fase orgánica en sulfato magnésico y se evapora el éter bajo
presión reducida. Se purifica el aceite obtenido por cromatografía
flash usando como eluyente la mezcla de ciclohexano / éter (9/1). Se
evapora a continuación la mezcla de solventes bajo presión reducida
y se deja cristalizar el aceite amarillo obtenido y se conserva en
el desecador.
\newpage
Punto de fusión:
38-40ºC
Fase
B
Se solubiliza la benzoxazolinona (0,024 mol) en
dimetil-formamida y se añade el carbonato potásico
(0,047 mol). Se calienta a reflujo durante 20 minutos y se añade el
compuesto obtenido en la fase A (0,021 mol). Se deja bajo agitación
magnética y a reflujo durante 80 minutos. Se hidroliza el medio de
reacción en 150 ml de agua, se escurre el precipitado obtenido y se
vuelve a cristalizar en una mezcla de ciclohexano / tolueno
(5/5).
Punto de fusión:
112-113ºC
Se procede como en la Preparación 1 y se
reemplaza la benzoxazolinona por la benzotiazolinona.
Punto de fusión:
118-120ºC
Se procede como en la Preparación 1 y se
reemplaza en la fase A el
1-bromo-2-cloro-etano
por el
1-bromo-3-cloro-propano
y en la fase B la benzoxazolinona por la benzotiazolinona.
Fase
A
Se muele benzotiazolinona (10 g) y ácido benzoico
(9,7 g) en un mortero. En un matraz, se pone la preparación y se
añade ácido polifosfórico (100 g). Se calienta a 140ºC durante 4
horas bajo agitación mecánica. Se hidroliza el medio de reacción en
hielo. Se filtra el precipitado obtenido, se lava con éter y vuelve
a cristalizar en una mezcla de ciclohexano / tolueno (4/6).
Punto de fusión: 190ºC
Fase
B
Se procede como en la fase B de la Preparación 1
y se reemplaza la benzoxazolinona por el compuesto obtenido en la
fase A.
Punto de fusión:
135-139ºC
Se procede como en la Preparación 4 a partir de
la benzoxazolinona.
Punto de fusión:
105-108ºC
Se procede como en la Preparación 1 y se
reemplaza la benzoxazolinona por la
[1,3]-oxazolo-[4,5-b]-piridin-2(3H)-ona.
Se procede como en la Preparación 1 y se
reemplaza la benzoxazolinona por la
1H-pirrol-[2,3-b]-piridina.
Se procede como en la Preparación 1 y se
reemplaza la benzoxazolinona por la
1-H-pirrol-[3,2-c]-piridina.
Se solubiliza el compuesto obtenido en la
Preparación 1 (1,20 g) en tolueno (80 ml) y a continuación se añade
piperidina (0,02 ml), ácido acético glacial (0,05 ml) y malonato de
dietilo (0,70 ml). Se calienta hasta ebullición con destilación
azeotrópica del agua mediante un aparato Dean-Stark
durante 5 días. Se deja enfriar y evaporar el tolueno bajo presión
reducida. Se realiza una cromatografía flash utilizando como
eluyente el dicloro-metano con el fin de purificar
el aceite obtenido. Se evapora el dicloro-metano
bajo presión reducida. Se deja cristalizar el aceite en éter, se
filtra el sólido obtenido y vuelve a cristalizar en una mezcla de
ciclohexano / tolueno (5/5).
Punto de fusión:
98-100ºC
Se solubiliza el compuesto obtenido en el Ejemplo
1 (6,7 g) en una mezcla de dioxano / etanol absoluto (100 ml/20 ml)
y se añade carbón paladiado (0,5 g). Se deja bajo agitación
magnética a temperatura ambiente y bajo atmósfera de hidrógeno
durante 76 horas. Se filtra el carbón paladiado y se evapora la
mezcla de solventes bajo presión reducida. Se hace cristalizar el
aceite obtenido por trituración en éter isopropílico. Se vuelve a
cristalizar el precipitado obtenido en una mezcla de ciclohexano /
tolueno (9/1).
Punto de fusión:
68-70ºC
Se solubiliza el compuesto obtenido en el Ejemplo
2 (0,5 g) en etanol absoluto (6,5 ml) y se añade
tetrahidro-furano (2 ml). A continuación, se enfría
el medio de reacción mediante un baño de hielo y se añade la sosa 2H
(0,7 ml). Se deja bajo agitación magnética durante 18 horas a
temperatura ambiente. Se evapora la mezcla de etanol absoluto /
tetrahidro-furano bajo presión reducida. Se recoge
el residuo obtenido con agua y se extrae en 2 veces con 50 ml de
éter. Se acidifica la fase acuosa con una solución de ácido
clorhídrico 6N hasta pH 1 y a continuación se extrae con 2 veces 50
ml de éter. Se seca la fase orgánica en sulfato magnésico y se
evapora el éter bajo presión reducida.
Aceite.
Se solubiliza el compuesto obtenido en el Ejemplo
2 (1,5 g) en tetrahidro-furano (20 ml). Se añade la
sosa 2N (8 ml) en el medio de reacción enfriado a 0ºC mediante un
baño de hielo. Se deja bajo agitación magnética y a temperatura
ambiente durante 72 horas. Se evapora el
tetrahidro-furano bajo presión reducida. Se recoge
el residuo obtenido mediante una solución de ácido clorhídrico 6N
hasta pH 1 y se extrae con dos veces 50 ml de éter. Se seca la fase
orgánica en sulfato magnésico y se evapora el éter bajo presión
reducida. Se hace cristalizar el aceite obtenido en éter
isopropílico y se vuelve a cristalizar el precipitado obtenido en
ciclohexano.
Punto de fusión:
118-120ºC
Se procede como en el Ejemplo 1 a partir del
compuesto obtenido en la Preparación 2.
Punto de fusión:
113-114ºC
Se procede como en el Ejemplo 1 a partir del
compuesto obtenido en la Preparación 2 y se reemplaza el malonato de
dietilo por el malonato de dimetilo.
Punto de fusión:
144-146ºC
Se procede como en el Ejemplo 2 a partir del
compuesto obtenido en el Ejemplo 5.
Aceite.
Se disuelve el compuesto obtenido en el Ejemplo 6
(3g) en la mezcla de metanol / dioxano (50 ml / 50 ml) y se añade
carbón paladiado (0,75 g). Se deja a temperatura ambiente bajo
atmósfera de hidrógeno y bajo agitación magnética durante 5 horas.
Se filtra el carbón paladiado y se evapora la mezcla metanol /
dioxano bajo presión reducida. Se cristaliza el aceite obtenido en
éter isopropílico.
Punto de fusión:
67-70ºC
Se disuelve el compuesto obtenido en el Ejemplo 8
(0,5 g) en metanol (30 ml) y se añade la potasa (0,07 g)
previamente disuelta en metanol. Se deja a temperatura ambiente
durante una semana bajo agitación magnética. Se evapora el metanol
bajo presión reducida y se acidifica el residuo obtenido mediante
una solución de ácido clorhídrico 6N hasta pH 1. Se extrae dos
veces 30 ml de éter y se evapora la fase orgánica bajo presión
reducida después de haberla secado en sulfato magnésico. Se hace
precipitar el residuo obtenido en éter y se filtra el precipitado
formado.
