ES2200001T3

ES2200001T3 - Material polimerico biocompatible opticamente transparente basado en colageno y metodo de elaboracion.

Info

Publication number: ES2200001T3
Application number: ES95928100T
Authority: ES
Inventors: Vladimir Feingold; Alexei V. Ossipov
Original assignee: STAAR Surgical Co
Current assignee: STAAR Surgical Co
Priority date: 1994-07-22
Filing date: 1995-07-21
Publication date: 2004-03-01
Anticipated expiration: 2015-07-21
Also published as: AU3197795A; CA2195567A1; DE69530985D1; AU713336B2; ATE242288T1; EP0772645A1; CA2195567C; DE69530985T2; NZ290989A; WO1996003456A1; EP0772645A4; JP3561740B2; EP0772645B1; JPH10503794A

Abstract

LA PRESENTE INVENCION ES UN POLIMERO BIOCOMPATIBLE QUE CONTIENE EL PRODUCTO DE COPOLIMERIZACION DE UNA MEZCLA DE MONOMEROS ACRILICOS Y/O ALELICOS HIDROFOBOS E HIDROFILOS, INJERTOPOLIMERIZADOS CON TELO-COLAGENO. EL PRESENTE MATERIAL ES UTIL EN LA PRODUCCION DE LENTES DEFORMABLES, POR EJEMPLO, LENTES INTRAOCULARES, LENTES DE CONTACTO INTRAOCULARES REFRACTIVAS, Y LENTES DE CONTACTO ESTANDARES, POR EJEMPLO, PARA CORREGIR AFEQUIA, MIOPIA E HIPERMETROPIA.

Description

Material polimérico biocompatible ópticamente transparente basado en colágeno y método de elaboración.

Esta invención se refiere a un polímero biocompatible que contiene el producto de copolimerización de una mezcla de monómeros acrílicos o alélicos hidrofóbicos e hidrofílicos, y telocolágeno purificado de forma preliminar a partir de glucoproteínas y proteoglucanos. El material es útil para la producción de lentes intraoculares blandas, lentes de contacto intraoculares refractarias y lentes de contacto estándar útiles, por ejemplo, para corregir la afaquia, la miopía y la hipermetropía.

Los polímeros habituales, que se basan en acrilatos puros no poliénicos o monómeros alélicos, no tienen en su superficie soluble en agua capas iónicas de superficie que se tamponen frente a adsorción de proteínas. Es deseable proporcionar capas fónicas solubles en agua en la superficie del polímero porque tales capas mejoran en gran medida la biocompatibilidad de las lentes con las membranas celulares del ojo del receptor.

Los monómeros iónicos poliénicos solubles en agua se pueden usar para producir una capa soluble en agua. Sin embargo, así disminuye la resistencia de tales copolímeros frente a la tumefacción. Por ejemplo, el sistema de copolímeros poliénicos, que se basa en acrilamida o ácido acrílico con HEMA, tiende a desarrollar una tumefacción excesiva más allá de todos los enlaces. Sucede así porque los homopolímeros puros, poliacrilamida o ácido poliacrílico, contenidos en este sistema se disuelven en agua. Por tanto, es una ventaja producir un polímero que sería capaz de formar una capa vital soluble en agua, y no afectaría a la resistencia del polímero frente a la tumefacción.

Como referencias a los copolímeros de injerto de colágeno se incluyen la Patente de los EE.UU. N° 4.388.428 (14 de junio de 1983) y la Patente de los EE.UU. N° 4.452.925 (5 de junio de 1994). En estas patentes se usa un sistema de monómeros hidrosolubles y un telocolágeno. Sin embargo, este sistema no es hidrolíticamente estable y no es suficientemente ópticamente transparente. En la Patente de los EE.UU. N° 4.452.925 no se menciona nada de las condiciones ópticas especiales necesarias para la producción del polímero transparente. En esta patente se revela un telocolágeno hidrosoluble que no tiene la capacidad de formar un gel en la solución del monómero orgánico, y, por tanto, el colágeno precipita o coagula.

Se revela otro material polimérico biocompatible en la patente US 5286829. El material polimérico es el producto de la copolimerización en forma de injerto de monómero vinílico o acrilato hidrosoluble con un complejo de absorción de ácido polisilícico y colágeno en los que se han eliminado los pigmentos, las glucoproteínas y los proteoglucanos. El producto de copolimerización en forma de injerto contiene hasta un 25% en peso de ácido polisilícico medido a través del SiO_{2} y hasta un 12% en peso de proteínas.

Un objetivo de la presente invención es proporcionar--un material polimérico biocompatible ópticamente transparente basado en telocolágeno.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un polímero biocompatible que contiene el producto de copolimerización de una mezcla de monómeros hidrofóbicos e hidrofílicos de tipo acrílico o alélico y telocolágeno.

Un objetivo de la presente invención es proporcionar un método de elaboración de un material polimérico biocompatible, ópticamente transparente basado en colágeno.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un método de elaboración de un polímero biocompatible que contiene el producto de copolimerización de una mezcla de monómeros hidrofóbicos e hidrofílicos de tipo acrílico o alélico y telocolágeno.

La presente invención se refiere a métodos de elaboración de un material polimérico biocompatible basado en colágeno para su uso en la producción de lentes deformables.

La presente invención también se refiere a una lente deformable formada por el presente material polimérico biocompatible ópticamente transparente .

La presente invención se refiere también a métodos de elaboración de lentes deformables.

La presente invención también se refiere a métodos para corregir la afaquia (ausencia de lentes en el ojo), la miopía o la hipermetropía en un paciente implantando por procedimientos quirúrgicos en el ojo del paciente la presente lente deformable.

