ES2200332T3

ES2200332T3 - Procedimiento de preparacion de derivados de 2-tieniletilamina.

Info

Publication number: ES2200332T3
Application number: ES98913841T
Authority: ES
Inventors: Bertrand Castro; Jean-Robert Dormoy; Aldo Previero
Original assignee: Sanofi Synthelabo SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1997-03-05
Filing date: 1998-03-05
Publication date: 2004-03-01
Anticipated expiration: 2018-03-05
Also published as: EP0971915B1; NO994304L; CA2283126C; DE69814608D1; NO994304D0; BR9808174B1; WO1998039322A1; FR2760456A1; DE69814608T2; JP2001513806A; EP0971915A1; CA2283126A1; NO323613B1; ATE240311T1; FR2760456B1; US6080875A; JP4283896B2; BR9808174A; AU6839498A

Abstract

La invención se refiere a un procedimiento de preparación de derivados de 2-tienil-etilamina de fórmula general (I) y sus sales de adición ácida, en la cual R representa un átomo de halógeno y R{sub,1} representa un grupo alquilo C{sub,1-4}, que se caracteriza porque consiste en hacer reaccionar un derivado del ácido tienilglicídico de fórmula (II) en la que M representa un átomo de metal alcalino o una fracción metálica de un metal alcalinotérreo, con un éster de fenilglicina, opcionalmente en forma de un ácido fuerte, de fórmula general (III) en la cual R y R{sub,1} tienen el mismo significado que anteriormente, en presencia de un borohidruro de un metal alcalino de fórmula general (IV): X-Y en la que X representa un átomo de metal alcalino e Y representa un grupo de fórmula general (a): -BH{sub,3}CN o (b): BH{sub,(4-wZ{sub,w} en la cual Z representa un radical de ácido carboxílico y opcionalmente en presencia de un ácido carboxílico C{sub,1-4}, que da como resultado el compuesto requerido en forma de base libre que se puede tratar, si fuera necesario, con un ácido para obtener la sal de adición de este compuesto.

Description

Procedimiento de preparación de derivados de 2-tieniletilamina.

La presente invención, se refiere, de una forma general, a un nuevo procedimiento de preparación de derivados de 2-tienil-etilamina.

De una forma particular, la invención, se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de derivados N-fenilacéticos de 2-tienil-etilamina de fórmula general:

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así como a sus sales de adición de ácido, en la cual, R representa un átomo de halógeno, tal como el cloro o el bromo y, R_{1}, representa un grupo alquilo en C_{1}-C_{4}, de una forma preferente, metilo.

Estos compuestos de fórmula I, poseen un carbono asimétrico, representado por el asterisco y, en consecuencia, pueden presentarse en forma de mezcla racémica o de isómeros ópticos individuales (-)-R y (+)-(S).

Así, la invención, se refiere a la preparación de derivados de 2-tieniletielamina, de fórmula I, bien ya se en forma de una mezcla racémica, o bien ya sea en forma de enantiómeros dextrógiro o levógiro individuales.

En la fórmula I anteriormente presentada, arriba, el grupo R, puede encontrarse en la posición orto, meta, o para, del grupo acetato, de una forma preferencia, en la posición orto. Además de ello, el cloro, representa un grupo R preferido.

Como consecuencia de lo anteriormente expuesto, según un aspecto preferencial, la presente invención, se refiere a un procedimiento para la preparación del anantiómero (+)-S de los compuestos de fórmula I, en particular, el enantiómero (+S)-(S) de la \alpha-(2-tienil-2-etilamino)-\alpha-(2-cloro-fenil)-acetato de metilo.

Estos compuestos de fórmula I, son productos conocidos y pueden utilizarse para la preparación de compuestos farmacológicamente activos.

Así, por ejemplo, el (+)-(S)-\alpha-(2-tienil-2-etilamino) -\alpha-(2-cloro-fenil)-acetato de metilo, se ha descrito, en la patente europea EP 466 569, así como su utilización para la preparación de (+)-(S)-\alpha-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno [3,2-c]-5-piridil)-\alpha-(2-cloro-fenil)-acetato de metilo o clopidogrel.

Este enantiómero de fórmula desarrollada:

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es conocido, por su interés en terapéutica, especialmente, por sus actividades antiagregante plaquetaria y antitrombótica.

Se ha descrito, en esta patente europea EP 466 569, un procedimiento para la preparación del clopidogrel, vía un compuesto racémico, a saber, el (R,S)- \alpha-(4,5,6,7-tetrahidrotieno [3,2-c-]-5-piridil)-\alpha-(2-cloro-fenil)-acetato de metilo, el cual se somete a un proceso de resolución.

Según el procedimiento para realizar este proceso, se cristaliza selectivamente una sal diasteroisomérica de este compuesto racémico, con el ácido (-)-(R)-10-alcanfor-sulfónico, lo cual conduce a alcanfor-sulfonato de clopidogrel y se libera, a continuación, la base de desplazamiento del ácido (-)-(R)-10-alcanfor-sulfónico.