Punto de fusión:
30-35ºC
Se solubiliza el compuesto obtenido en el Ejemplo
7 (0,85 g) en etanol absoluto (20 ml) y se enfría el medio de
reacción mediante un baño de hielo. Se añade potasa (0,10 g) y se
deja bajo agitación magnética durante 90 horas a temperatura
ambiente. Se evapora el etanol absoluto bajo presión reducida. Se
recoge el residuo con 20 ml de agua y se extrae con 2 veces 30 ml
de éter. Se acidifica la fase acuosa con una solución de ácido
clorhídrico hasta pH 1. Se extrae con 2 veces 30 ml de éter. Se seca
la fase orgánica en sulfato magnésico y se evapora el éter bajo
presión reducida.
Aceite.
Se solubiliza el compuesto del Ejemplo 7 (1 g) en
la mezcla de etanol absoluto / tetrahidro-furano
(13 ml/2 ml). En el medio de reacción, enfriado a 0ºC con un baño
de hielo, se añade sosa 2N (2,5 ml). Se deja bajo agitación
magnética y a temperatura ambiente durante 48 horas. Se evapora la
mezcla de etanol absoluto / tetrahidro-furano bajo
presión reducida. Se recoge el residuo obtenido con una solución de
ácido clorhídrico hasta pH 1 y se extrae con 2 veces 50 ml de
acetato de etilo. Se seca la fase orgánica en sulfato magnésico y
se evapora el acetato de etilo bajo presión reducida. Se escurre y
se lava el precipitado obtenido con éter y se vuelve a cristalizar
en aceto-nitrilo.
Punto de fusión:
179-181ºC
Se procede como en el Ejemplo 1 a partir del
compuesto obtenido en la Preparación 3.
Se procede como en el Ejemplo 2 a partir del
compuesto obtenido en el Ejemplo 12.
Se procede como en el Ejemplo 4 a partir del
compuesto obtenido en el Ejemplo 13.
Se procede como en el Ejemplo 1 a partir del
compuesto obtenido en la Preparación 2 y se reemplaza el malonato
de dietilo por el malonato de t-butilo y de
metilo.
Se procede como en el Ejemplo 2 a partir del
compuesto obtenido en el Ejemplo 15.
Aceite.
Se procede como en el Ejemplo 1 a partir del
compuesto obtenido en la Preparación 4 y se reemplaza el malonato
de dietilo por el malonato de dimetilo.
Punto de fusión:
167-170ºC
Se solubiliza el compuesto obtenido en el Ejemplo
17 (3,7 g) en la mezcla de metanol /
tetrahidro-furano / dioxano (10 ml/30 ml/30 ml) y se
añade carbón paladiado (0,9 g). Se deja bajo agitación magnética y
bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 24
horas. Se filtra el carbón paladiado y se evapora la mezcla de
solventes bajo presión reducida. El producto obtenido se vuelve a
cristalizar en éter isopropílico.
Punto de fusión:
65-67ºC
Se disuelve el compuesto obtenido en el Ejemplo
18 (0,7 g) en ácido trifluoro-acético (1,6 ml) y
añade a continuación trietil-silano (0,5 ml). Se
deja a temperatura ambiente bajo agitación magnética durante dos
días. Se hidroliza el medio de reacción y se extrae con 2 veces 30
ml de éter. Se seca la fase orgánica en sulfato magnésico y se
evapora bajo presión reducida. Se realiza una cromatografía flash
en el residuo obtenido con como eluyente la mezcla de ciclohexano /
acetato de etilo (8/2).
Punto de fusión:
78-81ºC
Se procede como en el Ejemplo 1 a partir del
compuesto obtenido en la Preparación 5 y se reemplaza el malonato
de dietilo por el malonato de dimetilo.
Punto de fusión:
173-176ºC
Se procede como en el Ejemplo 18 a partir del
compuesto obtenido en el Ejemplo 20.
Se procede como en el Ejemplo 19 a partir del
compuesto obtenido en el Ejemplo 21.
Punto de fusión:
73-75ºC
Se solubiliza el compuesto obtenido en la
Preparación 1 (1 g) en una mezcla de tolueno / dioxano (10 ml/20
ml). Se añade el ácido malónico (0,92 g) y la
\alpha-icolina (0,87 ml). Se deja la mezcla bajo
agitación magnética en un baño de aceite a 70-80ºC
durante 72 horas. Se evapora bajo presión reducida la mezcla de
tolueno / dioxano. Se recoge el aceite obtenido mediante una
solución acuosa de carbonato sódico 0,1 N y se extrae con 2 veces
50 ml de acetato de etilo. Se acidifica la fase acuosa con una
solución de ácido clorhídrico 6N hasta pH 1 y se escurre el
precipitado formado. Se lava este último con éter de petróleo y se
vuelve a recristalizar en una mezcla de ciclohexano / tolueno
(4/6).
Punto de fusión:
199-200ºC
Se solubiliza el compuesto obtenido en el Ejemplo
23 (0,45 g) en una mezcla de metanol / dioxano (10 ml/20 ml) y se
añade carbón paladiado (0,14 g.). Se deja la mezcla bajo agitación
magnética a temperatura ambiente y bajo atmósfera de hidrógeno
durante 16 horas. Se filtra el carbón paladiado y se evapora la
mezcla de etanol / dioxano bajo presión reducida. Se hace
precipitar el aceite residual en éter, se filtra el precipitado
obtenido y se vuelve a cristalizar en una mezcla de ciclohexano /
tolueno (5/5).
Punto de fusión:
147-148ºC
Se procede como en el Ejemplo 23 a partir del
compuesto obtenido en la Preparación 2 pero después de haber
acidificado la fase acuosa con una solución de ácido clorhídrico 6N
hasta pH 1, se extrae con 2 veces 50 ml de acetato de etilo. Se seca
la fase orgánica en sulfato magnésico y se evapora el acetato de
etilo bajo presión reducida. Se escurre el precipitado sólido
obtenido, se lava con éter y se vuelve a cristalizar en una mezcla
de ciclohexano / tolueno (8/2).
Punto de fusión:
199-201ºC
Se procede como en el Ejemplo 24 a partir del
compuesto obtenido en el Ejemplo 25 pero después de la evaporación
de los disolventes bajo presión reducida, se escurre el precipitado
sólido obtenido con éter y vuelve a cristalizar en una mezcla de
ciclohexano / tolueno (7/3).
Punto de fusión:
168-170ºC
Se procede como en el Ejemplo 1 a partir del
compuesto obtenido en la Preparación 6 y se reemplaza el malonato
de dietilo por el malonato de dimetilo.
Se procede como en el Ejemplo 18 a partir del
compuesto obtenido en el Ejemplo 27.
Aceite.
Se procede como en el Ejemplo 1 a partir del
compuesto obtenido en la Preparación 7 y se reemplaza el malonato
de dietilo por el malonato de dimetilo.
Se procede como en el Ejemplo 18 a partir del
compuesto obtenido en el Ejemplo 29.
Aceite.
Se disuelven bajo una atmósfera de nitrógeno, 1,8
eq. de hidruro sódico en THF. A continuación se añaden gota a gota
1,4 eq. de metil-fosfono-acetato a
0ºC. Se agita el medio de reacción durante 15 a 20 minutos y se
añade 1 eq. del compuesto obtenido en la Preparación 4. Al cabo de
24 horas, se hidroliza el medio con 100 ml de agua, se filtra, y el
precipitado obtenido se vuelve a cristalizar en metanol para
conducir al producto del título.