El material polimérico biocompatible de acuerdo con la presente invención se elabora como un producto copolimerizado de una mezcla de monómeros acrílicos o alélicos hidrofóbicos e hidrofílicos polimerizados en forma de injerto con telocolágeno. Por ejemplo, uno o más monómeros acrílicos o alélicos hidrofóbicos se mezclan con uno o más monómeros acrílicos o alélicos hidrofílicos, y la solución resultante se mezcla a continuación con telocolágeno disuelto en uno o más monómeros acrílicos o alélicos hidrofílicos. El material resultante se irradia a continuación para formar el presente material polimérico biocompatible ópticamente transparente.

El telocolágeno usado en la presente invención es esencialmente colágeno de tipo IV obtenido a partir de esclera o córnea de ojo de cerdo. El colágeno es poliénico naturalmente estable que consiste en aminoácidos hidrofóbicos, hidroxílicos y polarizados (Matsumura, T., Relationship Between Amino-Acid Composition and Differentiation of Collagen, Lut. J. Biochem. 3(15):265-274 (1972), y Traub W., y Piez K.A., The Chemistry and Structure of Collagen, Advances in Protein Chem 25:243-352, (1971). No es aconsejable usar un colágeno modificado en el sistema de acuerdo a la presente invención ya que este colágeno se biodegrada con el tiempo (Patente de los EE.UU. N° 4.978.352, 18 de diciembre de 1990).

El material polimérico biocompatible resultante es un biopolímero elástico, basado en la mezcla de monómeros hidrofóbicos e hidrofílicos y telocolágeno. El producto de la copolimerización del monómero hidrofóbico e hidrofílico muestra una estabilidad hidrolítica elevada y un índice de refracción mucho mayor, si se compara con un polímero basado en monómeros hidrofílicos solos.

La masa de alto peso molecular de las moléculas de telocolágeno (320.000 D), su tamaño (hasta 1000 A), la desorientación espacial de las mismas, el índice de refracción de 1,47 (Hogan J.J. y cols., Histology of Human Eyes, An Atlas and Textbook, Philadelphia, London, Toronto, (1971)), y otras características del colágeno hacen que sea imposible producir implantes de hidrogel ópticamente transparentes elaborados con colágeno solo. El índice de refracción de la sustancia base del hidrogel, el número acuoso, es igual a 1,336, cifra sustancialmente diferente del índice de refracción del colágeno, 1,47, lo que provoca la opacificación del gel si se hace una suspensión de colágeno en un monómero acuoso.

Para producir un gel ópticamente homogéneo en la mezcla de monómeros orgánicos es necesario utilizar telocolágeno que contenga telopéptidos. El telopéptido es el elemento básico de la interacción entre las moléculas de colágeno, con lo que se produce un gel estable en la mezcla de monómeros hidrofóbicos e hidrofílicos, y este gel ni precipita ni coagula.

Con el fin de aumentar la transparencia y homogeneidad ópticas de este sistema, el índice de refracción del polímero y el del telocolágeno deben ser aproximadamente iguales, de forma que la intensidad de la difusión de la luz sea próxima a cero, de acuerdo con la ecuación de Reley (U.G. Frolof, Course of Colidle Chemistry, Moskva Chemia, 1989):

donde,

I=I_{0} \left(24\pi ^{3} \left(\frac{N_{1}^{2}-N_{0}^{2}}{N_{1}^{2} + 2N_{0}^{2}} - \frac{C\cdot V^{2}}{\lambda ^{4}P_{r}}\right) (I+COS^{2}w)\right)

I_{0} = es la intensidad de la luz incidente;

I = es la intensidad de la luz difundida como unidad de volumen de radiación;

P_{r} = distancia al detector,

w = ángulo de difusión de la luz;

C = concentración de partículas por unidad de volumen;

\lambda = longitud de la onda de luz incidente;

N_{1} = índice de refracción de partículas;

N_{0} = índice de refracción de la sustancia basal; y

V = volumen de partículas.

Si N_{1} = N_{0}, entonces I_{p} = O. Por tanto, la intensidad de difusión de la luz es cero.

Un monómero acrílico hidrofílico preferido para usar en la presente invención es 2-hidroxietil metacrilato (HEMA), y un monómero hidrofóbico preferido para usar en la presente invención es 4-metacriloxi-2-hidroxibenzofenona. El telocolágeno se produce preferiblemente a partir de esclera o córnea de ojo de cerdo.

Descripción detallada de las realizaciones preferidas I. Definiciones

Las definiciones siguientes sirven para proporcionar una comprensión clara y coherente de la especificación y reivindicaciones, incluido el ámbito que se debe dar a dichos términos.

\newpage

Telocolágeno

Con el término "telocolágeno" se entiende para los fines de esta invención un poliénico naturalmente estable, que contiene aminoácidos hidrofóbicos, hidroxílicos y polarizados (Matsumura, T., Relationship Entre Amino-Acid Composition and Differentiation of Collagen Lut. J. Biochem 3(15):265-274 (1972).

El presente telocolágeno es esencialmente telocolágeno de tipo IV, preferiblemente elaborado a partir de esclera o córnea de ojo de cerdo, y tiene una viscosidad mayor o igual que INsm^{-2} (1000 cPs). El presente telocolágeno retiene los telopéptidos y tiene un índice de refracción de aproximadamente 1,44 a 1,48.

Material polimérico biocompatible

Con el término "material polimérico biocompatible" se entiende un material que se realiza combinando o mezclando uno o más monómeros hidrofóbicos (monómeros acrílicos o alélicos), y uno o más monómeros hidrofílicos (monómeros acrílicos o alélicos), y copolimerizando en forma de injerto la mezcla resultante con telocolágeno/monómero hidrofílico/solución de ácido.

Monómero

Con el término "monómero" se indica la unidad molecular que por repetición constituye una gran estructura o polímero. Por ejemplo, el etileno CH_{2} = CH_{2} es el monómero de polietileno, H(CH_{2})_{n}H.