Esta vía de acceso, si bien es de una utilización clásica para preparar un compuesto quirálico, puede considerase como poco práctico en el plan económico, debido al hecho de que, ésta, necesita a la vez el reciclado del isómero no deseado y, el de la sal del ácido quirálico (-)-(R)-10-alcanfor-sulfónico, empleado en la resolución.

Un procedimiento más convergente para la preparación principalmente del clopidogrel, se ha propuesto en la patente europea EP 466 569, procedimiento éste según el cual, se trata, en un primera etapa, el (+)-2-clorofeniglicinato de metilo con un halogenuro o sulfonato de 2-tienil-etilo y, ello, en un disolvente, durante un transcurso de tiempo de varias horas, a una temperatura comprendida dentro de unos márgenes situados entre 50ºC y 100ºC, y en presencia de una base, para proporcionar, después de la salificación, el clorhidrato de (+)-(S)-\alpha-(2-tienil-2-etilamino)-\alpha-(2-cloro-fenil)- acetato de metilo, con un rendimiento de aproximadamente el 50%.

De todas maneras, se ha notado el hecho de que, la elección del disolvente, en este procedimiento, no es diferente si se quiere obtener un umbral de enantiómeros del \alpha-(2-tienil-2-etilamino)-\alpha-(2-cloro-fenil)-acetato de metilo, por reacción de uno de los enantiómeros del 2-cloro-fenilglicinato de metilo, produciéndose una racemización parcial en ciertos disolventes.

Además, este procedimiento, presenta el inconveniente de necesitar un tiempo de contacto lo suficientemente prolongado, a una temperatura superior a la temperatura ambiente, por ejemplo, durante un transcurso de tiempo de 40 horas, a una temperatura de 80ºC, para la obtención del (+)-(S)-\alpha-(2-tienil-2-etilamino) -\alpha-(2-cloro-fenil)-acetato de metilo, no pudiendo, estas condiciones operativas, más que influenciar de una forma desfavorable, en el precio del de coste del producto final.

Finalmente, los rendimientos derivados de la 2-tienil-etilamina de fórmula I, de esta forma obtenidos, permanecen relativamente modestos, ya que éstos son de un porcentaje del orden del 50%.

La búsqueda de un procedimiento industrial para la preparación de los derivados de 2-tienil-etilamina de fórmula I, bien ya sea en forma racémica, o bien ya sea en forma de enantiómeros individuales, que apliquen intermediarios de síntesis, según un procedimiento operativo poco costoso, y que procure un rendimiento productivo satisfactorio del producto pretendido, permanece de un interés incontestable.

Ahora bien, se ha encontrado ahora, de una forma sorprendente, el hecho de que es posible el obtener derivados de 2-tienil-etilamina de fórmula I, especialmente, sus enantiómeros dextrógenos, evitando los inconvenientes anteriormente reportados, arriba, y según rendimientos superiores a los obtenidos con el procedimiento anterior, debido al hecho de que se registra la formación de por lo menos un 90% de estos compuestos, en forma de base libre, con relación al rendimiento teórico.

Así, según la invención, se preparan derivados de 2-tinil-etilamina de fórmula I, haciendo reaccionar un derivado tienilglicídico de fórmula general:

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en la cual, M, representa un átomo de metal alcalino, tal como litio, potasio o, de una forma preferente, sodio, o una fracción de un átomo de metal alcalino-térreo, tal como calcio ½ ó magnesio ½ , con un éster de fenilglicina, de fórmula general:

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en la cual, R y R_{1}, tienen el mismo significado que precedentemente, para I, eventualmente, en forma de una sal de ácido fuerte, como por ejemplo el clorhidrato o el metanosulfonato, en presencia de un borohidruro de metal alcalino, de fórmula general:

IVX - Y

en la cual, X, representa un átomo de metal alcalino, de una forma preferente, sodio, e Y, representa un grupo de fórmula:

-BH_{3}CN \ \ \ ó \ \ -BH_{(4-W)} Z_{W}

en la cual, Z, representa un resto de ácido carboxílico, generalmente, un resto de fórmula general:

R_{2}-CO_{2}-

en la cual, R_{2}, representa alquilo en C_{1}-C_{10}, por ejemplo, metilo y, w, representa 1,2 ó 3, lo cual proporciona el compuesto deseado, en forma de una base libre, la cual se puede hacer reaccionar, en caso necesario, con un ácido, para obtener una sal de adición de este compuesto.

El compuesto de fórmula III, puede ser en forma racémica o, por el contrario, en forma de enantiómeros (+)-(S) ó (-)-(R).

De hecho, se ha podido evidenciar que, el procedimiento de la invención, se efectúa con retención de configuración, cuando, el éster de fenilglicina de fórmula III, es en forma de enantiómero dextrógeno o levógiro separado, dependiendo, la pureza óptica del enantiómero del compuesto de fórmula I, exclusivamente de la pureza óptica del enantiómero del compuesto de partida de fórmula III.

En razón de esta esteroespecificidad del procedimiento de la invención, los ésteres de fórmula III, en forma de enantiómeros individuales, en particular, (+)-(S)-\alpha-amino-\alpha-(2-cloro-fenil)-acetato de metilo, pueden considerarse como preferidos.