Punto de fusión:
144-146ºC
El compuesto obtenido en el Ejemplo 31 se pone en
solución en una mezcla de metanol / dioxano, a continuación se
añade una cantidad catalítica de carbón paladiado. La reacción se
agita a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno de 6 a 15
horas. A continuación se filtra el carbón y los disolventes se
evaporan en vacío. El residuo obtenido se vuelve a cristalizar en
metanol para conducir al producto del título.
Punto de fusión:
74-77ºC
El compuesto obtenido en el Ejemplo 21 se
disuelve en metanol y se añade 0,25 eq. de borohidruro sódico. El
medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 24 horas,
a continuación el metanol se evapora en vacío y el residuo obtenido
se purifica en cromatografía flash con una mezcla de acetato de
etilo / ciclohexano como eluyente. El compuesto del título así
obtenido se vuelve a cristalizar en éter isopropílico.
Punto de fusión:
84-87ºC
Se procede como en el Ejemplo 31 y se reemplaza
el compuesto obtenido en la Preparación 4 por el compuesto obtenido
en la Preparación 5.
Punto de fusión:
170-173ºC
Se procede como en el Ejemplo 32 a partir del
compuesto obtenido en el Ejemplo 34.
Punto de fusión:
100-103ºC
Se procede como en el Ejemplo 33 a partir del
compuesto obtenido en el Ejemplo 18.
Punto de fusión:
153-156ºC
Fase
A
Se procede como en la fase A de la Preparación 4
y se reemplaza el ácido benzoico por el ácido
2-cloro-benzoico.
Fase
B
El compuesto obtenido en la fase A se disuelve en
DMF y se añaden 2 eq. de carbonato potásico. Al cabo de 20 minutos
de agitación a 80ºC, se añaden 1,2 eq. de
2-[4-(2-cloro-etoxi)-bencilidén]-malonato
de dimetilo y la reacción se calienta durante 12 horas. El medio de
reacción se hidroliza a continuación en agua, se filtra, y el
precipitado obtenido se vuelve a cristalizar en metanol para
conducir al producto del título.
Punto de fusión: 145 - 149ºC
El compuesto obtenido en el Ejemplo 18 se
disuelve en un mínimo de metanol y a continuación se añaden
sucesivamente 4 eq. de
o-metil-hidroxil-amina
previamente disueltos en unos mililitros de agua y 4,5 eq. de
piridina. Se calienta el medio de reacción a reflujo durante 24
horas, se hidroliza a continuación en agua, se filtra, y el
precipitado obtenido se vuelve a cristalizar en metanol.
Punto de fusión:
68-72ºC
Se procede como en el Ejemplo 37 y se reemplaza
en la Fase A el ácido
2-cloro-benzoico por el ácido
nicotínico. El disolvente de recristalización es el etanol
absoluto.
Punto de fusión:
130-134ºC
El compuesto obtenido en el Ejemplo 37 se
disuelve en una mezcla de solventes metanol / THF / dioxano y se
añade una cantidad catalítica de carbón paladiado. Se agita la
reacción a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno. A
continuación se filtra el carbón paladiado y se evaporan los
disolventes bajo presión reducida. El residuo obtenido se recoge
con éter isopropílico y se deja bajo agitación magnética. Se filtra
el precipitado obtenido y se vuelve a cristalizar en metanol.
Punto de fusión:
104-108ºC
Se procede como en el Ejemplo 37 y se reemplaza
en la fase A el ácido
2-cloro-benzoico por el ácido
3-cloro-benzoico.
Punto de fusión:
234-238ºC
Se procede como en el Ejemplo 37 y se reemplaza
en la fase A el ácido
2-cloro-benzoico por el ácido
[1,1'-bifenil]-4-carboxílico.
Punto de fusión: 168ºC
Se procede como en el Ejemplo 37 y se reemplaza
en la fase A el ácido
2-cloro-benzoico por el ácido
4-cloro-benzoico.
Punto de fusión:
234-238ºC
Se procede como en el Ejemplo 38 y se reemplaza
la
o-metil-hidroxil-amina
por el clorohidrato de la hidroxil-amina.
Punto de fusión:
161-162ºC
Se procede como en el Ejemplo 40 a partir del
compuesto obtenido en el Ejemplo 42.
Punto de fusión:
95-96ºC
Se procede como en el Ejemplo 37 reemplazando en
la Fase A el ácido 2-cloro-benzoico
por el ácido butírico. Se recristaliza en una mezcla de acetato de
etilo/ciclohexano.
Punto de fusión:
154-155ºC
Se procede como en el Ejemplo 37 y se reemplaza
en la Fase A el ácido
2-cloro-benzoico por el ácido
1-naftoico.
Punto de fusión:
143-144ºC
El compuesto obtenido en el Ejemplo 45 se
disuelve en 15 a 20 eq. de ácido trifluoro-acético
y se añaden 2,5 eq. de trietil-silano. Se agita el
medio de reacción a temperatura ambiente de 24 a 72 horas, a
continuación se hidroliza con agua y se extrae con éter. Las fases
orgánicas se recogen, se secan en sulfato magnésico, se evaporan en
vacío y el residuo obtenido se vuelve a cristalizar en acetato de
etilo para conducir al producto del título.
Punto de fusión: 122ºC
Se procede como en el Ejemplo 40 a partir del
compuesto obtenido en el Ejemplo 47. El disolvente de
recristalización es el éter isopropílico.
Punto de fusión:
62-63ºC
Se procede como en el Ejemplo 40 a partir del
compuesto obtenido en el Ejemplo 41. El disolvente de
recristalización es el éter isopropílico.
Punto de fusión:
90-94ºC
Se procede como en el Ejemplo 48 a partir del
compuesto obtenido en el Ejemplo 40. El disolvente de
recristalización es el éter de petróleo.
Punto de fusión:
92-96ºC
Se procede como en el Ejemplo 48 a partir del
compuesto obtenido en el Ejemplo 50. El disolvente de
recristalización es el éter de petróleo.
Punto de fusión:
82-86ºC
Se procede como en el Ejemplo 40 a partir del
compuesto obtenido en el Ejemplo 46. La purificación se realiza en
sílice.
Punto de fusión:
74-75ºC
Se procede como en el Ejemplo 48 a partir del
compuesto obtenido en el Ejemplo 49. El disolvente de
recristalización es el tolueno.
Punto de fusión:
120-122ºC
Se procede como en el Ejemplo 48 a partir del
compuesto obtenido en el Ejemplo 53. El disolvente de
recristalización es el hexano.
Punto de fusión:
73-74ºC
Se procede como en el Ejemplo 40 a partir del
compuesto obtenido en el Ejemplo 39. La purificación se realiza en
sílice.
Punto de fusión:
129-134ºC
Se procede como en el Ejemplo 40 a partir del
compuesto obtenido en el Ejemplo 43. La purificación se realiza en
sílice.
Punto de fusión:
80-85ºC
Se procede como en el Ejemplo 11 a partir del
compuesto obtenido en el Ejemplo 18.
Se procede como en el Ejemplo 37 y se reemplaza
en la Fase A el ácido
2-cloro-benzoico por el ácido
4-metoxi-benzoico.