Alil

Con el término "alil" se entiende 2-propenilo, el radical monovalente, CH_{2} = CHCH_{2}-.

Ácido orgánico

Con el término "ácido orgánico" se entiende un ácido elaborado con moléculas que contienen radicales orgánicos. Tales ácidos incluyen por ejemplo, ácido fórmico (H-COOH), ácido acético (CH_{3}COOH) y ácido cítrico (C_{6}H_{8}O_{7}), conteniendo todos ellos el grupo ionizable -COOH.

Acrílico

Con el término "acrílico" se entienden las resinas plásticas sintéticas derivadas a partir de los ácidos acrílicos.

Ópticamente transparente

Con el término "ópticamente transparente" se entiende la propiedad de un material polimérico para permitir el paso de luz en el umbral de la sensación visual o por encima (es decir, la cantidad mínima de la intensidad de luz que evoca una sensación visual). Preferiblemente, el presente material polimérico biocompatible incluido el COLLAMER tiene un índice de refracción en el intervalo de 1,44 a 1,48, más preferiblemente 1,45 a 1,47, y aún más preferiblemente 1,45 a 1,46. El mejor modo de la presente invención es el material polimérico biocompatible COLLAMER.

Polimerización

Con el término "polimerización" se entiende un proceso en el que los monómeros se combinan para formar polímeros. Dicha polimerización puede incluir la "polimerización por adición", donde los monómeros se combinan y no se produce ningún otro producto, y la "polimerización por condensación" donde también se forma un subproducto (por ejemplo, agua). Los expertos en el tema al que se refiere la presente invención pueden seleccionar y utilizar fácilmente los procesos de polimerización conocidos y adecuados para la producción del presente material polimérico biocompatible.

Polieno

Con el término "polieno" se entiende un compuesto químico teniendo una serie de dobles enlaces conjugados (alternantes), por ejemplo, los carotenoides.

Índice de refracción

Con el término "índice de refracción" se entiende una medición del grado de refracción en sustancias translúcidas o transparentes, en especial en el medio ocular. El "índice de refracción" se mide como la velocidad relativa de la luz en otro medio (como el material polimérico presente) comparada con la velocidad de la luz en el aire. Por ejemplo, en el caso del aire al coronar el vidrio, el índice de refracción (n) es de 1,52, en el caso del aire con el agua es n = 1,33.

Fuerza a la tensión

Con el término "fuerza ala tensión" se entiende la fuerza máxima o la carga con que un material es capaz de mantenerse, expresada en kPa. El presente material polimérico biocompatible incluido el COLLAMER tiene una fuerza a la tensión en el intervalo de 391-177 g kPa, preferiblemente 591-1578 kPa, más preferiblemente 791-1378 kPa, y aún más preferiblemente en el intervalo de desde 991 kPa a 1178 kPa. El presente material UCOLLAMERN tiene una fuerza a la tensión de preferiblemente 1085±493 kPa. La fuerza a la tensión de un material polimérico se puede determinar fácilmente usando los métodos conocidos por los expertos en el tema.

Hipermetropía

Con el término "hipermetropía" (h) se entiende la presbicia o defecto de visión lejana, es decir, la visión a distancia o lejana que es una condición óptica en la que sólo los rayos convergentes se pueden llevar al foco de la retina. Tales condiciones incluyen: (1) h absoluta - la que no se puede superar con un esfuerzo de la acomodación; (2) h axial - h que se debe al acortamiento del diámetro anteroposterior del globo ocular; (3) h de curvatura - h que se debe al descenso de refracción del diámetro anterior del globo ocular, (4) h manifiesta - h que se puede compensar con la acomodación; (5) h facultativa - h manifiesta; (6) h latente - la diferencia entre la h total y la h manifiesta; y (7) h total - aquella que se puede determinar después de la parálisis completa de la acomodación mediante un fármaco ciclopléjico; (8) h ín-
dice - h que surge a partir del descenso de la refractariedad del cristalino.

Miopía

Con el término "miopía" (m) se entiende la cortedad de vista o defecto de visión cercana o corta; esa condición óptica en la que sólo los rayos de una distancia finita del foco del ojo se concentran en la retina. Tales condiciones incluyen: (1) m axial - m debida a la elongación del globo ocular, (2) m de curvatura - m debida a errores de refracción resultantes de una curvatura corneal excesiva; (3) m degenerativa - m patológica; (4) m índice - m que surge a partir de un aumento de refractariedad del cristalino, como esclerosis nuclear, (5) m maligna - m patológica; (6) m nocturna - m que se produce en un ojo normalmente emetrópico debido a que los rayos de luz largos se centran delante de la retina; (7) m patológica - m degenerativa o maligna, progresiva, con importantes cambios en el fondo de ojo, estafiloma posterior y agudeza corregida subnormal; (8) m por prematuridad - m observada en recién nacidos de bajo peso o asociada a fibroplasia retrolental; (9) m lenticular senil - segunda visión; (10) m simple - m que surge a partir del fallo de correlación entre la potencia refractaria del segmento anterior y la longitud del globo ocular (11) m espacial - un tipo de m que surge cuando no se establece en la retina la imagen del contorno; y (12) m transitoria - m observada en el espasmo de acomodación secundario a iridociclitis o a contusión ocular.

Monómero alélico hidrofílico

Con el término "monómero alélico hidrofílico" se entiende para los fines de la presente invención cualquier monómero que contiene un grupo alil cuyo monómero es soluble en agua.

Monómero acrílico hidrofílico

Con el término "monómero acrílico hidrofílico" se entiende cualquier monómero que contiene un grupo acrílico cuyo monómero es soluble en agua. Por ejemplo, HEMA es un monómero acrílico hidrofílico porque es soluble en agua incluso aunque contenga grupos tanto hidrofílicos como hidrofóbicos.