Cuando el borohidruro de metal alcalino, corresponde a un cianoborohidruro, es decir, un compuesto de fórmula IV, en la cual, Y, representa el grupo –BH_{3}CN, el procedimiento de la invención, se desarrolla de una forma ventajosa y preferentemente, en presencia de un ácido débil, tal como un ácido alquilcarboxílico en C_{1}-C_{4}, por ejemplo, el ácido acético y, de una forma preferente, a una concentración que no exceda a 0,50 moles/l.

A título indicativo, se ha registrado un rendimiento máximo, del compuesto de fórmula I, a una concentración de 0,30 a 0,35 moles/l, en ácido débil, tal como el ácido acético, en un disolvente orgánico utilizado, como por ejemplo, el metanol.

Al mismo tiempo, cuando el compuesto de fórmula IV, es un cianoborohidruro alcalino, se utiliza:

a) una sal de ácido fuerte del compuesto de fórmula III, en particular, de un compuesto de fórmula III, en la cual, R, representa un átomo de halógeno en posición orto, en general, una sal de ácido fuerte, de un derivado 2-cloro-fenilo de fórmula III y, de una forma más particular, una sal de ácido fuerte del \alpha-(2-cloro-fenil)-acetato de metilo,

b) el derivado tienilo de fórmula II, de una forma preferente, en ligero exceso, con relación al compuesto de fórmula III, hasta 0,5 moles en exceso, por mol de compuesto de fórmula III.

Además, del mismo modo, cuando el borohidruro de metal alcalino corresponde a un aciloxiborohidruro, es decir, un compuesto de fórmula IV, en la cual, Y, representa el grupo -BH_{(4-W)}Z_{W}, el procedimiento de la invención, se pone en ejecución, de una forma preferente, en un ácido débil, como disolvente, tal como un ácido alquilcarboxílico en C_{1}-C_{4}, por ejemplo, el ácido acético, en ausencia de otro disolvente.

De cualquier forma, se puede también utilizar un medio reactivo, formado por un disolvente orgánico, tal como un alcohol, por ejemplo, el metanol, o un hidrocarburo halogenado, o no, tal como el benceno, el tolueno o un xileno o, también, el diclorometano, y de un ácido débil, tal como el mencionado anteriormente, arriba. En este caso, el ácido débil en cuestión, se encuentra presente, de una forma preferente, a razón de por lo menos un 50% en volumen, con relación al disolvente orgánico.

Además, cuando el compuesto de fórmula IV es un aciloxiborohidruro alcalino, se utilizan generalmente cantidades equimolares de este compuesto de fórmula IV y de éster de fenilglicidina de fórmula III, aplicándose, este compuesto de fórmula III, de una forma preferente, en exceso, es decir, hasta 2,2 equivalentes molares por equivalente molar de derivado tienilglicídico de fórmula II.

En cuanto a lo referente a los borohidruros de metal alcalino de fórmula IV, éstos comprenden especialmente cianohidruros de metal alcalino, de una forma preferente, el cianoborohidruro de sodio (NaBH_{3}CN), pero, igualmente, borohidruros de restos de ácidos carboxílicos. Éstos, pueden obtenerse extemporalmente, en un disolvente aprótico, tal como el diclorometano, mediante mezcla de un borohidruro de fórmula general:

VIXBH_{4}

en la cual, X, tiene el mismo significado que el indicado anteriormente, arriba, por ejemplo, sodio, con un ácido carboxílico de formula general:

VIIR_{2}-CO_{2}H

en la cual, R_{2}, tiene el mismo significado que el indicado anteriormente, arriba.

Según formas de ejecución habituales, se preparan los borohidruros de fórmula IV, en la cual, Y, representa un grupo –BH_{(4-W)}Z_{w}

bien ya sea

a) mediante la adición lenta y bajo régimen de agitación, de un borohidruro de metal alcalino de fórmula XB_{4}, en la cual, X, tiene el mismo significado que el indicado precedentemente, por ejemplo, el borohidruro de sodio, a un ácido de fórmula VII, que puede ser en exceso estequiométrico, por ejemplo, el ácido acético, enfriándose dicho ácido a una temperatura inferior a la temperatura ambiente.

o bien ya sea

b) mediante la adición lenta, y bajo régimen de agitación, de 1 a 3 equivalentes molares de ácido de fórmula VII, a una suspensión de borohidruro de metal alcalino de fórmula XBH_{4}, tal como anteriormente, arriba, y éste, en un disolvente orgánico elegido, por ejemplo, el diclorometano.

Después de la eliminación del disolvente, el residuo recogido en un ácido de fórmula VII, puede constituir un medio reactivo apropiado para la puesta en ejecución del procedimiento de la invención.

Los borohidruros de fórmula IV utilizados en el procedimiento de la presente invención, se aplican, generalmente, a una concentración que no excede de 0,40 moles /l, correspondiendo ésta sensiblemente a la concentración saturante, es decir, a la concentración más allá de la cual, el rendimiento de la reacción, ya no aumenta más.

Los derivados tienil-glicidílicos de fórmula II, pueden prepararse según procedimientos conocidos.

Así, por ejemplo, éstos pueden obtenerse mediante la aplicación del procedimiento propuesto en la patente europea EP 465 358, que se apoya en una reacción de Darzens.