El disolvente de recristalización es el acetato
de etilo.
Punto de fusión:
144-145ºC
Se procede como en el Ejemplo 40 a partir del
compuesto del Ejemplo 70. El disolvente de recristalización es el
hexano.
Punto de fusión: 87ºC
Se procede como en el Ejemplo 40 a partir del
compuesto obtenido en el Ejemplo 59.
Punto de fusión:
114-117ºC
Se procede como en el Ejemplo 48 a partir del
compuesto obtenido en el Ejemplo 57. La purificación se realiza en
sílice.
Punto de fusión:
40-45ºC
Se procede como en el Ejemplo 9 a partir del
compuesto obtenido en el Ejemplo 18.
Se procede como en el Ejemplo 68 a partir del
compuesto obtenido en el Ejemplo 37. El disolvente de
recristalización es el metanol.
Punto de fusión: descomposición a
142-146ºC
Se procede como en el Ejemplo 38 a partir del
compuesto obtenido en el Ejemplo 50.
Punto de fusión: descomposición a
121-125ºC
Se procede como en el Ejemplo 48 a partir del
compuesto obtenido en el Ejemplo 61. El disolvente de
recristalización es el metanol.
Punto de fusión:
112-113ºC
Se procede como en el Ejemplo 48 a partir del
compuesto obtenido en el Ejemplo 60. El disolvente de
recristalización es el metanol.
Punto de fusión:
104-105ºC
El compuesto obtenido en el Ejemplo 41 se
disuelve en un mínimo de metanol y se añaden sucesivamente 4 eq. de
o-metil-hidroxil-amina
disueltos en unos ml de agua y 4,5 eq. de piridina. El medio de
reacción se calienta 24 horas a reflujo, se hidroliza en agua, se
filtra y el precipitado obtenido se vuelve a cristalizar en
aceto-nitrilo.
Punto de fusión: descomposición a
78-82ºC y > 200ºC
Se procede como en el Ejemplo 68 a partir del
compuesto obtenido en el Ejemplo 43.
Punto de fusión: descomposición a
118-121ºC y a 158-162ºC
Se procede como en el Ejemplo 37 y se reemplaza
en la Fase A el ácido
2-cloro-benzoico por el ácido
2-naftoico. El disolvente de recristalización es el
acetato de etilo.
Punto de fusión: 164ºC
Se procede como en el Ejemplo 38 a partir del
compuesto obtenido en el Ejemplo 45.
Punto de fusión:
63-64ºC
Se procede como en el Ejemplo 68 a partir del
compuesto obtenido en el Ejemplo 42. El disolvente de
recristalización es el metanol.
Punto de fusión: descomposición a
131-132ºC
Se procede como en el Ejemplo 38 a partir del
compuesto obtenido en el Ejemplo 40.
Punto de fusión: descomposición a
92-95ºC
El compuesto obtenido en el Ejemplo 30 se
disuelve en 5 ml de metanol y 3 ml de THF. Se enfría el medio a 0ºC
y se añade 0,44 ml de una solución de sosa 2M gota a gota. Después
de una hora 30 minutos de agitación a temperatura ambiente, los
disolventes se evaporan bajo presión reducida, el residuo obtenido
se recoge con agua y se extrae con acetato de etilo. La fase acuosa
se acidifica con una solución de ácido clorhídrico 2M y se extrae
con acetato de etilo. La fase orgánica se seca en sulfato magnésico,
se filtra y se evapora bajo presión reducida. El residuo obtenido se
recoge con un mínimo de acetato de etilo, y se precipita con
pentano, para conducir después del filtrado, al producto del
título.
Punto de fusión:
120-122ºC
Se procede como en el Ejemplo 40 a partir del
compuesto obtenido en el Ejemplo 76.
Punto de fusión:
90-94ºC
Se procede como en el Ejemplo 37.
Punto de fusión:
186-190ºC
El compuesto obtenido en el Ejemplo 78 se
disuelve en una mezcla de metanol / THF y se añaden 1,2 eq. de sosa
gota a gota. El medio de reacción se agita a temperatura ambiente
durante 24 horas; a continuación se evapora y el residuo obtenido se
recoge en agua, se extrae 2 veces con éter y la fase acuosa se
acidifica con una solución de ácido clorhídrico 6N. El precipitado
obtenido se filtra y se vuelve a cristalizar en metanol para
conducir al producto del título.
Punto de fusión:
158-163ºC
Se procede como en el Ejemplo 48 a partir del
compuesto obtenido en el Ejemplo 32. El disolvente de
recristalización es el metanol.
Punto de fusión:
71-75ºC
Se procede como en el Ejemplo 38 a partir del
compuesto obtenido en el Ejemplo 32.
Se procede como en el Ejemplo 77 a partir del
compuesto obtenido en el Ejemplo 32. El disolvente de
recristalización es una mezcla de tolueno / ciclohexano.
Punto de fusión:
169-173ºC
El compuesto obtenido en el Ejemplo 30 (274 mg)
se disuelve en 5 ml de metanol, 2,5 ml de THF y 5 ml de agua. Se
añade una solución de sosa 2M (1,8 ml) y se agita el medio de
reacción durante 4 días a temperatura ambiente. A continuación se
evaporan los disolventes bajo presión reducida, el residuo obtenido
se recoge con agua y se extrae con acetato de etilo. La fase acuosa
se enfría a 0ºC, se acidifica con una solución de ácido clorhídrico
2M, y se filtra el sólido obtenido.
Punto de fusión:
182-184ºC
El compuesto obtenido en el Ejemplo 63 se
disuelve en dicloro-metano anhidro y se añaden 1,5
eq. de cloruro de tionilo; el medio se lleva a reflujo durante 1
hora 30 minutos. A continuación se enfría el medio de reacción en
un baño de hielo y se añaden 1,2 eq. de metil-amina
por encima del refrigerante. Se agita el medio de reacción durante
una hora y se extrae con dicloro-metano. Las fases
orgánicas se lavan con una solución de carbonato sódico, con agua,
a continuación se filtran y se secan en sulfato magnésico y se
evaporan bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica en
cromatografía flash con una mezcla de acetato de etilo /
ciclohexano de eluyente. El producto del título obtenido se vuelve
a cristalizar en una mezcla de tolueno / ciclohexano.
Punto de fusión:
162-164ºC
Se procede como en el Ejemplo 40 a partir del
compuesto obtenido en el Ejemplo 84.
Punto de fusión:
104-109ºC
Se procede como en el Ejemplo 37.
Punto de fusión:
102-105ºC
Fase
A
0,1 mol de benzotiazolinona se disuelven en 100
ml de anhídrido acético y se enfrían a -10ºC. 10 ml de ácido
nítrico se añaden después gota a gota y la reacción se agita
durante 2 horas. El precipitado formado se filtra y se lava con
agua; a continuación se purifica por cromatografía (eluyente
CH_{2}Cl_{2} y AcOEt) para conducir al producto del título que
se vuelve a cristalizar en etanol.