Monómero alélico hidrofóbico

Con el término "monómero alélico hidrofóbico" se entiende para los fines de la presente invención, cualquier monómero que contiene un grupo alil, cuyo monómero no es soluble en agua.

Monómero acrílico hidrofóbico

Con el término "monómero acrílico hidrofóbico" se entiende para los fines de la presente invención, cualquier monómero que contiene un grupo acrílico, cuyo monómero no es soluble en agua.

Lente deformable

Con el término "lente deformable" se entiende cualquier tipo de lente deformable, por ejemplo, para corregir la hipermetropía o miopía, donde la lente contiene el presente material. Tales lentes incluyen las que se revelan en las Solicitudes de Patente de los EE.UU. N° 08/318.991 y 08/225.060. Tales lentes incluyen: lentes intraoculares para implantación en el ojo del paciente, por ejemplo, en la cámara anterior, en la bolsa o en el sulcus; lentes intraoculares refractarias para implantación en el ojo del paciente, por ejemplo, en la cámara anterior o en el sulcus; y lentes de contacto blandas estándar.

\newpage

Implante

Con el término "implante" se entiende el método quirúrgico de introducción de las lentes presentes en el ojo del paciente, por ejemplo, en la cámara anterior, en la bolsa o en el sulcus, según los métodos descritos en las Solicitudes de Patente de los EE.UU. N° 081195.717, 08/318.991 y 08/220.999 usando, por ejemplo, los dispositivos quirúrgicos-- que se revelan en las Solicitudes de Patente de los EE.UU. N° 08/197.604, 08/196.855, 08/345.360 y 08/221.013.

Los presentes monómeros hidrofílicos y monómeros hidrofóbicos deben seleccionarse de forma que el monómero o monómeros hidrofóbicos sean solubles en el monómero o monómeros hidrofílicos. El monómero hidrofílico actúa como un disolvente para el monómero hidrofóbico. Los expertos en el tema al que pertenece la presente invención pueden seleccionar fácilmente los monómeros adecuados.

Ejemplos de monómeros hidrofóbicos adecuados, incluyen:

1) 4-metacriloxi-2-hidroxibenzofenona (acrílico);

2) etil-3 benzoil acrilato (acrílico);

3) 3-alil-4-hidroxiacetofenona (alélico);

4) 2-(2'-hidroxi-3'-alil-5'-metilfenil)-2H-benzotriazol (alélico);

5) N-propil metacrilato (acrílico);

6) alil benzeno (alélico);

7) alil butirato (alélico);

8) alilanisole (alélico);

9) N-propil metacrilato (acrílico);

10) etil -metacrilato (acrílico);

11) metil metacrilato (acrílico);

12) n-heptil metacrilato (acrílico).

Varios ejemplos de monómeros hidrofílicos adecuados, incluyen:

1) 2-hidroxietil metacrilato (HEMA) (acrílico);

2) hidroxipropil metacrilato (acrílico);

3) 2-hidroxietil metacrilato (acrílico);

4) hidroxipropil metacrilato (acrílico);

5) alil alcohol (alélico);

6) poli(etilenglicol)n monometacrilato (acrílico);

7) 4-hidroxibutil metacrilato (acrílico);

8) alil glucol carbonato (alélico).

II. Método de elaboración del presente material polimérico basado en colágeno

A continuación se incluye una descripción de un método preferido de elaboración del material polimérico biocompatible de acuerdo con la presente invención.

Paso 1

El monómero hidrofílico se mezcla con un ácido, en particular ácido fórmico. La relación en peso entre el monómero hidrofílico y el ácido es preferiblemente del orden de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 50:1, preferiblemente 14:1 a 20:1, y aún más preferiblemente, 14:1. Esta solución se filtra preferiblemente a través de un microfiltro de 0,2.

Paso 2

En un paso independiente se prepara una solución ácida de telocolágeno mezclando telocolágeno con ácido orgánico (preferiblemente ácido fórmico). La solución es preferiblemente de un 2 % en peso de telocolágeno en ácido fórmico 1 M.

Paso 3

A continuación, se mezclan juntas las soluciones resultantes de los pasos 1 y 2. La solución resultante se mezcla preferiblemente desde aproximadamente 10 minutos hasta 60 minutos, más preferiblemente 20 minutos a temperatura de 15-30°C. La relación entre telocolágeno y el monómero hidrofílico es aproximadamente 1:2 a aproximadamente 1:7, preferiblemente 1:3 a 1:6, y aún más preferiblemente 1:4.

Paso 4

En un paso independiente, el monómero hidrofóbico y monómero hidrofílico se mezclan juntos en una relación de peso de aproximadamente 10:1 a 1:1, preferiblemente 8:1 a 3:1, y aún más preferiblemente 5:1. Los monómeros se mezclan con agitación durante aproximadamente 30 a 90 minutos, preferiblemente 60 minutos a 70°C a 95°C, preferiblemente 80-95°C, y aún más preferiblemente 80-92°C. La solución resultante se filtra preferiblemente a través de un filtro de 0,2 micras.

Paso 5

Las soluciones a partir de los pasos 3 y 4 se mezclan juntas en una relación de peso de aproximadamente 1:1 a 50:1, preferiblemente 2:1 a 5:1, y aún más preferiblemente 3:1. La solución se mezcla preferiblemente 20 minutos sin calentamiento a una temperatura de 25-40°C. La mezcla se realiza preferiblemente con un homogeneizador.

Paso 6

El material resultante del paso 5 se desgasifica a continuación preferiblemente (por ejemplo, usando la centrifugación u otros medios bien conocidos para los expertos en el tema al que se refiere la presente invención).