Según este procedimiento, se hace reaccionar, en isopropanol, y a la temperatura ambiente, el 2-tienil-carboxaldehido, con un acetato de isopropilo, por ejemplo, el cloroacetato de isopropilo, en presencia de un isopropilato de metal alcalino, de una forma preferente, el isopropilato de sodio, lo cual proporciona el 2-tienilgicidato de isopropilo, el cual se saponifica a continuación, por mediación de un hidróxido de metal alcalino o alcalino-térreo, para obtener finalmente el éster glicidílico o glicidato deseado de fórmula II.

De una forma más general, este procedimiento, puede ponerse en ejecución a partir de un haloacetato de metilo, tal como el cloroacetato de metilo, desarrollándose, la reacción, en alcanol en C_{1}-C_{4}, por ejemplo, el metanol.

En cuanto a lo referente a los ésteres de glicidilo de fórmula III, se trata, igualmente, de compuestos conocidos, o que pueden prepararse mediante procedimientos conocidos, ya se encuentren en la forma (-)-(R), (+)-(S), ó en forma racémica.

A dicho efecto, se puede utilizar el procedimiento descrito en la patente europea EP 466 569, según el cual, se procede a esterificar el aminoácido racémico correspondiente, o sus enantiómeros individuales, por reacción con el cloruro de tionilo y un alcanol en C_{1}-C_{4}.

Al mismo tiempo, las sales de ácido fuerte de los enantiómeros de los ésteres de fórmula III, pueden obtenerse, igualmente, por recristalización de la sal formada por el racemato del mismo compuesto de fórmula III, con un ácido ópticamente activo, tal como los ácidos (+) ó (-) tartárico en isopropanol o incluso los ácidos (+) ó (-)-10-alcanfor-sulfónico en acetona, en presencia o no de metilacetona y, a continuación, tratamiento con un ácido fuerte apropiado, para obtener la sal deseada.

De una forma alternativa, se pueden preparar los enantiómeros individuales de los ésteres de fórmula III, en forma de sal de ácido fuerte, al inicio, del enantiómero de configuración opuesta a la del dicho éster, eventualmente, en mezcla, con el anantiómero deseado del citado éster, encontrándose, este éster de partida, en forma de base o de sal de adición de ácido débil, por ejemplo, en forma de acetato.

Según este procedimiento, se procede a tratar el enantiómero o la mezcla de enantiómeros de partida, eventualmente, en presencia de un co-disolvente polar o apolar, tal como el isopropanol, o en mezcla de estos co-disolventes con un compuesto cetónico, de una forma preferente, acetona, y con un a-aminoácido N-protegido, a saber, la N-(2,4-dinitrobenzoil)-fenilglicina, en forma de un enantiómero, teniendo lugar, el tratamiento, en presencia de un ácido carboxílico, de una forma preferente, el ácido acético, de tal forma que se indujera una racemización total y la precipitación concomitante de una sal diastereosiomérica del éster de fórmula III y de la N-(2,4-dinitrobenzoil)-feniliglicina. Se procede, a continuación, a hidrolizar, en presencia de un ácido fuerte, tal como el ácido clohídrico, la sal diasteroisomérica en cuestión, para obtener el enantiómero deseado de fórmula III, en forma de una sal de ácido fuerte.

Los ejemplos no limitativos que se facilitan a continuación, ilustran el procedimiento de la invención.

Preparaciones a) 2-tienilglicidato de sodio

En un frasco de 250 ml de capacidad útil, se introducen 100 ml de cloruro de metileno, 8,3 ml de 2-tienil-carboxaldehído, a un 98%, y 9,3 ml de cloroacetato de metilo y, a continuación se procede a homogeneizar, mediante agitación magnética.

Se procede a emplazar la mezcla, en un baño, a una temperatura de 0ºC (hielo / agua) y, a continuación, se añaden, lentamente, y un transcurso de tiempo de una hora, 18 ml de metilato de sodio, a un 30%. Se continúa con la agitación, durante un transcurso de tiempo de 2 horas, en frío, y se deja a continuación que, la mezcla, vuelva a la temperatura ambiente. A continuación, se añaden, al medio reactivo, 50 g de cubitos de hielo, y se agita hasta la total disolución. Se procede a trasvasar el medio, al interior de una ampolla de decantación, y se separan las dos fases. Se procede a lavar la fase orgánica, con 50 g de ácido clorhídrico 0,5 N y, a continuación, una vez, con agua destilada. Se concentra bajo la acción de vacío, a una temperatura inferior a 30ºC y, a continuación, se deja volver a una temperatura de 0ºC, en un baño de hielo. Se procede, a continuación, a verter sobre el residuo aceitoso, 50 ml de etanol absoluto, y 16 ml de metilato de sodio, a un 30% y, a continuación, se añaden, lentamente, 1,6 ml de agua destilada, lo cual provoca la formación inmediata de un precipitado. Se procede a emplazar este precipitado en una cámara de frío, durante un transcurso de tiempo de 12 horas y, a continuación, éste se escurre, se lava con etanol absoluto y, después, con éter etílico.

