ES2200575T3

ES2200575T3 - Derivados de 1,2,4-tiadiazina fusionados, su preparacion y uso.

Info

Publication number: ES2200575T3
Application number: ES99959255T
Authority: ES
Inventors: John Bondo Hansen; Flemming Elmelund Nielsen
Original assignee: Novo Nordisk AS
Current assignee: Novo Nordisk AS
Priority date: 1998-12-18
Filing date: 1999-12-15
Publication date: 2004-03-01
Anticipated expiration: 2019-12-15
Also published as: NO20012966D0; CZ20011831A3; HUP0104646A2; PT1140945E; KR20010086126A; DE69908648T2; ATE242254T1; DK1140945T3; AU1649900A; EP1338600A1; JP2002533347A; DE69908648D1; CN1137125C; CN1330655A; PL348237A1; CA2353907A1; HUP0104646A3; EP1140945B1; BR9916279A; IL143402A0

Abstract

Compuesto de la fórmula general I: **(Fórmula)** donde X e Y independientemente son hidrógeno, halógeno, perhalometilo, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6; R1, R2 y R3 independientemente son alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, carboxi, alcoxicarbonilo C1-6 o arilo, todos los cuales opcionalmente pueden ser mono- o polisubstituidos por halógeno, hidroxi, oxo o arilo; o R1 es tal como se ha definido anteriormente, y R2-C-R3 forma un grupo cicloalquilo C3-6, opcionalmente monopolisubstituido por alquilo C1-6, perhalometilo, halógeno, hidroxi o arilo; o -CR1R2R3 forma un sistema carbocíclico bicíclico o tricíclico de 4 a 12 elementos que puede opcionalmente ser mono- o polisubstituido por alquilo C1-6, perhalometilo, halógeno, hidroxi o arilo; o una sal derivada con un ácido o una base aceptable desde un punto de vista farmacéutico, incluyendo todos los isómeros ópticos de los compuestos de la fórmula I, siendo algunos de los cuales ópticamente activos, y también sus mezclas, incluyendo mezclas racémicas o cualquier forma tautomérica derivada.

Description

Derivados de 1,2,4-tiadiazina fusionados, su preparación y uso.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a derivados de 1,2,4-tiadiazina fusionados, a métodos para su preparación, a composiciones que comprenden los compuestos, al uso de estos compuestos como medicamentos y a su uso en terapias, por ejemplo en el tratamiento o la prevención de enfermedades del sistema nervioso central, sistema cardiovascular, sistema pulmonar, sistema gastrointestinal y sistema endocrino.

Opcionalmente, la composición farmacéutica de la invención puede comprender un compuesto de fórmula I combinado con uno o más compuestos farmacológicamente activos, por ejemplo un material contra la diabetes u otro material farmacológicamente activo, incluyendo compuestos para el tratamiento o la profilaxis de la diabetes, incluyendo la prevención o el ralentizamiento de la progresión de la alteración de la glucosa en ayunas (IFG) y la intolerancia a la glucosa (IGT), así como la insulinorresistencia y las enfermedades en las que la insulinorresistencia es un mecanismo patofisiológico. Los antidiabéticos adecuados comprenden insulina de acción prolongada y de acción corta, análogos de insulina así como agentes hipoglucémicos oralmente activos como las sulfonilureas, por ejemplo glibenclamida y glipizida; biguanidas, por ejemplo metformina; derivados del ácido benzoico, por ejemplo repaglinida; tiazolidinadionas, por ejemplo troglitazona, rosiglitazona, pioglitazona y ciglitazona; glucagón como el péptido 1 (GLP-1), derivados de GLP-1 y análogos de GLP-1; inhibidores de la \alpha-glucosidasa, por ejemplo acarbosa y voglibosa, inhibidores de enzimas hepáticas responsables de la biosíntesis de la glucosa, por ejemplo los inhibidores de la fosforilasa del glicógeno.

Antecedentes de la invención

Los canales de potasio juegan un importante papel en el control fisiológico y farmacológico del potencial de la membrana celular. Entre los diferentes tipos de canales de potasio, se encuentran los canales ATP-sensibles (K_{ATP-}), que están regulados por cambios en la concentración intracelular de trifosfato de adenosina. Se han encontrado canales K_{ATP} en células de diferentes tejidos, como las células cardíacas, células pancreáticas, músculos esqueléticos, músculos lisos, neuronas centrales y células de la adenohipófisis. Los canales se han relacionado con diversas funciones celulares, por ejemplo la secreción hormonal (insulina procedente de células beta pancreáticas, hormona del crecimiento y prolactina procedente de las células de la adenohipófisis), la vasodilatación (en células de músculo liso), la duración potencial de la acción cardíaca, la liberación de neurotransmisores en el sistema nervioso central.

Se ha descubierto que los moduladores de canales K_{ATP} son de gran importancia en el tratamiento de varias enfermedades. Ciertas sulfonilureas, utilizadas en el tratamiento de la diabetes mellitus no insulinodependiente, actúan estimulando la liberación de insulina a través de una inhibición de los canales K_{ATP} en las células beta pancreáticas.

Se ha descubierto que los abridores de los canales de potasio, que comprenden un grupo heterogéneo de compuestos, son capaces de relajar los músculos lisos vasculares y que, por tanto, se utilizan en el tratamiento contra la hipertensión. Además, los abridores de los canales de potasio pueden utilizarse como broncodilatadores en el tratamiento del asma y otras enfermedades diferentes.

Además, se ha demostrado que los abridores de los canales de potasio potencian el crecimiento de pelo y se utilizan en tratamientos contra la calvicie.

Los abridores de los canales de potasio también son capaces de relajar los músculos lisos de la vejiga urinaria y, por consiguiente, pueden usarse en tratamientos contra la incontinencia urinaria. Los abridores de los canales de potasio, los cuales relajan el músculo liso del útero, pueden usarse en el tratamiento del parto prematuro.

Por su acción sobre los canales de potasio del sistema nervioso central, estos compuestos pueden utilizarse para el tratamiento de diferentes enfermedades neurológicas y psiquiátricas como el Alzheimer, la epilepsia y la isquemia cerebral.

Dichos compuestos se consideran también útiles en el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna, la disfunción eréctil y la contracepción.

Los compuestos de la presente invención, que inhiben la secreción de insulina activando los canales de potasio de células beta, pueden ser utilizados en combinación con otros compuestos que pueden utilizarse para tratar la diabetes mellitus no insulinodependiente y la diabetes mellitus insulinodependiente, incluyendo la prevención o el ralentizamiento de la progresión de la alteración de la glucosa en ayunas (IFG) y la intolerancia a la glucosa (IGT). Ejemplos de este tipo de compuestos son las insulinas de acción prolongada y de acción corta, análogos de insulina, los insulinosensibilizantes, los secretagogos de la insulina, así como agentes hipoglucémicos oralmente activos como las sulfonilureas, por ejemplo glibenclamida y glipizida; biguanidas, por ejemplo metformina; derivados del ácido benzoico, por ejemplo repaglinida; tiazolidinadionas, por ejemplo troglitazona, rosiglitazona, pioglitazona y ciglitazona; glucagón como el péptido 1 (GLP-1), derivados de GLP-1 y análogos de GLP-1; inhibidores de la \alpha-glucosidasa, por ejemplo acarbosa y voglibosa, inhibidores de enzimas hepáticas responsables de la biosíntesis de la glucosa, por ejemplo los inhibidores de la fosforilasa del glicógeno.

Puesto que algunos abridores de K_{ATP} son capaces de antagonizar los espasmos vasculares de las arterias basilares o cerebrales, los compuestos de la presente invención pueden usarse en el tratamiento de los trastornos vasoespásticos como hemorragia subaracnoidea y migrañas.

Los abridores de los canales de potasio hiperpolarizan las neuronas e inhiben la liberación de neurotransmisores y se espera que los presentes compuestos puedan utilizarse en el tratamiento de diferentes enfermedades del sistema nervioso central, por ejemplo la epilepsia, la isquemia y las enfermedades neurodegenerativas, y en el alivio del dolor.

Recientemente se ha demostrado que la diazoxida (1,1-dióxido de 7-cloro-3-metil-2H-1,2,4-benzotiadiazina) y ciertos derivados de 1,1-dióxido de 3-(alquilamino)-4H-pirido[4,3-e]-1,2,4-tiadiazina inhiben la liberación de insulina por la activación de los canales K_{ATP} en células beta pancreáticas (Pirotte B. et al. Biochem. Pharmacol, 47, 1381-1386 (1994)); Pirotte B. et al., J. Med. Chem., 36, 3211-3213 (1993). Además, se ha demostrado que la diazoxida también retrasa la aparición de la diabetes en ratas BB (Vlahos WD et al. Metabolism 40, 39-46 (1991)). Con ratas obesas tipo Zucker, se ha demostrado que la diazoxida disminuye la secreción de insulina e incrementa la unión de los receptores de insulina y, en consecuencia, mejora la tolerancia a la glucosa y disminuye el aumento de peso (Alemzadeh R. et al. Endocrinol. 133, 705-712, 1993). Los compuestos que activan los canales K_{ATP} pueden usarse en el tratamiento de enfermedades caracterizadas por una sobreproducción de insulina y en el tratamiento y prevención de la diabetes.