Punto de fusión:
248-253ºC
Fase
B
El compuesto obtenido en la Fase A (0,036 mol) se
disuelve en 90 ml de metanol y se añaden sucesivamente 2,5 g de
carbón paladiado y 18 g de formiato amónico; se lleva a reflujo 18
horas. Se añaden 40 ml de dioxano y se mantiene el reflujo durante
24 horas. Se filtra el carbón paladiado. Se concentra el medio de
reacción, el precipitado obtenido se filtra y el filtrado se
evapora a presión reducida. El residuo se recoge en una solución de
ácido clorhídrico 1N y se extrae con 2x50 ml de acetato de etilo. La
fase acuosa se alcaliniza con una solución de carbonato potásico al
10% y se extrae con 2x50 ml de acetato de etilo. La fase orgánica
se seca y se evapora bajo presión reducida; el precipitado obtenido
se recristaliza en aceto-nitrilo.
Punto de fusión:
220-224ºC
Fase
C
El compuesto obtenido en la Fase B (1 g) se
disuelve en HBF_{4} (10 ml) y se enfría el medio a 0ºC. A
continuación se añaden 0,44 g de NaNO_{2} previamente disueltos en
agua y la reacción se agita a 0ºC durante 1 hora. El precipitado
obtenido se filtra y se lava con éter, se tritura con BF_{3} (4,5
mmol) y con acetato de paladio (0,2 mmol), y se coloca a
continuación bajo atmósfera de nitrógeno antes de añadir 15,1 ml de
dioxano anhidro. El medio de reacción se agita durante 5 horas a
temperatura ambiente y se efectúa luego una hidrólisis con 50 ml de
agua; se realiza una extracción con 2 x 30 ml de éter. La fase
orgánica se seca en MgSO_{4} y se evapora bajo presión reducida.
El precipitado obtenido se lava con éter isopropílico y se vuelve
a cristalizar en metanol.
Punto de fusión: 179ºC
Fase
D
Se procede como en la Fase B del Ejemplo 37 a
partir del compuesto obtenido en la Fase C.
Punto de fusión: 90ºC
Se procede como en la Fase B del Ejemplo 37 a
partir de la tiazolinona y se reemplaza el
2-{4-[2-cloro-etoxi]-bencilidén}-malonato
de dimetilo por el 2-{4-[(2-cloro-
etil)-amino]-bencilidén}-malonato de
dimetilo.
Se procede como en la Fase B del Ejemplo 37 a
partir del compuesto obtenido en la fase A de la Preparación 4 y se
reemplaza el
2-{4-[2-cloro-etoxi]-bencilidén}-
malonato de dimetilo por el
2-{4-[(2-cloro-etil)-amino]-bencilidén}-malonato
de dimetilo.
Se procede como en el Ejemplo 40 a partir del
compuesto obtenido en el Ejemplo 87.
Se procede como en la Fase B del Ejemplo 37 a
partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 85 y se reemplaza el
2-[4-(2-cloro-etoxi)-bencilidén]-malonato
de dimetilo por el
2-[4-(2-cloro-etoxi)-bencil]-malonato
de dimetilo.
Punto de fusión:
103-107ºC
Se procede como en el Ejemplo 37 y se reemplaza
en la Fase A el ácido
2-cloro-benzoico por el ácido
3-metil-benzoico.
Punto de fusión:
153-154ºC
Una mezcla construida por 5 g del compuesto
obtenido en la Preparación 4, 2,14 ml de
benzoil-acetato de etilo, 0,05 eq. de piridina, 0,15
ml de ácido acético glacial en 200 ml de tolueno anhidro se lleva a
reflujo durante 40 horas, el agua formada es eliminada por
destilación azeotrópica mediante un Dean-Stark. El
medio de reacción se filtra luego y el filtrado se evapora bajo
presión reducida. El producto del título se purifica por
cromatografía (eluyente AcOEt / ciclohexano: 3/7), y se recoge
mediante éter diisopropílico; se vuelve a cristalizar en
tolueno.
Punto de fusión:
189-190ºC
El compuesto obtenido en el Ejemplo 91 se
disuelve en 45 ml de una mezcla de EtOH95 / dioxano / THF (1/4/4),
a continuación se coloca en vacío y bajo atmósfera de hidrógeno.
El medio de reacción se agita durante 4 horas 30 y se filtra. El
filtrado se evapora bajo presión reducida. El producto del título
se purifica por cromatografía (eluyente AcOEt / ciclohexano: 3/7),
se recoge con éter diisopropílico y se vuelve a cristalizar en
tolueno / ciclohexano.
Punto de fusión:
93-95ºC
Se procede como en el Ejemplo 1 a partir del
compuesto obtenido en la Preparación 8 y se reemplaza el malonato de
dietilo por el malonato de dimetilo.
Se procede como en el Ejemplo 18 a partir del
compuesto obtenido en el Ejemplo 93.
Se procede como en el Ejemplo 74 a partir del
compuesto obtenido en el Ejemplo 94.
Se procede como en el Ejemplo 81 a partir del
compuesto obtenido en el Ejemplo 94.
Se procede como en el Ejemplo 37 y se reemplaza
en la Fase A el ácido
2-cloro-benzoico por el ácido
benzoico y se reemplaza en la Fase B el
2-[4-(2-cloro-etoxi)-bencilidén]-malonato
de dimetilo por el
2-[4-(2-cloro-etoxi)-bencil]-3-[2-(metil-amino)-fenil]-3-oxo-propanoato
de metilo.
Se procede como en el Ejemplo 31 y se reemplaza
el producto obtenido en la Preparación 4 por el producto obtenido
en la Preparación 7.
Se procede como en el Ejemplo 32 a partir del
compuesto obtenido en el Ejemplo 98.
La toxicidad aguda se ha observado después de la
administración oral por lotes de 8 ratones (26 \pm 2 g.). Los
animales han sido observados a intervalos regulares en el
transcurso del primer día y diariamente durante dos semanas a
continuación del tratamiento. La DL_{50}, al producir la muerte
del 50% de los animales, ha sido evaluada y ha demostrado la baja
toxicidad de los compuestos de la invención.
Mutaciones en animales de laboratorio así como
sensibilidades diferentes a regímenes alimenticios han permitido el
desarrollo de modelos animales que presentan diabetes no
insulino-dependientes e hiperlipidemias asociadas a
la obesidad y a la resistencia a la insulina.
Modelos genéticos de ratones (ob/ob) (Diabetes,
1982, 31 (1), 1-6) y ratas Zucker (fa/fa) han
sido desarrollados por diferentes laboratorios para comprender la
fisiopatología de estas enfermedades y comprobar la eficacia de los
nuevos compuestos antidiabéticos (Diabetes, 1983, 32,
830-838).
El ratón hembra ob/ob (Harlan) de 10 semanas de
edad se utiliza para los tests in vivo. Estos animales se
mantienen bajo un ciclo luz-oscuridad durante 12
horas a 25ºC. Este ratón tiene una hiperglicemia basal situada en 2
g/l. Los animales se randomizan en relación con su glicemia para
formar grupos de seis. Los compuestos sometidos a tests por vía
intraperitoneal se disuelven en una mezcla de
dimetil-sulfóxido (10%) y de solutol (15%) para ser
administrados por 10 mg/kg en un volumen de 2,5 ml/kg, dos veces al
día durante cuatro días. Por vía per os, los compuestos se someten a
tests a 30 mg/kg administrados en un volumen de 2,5 ml/kg de HEC 1%,
dos veces al día durante cuatro días. Los grupos de controles
reciben los disolventes en las mismas condiciones que los grupos
tratados. La actividad de los productos se evalúa midiendo la
glicemia 24 horas después de la última administración y midiendo
diariamente el peso corporal.