De esta forma, se obtienen 14,6 g de 2-tienilglicidato de sodio.

b) Ácido (R,S)-\alpha-amino-\alpha-(2-cloro-fenil)-acético.

En un frasco de 500 ml de capacidad útil, se introducen 6,88 g de cloruro de amonio, 11,64 g de cianuro de potasio y 200 ml de amoníaco al 30%. En régimen de agitación magnética, se procede a añadir, a continuación, 200 ml de metanol, que contienen 1,2 ml de 2-clorobenzaldehído a un 99% y, a continuación, bajo agitación ocasional, se lleva el medio reactivo a una temperatura de 45ºC, durante un transcurso de tiempo de una hora. Se procede, a continuación, a diluir con 200 ml de agua destilada, y se extrae dos veces con 200 ml de acetato de etilo.

Se reúnen las dos fases orgánicas y, a continuación, éstas se lavan con agua destilada. Se procede a secar sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra, y se evapora en seco, lo cual proporciona un residuo aceitoso.

Se procede, a continuación, a hidrolizar este residuo, mediante la adición de 200 ml de ácido clorhídrico 6N, se lleva a reflujo y, la mezcla, se deja en reposo durante un transcurso de tiempo de 4 horas, como mínimo. Se procede a lavar el hidrolizado, con cloroformo, hasta la desaparición del color amarillo, debido al exceso de residuo y, a continuación, se evapora el exceso de ácido clorhídrico, procediendo reducir el volumen a la mitad, mediante evaporación bajo la acción del vacío. Se añaden 100 ml de agua destilada caliente y se ajusta el valor pH a 5,27, con amoníaco, lo cual provoca un inicio de precipitación del ácido (R,S)-\alpha-amino-\alpha-(2-cloro-fenil)-acético.

Se procede, a continuación, a dejar el medio en una cámara fría, durante un transcurso de tiempo de 12 horas, se escurre y se seca bajo la acción del vacío, en presencia de anhídrido fosfórico, para obtener ácido (R,S)-\alpha-amino-\alpha-(2-cloro-fenil)-acético, en forma de cristales blancos.

c) Clorhidrato del (R,S)-\alpha-amino-\alpha-(2-cloro-fenil)-acetato de metilo.

Bajo régimen de agitación magnética y en un baño de hielo, se procede a añadir, lentamente, 5 ml de cloruro de tionilo, en 100 ml de metanol. Se procede, a continuación, a disolver, en esta mezcla, los cristales de ácido (R,S)-\alpha-amino-\alpha-(2-cloro-fenil)-acético, obtenidos precedentemente y, el medio reactivo, se lleva a una temperatura de 40ºC. Se deja que continúe la reacción, durante un transcurso de tiempo de 48 horas, a una temperatura de 40ºC y, a continuación, se evapora en seco, bajo la acción del vacío. Se procede a disolver el residuo en metanol y se evapora de nuevo, bajo la acción de una presión reducida. Se procede, a continuación, a añadir de 200 a 300 ml de éter etílico, y se deja el medio en reposo, durante un transcurso de tiempo de 15 horas, a una temperatura comprendida dentro de unos márgenes que van de 5 a 6ºC, lo cual provoca la formación de cristales. Se procede a escurrir estos cristales, y se lavan con éter etílico, y éstos se secan al vacío.

Así, de esta forma, se obtienen 9,5 g de clorhidrato de (R,S)-\alpha-amino-\alpha-(2-cloro-fenil)-acetato de metilo.

d) (-)(2,4)-Dinitrobenzoil)-fenilglicinato de (+)-(S)-\alpha-amino-\alpha-(2-cloro-fenil)-acetato de metilo.

Se procede a realizar una suspensión de 7,1 g de clorhidrato de (R,S)-\alpha-amino-\alpha-(2-cloro-fenil)-acetato de metilo en 50 ml de acetato de etilo, y se añaden 50 ml de amoníaco 2 a 3 molares, y se extrae. Se procede a separar la fase orgánica y, ésta, se seca sobre sulfato de sodio anhidro.

Se procede a filtrar directamente en un recipiente de 500 ml de capacidad útil y, a continuación, se evapora en seco, a una temperatura inferior a 40ºC.

Bajo agitación magnética, se añaden entonces 45 ml de isopropanol y 10 g de (-)-(2,4-dinitrobenzoil)-fenilglicina, previamente disueltos en 60 ml de acetona, que contiene un 5% de ácido acético. Se procede, continuación, a sembrar con algunos gérmenes del compuesto deseado, se añaden 120 ml de hexano y se mantiene bajo agitación, durante un transcurso de tiempo de 15 minutos. Se deja el medio en reposo, durante un transcurso de tiempo de 18 horas, a una temperatura de 35ºC y, a continuación, durante un transcurso de tiempo de 24 horas, a una temperatura comprendida dentro de unos márgenes que van de 5 a 6ºC, lo cual provoca la formación de cristales, los cuales se escurren, se lavan con una mezcla de acetona / hexano volumen / volumen, y se seca.

Así, de esta forma, se obtienen 9,5 g de (-)-(2,4-dinitrobenzoil)-fenilglicinato de (+)-(S)-\alpha-amino-\alpha-(2-cloro-fenil)-acetato de metilo.