La EP618209 expone una clase de derivados de la piridotiadiazina que tiene un grupo alquilo o un grupo alquilamino en la posición 3 del anillo de la tiadiazina. Estos compuestos son reconocidos como agonistas en el receptor de glutamato AMPA.

En J. Med. Chem. 1980, 23, 575-577, se describe la síntesis de 4(5)-amino y formilaminoimidazo-5(4) carboxamida, y sus propiedades como agentes de valor quimioterapéutico. Especialmente, se muestran los compuestos 1,1-dióxido de 3-amino-4,5-dihidroimidazo[4,5-e]-1,2,4-tiadiazina y 1,1-dióxido de 3-benzoilamino-4,5-dihidroimidazo[4,5-e]-1,2,4-tiadiazina.

El documento WO 97/26265 expone una clase de derivados fusionados de 1,2,4-tiadiazina y de 1,4-tiazina, útiles en el tratamiento de distintas enfermedades.

Descripción de la invención

La presente invención se refiere a derivados de 4H-tieno[3,2,-e]-1,2,4-tiadiazina de la fórmula general I:

1

donde

X e Y independientemente son hidrógeno, halógeno, perhalometilo, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6};

R^{1}, R^{2} y R^{3} independientemente son alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6}, carboxi, alcoxicarbonilo C_{1-6} o arilo, todos los cuales opcionalmente pueden ser mono- o polisubstituidos por halógeno, hidroxi, oxo, o arilo; o

R^{1} es tal como se ha definido anteriormente, y R^{2}-C-R^{3} forma el grupo cicloalquilo C_{3-6}, opcionalmente mono- o polisubstituido por alquilo C_{1-6}, perhalometilo, halógeno, hidroxi o arilo; o

-CR^{1}R^{2}R^{3} forma un sistema carbocíclico bicíclico o tricíclico, de 4 a 12 elementos, que puede opcionalmente ser mono- o polisubstituido por alquilo C_{1-6}, perhalometilo, halógeno, hidroxi o arilo; o

una sal derivada con un ácido o una base aceptable desde un punto de vista farmacéutico.

Dentro de su objetivo, la invención incluye todos los isómeros ópticos de los compuestos según la fórmula I, siendo algunos de los cuales ópticamente activos, así como sus mezclas que incluyen una mezcla racémica derivada. El objetivo de la invención también incluye todas las formas tautoméricas de los compuestos de la fórmula I así como metabolitos o profármacos.

El "metabolito" de un compuesto descrito en esta solicitud es un derivado activo de un compuesto descrito en la presente que se produce cuando el compuesto es metabolizado. Los metabolitos de los compuestos descritos en la presente pueden ser identificados mediante la administración de un compuesto a un huésped y análisis de las muestras de sangre del huésped, o mediante la incubación de compuestos con células hepáticas in vitro y análisis del incubante. Un "profármaco" es un compuesto que puede convertirse en un compuesto descrito en la solicitud in vivo, o tener el mismo metabolito activo que un compuesto descrito en esta solicitud.

Las sales incluyen sales de adición ácidas aceptables desde un punto de vista farmacéutico, sales metálicas aceptables desde un punto de vista farmacéutico o sales amónicas opcionalmente alquiladas, como clorhídricas, hidrobrómicas, hidroiódicas, fosfóricas, sulfúricas, trifluoroacéticas, tricloroacéticas, oxálicas, maléicas, pirúvicas, malónicas, succínicas, cítricas, tartáricas, fumáricas, mandélicas, benzoicas, cinámicas, metanosulfónicas, etano sulfónicas, pícricas y similares, e incluyen los ácidos relacionados con las sales aceptables desde un punto de vista farmacéutico catalogadas en la Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977) incorporada en la presente como referencia, o litio, sodio, potasio, magnesio y similares.

El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.

El término "perhalometilo" se refiere a trifluorometilo, triclorometilo, tribromometilo o triyodometilo.

El término "alquilo C_{1-6}" utilizado en la presente, solo o combinado, se refiere a una cadena de hidrocarburo saturada recta o ramificada que tiene un número indicado de átomos de carbono, como por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 4-metilpentilo, neopentilo, n-hexilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 1,2,2-timetilpropilo y similares.

El término "alcoxi C_{1-6}" utilizado en la presente, solo o combinado, se refiere a un substituyente monovalente recto o ramificado que comprende un grupo alquilo C_{1-6} unido a través de un oxígeno de éter que tiene su enlace de valencia libre del oxígeno de éter y que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, pentoxi.

El término "alquenilo C_{2-6}" utilizado en la presente se refiere a una cadena de hidrocarburo insaturada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y un enlace doble, como por ejemplo vinilo, 1-propenilo, alilo, isopropenilo, n-butenilo, n-pentenilo y n-hexenilo.

El término "alquinilo C_{2-6}" utilizado en la presente se refiere a hidrocarburos no saturados que contienen enlaces triples, por ejemplo –C\equivCH, -C\equivCCH_{3}, -CH_{2}C\equivCH, -CH_{2}CH_{2}C\equivCH, -CH(CH_{3})C\equivCH, y similares.

El término "alcoxicarbonilo C_{1-6}" utilizado en la presente se refiere a un substituyente monovalente que comprende un grupo alcoxi C_{1-6} unido a través de un grupo carbonilo; por ejemplo metoxicarbonilo, carbetoxi, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, 3-metilbutoxicarbonilo, n-hexiloxicarbonilo y similares.

El término "cicloalquilo C_{3-6}" utilizado en la presente se refiere a un radical de un hidrocarburo cíclico saturado con un número indicado de carbonos como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo.

El término "arilo" utilizado en la presente se refiere a fenilo, 1-naftilo o 2-naftilo.

El término "sistema carbocíclico bicíclico o tricíclico de 4 a 12 elementos" utilizado en la presente se refiere a un substituyente monovalente que comprende una estructura bicíclica o tricíclica formada por de 4 a 12 átomos de carbono, como biciclo[2.1.1]hexano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, octahidropentaleno, biciclo[2.2.0]hexano, adamantano, noradamantano o triciclo(4.3.1.1(3,8)) undecano.

En una forma de realización de la invención, X es halógeno, por ejemplo cloro.

En otra forma de realización de la invención, Y es hidrógeno.

En otra forma de realización de la invención, R^{1}, R^{2} y R^{3} son alquilo C_{1-6}.

En otra forma de realización de la invención, R^{1} es alquilo C_{1-6}, por ejemplo metilo o etilo.

En otra forma de realización de la invención, R^{1} es carboxi o alcoxicarbonilo C_{1-6}, por ejemplo carbetoxi.

En otra forma de realización de la invención, R^{1} es arilo, por ejemplo fenilo.

En otra forma de realización de la invención, R^{2}-C-R^{3} forma un grupo cicloalquilo C_{3-6}, es decir un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.

En otra forma de realización de la invención, -CR^{1}R^{2}R^{3} forma un sistema carbocíclico tricíclico, por ejemplo adamantano.

Los compuestos específicos de la invención son:

1,1-Dióxido de 3-terc-butilamino-6-cloro-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazina,

1,1-Dióxido de 6-cloro-3-(1,1-dimetilpropilamino)-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4- tiadiazina,

1,1-Dióxido de 6-cloro-3-(1-metilciclopropil)amino-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4- tiadiazina,

1,1-Dióxido de 6-cloro-3-(2-hidroxi-1,1-dimetiletilamino)-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4- tiadiazina,

1,1-Dióxido de 6-cloro-3-(1,1,3,3-tetrametilbutilamino)-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4- tiadiazina.

Otros compuestos específicos de la invención son:

1,1-Dióxido de 3-(1-adamantil(amino-6-cloro-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazina,

Éster etílico del ácido 1-(6-cloro-1,4-dihidro-1,1-dioxo-tieno[3,2-e]- 1\lambda^{6},2,4-tiadiazin-3-ilamino)-ciclopropanocarboxílico,

1,1-Dióxido de 6-cloro-3-(1-metil-1-feniletil)amino-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4- tiadiazina,

1,1-Dióxido de 6-cloro-3-(1-hidroximetilciclopentil)amino-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4- tiadiazina,

Ácido 1-(6-cloro-1,4-dihidro-1,1-dioxo-tieno[3,2-e]-1\lambda^{6},2,4- tiadiazin-3-ilamino)-ciclopropanocarboxílico,

1,1-Dióxido de 6-cloro-3-(1-metilciclobutil)amino-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4- tiadiazina,

1,1-Dióxido de 6-cloro-3-(1-metilciclohexil)amino-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4- tiadiazina,

1,1-Dióxido de 6-cloro-3-(1-metilciclopentil)amino-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4- tiadiazina,

1,1-Dióxido de 6-cloro-3-(1-etilciclobutil)amino-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4- tiadiazina.

Los compuestos de la presente invención interactúan con los canales de potasio y por tanto actúan como abridores o bloqueadores de los canales de potasio regulados por ATP, los cuales los hacen útiles en el tratamiento de distintas enfermedades del sistema cardiovascular, como la isquemia cerebral, la hipertensión, las cardiopatías isquémicas, la angina pectoral y las cardiopatías coronarias; el sistema pulmonar; el sistema gastrointestinal; el sistema nervioso central y el sistema endocrino.

