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ES2298643T3 - Composicion que comprende formoterol y un glucocorticosteroide. - Google Patents

Composicion que comprende formoterol y un glucocorticosteroide. Download PDF

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ES2298643T3
ES2298643T3 ES04007922T ES04007922T ES2298643T3 ES 2298643 T3 ES2298643 T3 ES 2298643T3 ES 04007922 T ES04007922 T ES 04007922T ES 04007922 T ES04007922 T ES 04007922T ES 2298643 T3 ES2298643 T3 ES 2298643T3
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ES
Spain
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diluent
micronized
active ingredient
formoterol
pharmaceutical composition
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ES04007922T
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Eva Trofast
Karin Malmqvist-Granlund
Per-Gunnar Nilsson
Kyrre Thalberg
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AstraZeneca AB
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AstraZeneca AB
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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende, en mezcla, un primer ingrediente activo que es formoterol micronizado, opcionalmente en forma de una sal, o solvato, o un solvato de una sal, un segundo ingrediente activo que es un glucocorticosteroide micronizado, y un vehículo/diluyente farmacéuticamente aceptable, en la que la composición se puede obtener mediante el siguiente procedimiento: 1. preparando una mezcla de un primer ingrediente activo micronizado y un vehículo/diluyente micronizado, mezclándose juntos en primer lugar el primer ingrediente activo y el vehículo/diluyente y después micronizándose

Description

Composición que comprende formoterol y un glucocorticosteroide.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una formulación en polvo estable que comprende formoterol, o enantiómeros de formoterol, un glucocorticosteroide, y un vehículo o diluyente, para uso en el tratamiento de afecciones/trastornos inflamatorios, especialmente enfermedades respiratorias tales como asma, COPD y rinitis.
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Antecedentes de la invención
La estabilidad es uno de los factores más importantes que determina si un compuesto, o una mezcla de compuestos, puede ser desarrollado en un producto farmacéutico terapéuticamente útil. Cuando se mezclan ingredientes diferentes en una formulación farmacéutica existe la posibilidad de que ocurran interacciones entre los componentes. Además, cada componente puede tener características diferentes de degradación.
El formoterol es un \beta2-agonista tremendamente potente y selectivo, con una duración prolongada de acción cuando se inhala. Comparado con otros compuestos \beta-adrenérgicos, tiene una estructura química única, con un grupo formamido sustituido en el anillo bencénico. Tiene dos átomos de carbono asimétricos en la molécula, produciendo cuatro posibles estereoisómeros. La mayoría de los estudios, tanto clínicos como preclínicos, parece que se han realizado con el fumarato (como dihidrato) de la mezcla enantiómera denominada R;R + S;S. El enantiómero R;R es el más potente de los cuatro enantiómeros.
Se ha evaluado el perfil de estabilidad del fármaco formoterol (principalmente como fumarato dihidratado) investigando la influencia de variables tales como el tiempo de almacenamiento, la temperatura, la humedad relativa, la luz y el pH sobre el contenido de formoterol, y determinando la cantidad de impurezas cromatográficas. Se ha demostrado que el formoterol (como fumarato dihidratado) es estable en un almacenamiento a largo plazo, incluso a temperaturas elevadas y humedades relativas elevadas.
Sin embargo, la estructura química del formoterol hace que la molécula tienda a la degradación química cuando entra en contacto, por ejemplo, con especies reactivas como un aldehído, o en condiciones de esfuerzo, por ejemplo un procedimiento de molienda.
Los fármacos potentes para administrarlos mediante inhalación se formulan generalmente en asociación con vehículos/diluyentes tales como lactosa para facilitar la dosificación exacta desde un inhalador. Estas formulaciones generalmente han constado de partículas gruesas de un vehículo junto con partículas finas del fármaco o fármacos, opcionalmente junto con partículas pequeñas de vehículo/diluyente, combinación la cual generalmente se sabe que es una mezcla ordenada. Una alternativa a tal formulación es aglomerar las partículas pequeñas del fármaco o fármacos y el vehículo/diluyente en aglomerados.
El formoterol (como fumarato dihidratado), así como un hidrato de carbono tal como lactosa (preferiblemente como el monohidrato), son compuestos muy estables de forma individual, pero se producen productos de degradación cuando se mezclan los dos compuestos. Una mezcla de fumarato de formoterol dihidratado y de lactosa monohidratada se puede considerar como un sistema de tres componentes compuesto de fumarato de formoterol, lactosa y agua. Mediante la absorción de agua, se forma una disolución acuosa saturada de lactosa en la superficie de la mezcla en polvo. En esta disolución acuosa se disuelve cierta cantidad de fumarato de formoterol, y de ese modo es susceptible a la degradación. Por lo tanto, la humedad relativa, así como la temperatura de almacenamiento, influirán en la estabilidad de la mezcla en polvo.