Pureza óptica: 98% (cromatografía en fase gaseosa)

e) Clorhidrato de (+)-(S)-\alpha-amino-\alpha-(2-cloro-fenil)-acetato de metilo.

Se introducen 3 g de (-)-(2,4-dinitrobenzoil)-fenilglicinato de (+)-(S)-\alpha-amino-\alpha-(2-cloro-fenil)-acetato de metilo, en 20 ml de una solución 1M de carbonato sódico, y se procede a extraer dos veces, con 10 ml de ecetato de etilo.

Se procede a secar, sobre sulfato de sodio anhidro, las fases orgánicas reagrupadas, se trata con 10 ml de ácido clorhídrico 1N en metanol, y se concentra bajo la acción de vacío. Se disuelve el residuo en la cantidad mínima de metanol, y se provoca la cristalización mediante la adición de éter dietílico.

Así, de esta forma, se recoge el clorhidrato de (+)-(S)-\alpha-amino-\alpha-(2-cloro-fenil)-acetato de metilo, con un rendimiento prácticamente cuantitativo.

f) (+)-(S)-\alpha-amino-\alpha-(2-cloro-fenil)-acetato de metilo

Se procede a introducir 2,36 g (10^{2} mol) de clorhidrato de (+)-(S)-\alpha-amino-\alpha-(2-cloro-fenil)-acetato de metilo, en 50 ml de acetato de etilo o de cloruro de metileno, y se añaden 20 ml de amoníaco 1,5 M, o bicarbonato sódico a un 5%. Se procede a agitar, se decanta la fase orgánica y se extrae la fase acuosa, con 10 ml de acetato de etilo. Se recogen las fases orgánica, y se trata con sulfato sódico anhidro, y se concentra a presión reducida, hasta la ausencia de destilado. Se recoge a continuación el residuo formado del (+)-(S)-\alpha-amino-\alpha-(2-cloro-fenil)-acetato de metilo, en 50 ml de ácido acético.

Ejemplo 1 Clorhidrato de (+)-(S)-\alpha-(2-tienil-2-etilamino)-\alpha-(2-cloro-fenil)-etato de metilo

Se procede a emplazar, en un frasco de 100 ml de capacidad útil, 1,92 g (10-^{2} mol) de 2-tienilglicidato de sodio, 2,36 g de clorhidrato de (+)-(S)-\alpha-amino-\alpha-(2-cloro-fenil)-acetato de metilo, y 0,63 g (10-2 mol), de cianoborohidruro de sodio (NaBH_{3}CN), así como 40 ml de metanol, y 0,8 ml de ácido acético.

A continuación, este medio reactivo, se mantiene bajo régimen de agitación magnética, en un baño, a una temperatura de 18ºC. Durante el transcurso de la reacción, se extraen partes alícuotas (10 \mul) de la mezcla, y éstas se analizan mediante cromatografía líquida de alto rendimiento (CLHP), para seguir la formación del compuesto deseado, al mismo tiempo que la desaparición del (S)-(+)-\alpha-amino-\alpha-(2-cloro-fenil)-acetato de metilo. Después de un transcurso de tiempo de 3 a 4 horas, la reacción, se estabiliza y, el análisis, muestra un rendimiento del 66% en (+)-(S)-\alpha-(2-tienil-2-etilamino)-\alpha-(2-cloro-fenil)-acetato de metilo.

A continuación, se añaden de 0,96 a 1 g (0,5\cdot10^{2} mol) de 2-tienilglicidato de sodio, 0,3 g (0,5\cdot10^{2} mol) de NaBH_{3}CN y 0,4 ml de ácido acético, Después de un transcurso de tiempo de 3 horas de reacción, el análisis, muestra un rendimiento del 98% en compuesto deseado, bajo forma de una base libre, y la desaparición del éster de partida.

Se procede, a continuación, a diluir la mezcla reactiva, mediante 250 a 300 ml deamoníaco 1 a 2M, y se extrae dos veces con acetato de etilo. A continuación, se recogen las fases orgánicas, se seca sobre sulfato de sodio, y se evapora. Se extrae el residuo en 40 a 50 ml de metanol y éste, se trata con 15 a 20 ml (exceso) de ácido clorhídrico 1M en metanol. Después de evaporación, el clorhidrato de (+)-(S)-\alpha-(2-tienil-2-etilamino-\alpha-(2-cloro-fenil)-acetato de metilo, cristaliza mediante la adición de acetona.

Rendimiento: 2,58 g, a saber, un 75%.

Ejemplo 2 Clorhidrato de (+)-(S)-\alpha-(2-tienil-2-etilamino)-\alpha-(2-cloro-fenil)-acetato de metilo

Se procede a emplazar, en un frasco de 100 ml de capacidad útil, una solución metanólica 0,25 molar en 2-tienil-glicidato de sodio, 0,25 molar de clorhidrato de (+)-(S)-\alpha-amino-\alpha-(2-cloro-fenil)-acetato de metilo, 0,25 molar en NaBH_{3}CN, y X molar en ácido acético.