Paso 7

El material resultante del paso 6 se irradia para formar un producto final que se puede secar y almacenar (por ejemplo, almacenado en un desecador debido a su naturaleza hidroscópica). El material a partir del paso 6 también se puede almacenar en una nevera, por ejemplo a 5°C-10°C, antes de la irradiación.

Un material polimérico de acuerdo con la presente invención se obtiene a partir de una interacción entre una solución de complejo de telocolágeno, y los monómeros hidrofílicos e hidrofóbicos bajo la radiación de 1 Mrad/h con una dosis total de desde 0,20 a 0,80 Mrad, preferiblemente 0,30 a 0,60 Mrad, y aún más preferiblemente desde 0,35 a 0,50 Mrad (1 Mrad= 10 Kgray).

Para mezclar las soluciones de al menos los pasos 3 y 5 se utiliza preferiblemente un mezclador de tipo turbo como un homogeneizador, y los tiempos de mezcla mencionados anteriormente se basan en el uso de un mezclador de tipo turbo. Los expertos en el tema pueden seleccionar y utilizar fácilmente otros mezcladores y métodos conocidos, así como los intervalos de tiempo adecuados.

En una realización preferida el presente material polimérico se obtiene mezclando el monómero hidrofóbico en dos etapas para aumentar la viscosidad de la solución, donde en la etapa uno se usan el complejo de telocolágeno y una mezcla de ácido fórmico con 2-hidroxietil-metacrilato como estabilizador del estado ultracoloidal de la solución y en la etapa dos se introduce en el gel producido una mezcla hidrofóbica de al menos un monómero.

III. Método estandarizado para la composición del presente COLLAMER A. Preparación de la solución ácida de colágeno

Se prepara una solución de ácido 1 M, preferiblemente ácido fórmico 1 M. La cantidad de solución de ácido requerida para la disolución del tejido tumefacto se calcula usando una relación de tejido colágeno tumefacto (esclera o córnea) y solución de ácido de aproximadamente 40: 0,5 a 55:2, preferiblemente aproximadamente 45:1 a aproximadamente 52:1.5, aún más preferiblemente aproximadamente 50:1.

El tejido tumefacto se dispersa a continuación en un homogeneizador durante aproximadamente 10 a 20 minutos, preferiblemente aproximadamente 15 minutos a 2 a 10 rpm, preferiblemente 4-5 rpm, a temperatura ambiente. La solución producida se filtra a continuación a través de un filtro de vidrio en un embudo con un tamaño de poro de 100-150 micras, el filtrado se filtra a continuación a través de un segundo filtro de vidrio en un embudo con un tamaño de poro de 75-100 micras. La solución homogénea producida se transfiere a continuación a un envase.

B. Preparación de la solución hidrofóbica e hidrofílica

1.: El monómero hidrofílico, preferiblemente HEMA, se mezcla con el monómero hidrofóbico, preferiblemente MHBPH, en una relación de peso de aproximadamente 5:1 y se calienta durante una hora a 80°C a 92°C con agitación (por ejemplo, usando un- agitador calentador). La solución calentada se filtra a continuación a través de un filtro de 5,0 micras.

2.: El HEMA se mezcla con un ácido orgánico (preferiblemente ácido fórmico), preferiblemente en una relación de peso de aproximadamente 14:1. Esta mezcla se añade a la solución de colágeno producida (A) en una relación de peso entre la solución de HEMA y la solución de colágeno de aproximadamente 1:3, y se mezcla durante aproximadamente 20 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se realiza preferiblemente usando un homogeneizador a una velocidad de 6000 rpm.

3.: La solución de HEMA MHBPH de B (1) se mezcla a continuación en pequeñas porciones con la solución de HEMA telocolágeno de B (2). La mezcla se realiza preferiblemente en un homogeneizador durante 10 minutos a temperatura ambiente.

C. Producción de COLLAMER

Los viales de vidrio se recubren a continuación con aproximadamente 7 mm de cera de parafina. La solución de B (3) se vierte a continuación en viales de vidrio y se desgasifica (por ejemplo, centrifugando durante 15 minutos para eliminar el aire). Los viales se irradian posteriormente con 5 Kgray. (Nota: antes de la irradiación, los viales se pueden almacenar en la nevera, por ejemplo a 5°C a 10°C.)

IV. Guía para seleccionar los presentes monómeros

Se puede usar la siguiente ecuación para facilitar la selección de la concentración de monómero adecuada necesaria para dar lugar al presente material polimérico, teniendo un índice de refracción en el intervalo presente deseado (1,44 a 1,48, preferiblemente 1,45 a 1,47, y aún más preferiblemente 1,45 a 1,46).

El monómero de copolimerización con complejo de telocolágeno se selecciona de forma que:

N = (K_{s}\cdot N_{a}) + (1 - K_{a})N_{p} = N_{c} \pm 0,02

K_{s} = coeficiente de la tumefacción

N_{a} = índice de refracción de agua (1,336)

N_{p} = índice de refracción del polímero seco

N_{c} = índice de refracción de telocolágeno (aproximadamente 1,45 a 1,46)

		i=n
donde N_{p} = A	\Sigma N_{i} \cdot C_{i}
		i=n

N_{i} = índice de refracción de i-monómeros

C_{i} = concentración de i-monómeros

A = coeficiente de aumento del índice de refracción debido a la polimerización

n = número de monómeros

i = número del monómero

Los monómeros hidrofóbicos e hidrofílicos se deben seleccionar de forma que el monómero hidrofílico sea un disolvente para el monómero hidrofóbico, es decir, el monómero hidrofóbico es soluble en el monómero hidrofílico.

Los expertos en el tema al que pertenece la presente invención pueden entender mejor la forma y método de realización de la presente invención haciendo referencia a los siguientes ejemplos, los cuales no están destinados en modo alguno a limitar el ámbito de la presente invención o de las reivindicaciones a las que se refieren.