Cuando se añade un tercer ingrediente en la mezcla, sería de esperar que la formación de productos de degradación fuese mayor debido a la complejidad y a la posibilidad de muchos procesos de degradación. Por lo tanto, sería deseable desarrollar una formulación con una buena estabilidad a pesar de la mezcla compleja de compuestos que tienen funciones químicas reactivas, tales como una amina (formoterol), una formamida (formoterol), un hidrato de carbono (por ejemplo, lactosa) y una función ceto (glucocorticosteroide). La presencia de hidratos (fumarato de formoterol dihidratado, lactosa monohidratada) hará todo esto incluso más complejo.
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Descripción de la invención
Según la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica en estado sólido que comprende, en mezcla, un primer ingrediente activo que es formoterol micronizado, o un enantiómero del mismo, un segundo ingrediente activo, que es glucocorticosteroide micronizado, y un vehículo o diluyente, teniendo la composición una elevada estabilidad durante el almacenamiento.
Mediante la expresión "elevada estabilidad durante el almacenamiento" se quiere decir que la descomposición de formoterol en la formulación será menor que 10% cuando se almacena en platos abiertos a 40ºC y 75% de humedad relativa durante 6 meses cuando el contenido de formoterol es menor que alrededor de 1,0% (p/p), preferiblemente menor que 0,8% (p/p), y lo más preferible menor que alrededor de 0,6% (p/p) en la formulación, o, cuando se almacena en un dispositivo para polvo seco, una descomposición menor que alrededor de 2,5% en las mismas condiciones.
Las formulaciones que tienen la estabilidad deseada se preparan usando un nuevo procedimiento que implica:
1.
preparar una mezcla de un primer ingrediente activo micronizado y un vehículo/diluyente micronizado;
2.
añadir opcionalmente a la mezcla otro vehículo/diluyente micronizado;
3.
añadir y mezclar el segundo ingrediente activo hidrófobo premicronizado, premezclándose opcionalmente el segundo ingrediente activo con un vehículo/diluyente micronizado; y
4.
añadir un vehículo/diluyente grueso.
El primer ingrediente activo y el vehículo/diluyente se pueden preparar según la etapa 1 micronizando los dos componentes juntos, o cada uno se puede micronizar individualmente y después se pueden combinar para dar una mezcla micronizada. Preferiblemente, los dos componentes se mezclan juntos y después se micronizan.
Por lo tanto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende, en mezcla, un primer ingrediente activo que es formoterol micronizado, opcionalmente en forma de una sal, o solvato, o un solvato de una sal, un segundo ingrediente activo que es un glucocorticosteroide micronizado, y un vehículo/diluyente farmacéuticamente aceptable, en la que la composición se puede obtener mediante el siguiente procedimiento:
1.
preparando una mezcla de un primer ingrediente activo micronizado y un vehículo/diluyente micronizado, mezclándose juntos en primer lugar el primer ingrediente activo y el vehículo/diluyente y después micronizándose
2.
añadiendo opcionalmente a la mezcla otro vehículo/diluyente micronizado;
3.
añadiendo y mezclando el segundo ingrediente activo hidrófobo premicronizado, premezclando opcionalmente el segundo ingrediente activo con vehículo/diluyente micronizado;
caracterizándose el procedimiento porque el vehículo/diluyente grueso se añade después de la etapa 3;
y la composición obtenida tiene una elevada estabilidad durante el almacenamiento, de forma que la descomposición de formoterol en la formulación será menor que 10% cuando se almacena en platos abiertos a 40ºC y 75% de humedad relativa durante 6 meses, cuando el contenido de formoterol es menor que alrededor de 1,0% (p/p), o, cuando se almacena en un dispositivo de polvo seco, una descomposición menor que alrededor de 2,5% en las mismas condiciones.
Preferiblemente, en la etapa 3, el segundo ingrediente activo hidrófobo premicronizado se añade solo, es decir, en ausencia de ningún vehículo/diluyente micronizado.
Por "micronizado" se quiere decir molido, para dar el tamaño deseado de partículas, o para obtener un tamaño deseado de partículas mediante cualquier otro medio para producir pequeñas partículas, tales como precipitación directa.
Opcionalmente, la mezcla/ingredientes se pueden acondicionar en cualquier etapa adecuada del procedimiento, tal como en las etapas 1 y 2, y/o el vehículo/diluyente premicronizado adicional se puede acondicionar antes de la adición en la etapa 2, y/o el vehículo/diluyente premicronizado adicional se puede acondicionar antes de la adición en la etapa 3, y/o la mezcla se puede acondicionar entre la aglomeración y la esferonización en la etapa 4.