Puesto que algunos abridores de K_{ATP} son capaces de antagonizar los espasmos vasculares en arterias basilares o cerebrales, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en el tratamiento de trastornos vasoespásticos como la hemorragia subaracnoidea y migrañas.

Los compuestos de la presente invención también pueden utilizarse en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la disminución del flujo sanguíneo de los músculos esqueléticos como la enfermedad de Raynaud y la claudicación intermitente.

Además, los compuestos de la invención pueden utilizarse en el tratamiento de enfermedades crónicas de las vías respiratorias, incluyendo el asma, y en el tratamiento de la inestabilidad muscular derivada de la obstrucción del flujo de salida de la orina de la vejiga y consecuentemente de las piedras en el riñón, ayudándolas a pasar a lo largo de la uretra.

Los presentes compuestos también podrían utilizarse en el tratamiento de los trastornos asociados a alteraciones de los movimientos gastrointestinales como el síndrome del intestino irritable. Además, estos compuestos pueden utilizarse en el tratamiento del parto prematuro y la dismenorrea.

Los abridores de los canales de potasio hiperpolarizan las neuronas e inhiben la liberación de neurotransmisores y se espera que dichos compuestos puedan utilizarse en el tratamiento de diversas enfermedades del sistema nervioso central, como la epilepsia, isquemia y enfermedades neurodegenerativas, y en el alivio del dolor.

Además, los abridores de los canales de potasio potencian el crecimiento de pelo, por consiguiente, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en el tratamiento de la calvicie.

\newpage

Los abridores de los canales de potasio también relajan los músculos lisos de la vejiga urinaria, de modo que los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en tratamientos para la incontinencia urinaria.

En enfermedades como la nesidioblastosis y la insulinoma, en las que una hipersecreción de insulina causa hipoglucemias severas, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse para reducir la secreción de la insulina. En casos de hiperinsulinemia e insulinorresistencia en obesos se ha podido comprobar con frecuencia. Esta condición podría conducir al desarrollo de la diabetes no insulinodependiente (NIDDM). Los abridores de los canales de potasio, y por tanto los compuestos de la presente invención, pueden ser utilizados para contrarrestar la hiperinsulinemia y de ese modo prevenir la diabetes y reducir la obesidad. En el tratamiento de la NIDDM de hiperinsulinemia con abridores de los canales de potasio, y por tanto los compuestos presentes, puede ser beneficioso devolver la sensibilidad a la glucosa y a la secreción normal de insulina. De esta manera, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en el tratamiento de la NIDDM.

En casos precoces de diabetes insulinodependiente (IDDM) o de estado prediabético, los abridores de los canales de potasio y por tanto los presentes compuestos pueden utilizarse para inducir el reposo de las células beta pancreáticas, lo cual puede prevenir la progresión de la enfermedad autoinmune.

Los abridores de los canales de potasio de la presente invención pueden ser administrados combinados con un inmunosupresor o con un agente como la nicotinamida, que reducirá la degeneración autoinmune de las células beta.

Otro aspecto de esta invención es la combinación del reposo de las células beta con un tratamiento de protección de las células beta contra la deficiencia/citotoxicidad de las células beta mediada por la citoquina. La diabetes insulinodependiente o de tipo 1 (IDDM) así como la aparición tardía de IDDM (también conocida como tipo 1.5. por ejemplo pacientes de tipo 2 no insulinodependiente (NIIDM) con autoreactividad contra epítopos de células beta que posteriormente se vuelven insulinodependientes) se caracteriza por tener monocitos/linfocitos autoreactivos circulantes que se dirigen a islotes/células beta y liberan sus citoquinas. Algunas de estas citoquinas (por ejemplo la interleuquina-1b (IL-1b), factor de necrosis tumoral a (TNFa) e interferón g (IFNg)) son particularmente tóxicas para las células beta, por ejemplo a través de la inducción de óxido nítrico (NO) y otros radicales libres. La inhibición de esta citotoxicidad, por ejemplo mediante una administración conjunta de nicotinamida (NA), un derivado u otros compuestos protectores de la citoquina a pacientes prediabéticos/diabéticos tratados con el compuesto PCO es un ejemplo de este aspecto. La nicotinamida pertenece a la familia de la vitamina B y se deriva del ácido nicotínico por amidación del grupo carboxilo. Esto no interfiere en ninguna de las propiedades farmacológicas de la nicotina. La NA se convierte en NAD+, la cual actúa como una coenzima para las proteínas implicadas en la respiración de los tejidos. La NA ha sido propuesta para influir varios de los eventos moleculares intracelulares putativos que siguen al ataque inmune en las células beta. Los experimentos en animales y experimentos anteriores no ciegos en seres humanos han demostrado un papel protector de este compuesto contra la IDDM así como en la destrucción de las células beta mediada por citoquina/inmune.

Otro aspecto de esta solicitud concierne al uso de un compuesto PCO solo o en combinación con el inhibidor de la deficiencia de las células beta mediada por citoquina/inmune, en transplantes, por ejemplo el transplante de islotes en pacientes diabéticos. El uso de uno o varios de estos tratamientos puede reducir el riesgo de rechazo de células beta/islotes transplantados / páncreas/células beta diseñadas por ingeniería genética.

Los compuestos de la presente invención, que actúan como bloqueantes de los canales K_{ATP}, pueden utilizarse en el tratamiento de NIDDM.

Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en el tratamiento o la prevención de enfermedades del sistema endocrino como la hiperinsulinemia y la diabetes, incluyendo la prevención o el ralentizamiento de la progresión de la alteración de la glucosa en ayunas (IFG) y la intolerancia a la glucosa (IGT).

En consecuencia, en otro aspecto la invención se refiere a un compuesto de la fórmula general I o a una sal de adición ácida derivada aceptable desde un punto de vista farmacéutico, para su uso como sustancia terapéuticamente aceptable, preferiblemente para su uso como una sustancia terapéuticamente aceptable en el tratamiento de la hiperinsulinemia y el tratamiento o la prevención de la diabetes, NIDDM, y en la prevención o el ralentizamiento de la progresión de la alteración de la glucosa en ayunas (IFG) y la intolerancia a la glucosa (IGT).

Además, la invención también se refiere al uso de los compuestos inventivos de la fórmula I como medicamentos adecuados para el tratamiento de la hiperinsulinemia y para el tratamiento o la prevención de la diabetes, NIDDM, y para la prevención o el ralentizamiento de la progresión de la alteración de la glucosa en ayunas (IFG) y la intolerancia a la glucosa (IGT).

Además, la composición farmacéutica de la invención puede comprender un compuesto de fórmula I combinado con uno o más compuestos farmacológicamente activos, por ejemplo un material contra la diabetes u otro material farmacológicamente activo. Los antidiabéticos adecuados comprenden insulina de acción prolongada y de acción corta, análogos de insulina así como agentes hipoglucémicos oralmente activos como las sulfonilureas, por ejemplo glibenclamida y glipizida; biguanidas, por ejemplo metformina; derivados del ácido benzoico, por ejemplo repaglinida; tiazolidinadionas, por ejemplo troglitazona, rosiglitazona, pioglitazona y ciglitazona; glucagón como el péptido 1 (GLP-1), derivados de GLP-1 y análogos de GLP-1; inhibidores de la \alpha-glucosidasa, por ejemplo acarbosa y voglibosa, inhibidores de enzimas hepáticas responsables de la biosíntesis de la glucosa, por ejemplo los inhibidores de la fosforilasa del glicógeno.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a métodos para la preparación de los compuestos mencionados anteriormente. Los métodos comprenden:

a) la reacción de un compuesto de fórmula II:

2

donde X e Y son tal como se han definido anteriormente, y Z es un grupo de salida como alcoxi, alquiltio, trimetilamino, metilsulfinilo, metilsulfonilo o halógeno, preferentemente cloro, bromo o yodo, más preferentemente fluoro o cloro, con un compuesto de la fórmula III:

(III)H_{2}N---

\melm{\delm{\para}{R ^{3} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{1} }}

---R^{2}

donde R^{1}, R^{2} y R^{3} son tal como se han definido anteriormente para formar un compuesto de la fórmula general I usando los procedimientos descritos por ejemplo por T. H. Cronon et al., J. Med. Chem. 11, 136 (1968); L. Raffa et al., Farmaco Ed. Sci. 29, 411 (1974); B. Pirotte et al., J. Med. Chem. 36, 3211 (1993);

b) la reacción de un compuesto de fórmula IV:

4

donde X e Y son tal como se han definido anteriormente, con un compuesto de la fórmula III, o una sal derivada apropiada en presencia de P_{2}0_{5} y una amina terciaria con un punto alto de ebullición o una sal derivada apropiada usando un procedimiento descrito por Jensen K.G. y Pedersen E.B., Chem. Scr., 20, 248-250 (1988) y Andersen L., Nielsen F.E. y Pedersen E.B., Chem. Scr., 29, 45-49 (1989), para formar un compuesto de la fórmula general I;

c) la reacción de un compuesto de la fórmula IV:

5

\newpage

donde X e Y son tal como se han definido anteriormente, con un compuesto de la fórmula III, o una sal derivada apropiada en presencia de tetracloruro de titanio y un disolvente con el que puede formarse un complejo, como por ejemplo tetrahidrofurano, o una mezcla de tolueno y anisol, según los métodos descritos en R.I. Fryer, J.V. Earley, G.F. Field, W. Zally, y L.H. Sternbach, J. Org. Chem. 34, 1143-1145 (1969); J.B. Press et al., J.Med.Chem. 22, 725-731 (1979); o G. Roma et al. Eur.J.Med.Chem. 26, 489-496 (1991), para formar un compuesto de la fórmula general I;

d) la reacción de un compuesto de fórmula V

6

donde X e Y son tal como se han definido anteriormente, con un compuesto de la fórmula VI

(VI)R^{2}---

\melm{\delm{\para}{R ^{3} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{1} }}

---NCO

donde R^{1}, R^{2} y R^{3} son tal como se han definido anteriormente usando el método descrito por Chern J.W. et al., J. Heterocycl. Chem., 27, 1909-1915 (1990), para formar un compuesto de la fórmula general I;

e) la reacción de un compuesto de la fórmula V

8

donde X e Y son tal como se han definido anteriormente, con un compuesto de la fórmula VII

9

donde R^{1}, R^{2} y R^{3} son tal como se han definido anteriormente usando el método descrito por Chern J.W. et al., J. Heterocycl. Chem., 27, 909-1915 (1990), para formar un compuesto de la fórmula general I;

f) la reacción en presencia de una base de un compuesto de fórmula VIII

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o una sal derivada apropiada, donde X e Y son tal como se han definido anteriormente, y R^{4} es hidrógeno o R^{5}OC(=O), donde R^{5} es alquilo C_{1-6}, con un compuesto de fórmula IX

(IX)R^{2}---

\melm{\delm{\para}{R ^{3} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{1} }}

---N=C=S

donde R^{1}, R^{2} y R^{3} son tal como se han definido anteriormente, para formar un aducto que puede tener cualquiera de las dos estructuras X o XI o ser una mezcla de las dos

12

13

cualquiera de las cuales por ciclización, por ejemplo mediante el tratamiento con fosgeno en un disolvente adecuado, forma un compuesto de la fórmula general I, si R^{4} es hidrógeno, y un compuesto de la fórmula general XII si R^{4} es R^{5}OC(=O), donde R^{5} es alquilo C_{1-6};

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g) la hidrolización y posterior descarboxilación de un compuesto de la fórmula general XII

15

para formar un compuesto de la fórmula general I, por ejemplo por calentamiento del compuesto de partida en una base acuosa.

Los materiales de partida son tanto compuestos conocidos o compuestos que pueden prepararse en analogía con la preparación de compuestos conocidos o en analogía con métodos conocidos como describe por ejemplo Huang B.-S., et al., J. Med. Chem., 23, 575-7 (1980), Ofitserov V.I. et al., Khim. Geterotsikl. Soedin., 1119-22 (russ.) (1976), Topliss J. G., U.S. 3,641,017 (1972), Kotovskaya S. K. et al., Khim.-Farm. Zh., 13, 54-57 (russ.) (1979), Meyer R. F., J. Heterocycl. Chem., 6, 407-408 (1969) y Hattori M., Yoneda M., y Goto M., Bull. Chem. Soc. Jap.,46, 1890-1 (1973), Williams T.R. y Cram D.J., J. Org. Chem., 38, 20-26 (1973), Barnes A.C., Kennewell P.D. y Tailor J.B., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1973, 776-777, Stoss y Satzinger, Chem. Ber., 109,2097(1976), Kresze G., Hatjiissaak A., Phosphorus Sulfur, 29, 41-47 (1987), Dillard R.D., Yen T.T., Stark P., Pavey D.E., J. Med. Chem., 23, 717-722 (1980).

Métodos farmacológicos

La capacidad de interacción de los compuestos con los canales de potasio puede determinarse con métodos diferentes. Cuando se utilizan las técnicas del parche de membrana (Hamill O.P., Marty A., Neher E., Sakmann B. y Sigworth F.J., Plügers Arch., 391, 85-100 (1981)), puede registrarse la corriente iónica a través de un único canal de célula.

La actividad de los compuestos como abridores de los canales de potasio también puede medirse como la relajación de los anillos de aorta de rata según el siguiente procedimiento:

Una sección de aorta torácica de rata entre el arco aórtico y el diafragma fue disecada y colocada como preparaciones de anillo como describe Taylor P.D. et al, BritJ.Pharmacol, 111, 42-48 (1994).

Después de un período de equilibrado de 45 min. bajo una tensión de 2 g, las preparaciones fueron contraídas para conseguir el 80% de respuesta máxima mediante la concentración requerida de fenilefrina. Cuando la respuesta de la fenilefrina se estabilizó, los vasodilatadores potenciales fueron añadidos al baño de manera acumulativa en pequeños volúmenes usando incrementos de media densidad molar a intervalos de 2 min. La relajación fue expresada en porcentaje de tensión contraída. La potencia de un compuesto fue expresada como la concentración requerida para obtener un 50% de relajación del tejido.

En la célula beta pancreática, la abertura de los canales K_{ATP} puede determinarse midiendo el cambio posterior en la concentración de Ca^{2+} citoplásmico libre según el método de Arkhammar P. et al., J. Biol. Chem., 262, 5448-5454 (1987).

El efecto de un abridor de los canales K_{ATP} y un bloqueante de los canales K_{ATP} sobre las células beta pancreáticas puede determinarse midiendo el flujo ^{86}Rb^{+} de una línea de células \beta según el siguiente método.

Flujo ^{86}Rb^{+} de una línea de células \beta

La línea celular RIN 5F fue cultivada en RPMI 1640 con Glutamax I, complementada con 10% de suero fetal bovino (de GibcoBRL, Escocia, Reino Unido) y mantenida en un atmósfera de 5% de CO_{2}/95% de aire a 37°C. Las células fueron extraídas con una solución de tripsina-EDTA (de GibcoBRL, Escocia, Reino Unido), resuspendidas en un medio, se añadió 1 mCi/ml ^{86}Rb^{+} y fueron replantadas en placas de microtitulación (grupos de 96 pocillos 3596, estériles, de Costar Corporation, MA, USA) a una densidad de 50000 células/pocillo en 100 \mul/pocillo, y dejadas crecer durante 24 horas antes de su uso en un ensayo.

Las placas fueron lavadas 4 veces con un tampón Ringer (150 mM NaCl, 10 mM Hepes, 3.0 mM KCl, 1.0 mM CaCl_{2}, 20 mM Sucrosa, pH 7.1). Se añadieron ochenta \mul de tampón Ringer y 1 \mul de compuesto de control o de prueba disuelto en DMSO. Tras la incubación durante 1 h a temperatura ambiente con una tapa, 50 \mul del sobrenadante fueron transferidos a PicoPlates (Packard Instrument Company, CT, USA) y se añadieron 100 \mul de MicroScint40 (Packard Instrument Company, CT, USA). Las placas fueron contadas en el TopCount (Packard Instrument Company, CT, USA) durante 1 min/pocillo en el programa ^{32}P.

El cálculo de EC_{50} y E_{max} se realizó por SlideWrite (Advanced Graphics Software, Inc., CA, USA) usando una curva logística de cuatro parámetros: y = (a-d)/(1+(x/c)^{b})+d, donde a = la actividad estimada en una concentración cero, b = un factor de inclinación, c = la concentración en medio de la curva y, d = la actividad estimada en una concentración infinita. EC_{50} = c y E_{max} = d, cuando la curva alcanza concentraciones infinitas.

El efecto de los moduladores de los canales K_{ATP} sobre las células beta pancreáticas puede determinarse midiendo los cambios cualitativos en el potencial de la membrana en la línea celular \beta-TC3 productora de la insulina usando técnicas con imágenes fluorescentes.

Se utilizó una sonda fluorescente del potencial de la membrana DiBAC. Las células fueron mantenidas en un tampón de Ca^{2+} -HEPES complementado con 10 mM de glucosa. Después de 5 s. de cada 60 s. de fase de ensayo se añadió el compuesto. Se utilizaron 48 pocillos en cada grupo, llevando aproximadamente 1h. Las mismas células fueron nuevamente utilizadas, ahora añadiendo 25 mM KCl tras 5 segundos, y se controló el aumento inducido por la despolarización en la fluorescencia de DiBAC durante 55 segundos.

Además, el efecto de los moduladores de los canales K_{ATP} sobre las células pancreáticas beta puede determinarse midiendo el aumento o la disminución de la liberación de insulina de las líneas de células beta productoras de insulina o de islotes aislados.

El efecto de los moduladores de los canales K_{ATP} puede medirse mediante el siguiente procedimiento:

Las células beta son cultivadas cambiando el medio cada tres o cuatro días. Las células son entonces sembradas en placas de microtitulación de 96 pocillos y se dejan en cultivo durante tres días a 38°C, con 5% de CO_{2} y una humedad del 95%.

Las células se lavan con un tampón NN (+10mM Hepes + 0.1% BSA) durante un minuto y se añade glucosa (conc. final 22mM), IBMX (conc. final 0.1 mM) y compuestos (conc. final de 5x10^{-5} M - 5x10^{-8} M). Todas las células son posteriormente incubadas durante tres horas (38°C, 5% de CO_{2} y 95% de humedad).