Ejemplos Ejemplo 1 Composición de COLLAMER A. Preparación de la solución ácida de colágeno

Bajo una campana de extracción se midió 1 litro de agua destilada en un vaso de vidrio de 3 litros. A continuación se añadieron al vaso 52 gramos de ácido fórmico y se mezclaron hasta su disolución. El tejido que contiene el colágeno tumefacto (procedente de ojos de cerdo). se añadió entonces a la solución de ácido en las siguientes relaciones entre tejido tumefacto y solución de ácido.

	Tejido tumefacto	Solución de ácido
1.	517,00 gramos	10,21 gramos
2.	50,64 gramos	1,00 gramos

La mezcla se almacenó a continuación en una nevera a una temperatura de 5°C, y después se dispersó en un homogeneizador durante 15 minutos a 4-5 rpm a temperatura ambiente.

La solución producida se filtró entonces a través de un filtro de vidrio en un embudo con un tamaño de poro de 100-150 micras. A continuación, el filtrado se volvió a filtrar a través de un filtro de vidrio- en un embudo con un tamaño de poro de 75-100 micras. La solución final homogénea se transfirió entonces a un envase de 250 ml.

B. Preparación de las soluciones de MHBPH y HEMA

1.: Se mezclaron 527,4 g de HEMA con 106,2 g de MHBPH y se calentaron durante una hora a 80°C usando un agitador calentador. La solución calentada se filtró a través de un filtro Acro 50 de 5,0 micras.

2.: A continuación se mezclaron 1415,6 g de HEMA con 99,4 g de ácido fórmico en un contenedor de vidrio hermético con tapa de Teflón. Se añadieron porciones de 100 g de la solución de HEMA/ácido a 333 g de solución de telocolágeno y se mezclaron durante 20 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se realizó en un homogeneizador con una velocidad de 6000 rpm.

3.: La solución de HEMAIMHBPH se añadió a continuación en pequeñas porciones a la solución de HEMA-telocolágeno. La mezcla se realizó en un homogeneizador durante 10 minutos a temperatura ambiente.

C. Producción de COLLAMER

Los viales de vidrio se recubrieron con aproximadamente 7 mm de cera de parafina. La solución resultante del paso B(3) se vertió entonces en viales de vidrio y se centrifugó durante 15 minutos para eliminar el aire. Los viales se irradiaron después con 5 Kgray para polimerizar y reticular el presente material.

Ejemplo 2 Preparación de un material polimérico biocompatible ópticamente transparente

En este ejemplo se usó esclera de ojo de cerdo. Se mezclaron 300 g de 2-hidroxietil metacrilato con 16 g de ácido fórmico. Se filtraron 50 g de telocolágeno purificado a partir de la esclera usando hidrólisis alcalina con 200 g de NaOH y 200 g de Na_{2}SO_{4} en 2,5 litros de agua, y se filtraron a través de un filtro de 100 micras. El telocolágeno se mezcló con 2-hidroxietil metacrilato y la solución de ácido fórmico que contiene 2-hidroxietil metacrilato. A continuación se añadieron 20 g de 4-metacriloxi-2-hidroxibenzofenona (MHBPH) disueltos en HEMA. Esta mezcla se irradió con radiación gamma en un intervalo de 3,5-5,0 Kgray para polimerizar y reticular todos los componentes.

En este sistema se usaron monómeros hidrofóbicos para reducir la absorción de agua y la tumefacción del material- polimerizado cuando se introdujo en el medio acuoso del ojo. Además, el monómero hidrofóbico se eligió de forma que el índice de refracción del polímero resultante aumentó hasta ser aproximadamente igual al índice de refracción del telocolágeno.

\newpage

Ejemplo 3

Se puede utilizar el mismo procedimiento del Ejemplo 2, excepto que se pueden sustituir los siguientes monómeros:

1) etil-3-benzoilacrilato (monómero acrílico hidrofóbico), más

2) 2-hidroxietil metacrilato (HEMA), (monómero acrílico hidrofílico).

Ejemplo 4

1) 3-alil-4-hidroxiacetofenona (monómero alélico hidrofóbico), más

2) 2-hidroxietil metacrilato (HEMA) (monómero acrílico hidrofílico)

Ejemplo 5

1) 2-(2'-hidroxi-3'-alil-5'-metilfenil)-2H-benzotriazol (monómero alélico hidrofóbico), más

2) hidroxipropil metacrilato, (monómero acrílico hidrofílico).

Ejemplo 6

1) metil metacrilato (monómero acrílico hidrofóbico), más

2) hidroxipropil metacrilato (monómero acrílico hidrofílico).

Ejemplo 7

2) hidroxipropil metacrilato (monómero acrílico hidrofílico).

Ejemplo 8 A. Prueba de la fuerza a la tensión del Material COLLAMER

El objetivo de esta prueba fue determinar las propiedades tensionales del presente material collamer, entre las que se incluye la fuerza a la tensión, el módulo de Young y la elongación porcentual en el fracaso. Los datos recogidos se usaron para construir estándares para la inspección. La prueba de la fuerza a la tensión es similar a la prueba de resistencia a la tensión con silicona. La geometría de la muestra es diferente pero los fundamentos de la tensión son los mismos.

B. Materiales

Muestras de COLLAMER

Comprobador de la tensión Instron (Modelo 1122)

Pinzas

Libro de registro

C. Procedimiento 1. Preparación de la muestra

a. Las muestras de material seco se cortaron en anillos. Las dimensiones son: diámetro exterior = 10 \pm 0,1 mm, diámetro interior = 8 \pm 0,1 mm, grosor = 1,0 \pm 0,01 mm. El material se preparó siguiendo los procedimientos usados para fabricar las lentes. Las lentes se hidrataron siguiendo el procedimiento de MSOP N° 113AG.