El acondicionamiento se puede llevar a cabo según los procedimientos descritos en el documento WO 95/05805, o seleccionando los parámetros del procedimiento, tales como humedad relativa, de forma que el producto final, cuando se somete a vapor de agua, elimina una cantidad de calor menor que 1,2 julios por gramo para las partículas que tienen un tamaño medio de partículas menor que 10 \mum, como se describe y se mide en el documento US 5.874.063.
Por lo tanto, la invención proporciona una formulación farmacéutica, en estado sólido, que comprende, en mezcla, un primer ingrediente activo que es formoterol micronizado, o un enantiómero del mismo, un segundo ingrediente activo que es un glucocorticosteroide micronizado, y un vehículo/diluyente, y que tiene una elevada estabilidad durante el almacenamiento, caracterizada porque la formulación se prepara micronizando el primer ingrediente activo y el vehículo/diluyente, opcionalmente después mezclando el vehículo/diluyente más grueso premicronizado, mezclándolo con el segundo ingrediente activo hidrófobo micronizado, y finalmente añadiendo el vehículo/diluyente grueso.
El formoterol puede estar en forma de una mezcla de enantiómeros. Preferiblemente, el formoterol está en forma de un enantiómero individual, preferiblemente el enantiómero R;R. El formoterol puede estar en forma de la base libre, de la sal o del solvato, o de un solvato de una sal; preferiblemente, el formoterol está en forma de su sal dihidratada de fumarato. Otras sales fisiológicamente adecuadas incluyen el cloruro, bromuro, sulfato, fosfato, maleato, tartrato, citrato, benzoato, 4-metoxibenzoato, 2- o 4-hidroxibenzoato, 4-clorobenzoato, p-toluenosulfonato, bencenosulfonato, ascorbato, acetato, succinato, lactato, glutarato, gluconato, tricaballato, hidroxinaftalencarboxilato u oleato.
Preferiblemente, el segundo ingrediente activo es un glucocorticosteroide micronizado, tal como budesonida, propionato de fluticasona, furcato de mometasona, ciclesonida y epímeros, ésteres, sales y solvatos de estos compuestos. Más preferiblemente, el segundo ingrediente activo es budesonida, o un epímero de la misma, lo más preferible el epímero 22R de budesonida.
Preferiblemente, el vehículo es un hidrato de carbono que tiene una elevada estabilidad durante el almacenamiento, preferiblemente un hidrato de carbono reductor tal como lactosa, glucosa, galactosa, manosa, xilosa, maltosa, celobiosa, melibiosa, maltotriosa (por ejemplo, como monohidrato). Más preferiblemente, el vehículo es lactosa.
Como se usa en este documento, la expresión vehículo/diluyente micronizado se refiere a un vehículo/diluyente que tiene un tamaño medio de partículas menor que alrededor de 25 \mum, preferiblemente menor que alrededor de 10 \mum, lo más preferible menor que alrededor de 5 \mum. El vehículo micronizado se puede producir usando procedimientos conocidos en la técnica, tales como micronización o precipitación directa. La expresión vehículo/diluyente grueso se refiere a un vehículo/diluyente que tiene un tamaño medio de partículas mayor que alrededor de 25 \mum.
Como se usa en este documento, la expresión primer ingrediente activo micronizado, o segundo ingrediente activo micronizado, significa un ingrediente activo que tiene un tamaño medio de partículas menor que alrededor de 10 \mum, preferiblemente menor que alrededor de 5 \mum.
Las composiciones farmacéuticas según la invención se pueden usar para el tratamiento o profilaxis de un trastorno respiratorio; en particular, el tratamiento o profilaxis de asma, rinitis o COPD.
En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de una composición farmacéutica como se define en este documento en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del trastorno respiratorio, en particular asma, rinitis o COPD, en un mamífero.
Las composiciones de la invención se pueden inhalar desde un nebulizador, desde un inhalador a presión de dosis medida, o como un polvo seco a partir de un inhalador de polvo seco, por ejemplo, sistemas de depósito de múltiples dosis de AstraZeneca (Turbuhaler®) o de Schering-Plough, o a partir de un inhalador de polvo seco utilizando gelatina, plástico, u otras cápsulas, cartuchos o paquetes de blísters. Las dosis dependerán de la gravedad de la enfermedad, y del tipo de paciente.
El procedimiento de la invención se muestra esquemáticamente en la Figura 3.