Los sobrenadantes son recogidos en unos pocillos de microtitulación miniabsorbentes de Greiner y congelados. La insulina se mide con las técnicas de Elisa.

Los compuestos de la presente invención presentan una gran potencia en la prueba de liberación de la insulina y una elevada selectividad en comparación con la relajación de la prueba de los anillos de aorta de rata.

Composiciones farmacéuticas

La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden, como ingrediente activo, al menos uno de los compuestos de la fórmula general I o una sal derivada aceptable desde un punto de vista farmacéutico y, normalmente, este tipo de composición también contiene un soporte o diluyente aceptable desde un punto de vista farmacéutico.

Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto según la presente invención pueden prepararse con técnicas convencionales, por ejemplo como las descritas en Remington: The science and Practise of Pharmacy, 19th Ed. 1995. Las composiciones pueden tener formas convencionales, como cápsulas, comprimidos, aerosoles, soluciones, suspensiones o aplicaciones tópicas.

Las composiciones típicas incluyen un compuesto de fórmula I o una sal de adición ácida derivada aceptable desde un punto de vista farmacéutico, en relación con un excipiente aceptable desde un punto de vista farmacéutico que puede ser un soporte o un diluyente o estar diluido con un soporte, o incluido dentro de un soporte que puede tener la forma de una cápsula, sobre, papel u otro envase. Para la fabricación de las composiciones, pueden usarse técnicas convencionales para la preparación de composiciones farmacéuticas. Por ejemplo, el compuesto activo será normalmente mezclado con un soporte, o diluido con un soporte, o incluido en un soporte, que puede estar en forma de ampolla, cápsula, sobre, papel u otro envase. Cuando el soporte sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semi-sólido o líquido, y actúa como un vehículo, excipiente o medio para el compuesto activo. El compuesto activo puede estar absorbido en un envase con sólidos granulosos como por ejemplo en un sobre. Algunos ejemplos de soportes adecuados son agua, soluciones salinas, alcoholes, glicoles de politileno, aceite de ricino polihidroxietoxilado, jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva, gelatina, lactosa, sulfato de calcio, sucrosa, ciclodextrina, amilosa, estearato magnésico, talco, gelatina, ágar, pectina, acacia, ácido esteárico o éteres de alquilo con bajo contenido en celulosa, ácido silícico, ácidos grasos, aminas del ácido graso, monoglicéridos y diglicéridos de ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos de pentaeritritol, polioxietileno, hidroximetilcelulosa y polivinilpirrolidona. De la misma manera, el soporte o diluyente puede incluir cualquier material de liberación sostenida conocido en la técnica, como monoestearato de glicerilo o diestearato de gliceriolo, solo o mezclado con una cera. Las formulaciones también pueden incluir agentes humectantes, agentes de emulsiones y de suspensión, conservantes, edulcorantes o sustancias aromatizantes. Las formulaciones de la invención pueden ser formuladas para permitir una liberación rápida, sostenida o retrasada del ingrediente activo después de su administración a un paciente mediante procedimientos bien conocidos en la técnica.

Las preparaciones farmacéuticas pueden ser esterilizadas y mezcladas, si se desea, con agentes auxiliares, emulgentes, sales para influir en la presión osmótica, tampones y/o sustancias colorantes y similares, lo cual no perjudica la reacción con los compuestos activos.

La vía de administración puede ser cualquier vía que transporte eficazmente el compuesto activo hasta el sitio de acción apropiado o deseado, por ejemplo por vía oral, nasal, pulmonar, transdérmica o parenteral, por ejemplo, rectal, depositada, subcutánea, intravenosa, intrauretral, intramuscular, intranasal, tópica, solución oftálmica o pomada, prefiriéndose la vía oral.

Si se utiliza un soporte sólido para la administración oral, la preparación puede estar en forma de comprimidos, en polvo en una cápsula de gelatina dura o en forma de granulado o puede estar en forma de comprimido o pastilla. Si se utiliza un soporte líquido, la preparación puede estar en forma de jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda o líquido inyectable estéril como una solución o suspensión líquida acuosa o no acuosa.

Para la administración por vía nasal, la preparación puede contener un compuesto de fórmula I disuelto o suspendido en un soporte líquido, en particular un soporte acuoso, para su aplicación en aerosol. El soporte puede contener aditivos como agentes de solubilización, por ejemplo propilenoglicol, agentes tensioactivos, intensificadores de la absorción como lecitina (fosfatidilcolina) o ciclodextrina, o conservantes como los parabenos.

Para la aplicación por vía parenteral, son particularmente adecuadas las suspensiones o soluciones inyectables, preferiblemente las soluciones acuosas con el compuesto activo disuelto en aceite de ricino polihidroxilado.

Los comprimidos, las píldoras o las cápsulas que contienen talco y/o un soporte de carbohidrato o un aglutinante o similar son particularmente adecuados para la administración por vía oral. Los soportes preferidos para comprimidos, píldoras o cápsulas incluyen lactosa, almidón de maíz y/o almidón de patata. Un jarabe o elixir puede usarse en casos en los que puede emplearse un vehículo endulzado.

Mediante técnicas convencionales de fabricación puede prepararse un comprimido típico apropiado para su uso en este método, el cual contiene:

Compuesto activo	5.0 mg
Lactosum	67.8 mg Ph.Eur.
Avicel®	31.4 mg
Amberlite®	1.0 mg
Ésteres de magnesio	0.25 mg Ph.Eur.

Los compuestos de la invención pueden administrarse a un mamífero, especialmente a un ser humano, en necesidad de este tratamiento, prevención, eliminación, alivio o mejora de diferentes enfermedades, como se ha mencionado anteriormente, y especialmente de enfermedades del sistema endocrino como la hiperinsulinemia y la diabetes. Estos mamíferos incluyen también animales, tanto animales domésticos como por ejemplo animales de casa, y animales no domésticos como los salvajes.

Los compuestos de la invención pueden administrarse en forma de metal alcalino o una sal derivada de metal alcalinotérreo, simultáneamente o junto con un soporte o un diluyente aceptable desde un punto de vista farmacéutico, especialmente y preferiblemente en forma de una composición farmacéutica derivada, en una cantidad apropiada.

Los compuestos según la invención son eficaces en un amplio margen de dosis. Por ejemplo, en un tratamiento para seres humanos, dosificaciones de 0.05 a 1000 mg aproximadamente, preferiblemente de 0.1 a 500 mg aproximadamente de un compuesto de fórmula I, pueden administrarse convenientemente de 1 a 5 veces al día. La dosificación más preferida se encuentra aproximadamente entre 1 mg y 100 mg al día. La dosificación exacta dependerá del modo y forma de administración, del sujeto que se debe tratar y del peso corporal del sujeto, y de las preferencias y experiencia del médico o veterinario a cargo.

En general, los compuestos se administran en forma de una dosificación unitaria que comprende aproximadamente entre 1 y 100 mg de compuestos de fórmula I dentro o junto a un soporte aceptable desde un punto de vista farmacéutico por dosificación unitaria.

Normalmente, las formas de dosificación adecuadas para la administración oral, nasal, pulmonar o transdérmica comprenden aproximadamente entre 0.05 mg y 1000 mg, preferiblemente entre aproximadamente 0.1 mg y 500 mg de los compuestos de fórmula I mezclados con un soporte o un diluyente aceptable desde un punto de vista farmacéutico.

Se considera esencial para esta invención cualquier característica nueva o combinación de características descritas en la presente.

Ejemplos

El proceso para la preparación de los compuestos de fórmula I se ilustra adicionalmente en los siguientes ejemplos, los cuales, no obstante, no están elaborados como limitación.

Ejemplo 1 1,1-Dióxido de terc-butilamino-6-cloro-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazina

Una solución de 1,1-dióxido de 3.6-dicloro-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazina (5.0 g, 19.45 mmol ) en terc-butilamino (20 ml, 0.19 mol ) fue agitada durante 20 h a 125°C en un frasco cerrado herméticamente. La solución enfriada fue concentrada al vacío y el residuo fue agitado con agua (25 ml), seguido de un ajuste a pH 2 con 4M de ácido clorhídrico. El precipitado obtenido fue aislado por filtración, lavado con agua y entonces redisuelto en 1 N hidróxido sódico (130 ml), seguido de un tratamiento con carbón decolorante. Después de la filtración, la solución clara fue acidificada hasta un pH 2 y el precipitado fue filtrado y recristalizado del metanol para dar 2.91 g (52%) del compuesto puro del título; punto de fusión 368-372°C; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta1.37 (s, 9H), 6.79 (br s, 1H), 7.11 (s, 1 H), 10.55 (br s, 1H); MS: m/e 293/295 (M+); (C_{9}H_{12}N_{3}Cl_{1}O_{2}S_{2}) calc. C 36.79 H 4.12 N 14.30 Cl 12.07 S 21.83, obtenido C 36.90 H 4.11 N 14.18 Cl 12.05 S 21.89.