2. Prueba

a. El comprobador Instron se configuró para muestras de tensión siguiendo la ESOP 202, RMX-3 Slab Pull Test, Rev B. Las fijaciones se colocaron en las mordazas y se juntaron de forma que la parte superior e inferior se tocasen desplazando la cruz hacia araba o hacia abajo. Cuando las fijaciones se tocaban había aproximadamente 8 mm entre los dos conectores. Esta fue la posición inicial de la separación de la mordaza, de forma que las coordenadas de la posición del Instron se configuraron a cero.

b. El dial de carga se estableció en una escala de salida plena de 2 kg, la velocidad de la cruz en 500 mm/min y el registrador del diagrama en 500 mm/min. La velocidad del diagrama se corresponde con la separación de la mordaza y la registra. Se presionaron los botones del diagrama marcados con "PEN" y "TIME".

c. La muestra en estudio húmeda se extrajo de su vial y se colocó de forma que estuviese casi estirada entre los dos conectores. Cuando se colocó la muestra en su posición, el botón "UP" del panel de control de la cruz se presionaba inmediatamente. Esta muestra se cargó entonces hasta el fracaso.

d. Cuando falló la muestra se presionó el botón "STOP" en el panel de control de la cruz. Los botones del diagrama marcados con "PEN" y "TIME" se presionaron entonces de forma que estaban en posición vertical. A continuación se presionó el retomo del panel de control de la cruz para volver ésta a su posición de partida.

e. El punto de fallo del diagrama se marcó entonces anotando la carga en el momento del fracaso (en kg) y la separación de la mordaza.

f. Los pasos 2a a 2e se repitieron hasta que se probaron todas las muestras.

C. Datos Cálculo de la fuerza a la tensión final

(1)\sigma = F/A

Donde:

\sigma = Fuerza a la tensión final, Pascal (Pa)

F = Fuerza requerida para romper la muestra en estudio, Newton, (N)

A = Área transversal hidratada de la muestra, metros cuadrados (m^{2})

: \delta = Factor de tumefacción 1,17

: w = anchura, mm

: t = grosor, mm

Dado que:

F = 0,29 kg x 9,81 m/s^{2} = 2,84 N

A = 2[\delta(w) x \delta(t)] = 2[(1,17 x 1,0) x (1,17 x 1,0)] = 2,74 mm^{2}

La conversión de mm^{2} a m^{2}: 2,74 mm^{2} = 2,74 x 10^{-6} m^{2}

A = 2,74 x 10^{-6} m^{2}

Determinar:

La fuerza a la tensión final, \sigma

Solución:

\sigma = F/A = 2,84 N/2,74 x 10^{-6} m{2} = 1038,3 kPa

Para convertir kPa a psi, multiplicar por 145,04 x 10^{-3}

\newpage

1038,3 kPa x 145,04 x 10^{-3} = 150,6 psi

\sigma = 1038,3 kPa o a = 150,6 psi

Cálculo de la elongación porcentual

(2)\delta = 200[L/MC_{(ts)}]

Donde:

\delta = elongación (especificada), porcentual

L = aumento de separación de la mordaza en la elongación especificada, (mm), y

MC_{(ts)} = circunferencia media de la muestra en estudio, mm,

circunferencia = \pid

Dado que:

L = 41,5 mm

MC_{(ts)} = (\pid_{1} + \pid_{2})/2 = (\pi x 10 mm + \pi x 8 mm)/2 = 28,27 mm

Determinar:

Elongación, \delta

Solución:

\delta = 200[L/MC_{(ts)}] = 200[41,5 mm/28,27 mm] = 293,6%

\delta = 293,6%

Cálculo del módulo de Young

(3)E=P1/Ae

Donde:

E = Módulo de Young, Pascal (Pa)

P = Fuerza, Newton (N)

1 = longitud de la muestra, metros (m)

A = Área transversal, metros cuadrados (m^{2})

e = Deformación longitudinal grosera, metros (m)

Dado que:

P = 0,29 kg x 9,81 m/s^{2} = 2,84 N

1 = 0,008 m

A = A = 2[\delta(w) x \delta(t)] = 2[(1,17 x 1,0) x (1,17 x 1,0)] = 2,74 mm^{2}

Conversión de mm^{2} a m^{2}: 2,74 mm^{2} = 2,74 x 10^{-6} m^{2}

A = 2,74 x 10^{-6} m^{2}

e = 0,0415 m

\newpage

Determinar:

Módulo de Young, E

Solución:

E = P1/Ae = (2,84 N x 0,008 m)/(0,0415 m x 2,74 x 10^{-6} m^{2}) = 200,2 kPa

Para convertir kPa a psi, multiplicar por 145,04 x 10^{-3}

199,8 kPa x 145,04 x 10^{-3} = 29,0 psi

E = 199,8 KPa o 29,0 psi

E. Comentario

El comprobador Instron se configuró de acuerdo con la ESOP N° 202. Las fijaciones de la prueba se juntaron de forma que las líneas centrales estaban alineadas y había aproximadamente 8 mm entre los dos postes. Esta fue la posición inicial designada como cero y las fijaciones volvían a su posición después de cada prueba. La velocidad de la cruz y la del registrador del diagrama fueron de 500 mm/min.

El registrador del diagrama se configuró con carga cero y una deflexión antes de cada prueba. El registrador del diafragma registró la carga en kilos- fuerza y la separación de la mordaza. La carga se usa para determinar la fuerza a la tensión final (véase la fórmula 1, Sección de datos de la prueba), la tensión con la cual falla la muestra. La muestra no se corifiguró para probar la elongación usando una longitud estándar del calibrador, pero se usa la fórmula de ASTM D412 para calcular la elongación (véase la fórmula 2, Sección de datos).