A continuación, este medio reactivo, se mantiene bajo régimen de agitación magnética, en un baño, a una temperatura de 18ºC. Durante el transcurso de la reacción, se extraen partes alícuotas (10 \mul) de la mezcla, y éstas se analizan mediante cromatografía líquida de alto rendimiento (CLHP), para seguir la formación del compuesto deseado, al mismo tiempo que la desaparición del (+)-(S)-\alpha-amino-\alpha-(2-cloro-fenil)-acetato de metilo. Después de un transcurso de tiempo de 3 a 4 horas, la reacción, se estabiliza y, el análisis, muestra los rendimientos siguientes en (+)-(S)-\alpha-(2-tienil-2-etilamino)-\alpha-(2-cloro-fenil)-acetato de metilo, calculados sobre la conversión del éster de partida.

X (molar)	Rendimiento(%)
0	50
0,125	52,5
0,167	57,4
0,330	66
0,420	56

La reacción, se continúa, entonces, de la misma forma que la que se ha descrito para el ejemplo 1, para obtener, en primer lugar, el (+)-(S)-\alpha-(2-tienil-2-etilamino-\alpha-(2-cloro-fenil)-acetato de metilo, en forma básica, según rendimientos que varían de un 80 a un 90%, por CLHP, y continuación, el clorhidrato de este compuesto, según los rendimientos de un 60 aun 80%, después del aislamiento.

Ejemplo 3 (+)-(S)-\alpha-(2-tienil-2-etilamino)-\alpha-(2-cloro-fenil)-acetato de metilo

Este compuesto, se preparó según el procedimiento descrito en el ejemplo 1, procediendo a reemplazar la solución 0,37 molar en NaBH_{3}CN (0,9 g en 40 mol de metanol), por una solución metanólica de molaridad indicada posteriormente a continuación, abajo, para obtener, por CLHP, los rendimientos siguientes en (+)-(S)-\alpha-(2-tienil-2-etilamino)-\alpha-(2-cloro-fenil)-acetato de metilo, no aislado.

Molaridad en NaBH_{3}CN	Rendimiento (%)
0,22	90
0,30	97

Ejemplo 4 Clorhidrato de (+)-(S)-\alpha-(2-tienil-2-etilamino)-\alpha-(2-cloro-fenil)-acetato de metilo

Bajo régimen de enfriamiento (baño de agua fría, a una temperatura comprendida dentro de unos márgenes que van de 14 a 15ºC), y en régimen de agitación magnética, se procede a poner en suspensión 1 g de borohidruro de sodio, en 100 ml de diclorometano. Se procede, entonces, a añadir lentamente, en un transcurso de tiempo que va de 5 a 10 minutos, 4,5 ml de ácido acético. Así que se ha terminado la liberación de hidrógeno, se evapora completamente el diclorometano, a presión reducida, y se disuelve a continuación el residuo obtenido, en solución acética de (+)-(S)-\alpha-(2-tienil-2-etilamino)-\alpha-(2-cloro-fenil)-acetato de metilo obtenido en la preparación f) anteriormente descrita, arriba. Bajo régimen de agitación mecánica, se procede entonces a añadir 3 fracciones, a saber, 1,54 g; 1,54 g y 1,34 g de 2-tienilglicidato de sodio, a intervalos de 3 minutos, a una temperatura comprendida dentro de unos márgenes que van de 15 a 18ºC y, a continuación, se deja reaccionar, durante un transcurso de tiempo de 20 minutos, después de la última adición.

Se procede, a continuación, a diluir la mezcla reactiva, con 200 ml de acetato de etilo y 400 ml de agua y, después, se añaden lentamente 70 ml de amoníaco al 30%. Se agita, se decanta la fase orgánica (el pH, de la fase acuosa, debe ser básico), y se extrae de nuevo la fase acusa, con 100 ml de acetato de etilo. Se recogen las fases orgánicas, se lavan con agua, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran, bajo la acción de vacío, a presión reducida. Se procede, a continuación, a disolver el residuo obtenido, en 20 ml de ácido clorhídrico 1M, en metanol, y se evapora de nuevo. Se recoge el residuo en 60 ml de acetona y se mantiene a una temperatura ambiente, hasta la formación de cristales. A continuación, se añaden 100 ml de tertiobutilo-metil-éter, se deja cristalizar durante un transcurso de tiempo comprendido dentro de unos márgenes que van de 10 a 12 horas, en cámara fría y, a continuación, se escurren los cristales formados.

Así, de esta forma, se recogen 2,42 g de clorhidrato de (+)-(S)-\alpha-(2-tienil-2-etilamino)-\alpha-(2-cloro-fenil)-acetato de metilo.

Rendimiento analítico: 95%

Rendimiento ponderal: 70% (el análisis de las aguas matrices de cristalización, muestran la presencia del compuesto deseado, no precipitado.

Ejemplo 5 Clorhidrato de (+)-(S)-\alpha-(2-tienil-2-etilamino)-\alpha-(2-cloro-fenil)-acetato de metilo

A la solución acética de (+)-(S)-\alpha-amino-2-etilamino-\alpha-(2-cloro-fenil)-acetato de metilo, obtenida en la preparación f) anteriormente descrita, arriba, en régimen de agitación, y en un transcurso de tiempo de aproximadamente 10 minutos, se le añade 1 g de borohidruro de sodio. Se introducen, a continuación, 4,42 g de 2-tienilglicidato de sodio, en 3 fracciones, y a una temperatura comprendida dentro de unos márgenes que van de 15 a 18ºC y, a continuación, se deja reaccionar, durante un transcurso de tiempo de 20 minutos, después de la última adición.