Ejemplo 2 1,1-Dióxido de 6-cloro-3-(1,1-dimetilpropilamino)-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4- tiadiazina

Una solución de 1,1-dióxido de 3,6-dicloro-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazina (5.0 g, 19.45 mmol) en 1,1-dimetilpropilamina (10 ml, 85.7 mmol) fue agitada durante 30 h a 125°C en un frasco cerrado herméticamente. La solución enfriada fue concentrada al vacío y el residuo fue agitado con agua (25 ml) seguido de un ajuste a pH 2 con 4M de ácido clorhídrico. El precipitado obtenido fue aislado por filtración, lavado con agua y entonces redisuelto con un ligero calentamiento en 1 N hidróxido sódico (130 ml), seguido de un tratamiento con carbón decolorante. Después de la filtración, la solución clara fue acidificada hasta un pH 2 y el precipitado fue filtrado y recristalizado del metanol para dar 3.38 g (56%) del compuesto puro del título; punto de fusión 359-360°C; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 0.82(t, 3H), 1.31 (s, 6H), 1,73 (q, 2H), 6.67 (br s, 1H), 7,12 (s, 1H), 10.57 (br s, 1H); MS: m/e 307/309 (M+); (C_{10}H_{14}N_{3}Cl_{1}O_{2}S_{2}) calc. C 39.02 H 4.58 N 13.65 Cl 11.52 S 20.83, obtenido C 39.10 H 4.58 N 13.48 Cl 11.69 S 20.97.

Ejemplo 3 1,1-Dióxido de 6-cloro-3-(1-metil-ciclopropil)amino-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4- tiadiazina

Una solución de 1,1-dióxido de 3,6-dicloro-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazina (386 mg, 1.5 mmol) en 1-metilciclopropilamina (1.0 g, 14 mmol) fue agitada durante 24 h a 85°C en un frasco cerrado herméticamente. La solución enfriada fue concentrada al vacío y el residuo agitado con acetato de etilo (1-2 ml) y filtrado. El precipitado blanco fue agitado en 4M de ácido clorhídrico (5 ml) durante 2 h y entonces filtrado y cromatografiado en gel de sílice con acetato de etilo para dar 112 mg (26%) del compuesto puro del título; punto de fusión 251-252°C dec; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 0.65-0.79 (m, 4H), 1.36 (s, 3H), 7.11 (s, 1H), 7.82 (br s, 1H), 10.78 (br s, 1H); MS: m/e 291/293 (M+); (C_{9}H_{10}N_{3}Cl_{1}O_{2}S_{2}) calc. C 37.05 H 3.45 N 14.40, obtenido C 36.96 H 3.53 N 14.15.

Ejemplo 4 1,1-Dióxido de 6-cloro-3-(2-hidroxi-1,1-dimetiletilamino)-4H-tieno[3,2-e]- 1,2,4-tiadiazina

Una solución de 1,1-dióxido de 3,6-dicloro-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4tiadiazina (0.3 g, 1.17 mmol) en 2-amino-2-metil-1-propanol (2 ml, 21 mmol) fue agitada durante 40 h a 120°C en un frasco cerrado herméticamente. Se añadió agua (5 ml) a la solución enfriada y el pH fue ajustado a <2 mediante la adición de 4M de ácido clorhídrico. El precipitado obtenido fue aislado por filtración, lavado con agua y recristalizado de metano)/agua para dar 51 mg (14%) del compuesto puro del título; punto de fusión 224-226°C; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1.30 (s, 6H), 3.43 (s, 2H), 5,17 (br s, 1H), 6.63 (br s, 1H), 7.10 (s, 1H), 10.90 (s, 1H); MS: m/e 309/311 (M+).

Ejemplo 5 1,1-Dióxido de 6-cloro-3-(1,1,3,3-tetrametil-butilamino)-4H-tieno[3,2-e]- 1,2,4-tiadiazina

Una solución de 1,1-dióxido de 3,6-dicloro-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazina (0.5 g, 1.95 mmol) en 1,1,3,3-tetrametilbutilamina (5 ml, 31 mmol) fue agitada durante 44 h a 120°C en un frasco cerrado herméticamente. Se añadió agua (25 ml) a la solución enfriada y se ajustó el pH a <2 mediante la adición de 4M de ácido clorhídrico. El precipitado obtenido fue aislado por filtración, lavado con agua y entonces redisuelto en IN hidróxido sódico (15 ml) a 50-60°C, seguido de un tratamiento con carbón decolorante. Después de la filtración, la solución clara fue acidificada hasta pH2 mediante la adición de 4M de ácido clorhídrico y el precipitado fue filtrado y recristalizado del metanol para dar 207 mg (31%) del compuesto puro del título; punto de fusión 369-371°C dec; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 0.98 (s, 9H), 1.42 (s, 6H), 1,86 (s, 2H), 6.75 (br s, 1 H), 7,12 (s, 1 H), 10.55 (s, 1 H); MS: m/e 349/351 (M+); (C_{13}H_{20}N_{3}Cl_{1}O_{2}S_{2}) calc. C 44.63 H 5.76 N 12.01, obtenido C 44.74 H 5.78 N 11.84.

Ejemplo 6 1,1-Dióxido de 3-(1-adamantil)amino-6-cloro-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazina

Una mezcla de 1,1-dióxido de 3,6-dicloro-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazina (1.0 g, 3.9 mmol), hidrocloruro de 1-adamantanamina (1.46 g, 7.8 mmol) y trietiamina (1.1 ml, 7.8 mmol) en etanol (6 ml) fue agitada durante 41 h a 120°C en un frasco cerrado herméticamente. La solución enfriada fue concentrada al vacío y el residuo fue agitado con agua (50 ml) seguido de un ajuste a pH <2 con 4M de ácido clorhídrico. La masa oscura obtenida fue aislada por decantación y entonces parcialmente disuelta en 1 N hidróxido sódico caliente (50 mi), seguido de un tratamiento con carbón decolorante. Después de la filtración, la solución fue acidificada hasta un pH <2 y el precipitado fue filtrado y recristalizado del etanol para dar 160 mg (11%) del compuesto del título como un sólido beige; punto de fusión 339-340°C; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1.64 (br s, 6H), 2.02 (br s, 6H), 2.06 (br s, 3H), 6.67 (br s, 1H), 7.10 (s, 1H), 10.55 (br s, 1H); MS: m/e 371/373 (M+); (C_{15}H_{18}ClN_{3}O_{2}S_{2}) calc C 48.44 H4.88 N11.30, obtenido C48.27 H4.85 N11.15.

Ejemplo 7 Éster etílico del ácido 1-(6-cloro-1,4-dihidro-1,1-dioxo-tieno[3,2-e]- 1\lambda^{6},2,4-tiadiazin-3-ilamino)-ciclopropanocarboxílico

Una mezcla de 1,1-dióxido de 3,6-dicloro-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazina (1.0 g, 3.9 mmol), hidrocloruro del éster etílico del ácido 1-aminociclopropanocarboxílico (1.29 g, 7.8 mmol) y trietilamina (1.1 ml, 7.8 mmol) en etanol (6 ml) fue agitada durante 23 h a 120°C en un frasco cerrado herméticamente. La solución enfriada fue concentrada al vacío y el residuo triturado con agua, seguido del ajuste a pH <2 con 4M de ácido clorhídrico. El material oscuro bruto obtenido fue aislado por filtración y purificado por cromatografía (acetato de etilo) para dar 151 mg (11%) del compuesto del título; punto de fusión 190-194°C (dec.); ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1.15 (t, 3H), 1.22 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 4.09 (q, 2H), 7.06 (s, 1H), 8.14 (br s, 1 H), 11.14 (br s, 1 H); MS: m/e 349/351 (M^{+}).

Ejemplo 8 Ácido 1-(6-cloro-1,1-dioxo-1,4-dihidro-tieno[3,2-e]-1\lambda^{6},2,4- tiadiazin-3-ilamino)-ciclopropanocarboxílico

Una mezcla de 1,1-dióxido de 3,6-dicloro-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazina (1.0 g, 3.9 mmol), hidrocloruro del éster etílico del ácido 1-aminociclopropanocarboxílico (1.29 g, 7.8 mmol) y trietilamina (1.1 ml, 7.8 mmol) en etanol (6 ml) fue agitada durante 23 h a 120°C en un frasco cerrado herméticamente. La solución enfriada fue concentrada al vacío y el residuo fue triturado con agua seguido de un ajuste a pH <2 con 4M de ácido clorhídrico. El material oscuro bruto obtenido fue aislado por filtración y hervido en 1 N hidróxido sódico seguido de un tratamiento con carbón decolorante. Después de la filtración, la solución fue acidificada hasta un pH <2 con 4M de ácido clorhídrico y el precipitado fue filtrado y recristalizado del etanol para dar 354 mg (28%) del compuesto del título; punto de fusión 299-300°C (dec.); ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1.17 (br s, 2H), 1.49 (br s, 2H), 7.09 (s, 1H), 8.1 (br s, 1H), 11.15 (br s, 1H), 12.7 (br s, 1H); MS: m/e 303/305 (M-H_{2}O)^{+}.