Los compuestos de la invención demuestran una muy
buena capacidad para reducir la glicemia comparable a los efectos
obtenidos con la Rosiglitazona, sustancia de referencia, pero con
una variación del peso corporal no significativa, mientras que en
las mismas condiciones, la Rosiglitazona muestra un aumento de + 4%
significativo en cuatro días. Por otra parte, no se ha observado
ningún efecto secundario durante los tests in vivo.
A título de ejemplo, el compuesto del Ejemplo 18,
administrado a 30 mg/kg per os reduce significativamente la
glicemia del 43%, y del 45% cuando se administra ip a 10
mg/kg.
100 comprimidos dosificados a 5 mg de
2-{4[2-(6-benzoil-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-etoxi]-bencil}-
malonato de dimetilo (Ejemplo 18)
\dotl5 g
Almidón de trigo
\dotl20 g
Almidón de maíz
\dotl20 g
Lactosa
\dotl30 g
Estearato magnésico
\dotl2 g
Sílice
\dotl1 g
Hidroxi-propil-celulosa
\dotl2 g
Claims (25)
1. Compuestos de fórmula (I):
en la
cual:
X representa un átomo de oxígeno o de azufre, o
un grupo CH_{2} o
\
\uelm{C}{\uelm{\para}{R ^{2} }}H(en el cual R^{'2} forma con R^{2} un enlace
suplementario),
R^{1} y R^{2}, idénticos o diferentes
representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo,
aril-alquilo (C_{1}-C_{6})
lineal o ramificado, aril-oxilo,
aril-alquil-oxilo
(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alcoxilo
(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, hidroxilo,
amino, alquil-amino
(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o
dialquil-amino (C_{1}-C_{6})
lineal o ramificado,
o R^{1} y R^{2} forman juntos un grupo oxo,
tio-oxo o imino, pudiendo R^{2} no formar más con
R^{'2} un enlace suplementario,
A representa una cadena alquilénica
(C_{1}-C_{6}) en la cual un grupo CH_{2} puede
ser reemplazado por un heteroátomo elegido entre oxígeno o azufre, o
por un grupo NR_{a} (donde R_{a} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1}-C_{6})
lineal o ramificado), o por un grupo fenileno o naftileno,
B representa un grupo alquilo
(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, o alquenilo
(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado, estando estos
grupos sustituidos por un grupo R^{5},
por un grupo de fórmula (II):
o por un grupo de fórmula
(III):
en los
cuales:
- la representación - - - significa que el
enlace es simple o doble,
- R^{5} representa un grupo
\newpage
\
\delm{C}{\delm{\dpara}{Z}}---Z'en el cual
Z
representa un átomo de azufre o Z de oxígeno y Z'
representa un grupo OR o NRR', y
- R^{6} representa un grupo
\
\delm{C}{\delm{\dpara}{Z}}---Z''en el cual Z'' representa un grupo Z' o
R,
(donde R y R', idénticos o diferentes,
representan un grupo R'' o -C(Me)_{2}COOR'' donde
R'' representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, o alquenilo
(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado, alquinilo
(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo,
aril-alquilo (C_{1}-C_{6})
lineal o ramificado, aril-alquenilo
(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado,
aril-alquinilo (C_{2}-C_{6})
lineal o ramificado, heteroarilo heteroaril-alquilo
(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
heteroaril-alquenilo
(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado,
heteroaril-alquinilo
(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado, cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}), alquilo
(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o
polihalo-alquilo (C_{1}-C_{6})
lineal o ramificado),
R^{3} y R^{4}, idénticos o diferentes,
representan un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo R, OR o
NRR' (donde R y R' son tal y como se han definido anteriormente), o
R^{3} y R^{4} forman junto con los átomos de carbono que los
llevan, cuando son llevados por dos átomos de carbono adyacentes, un
ciclo que comprende 5 ó 6 eslabones y que puede contener un
heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno,
D representa:
- un núcleo bencénico y en ese caso X no
puede
representar un grupo
\
\uelm{C}{\uelm{\para}{R ^{2} }}Htal y como está definido
anteriormente,
- o un núcleo piridínico, piracínico,
pirimidínico o piridacínico, siendo estos núcleos no sustituidos o
sustituidos por 1 a 3 grupos, idénticos o diferentes elegidos
entre
R, OR, S(O)_{n}R,
--
\
\uelm{C}{\uelm{\para}{OR}}H---R',C (Z)OR, NRR',
--
\
\uelm{C}{\uelm{\para}{R}}=N---OR',--
\
\uelm{N}{\uelm{\para}{R}}---C(Z)R',--
\
\uelm{N}{\uelm{\para}{R}}---C(Z)OR'(dónde R, R' y Z son tal y como se han definido
anteriormente y n vale 0, 1 o 2), ciano, nitro o átomos de
halógeno,
estando claro que:
- cuando A representa un grupo CH_{2}, B no
puede representar un grupo alquilo (C_{1}-C_{6})
lineal o
ramificado sustituido por un grupo
--
\
\delm{C}{\delm{\dpara}{Z}}---NRR',- cuando los grupos A y B están en orto uno con
respecto al otro en el núcleo bencénico que los lleva, B no puede
representar un grupo alquenileno (C_{2}-C_{6})
lineal o ramificado
sustituido por un grupo
--
\
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}---Z',- cuando A representa un grupo
- CH_{2}-COOH,B no puede
representar un grupo CH_{2}-COOH,
- por arilo se entiende un grupo fenilo, naftilo
o bifenilo, pudiendo ser estos grupos parcialmente hidrogenados,
- por heteroarilo se entiende cualquier grupo
aromático mono o bicíclico de 5 a 10 eslabones, que puede estar
parcialmente hidrogenado en uno de los ciclos en el caso de los
heteroarilos bicíclicos, y de 1 a 3 heteroátomos elegidos entre
oxígeno, nitrógeno y azufre,
- los grupos arilo y heteroarilo así definidos
pueden estar sustituidos por 1 a 3 grupos elegidos entre alquilo
(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alcoxilo
(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, carboxilo,
formilo, NR_{b}R_{c} (en el cual R_{b} y R_{c}, idénticos o
diferentes representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, arilo o
heteroarilo), éster, amido, nitro, ciano,
o-C(Me)_{2}COOR'' (donde R'' es tal
y como está definido anteriormente) o átomos de halógeno,
sus enantiómeros y diaestereoisómeros así como
sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente
aceptables.
2. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 para los cuales R^{1} y R^{2} forman un grupo
oxo, sus enantiómeros y diastereoisómeros así como sus sales de
adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables.
3. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 para los cuales R^{3} y R^{4} representan
simultáneamente un átomo de hidrógeno, sus enantiómeros y
diastereoisómeros así como sus sales de adición a un ácido o a una
base farmacéuticamente aceptables.
4. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 para los cuales A representa un grupo alquileno en
el cual un grupo CH_{2} puede ser reemplazado por un heteroátomo,
sus enantiómeros l y diastereoisómeros así como sus sales de adición
a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables.
5. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 para los cuales A representa un grupo
etilén-oxilo, sus enantiómeros y diastereoisómeros
así como sus sales de adición a un ácido o a una base
farmacéuticamente aceptables.
6. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 para los cuales A representa un grupo alquileno en
el cual un grupo CH_{2} puede ser reemplazado por un grupo
fenileno o naftileno, sus enantiómeros y diastereoisómeros así como
sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente
aceptables.
\newpage
7. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 para los cuales X representa un átomo de oxígeno o
de azufre, sus enantiómeros y diastereoisómeros así como sus sales
de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables.
8. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 para los cuales X representa un grupo CHR'2 y D
representa un núcleo piridínico, sus enantiómeros y
diastereoisómeros así como sus sales de adición a un ácido o a una
base farmacéuticamente aceptables.
9. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 para los cuales B representa un grupo alquilo o
alquenilo, siendo estos grupos sustituidos por un grupo de fórmula
(II), sus enantiómeros y diastereoisómeros así como sus sales de
adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables.
10. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 para los cuales B representa un grupo alquilo o
alquenilo, siendo estos grupos sustituidos por un grupo R^{5}, sus
enantiómeros y diastereoisómeros así como sus sales de adición a un
ácido o a una base farmacéuticamente aceptables.
11. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 para los cuales D representa un núcleo bencénico no
sustituido, sus enantiómeros y diastereoisómeros así como sus sales
de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables.
12. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 para los cuales D representa un núcleo bencénico
sustituido por un grupo aril-carbonilo, sus
enantiómeros y diastereoisómeros así como sus sales de adición a un
ácido o a una base farmacéuticamente aceptables.
13. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 para los cuales D representa un núcleo piridínico,
sus enantiómeros y diastereoisómeros así como sus sales de adición a
un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables.
14. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 para los cuales D representa un núcleo piracínico,
pirimidínico o piridacínico, sus enantiómeros y diastereoisómeros
así como sus sales de adición a un ácido o a una base
farmacéuticamente aceptables.
15. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 que son
-
2-{4-[2-(2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)-etoxi]-bencilidén}-malonato
de dietilo,
-
2-{4-[2-(2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-etoxi]-bencilidén}-malonato
de dietilo, y
-
2-{4-[3-(2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-propoxi]-bencilidén}-malonato
de dietilo,
así como sus sales de adición a un ácido o a una
base farmacéuticamente aceptables.
16. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 que son:
-
2-{4-[2-(2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)-etoxi]-bencil}-malonato
de dietilo,
- ácido
3-etoxi-3-oxo-2-{4-[2-(2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)-etoxi]-
bencil}-propanoico
- ácido
2-{4-[2-(2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)-etoxi]-bencil}-malónico,
-
2-{4-[2-(2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-etoxi]-bencil}-malonato
de dietilo,
-
2-{4-[2-(2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-etoxi]-bencil}-malonato
de dimetilo,
- ácido
3-metoxi-3-oxo-2-{4-[2-(2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-etoxi]-
bencil}-propanoico,
- ácido
3-etoxi-3-oxo-2-{4-[2-(2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-etoxi]-
bencil}-propanoico, y
- ácido
2-{4-[2-(2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-etoxi]-bencil}-malónico,
así como sus sales de adición a un ácido o a una
base farmacéuticamente aceptables.
17. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 que son:
-
2-{4-[2-(6-benzoil-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-etoxi]-bencil}-malonato
de dimetilo, -
2-{4-[2-(6-benzoil-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)-etoxi]-bencil}-malonato
de dimetilo,
-
2-{4-[2-(6-(2-cloro-benzoil)-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-etoxi]-
bencil}-malonato de dimetilo,
-
2-{4-[2-(6-([1,1'-bifenil]-4-il-carbonil)-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-
etoxi]-bencil}-malonato de dimetilo,
-
2-{4-[2-(6-(1-naftoil)-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-etoxi]-bencil}-
malonato de dimetilo,
-
2-{4-[2-(6-(3-cloro-benzoil)-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-etoxi]-
bencil}-malonato de dimetilo,
-
2-{4-[2-(2-oxo-6-(3-piridinil-carbonil)-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-etoxi]-
bencil}-malonato de dimetilo,
-
2-{4-[2-(6-(4-cloro-benzoil)-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-etoxi]-
bencil}-malonato de dimetilo,
- ácido de
2-{4-[2-(6-benzoil-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-etoxi]-
bencil}-malónico,
-
2-{4-[2-(6-(2-naftoil)-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-etoxi]-bencil}-
malonato de dimetilo,
-
2-{4-[2-(6-(4-metoxi-benzoil)-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-etoxi]-
bencil}-malonato de dimetilo,
- ácido
2-{4-[2-(6-benzoil-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-etoxi]-bencil}-3-
metoxi-3-oxo-propanoico,
y
-
2-{4-[2-(6-benzoil-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-etoxi]-bencil}-3-
(metil-amino)-3-oxo-propanoato
de metilo,
así como sus sales de adición a un ácido o a una
base farmacéuticamente aceptables.
18. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 que son:
-
2-{4-[2-(6-bencil-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-etoxi]-bencil}-malonato
de dimetilo,
-
2-{4-[2-(6-bencil-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)-etoxi]-bencil}-malonato
de dimetilo
-
2-{4-[2-(6-(2-cloro-bencil)-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-etoxi]-
bencil}-malonato de dimetilo
-
2-{4-[2-(6-(3-cloro-bencil)-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-etoxi]-
bencil}-malonato de dimetilo
-
2-{4-[2-(6-(1-naftil-metil)-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-etoxi]-
bencil}-malonato de dimetilo, y
-
2-{4-[2-(6-(4-cloro-bencil)-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-etoxi]-
bencil}-malonato de dimetilo
así como sus sales de adición a un ácido o a una
base farmacéuticamente aceptables.
19. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 que son:
-
2-{4-[2-(2-oxo-[1,3]-oxazolo-[4,5-b]-piridin-3(2H)-il)-etoxi]-bencil}-
malonato de dimetilo,
-
2-{4-[2-(1H-pirrol-[2,3-b]-piridin-1-il)-etoxi]-bencil}-malonato
de dimetilo, y
- ácido
2-{4-[2-(1H-pirrol-[2,3-b]-piridin-1-il)-etoxi]-bencil-malónico
así como sus sales de adición a un ácido o a una
base farmacéuticamente aceptables.
20. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 que son:
-
2-{4-[2-(6-[hidroxi-(fenil)-metil]-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)-etoxi]-
bencil}-malonato de dimetilo, y
-
2-{4-[2-(6-[hidroxi-(fenil)-metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-etoxi]-
bencil}-malonato de dimetilo,
así como sus sales de adición a un ácido o a una
base farmacéuticamente aceptables.
21. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 que son:
-
2-{4-[2-(6-[(metoxi-imino)-(fenil)-metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-
etoxi]-bencil}-malonato de dimetilo
-
2-{4-[2-(6-[(hidroxi-imino)-(fenil)-metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-
il)-etoxi]-bencil}-malonato de
dimetilo,
-
2-{4-[2-(6-[(3-cloro-fenil)-(metoxi-imino)-metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-
3(2H)-il)-etoxi]-bencil}-malonato
de dimetilo, y
-
2-{4-[2-(6-[[1,1'-bifenil]-4-il-(metoxi-imino)-metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-
3(2H)-il)-etoxi]-bencil}-malonato
de dimetilo,
así como sus sales de adición a un ácido o a una
base farmacéuticamente aceptables.
22. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1 que son:
- ácido
3-{4-[3-(2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)-propil]-fenil}-2-propenoico
- ácido
3-{4-[3-(-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)-propil]-fenil}-2-propanoico
- ácido
3-{4-[3-(-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-propil]-fenil}-2-
propenoico
- ácido
3-{4-[3-(-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-propil]-fenil}-2-
propanoico
-
3-{4-[2-(6-benzoil-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-etoxi]-fenil}-
propanoato de metilo
-
3-{4-[2-(6-benzoil-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)-etoxi]-fenil}-propanoato
de metilo
-
3-{4-[2-(6-bencil-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-etoxi]-fenil}-propanoato
de metilo
-
3-{4-[2-(6-[(metoxi-imino)-(fenil)-metil]-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-
etoxi]-fenil}-propanoato de metilo, y
- ácido
3-{4-[2-(6-benzoil-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-etoxi]-fenil}-
propanoico
así como sus sales de adición a un ácido o a una
base farmacéuticamente aceptables.
23. Procedimiento de preparación de los
compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1
caracterizado porque se utiliza como producto de partida un
compuesto de fórmula (IV):
en la cual R^{1}, R^{2}, X y D son tal y como
se han definido en la fórmula
(I),
en el cual se condensa en medio básico un
compuesto de fórmula (V):
en la cual Hal representa un átomo de halógeno y
A, R^{3} y R^{4} son tal y como se han definido en la fórmula
(I),
para conducir al compuesto de fórmula (VI)
en la cual A, D, X, R^{1}, R^{2}, R^{3} y
R^{4} están definidos como figura
anteriormente,
- en el cual se condensa en medio básico un
compuesto de fórmula (VII):
en la cual R^{'5} y R^{'6} pueden tomar todos
los valores definidos anteriormente para R^{5} y R^{6} excepto
el grupo
COOH,
para obtener el compuesto de fórmula (I/a), caso
particular de los compuestos de fórmula (I):
en la cual D, A, X, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{'5} y R^{'6} son tal y como se han definido
anteriormente,
que se hidrogena en presencia de un catalizador
como el carbón paladiado, por ejemplo. para conducir al compuesto
de fórmula (I/b), caso particular de los compuestos de fórmula
(I):
en la cual D, A, X, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{'5} y R^{'6} son tal y como se han definido
anteriormente, (los compuestos de fórmula (I/a) y (I/b) pueden
obtenerse por condensación directa en el compuesto de fórmula (IV)
de un compuesto de fórmula
(V'):
en la cual Hal representa un átomo de halógeno y
A, R^{3}, R^{4}, R^{'5} y R^{'6} son tal y como se han
definido
anteriormente),
- o un compuesto de fórmula (VI) en el cual se
condensa, en las condiciones de una reacción de
Horner-Emmons el correspondiente compuesto fosfónico
de un derivado de fórmula (VIII):
(VIII)Hal-CH_{2}-B'
en la cual Hal representa un átomo de halógeno y
B' representa un grupo alquilo (C_{1}-C_{6})
lineal o ramificado o alquenilo (C_{2}- C_{5}) lineal o
ramificado, siendo sustituidos estos grupos por un grupo R'5 o por
un grupo de fórmula
(II')
o por un grupo de fórmula
(III')
en los cuales R^{'5} y R^{'6} y la
representación - - - son tal y como se han definido
anteriormente,
para conducir al compuesto de fórmula (I/c), caso
particular de los compuestos de fórmula (I):
en la cual D, X, A, B', R^{1}, R^{2}, R^{3}
y R^{4} son tal y como se han definido
anteriormente,
que puede someterse a una hidrogenación
catalítica, en presencia de paladio por ejemplo para obtener el
compuesto de fórmula (I/d), caso particular de los compuestos de
fórmula (I):
en la cual D, A, X, B', R^{1}, R^{2}, R^{3}
y R^{4} son tal y como se han definido
anteriormente,
- o compuesto de fórmula (VI) que se transforma
en cloruro de ácido correspondiente en el cual se condensa, en
presencia de un derivado del paladio o del estaño por ejemplo, el
compuesto de fórmula (IX):
en la cual R^{'5} y R^{'6} son tal y como se
han definido
anteriormente,
para conducir al compuesto de fórmula (X):
en la cual D, X, A, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{'5} y R^{'6} son tal y como se han definido
anteriormente,
que se somete a la acción de un agente reductor
como Et_{3}SiH por ejemplo para conducir al compuesto de fórmula
(I/e), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
en la cual D, X, A, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{'5} y R^{'6} son tal y como se han definido
anteriormente,
los compuestos de fórmula (I/a), (I/b), (I/c),
(I/d) o (I/e), para los cuales R^{'5} y R^{'6} representan
grupos éster que pueden ser saponificados total o parcialmente para
conducir a los compuestos gem-dicarboxilados o
hemicarboxilados correspondientes de fórmula (I/f), caso particular
de los compuestos de fórmula (I):
en la cual D, X, A, R^{1}, R^{2}, R^{3} y
R^{4} son tal y como se han definido anteriormente y B''
representa un grupo tal y como está definido anteriormente para B en
el cual R^{5} y/o R^{6} representan un grupo
COOH,
(los compuestos de fórmula (I/f) para los cuales
B'' representa un grupo -CH=CH-COOH que pueden ser
obtenidos directamente a partir del compuesto de fórmula (VI) por
condensación del ácido malónico en condiciones decarboxilantes y que
pueden ser reducidos para conducir a los compuestos de fórmula (I/f)
para los cuales B'' representa un grupo
-CH_{2}-CH_{2}-COOH),
los compuestos de fórmula (I/a) a (I/f) que
forman el conjunto de los compuestos de la invención, y que pueden
ser purificados según una técnica clásica de separación, que se
transforma, si así se desea, en sus sales de adición a un ácido o a
una base farmacéuticamente aceptable y de los cuales se separan
eventualmente los isómeros según una técnica clásica de
separación.
24. Composiciones farmacéuticas que contienen
como principio activo al menos un compuesto de fórmula (I) según una
de las reivindicaciones 1 a 22 o una de sus sales de adición a un
ácido o a una base farmacéuticamente aceptables, solo o en
combinación con uno o varios excipientes farmacéuticamente
aceptables.
25. Composiciones farmacéuticas según la
reivindicación 24 útiles para la fabricación de un medicamento para
el tratamiento y/o la profilaxis de las hiperglicemias, de las
dislipidemias, y más particularmente en el tratamiento de las
diabetes no insulino-dependientes de tipo II, de la
resistencia a la insulina, de la intolerancia a la glucosa, de los
desórdenes ligados al síndrome X, de las enfermedades arteriales
coronarias y otras enfermedades cardiovasculares, de las
enfermedades renales, de las retinopatías, de los desórdenes ligados
a la activación de las células endoteliales, de la psoriasis, del
síndrome policístico ovárico, de la demencia, de la osteoporosis, de
las enfermedades inflamatorias intestinales, de las distrofias
miotónicas, de las pancreatitis, de la arterioesclerosis, de la
xantoma, pero igualmente en el tratamiento o la prevención de la
diabetes de tipo I, de la obesidad, de la regulación del apetito, de
la anorexia, de la bulimia, de la anorexia nerviosa, así como de las
patologías cancerosas y especialmente los cánceres
hormono-dependientes tal y como el cáncer de mama y
el cáncer de colon, y como inhibidores de angiogénesis.
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