Se procede, a continuación, de la misma forma que se ha descrito en el ejemplo 4, para obtener el clorhidrato de (+)-(S)-\alpha-(2-tienil-2-etilamino)-\alpha-(2-cloro-fenil)-acetato de metilo.

Rendimiento analítico : 95%

Claims

1. Procedimiento para la preparación de derivados de 2-tienil-etilamina de fórmula general:

5

así como sus sales de adición de ácido, en la cual, R representa un átomo de halógeno y, R_{1}, representa un grupo alquilo en C_{1}-C_{4}, caracterizado por el hecho de que se hace reaccionar un derivado tienilglicídico de fórmula general:

6

en la cual, M, representa un átomo de metal alcalino, o una fracción de un átomo de metal alcalino-térreo, con un éster de fenilglicina, de fórmula general:

7

en la cual, R y R_{1}, tienen el mismo significado que precedentemente, en presencia de un borohidruro de metal alcalino, de fórmula general:

IVX - Y

en la cual, X, representa un átomo de metal alcalino e, Y, representa un grupo de fórmula:

-BH_{3}CN \ \ \ ó \ \ -BH_{(4-W)} Z_{W}

en la cual, Z, representa un resto de ácido carboxílico y, w, representa 1,2 ó 3, lo cual proporciona el compuesto deseado, en forma de una base libre, la cual se puede hacer reaccionar, en caso necesario, con un ácido, para obtener una sal de adición de este compuesto.

2. Procedimiento, según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que, el átomo de halógeno, se encuentra situado en la posición orto.

3. Procedimiento, según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que, el átomo de halógeno, es el cloro.

\newpage

4. Procedimiento, según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por el hecho de que, R_{1}, representa metilo.

5. Procedimiento, según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por el hecho de que, el derivado 2-tienil-etilamina de fórmula I, y el éster de la fenilglicina de fórmula III, se encuentran, cada uno de ellos en la forma enantiómera (+)(S).

6. Procedimiento, según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por el hecho de que, M, representa litio, sodio potasio, calcio ½ , o magnesio ½ .

7. Procedimiento, según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado por el hecho de que, el éster de fenilgligina de fórmula III, se encuentra en forma de una sal de ácido fuerte, elegido de entre el clorohidrato o el metanosulfonato.

8. Procedimiento, según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado por el hecho de que, Z, representa un resto de ácido carboxílico, generalmente, un resto de fórmula general:

R_{2}-CO_{2}-

en la cual, R_{2}, representa alquilo en C_{1}-C_{10}.

9. Procedimiento, según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado por el hecho de que, el borohidruro de metal alcalino, corresponde al cianoborohidruro de sodio.

10. Procedimiento, según la reivindicación 9, caracterizado por el hecho de que, la reacción, se efectúa en presencia de una ácido carboxílico en C_{1}-C_{4}.

11. Procedimiento, según la reivindicación 10, caracterizado por el hecho de que, el ácido carboxílico, se utiliza a una concentración de que no excede de 0,50 mol/l.

12. Procedimiento, según la reivindicación 11, caracterizado por el hecho de que, el ácido carboxílico, se utiliza a una concentración comprendida dentro de unos márgenes que van de 0,30 a 0,35 mol/l.

13. Procedimiento, según una de las reivindicaciones 9 a 12, caracterizado por el hecho de que, el ácido carboxílico, es el ácido acético.

14. Procedimiento, según una de las reivindicaciones 9 a 13, caracterizado por el hecho de que, el éster de fenilglicina de fórmula III, es en forma de un ácido fuerte.

15. Procedimiento, según una de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado por el hecho de que, el derivado tienilglicídico de fórmula II, se utiliza en exceso, hasta una cantidad de 0,5 mol suplementarios, por mol de fenilglicina de fórmula III.

16. Procedimiento, según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado por el hecho de que, el borohidruro de metal alcalino, corresponde a un compuesto de fórmula IV, en el cual, Y, representa el grupo BH_{(14-w)}Z_{w}.

17. Procedimiento, según la reivindicación 16, caracterizado por el hecho de que, la reacción, se realiza en un ácido alquilcarboxílico en C_{1}-C_{4}.

18. Procedimiento, según una de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizado por el hecho de que, el éster de fenilglicina de fórmula III, se utiliza en exceso, hasta 2,2 equivalentes molares por equivalente molar de derivado de tienilglicídico de fórmula II.

19. Procedimiento, según una de las reivindicaciones 1 a 18 caracterizado por el hecho de que, el borohidruro de metal alcalino de fórmula IV, se utiliza a una concentración que no exceda de 0,40 mol/l.

20. Procedimiento, según una de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizado por el hecho de que se prepara el (+)-(S)-\alpha-(2-tienil-2-etilamino)-\alpha-(2-cloro-fenil)-acetato de metilo.