Ejemplo 9 1,1-Dióxido de 6-cloro-3-(1-hidroximetilciclopentil)amino-4H-tieno[3,2-e]- 1,2,4-tiadiazina

Una solución de 1,1-dióxido de 3,6-dicloro-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazina (0.5 g, 1.95 mmol) y (1-aminociclopentil)-metanol (0.45 g, 3.9 mmol) en etanol (4 ml) fue agitada durante 21 h a 120°C en un frasco cerrado herméticamente. La solución enfriada fue concentrada al vacío y el residuo disuelto en 1 N hidróxido sódico (40 ml) seguido de un tratamiento con carbón decolorante. Después de la filtración, la solución clara fue acidificada hasta un pH <2 con 4M de ácido clorhídrico y el precipitado fue filtrado, recristalizado del etanol y finalmente purificado por cromatografía (diclorometano/metano) (19:1)) para dar 70 mg (10%) del compuesto puro del título; punto de fusión 213-214°C; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1.45-2.0 (m, 8H), 3.53 (s, 2H), 5.05 (br s, 1 H), 6.82 (br s, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 10.8 (br s, 1 H); MS: m/e 335/337 (M+), 317/319 (M-H_{2}O)^{+}.

Ejemplo 10 1,1-Dióxido de 6-cloro-3-(1-metil-1-feniletil)amino-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4- tiadiazina

Una solución de 1,1-dióxido de 3,6-dicloro-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazina (1.09,3.9 mmol) y cumilamina (1.06 g, 7.8 mmol) en etanol (6 ml) fue agitada durante 31 h a 120°C en un frasco cerrado herméticamente. La solución enfriada fue concentrada al vacío y el residuo disuelto en 1 N hidróxido sódico (50 ml) seguido de un tratamiento con carbón decolorante. Después de la filtración, la solución clara fue acidificada hasta un pH <2 con 4M de ácido clorhídrico, y el precipitado fue filtrado y recristalizado del etanol para dar 278 mg (20%) del compuesto del título; punto de fusión ca. 360°C (se descompone gradualmente por encima de 200°C); ^{1}H-NM R(DMSO-d_{6}): \delta 1.68 (s, 6H), 7.12 (s, 1H), 7.17-7.41 (m, 6H), 10.72 (br s, 1H); MS: m/e 355/357 (M^{+}); (C_{14}H_{14}ClN_{3}O_{2}S_{2}) calc C47,25 H 3.97 N11.81, obtenido C46.82 H 3.96 N11.62.

Ejemplo 11 1,1-Dióxido de 6-cloro-3-(1-metilciclohexil)amino-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4- tiadiazina a) 11-Dióxido de 6-cloro-3-fluoro-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazina

Una mezcla de 1,1-dióxido de 3,6-dicloro-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazina (257 mg, 1.0 mmol) y fluoruro de cesio (456 mg, 3.0 mmol) en DMSO seco (1 ml) fue agitada durante 16 h a 155°C en un frasco cerrado herméticamente. Se añadió agua (3 ml) a la mezcla enfriada seguido de 4M de ácido clorhídrico a pH <2. El sólido beige precipitado fue aislado por filtración, lavado con agua y secado para dar 193 mg (80%) del compuesto del título; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 7.09 (s, 1 H), 7.34 (br s, 1 H; MS: m/e 240/242 (M^{+}).

\newpage

b) 1,1-Dióxido de 6-cloro-3-(1-metilciclohexil)amino-4H-tieno[3,2-e]- 1,2,4-tiadiazina

Una mezcla de 1,1-dióxido de 6-cloro-3-fluoro-4H-tieno[3,2-e]-1,2, 4-tiadiazina (0.5 g, 2.08 mmol), hidrocloruro de 1-metilciclohexilamina (373 mg, 2.49 mmol) y trietilamina (0.58 ml, 4.16 mmol) en etanol (3 ml) fue agitada durante 20 h a 50°C y después durante 22 h a 100°C en un frasco cerrado herméticamente. La mezcla enfriada fue concentrada al vacío y el residuo fue triturado con agua seguido de un ajuste a pH <2 con 4M de ácido clorhídrico. El producto bruto fue aislado por filtración y disuelto en 1 N hidróxido sódico seguido de un tratamiento con carbón decolorante. Después de la filtración, la solución fue acidificada hasta un pH <2 con 4M de ácido clorhídrico, y el precipitado fue filtrado y purificado por cromatografía (diclorometano/metano) (19:1)). La recristalización de etanol produjo 55 mg (8%) del compuesto puro del título; punto de fusión 218-219°C; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1.18-1.54 (m, 11H), 1.97-2.12 (m, 2H), 6.55 (br s, 1H); 7.12 (s, 1H), 10.60 (br s, 1H).

Ejemplo 12 1,1-dióxido de 6-cloro-3-(1-metilciclopentil)amino-4H-tieno[3,2e]-1.2,4- tiadiazina

Una mezcla de 1,1-dióxido de 6-cloro-3-fluoro-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazina (0.60 g, 2.5 mmol), hidrocloruro de 1-metilciclopentilamina (0.5 g, 3.7 mmol) y trietilamina (1.03 ml, 7.4 mmol) en etanol (2.5 ml) fue agitada durante 16 h a 50°C y después durante 24 h a 65°C en un frasco cerrado herméticamente. La mezcla enfriada fue concentrada al vacío y el residuo triturado con agua seguido de un ajuste a pH <2 con 1 M de ácido clorhídrico. El producto bruto fue aislado por filtración, secado y recristalizado del ácido acético para dar 208 mg (26%) del compuesto del título; punto de fusión >300°C (dec.); ^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}): \delta 1.43 (s, 1H), 1,53-1.72 (m, 6H), 1.92-2.10 (m, 2H), 6.91 (br s, 1H), 7.10 (s, 1H), 10.52 (br s, 1H).

Ejemplo 13 1,1-Dióxido de 6-cloro-3-(1-metilciclobutil)amino-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4- tiadiazina

Una mezcla de 1,1-dióxido de 6-cloro-3-fluoro-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazina (1.3 g, 5.3 mmol), hidrocloruro de 1-metilciclobutilamina (1.0 g, 8.1 mmol) y trietilamina (2.5 ml, 18.1 mmol) en etanol (10 ml) fue agitada durante 16 h a 50°C y después durante 5 h a 70°C en un frasco cerrado herméticamente. La mezcla enfriada fue concentrada al vacío y el residuo fue triturado con agua (25 ml) seguido de un ajuste a pH <2 con 1 M de ácido clorhídrico. El producto bruto fue aislado por filtración, recristalizado del ácido acético y finalmente purificado por cromatografía (C18; 20-60% acetonitrilo + 0.01% TFA) para dar 363 mg (22%) del compuesto del título; punto de fusión 294-296°C; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1.48 (s, 3H), 1.75-1.88 (m, 2H), 1.94-2.05 (m, 2H), 2.18-2.31 (m, 2H), 7.08 (s, 1H) 7.33 (br s, 1H), 10.67 (br s, 1H); LC-MS: m/e 306/308 (M+1)^{+}.

Ejemplo 14 1,1-Dióxido de 6-cloro-3-(1-etilciclobutil)amino-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4- tiadiazina

Una mezcla de 1,1-dióxido de 3,6-dicloro-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazina (1.02 g, 3.95 mmol), fluoruro de potasio (688 mg, 11.9 mmol) y bromuro de hexadeciltrimetilamonio (43 mg, 0.12 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona seca (4 ml) fue agitada durante 20 h a 130°C bajo nitrógeno para formar 1,1-dióxido de 6-cloro-3-fluoro-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazina. La mezcla fue dejada a enfriar hasta la temperatura ambiente y entonces fue reaccionada directamente con hidrocloruro de 1-etilciclohexilamina (0.8 g, 5.93 mmol) y trietilamina (1.65 ml, 11.9 mmol) durante 30 horas a 75°C en el frasco cerrado herméticamente. La mezcla enfriada fue vertida en agua, acidificada hasta un pH<2 con 1 N ácido clorhídrico y extraída con acetato de etilo. La fase orgánica fue secada con sulfato de sodio y evaporada hasta secarse para dar el compuesto puro del título; punto de fusión 244-246°C; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 0.79 (t, 3H), 1.70-1.93 (m, 8H), 1.96-2.08 (m, 2H), 2.13-2.25 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.24 (br s, 1H), 10.57 (br s, 1H).

Claims

1. Compuesto de la fórmula general I:

16

donde

R^{1}, R^{2} y R^{3} independientemente son alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6}, carboxi, alcoxicarbonilo C_{1-6} o arilo, todos los cuales opcionalmente pueden ser mono- o polisubstituidos por halógeno, hidroxi, oxo o arilo; o

R^{1} es tal como se ha definido anteriormente, y R^{2}-C-R^{3} forma un grupo cicloalquilo C_{3-6}, opcionalmente mono- o polisubstituido por alquilo C_{1-6}, perhalometilo, halógeno, hidroxi o arilo; o

-CR^{1}R^{2}R^{3} forma un sistema carbocíclico bicíclico o tricíclico de 4 a 12 elementos que puede opcionalmente ser mono- o polisubstituido por alquilo C_{1-6}, perhalometilo, halógeno, hidroxi o arilo; o

una sal derivada con un ácido o una base aceptable desde un punto de vista farmacéutico, incluyendo todos los isómeros ópticos de los compuestos de la fórmula I, siendo algunos de los cuales ópticamente activos, y también sus mezclas, incluyendo mezclas racémicas o cualquier forma tautomérica derivada.