El rendimiento de la muestra demostró que el material era elástico y que la tensión aumentaba con una tasa lineal hasta el fracaso. El incremento lineal puede deberse a una de dos cosas: (1) es posible que las muestras tengan problemas que aumentan la tensión en el diámetro interno. Dichos problemas podrían nacer en el proceso de fresado porque no tiene un acabado de superficie en el diámetro externo torneado; lo cual puede no permitir que el material se amolde durante la etapa de deformación plástica de la prueba. La mayoría de la tensión se concentra en la circunferencia interna, que carga con el aumento de tensión más que si se situase en la circunferencia externa; (2) el material puede no amoldarse (deformación plástica) como hacen otros materiales plásticos como la película de Kapton. Reacciona como RMX-3, siendo el área transversal menor a medida que aumenta la elongación, lo que es indicativo de la ley de Hooke.

El presente material mostró una buena resistencia de COLLAMER a la propagación del desgarro, que podría suceder con cualquier aumento de tensión. El área transversal de la parte fracasada era plana, lo que indicó un fracaso elástico.

E. Conclusiones

Los datos combinados a partir de las muestras presentadas de COLLAMER dieron una fuerza media a la tensión de 1084,6 kilopascals (kPa), y una elongación media del 324,9%. La tolerancia de la fuerza media a la tensión se calculó como \pm 3 veces la desviación estándar, dando una tolerancia superior de 1578 kPa (229 psi) y una tolerancia inferior de 591 kPa (86 psi). La tolerancia a la elongación se calcula de igual forma. La tolerancia superior es del 395% de la elongación y la tolerancia inferior se calcula como el 255 % de la elongación. Véanse los cálculos en el Apéndice 3. La fuerza a la tensión estándar es de 1085 ± 493 kPa (157 ± 71 psi) y la elongación es del 325% \pm 70. El módulo de Young estándar es de 189 \pm 25 kPa (27 \pm 11 psi).

F. Referencias

ASTM D412 Properties of Rubber in Tension

ESOP 202 - RMX-3 Slab Pull Test, Rev B.

Mark's Standard Handbook for Mechanical Engineers, Ninth Edition

Claims

1. Un material polimérico biocompatible, ópticamente transparente que contiene el producto de copolimerización de los siguientes:

: uno o más monómeros acrílicos o alélicos hidrofílicos, y uno o más monómeros acrílicos o alélicos hidrofóbicos; y telocolágeno que contiene telopéptidos,

donde dichos uno o más monómeros acrílicos o alélicos hidrofílicos y dichos uno o más monómeros acrílicos o alélicos hidrofóbicos, se polimerizan en forma de injerto con dicho telocolágeno para formar un material polimérico biocompatible, ópticamente transparente basado en colágeno.

2. Un material polimérico de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicho telocolágeno tiene una viscosidad mayor o igual a 1 Nsm^{-2} (1000 cPs).

3. Un material polimérico de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, donde dichos uno o más monómeros acrílicos o alélicos hidrofílicos se seleccionan a partir del grupo formado por:

: HEMA (acrílico), hidroxipropil metacrilato (acrílico); 2-hidroxietil metacrilato (acrílico); alil alcohol (alélico); poli(etilenglicol) n monometacrilato (acrílico); 4-hidroxibutil metacrilato (acrílico); alil glucol carbonato (alélico);

: dichos uno o más monómeros acrílicos o alélicos hidrofóbicos se seleccionan a partir del grupo formado por: 4-metacriloxi-2-hidroxibenzofenona (MHBPH) (acrílico); alil benzeno (alélico); alil butirato (alélico); 4-alilanisole (alélico); a-alil=4-hidroxiacetofenona (alélico); 2-(2'-hidroxi-3'-alil-5'-metilfenona-2H-benzotriazol alélico); N-propil metacrilato (acrílico); etil-metacrilato (acrílico); metil metacrilato (acrílico); etil-3-benzoll acrilato (acrílico); y n-heptil metacrilato (acrílico); y

donde dichos uno o más monómeros hidrofóbicos son solubles en dichos uno o más monómeros hidrofílicos.

4. Un material polimérico de acuerdo con la reivindicación 3, donde dicho monómero hidrofílico es HEMA y dicho monómero hidrofóbico es MHBPH.

5. Un material polimérico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde dicho material polimérico biocompatible, ópticamente transparente tiene un índice de refracción en el intervalo de 1,44 a 1,48 (como 1,45 a 1,47).

6. Un material polimérico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones

: 1 a 5, producido por el proceso consistente en:

: disolver cualquier solución de ácido-telocolágeno en uno o más monómeros hidrofílicos para formar una solución de colágeno/monómeros hidrofílicos;

: disolver uno o más monómeros hidrofóbicos en uno o más monómeros hidrofílicos para formar una solución de monómeros hidrofóbicos/hidrofílicos;

: combinar dicha solución de colágeno/monómeros hidrofílicos y dicha solución de monómeros hidrofóbicos/hi- drofílicos para formar una solución resultante;

: y polimerizar en forma de injerto dicha solución resultante para formar el presente material polimérico biocompatible, ópticamente transparente basado en colágeno.

7. Un material polimérico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que tiene una fuerza a la tensión desde 591 kPa a 1578 kPa.

8. Un método para producir un material polimérico biocompatible, ópticamente transparente consistente en:

: disolver una solución de ácido-telocolágeno en uno o más monómeros hidrofílicos para formar una solución de colágeno/monómeros hidrofílicos;

9. Un método de acuerdo con la reivindicación 8, donde dicho paso de polimerización en forma de injerto consiste en irradiar dicha solución resultante.

10. Una lente deformable consistente en material polimérico biocompatible, ópticamente transparente basado en colágeno de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

11. La lente deformable de la reivindicación 10, donde dicha lente deformable es una lente de contacto, una lente intraocular blanda o una lente intraocular refractaria.