2. Compuesto según la reivindicación 1 donde X es halógeno e Y es hidrógeno.

3. Compuesto según la reivindicación 2 donde X es cloro.

4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde R^{1}, R^{2} y R^{3} son todos alquilo C_{1-6}.

5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes donde R^{1} es alquilo C_{1-6}.

6. Compuesto según la reivindicación 5 donde R^{1} es metilo.

7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes donde R^{2}-C-R^{3} forma un grupo cicloalquilo C_{3-6}.

8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes donde -CR^{1}R^{2}R^{3} forma un sistema carbocíclico tricíclico.

9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes donde el grupo alquilo C_{1-6} es substituido con hidroxi.

10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes seleccionado de:

1,1-Dióxido de 3-terc-butilamino-6-cloro-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazina;

1,1-Dióxido de 6-cloro-3-(1,1-dimetilpropilamino)-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4- tiadiazina;

1,1-Dióxido de 6-cloro-3-(1-metilciclopropil)amino-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4- tiadiazina;

1,1-Dióxido de 6-cloro-3-(2-hidroxi-1,1-dimetiletilamino)-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4- tiadiazina;

1,1-Dióxido de 6-cloro-3-(1,1,3,3-tetrametilbutilamino)-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4- tiadiazina; o

\newpage

11. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes 1 a 9 seleccionado de:

1,1-Dióxido de 3-(1-adamantil)amino-6-cloro-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazina;

Éster etílico del ácido 1-(6-cloro-1,4-dihidro-1,1-dioxo-tieno[3,2-e]- 1\lambda^{6},2,4-tiadiazin-3-ilamino)-ciclopropanocarboxílico;

1,1-Dióxido de 6-cloro-3-(1-metil-1-feniletil)amino-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4- tiadiazina;

1,1-Dióxido de 6-cloro-3-(1-hidroximetilciclopentil)amino-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4- tiadiazina;

Ácido 1-(6-cloro-1,4-dihidro-1,1-dioxo-tieno[3,2-e]-1\lambda^{6},2,4- tiadiazin-3-ilamino)-ciclopropanocarboxílico;

1,1-Dióxido de 6-cloro-3-(1-metilciclobutil)amino-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4- tiadiazina;

1,1-Dióxido de 6-cloro-3-(1-metilciclohexil)amino-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4- tiadiazina;

1,1-Dióxido de 6-cloro-3-(1-metilciclopentil)amino-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4- tiadiazina;

1,1-Dióxido de 6-cloro-3-(1-etilciclobutil)amino-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4- tiadiazina; o

12. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, los cuales actúan como abridores de los canales de potasio regulados por K_{ATP}.

13. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una sal derivada aceptable desde un punto de vista farmacéutico con un ácido o una base aceptable desde un punto de vista farmacéutico, o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos, incluyendo una mezcla racémica, o cualquier forma tautomérica junto con uno o más soportes o diluyentes aceptables desde un punto de vista farmacéutico.

14. Composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de enfermedades del sistema endocrino como la hiperinsulinemia y la diabetes, que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una sal derivada aceptable desde un punto de vista farmacéutico con un ácido o una base aceptable desde un punto de vista farmacéutico, o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos, incluyendo una mezcla racémica, o cualquier forma tautomérica junto con uno o más soportes o diluyentes aceptables desde un punto de vista farmacéutico.

15. Composición farmacéutica para su uso en el tratamiento o prevención de la diabetes mellitus no insulinodependiente, que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una sal derivada aceptable desde un punto de vista farmacéutico con un ácido o una base aceptable desde un punto de vista farmacéutico, o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos, incluyendo una mezcla racémica, o cualquier forma tautomérica junto con uno o más soportes o diluyentes aceptables desde un punto de vista farmacéutico.

16. Composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de la alteración de la glucosa en ayunas (IFG) y la intolerancia a la glucosa (IGT), que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una sal derivada aceptable desde un punto de vista farmacéutico con un ácido o una base aceptable desde un punto de vista farmacéutico, o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos, incluyendo una mezcla racémica, o cualquier forma tautomérica junto con uno o más soportes o diluyentes aceptables desde un punto de vista farmacéutico.

17. Composición farmacéutica según las reivindicaciones 13 a 16 en forma de unidad de dosificación oral o unidad de dosificación parenteral.

18. Composición farmacéutica según las reivindicaciones 13 a 16, donde dicho compuesto es administrado como una dosis en un margen de aproximadamente 0.05 a 1000, preferiblemente de aproximadamente 0.1 a 500 y especialmente en un margen de 50 a 200 mg al día.

19. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal derivada aceptable desde un punto de vista farmacéutico con un ácido o una base aceptable desde un punto de vista farmacéutico, o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos, incluyendo una mezcla racémica, o cualquier forma tautomérica para uso terapéutico.

\newpage

20. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una sal derivada aceptable desde un punto de vista farmacéutico con un ácido o una base aceptable desde un punto de vista farmacéutico, o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos, incluyendo una mezcla racémica, o cualquier forma tautomérica para uso terapéutico en el tratamiento o la prevención de enfermedades del sistema endocrino, como la hiperinsulinemia y la diabetes.

21. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una sal derivada aceptable desde un punto de vista farmacéutico con un ácido o una base aceptable desde un punto de vista farmacéutico, o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos, incluyendo una mezcla racémica, o cualquier forma tautomérica para uso terapéutico en el tratamiento o la prevención de la diabetes mellitus no insulinodependiente.

22. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una sal derivada aceptable desde un punto de vista farmacéutico con un ácido o una base aceptable desde un punto de vista farmacéutico, o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos, incluyendo una mezcla racémica, o cualquier forma tautomérica para uso terapéutico en el tratamiento de la alteración de la glucosa en ayunas (IFG) y la intolerancia a la glucosa (IGT),

23. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para la preparación de un medicamento.

24. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una sal derivada aceptable desde un punto de vista farmacéutico con un ácido o una base aceptable desde un punto de vista farmacéutico, o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos, incluyendo una mezcla racémica, o cualquier forma tautomérica para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de enfermedades del sistema endocrino, como la hiperinsulinemia y la diabetes.

25. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una sal derivada aceptable desde un punto de vista farmacéutico con un ácido o una base aceptable desde un punto de vista farmacéutico, o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos, incluyendo una mezcla racémica, o cualquier forma tautomérica para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la diabetes mellitus no insulinodependiente.

26. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una sal derivada aceptable desde un punto de vista farmacéutico con un ácido o una base aceptable desde un punto de vista farmacéutico, o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos, incluyendo una mezcla racémica, o cualquier forma tautomérica para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la alteración de la glucosa en ayunas (IFG) y la intolerancia a la glucosa (IGT).

27. Proceso para la preparación de un medicamento, en particular para su uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades del sistema endocrino, como la hiperinsulinemia y la diabetes, proceso que comprende la presentación de un compuesto de la Fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una sal derivada aceptable desde un punto de vista farmacéutico en una forma de dosificación galénica.

28. Métodos para la preparación de los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, que comprenden:

a) la reacción de un compuesto de fórmula II:

17

(III)H_{2}N---

\melm{\delm{\para}{R ^{3} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{1} }}

---R^{2}

donde R^{1}, R^{2} y R^{3} son tal como se han definido anteriormente para formar un compuesto de la fórmula general I, o

\newpage

b) la reacción de un compuesto de fórmula IV:

19

donde X e Y son tal como se han definido anteriormente, con un compuesto de la fórmula III,

(III)H_{2}N---

\melm{\delm{\para}{R ^{3} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{1} }}

---R^{2}

donde R^{1}, R^{2} y R^{3} son tal como se han definido anteriormente, o una sal derivada apropiada en presencia de P_{2}O_{5} y una amina terciaria con un punto alto de ebullición o una sal derivada apropiada, para formar un compuesto de la fórmula general I, o

c) la reacción de un compuesto de la fórmula IV:

21

donde X e Y son tal como se han definido anteriormente, con un compuesto de la fórmula III

(III)H_{2}N---

\melm{\delm{\para}{R ^{3} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{1} }}

---R^{2}

donde R^{1}, R^{2} y R^{3} son tal como se han definido anteriormente, o una sal derivada apropiada en presencia de tetracloruro de titanio y un disolvente con el que puede formarse un complejo, como por ejemplo tetrahidrofurano, o una mezcla de tolueno y anisol, para formar un compuesto de la fórmula general I, o

d) la reacción de un compuesto de fórmula V

23

\newpage

donde X e Y son tal como se han definido anteriormente, con un compuesto de fórmula VI

(VI)R^{2}---

\melm{\delm{\para}{R ^{3} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{1} }}

---NCO

donde R^{1}, R^{2} y R^{3} son tal como se han definido anteriormente, para formar un compuesto de la fórmula general I, o

e) la reacción de un compuesto de la fórmula V

25

26

f) la reacción en presencia de una base de un compuesto de fórmula VIII

27

(IX)R^{2}---

\melm{\delm{\para}{\delm{R ^{3} }{}}}{C}{\uelm{\para}{R ^{1} }}

---N=C=S

29

30

31

32