Sección experimental
En los ejemplos, la micronización se lleva a cabo de forma que el intervalo de tamaños de partículas, para cada uno de los componentes activos, sea adecuado para la administración por inhalación. La determinación de los productos de degradación del formoterol se llevó a cabo mediante cromatografía de líquidos de fase inversa, en un sistema de dos columnas usando partículas de 5 \mum, LiChrospher 60 RP-select B, con octilsilano como fase estacionaria, y el detector de UV a 214 nm. La evaluaciones se realizó como % del área, puesto que los productos de degradación no se conocieron de forma completa.
Ejemplo 1
El siguiente ejemplo es un ejemplo de referencia en el que se prepara la formulación de manera convencional.
El fumarato de formoterol dihidratado (26 g) y la lactosa monohidratada (4,974 kg) se mezclaron durante una o dos horas en una mezcladora de tambor giratorio. Esta mezcla se micronizó en un molino de chorro en espiral, a fin de lograr un tamaño de partículas adecuado para la inhalación. La micronización de las sustancias en el intervalo bajo de micrómetros (1-5 \mum) puede inducir alteraciones en la cristalinidad de la sustancia. Se introducen áreas amorfas, especialmente en las superficies de la sustancia micronizada. Este cambio morfológico de las sustancias aumentará la sensibilidad a la humedad, y de ese modo será un instrumento potencial de los problemas de estabilidad. La estructura cristalina de la mezcla de sustancias se restauró de forma controlada según los documentos US 5.874.063 o US 5.709.884.
Para mejorar la capacidad de fluidez del polvo cohesivo, se esferonizó en aglomerados a temperatura ambiente, a una humedad relativa controlada menor que 50%.
Véase la figura 1(A) para los resultados de los datos de estabilidad de una mezcla micronizada de fumarato de formoterol dihidratado (5 mg/g)/lactosa monohidratada (995 mg/g) y almacenada en platos abiertos a 40ºC y 75% de humedad relativa, durante 6 meses.
Ejemplo 2
El siguiente ejemplo es un ejemplo de referencia en el que se prepara la formulación de forma convencional.
La formulación micronizada y esferonizada de fumarato de formoterol dihidratado/lactosa monohidratada, según el ejemplo 1, se rellenó en el dispositivo para polvo Turbuhaler® (AstraZeneca), y se almacenó durante 6 meses a 40ºC y 75% de humedad relativa. Véase la figura 2(A) para los resultados.
Ejemplo 3
El fumarato de formoterol dihidratado (0,2 kg) y la lactosa monohidratada (34 kg) se mezclaron durante una o dos horas en una mezcladora de tambor giratorio. Esta mezcla se micronizó en un molino de chorro en espiral, a fin de lograr un tamaño de partículas adecuado para la inhalación. La estructura cristalina se restauró de forma controlada según los documentos US 5.874.063 o US 5.709.884. Este producto acondicionado se mezcló con budesonida micronizada (3 kg) durante treinta a sesenta minutos en una mezcladora de tambor giratorio. Como segunda etapa de mezclamiento, el polvo se alimentó a un molino de chorro en espiral modificado, que funciona a una presión de molienda muy baja y a un caudal elevado de nitrógeno. Esto romperá los aglomerados sin provocar una reducción adicional del tamaño de las partículas (y sin crear de ese modo áreas amorfas y, como consecuencia, una pérdida de estabilidad), a la vez que se mejora la distribución homogénea de la budesonida en el polvo.
Para mejorar la capacidad de fluidez del polvo cohesivo, se esferonizó en aglomerados a temperatura ambiente, a una humedad relativa controlada menor que 50%.
Véase la figura 1(B) para los resultados de los datos de estabilidad de una mezcla micronizada de fumarato de formoterol dihidratado (5 mg/g)/budesonida (90 mg/g)/lactosa monohidratada (905 mg/g) y almacenada en platos abiertos a 40ºC y 75% de humedad relativa, durante 6 meses.
Ejemplo 4
El fumarato de formoterol dihidratado (5 mg/g)/budesonida (90 mg/g)/lactosa monohidratada (905 mg/g) micronizada y esferonizada, según el ejemplo 3, se rellenó en el dispositivo para polvo Turbuhaler® (AstraZeneca), y se almacenó durante 6 meses a 40ºC y 75% de humedad relativa. Véase la figura 2(B) para los resultados.

Claims (11)

1. Una composición farmacéutica que comprende, en mezcla, un primer ingrediente activo que es formoterol micronizado, opcionalmente en forma de una sal, o solvato, o un solvato de una sal, un segundo ingrediente activo que es un glucocorticosteroide micronizado, y un vehículo/diluyente farmacéuticamente aceptable, en la que la composición se puede obtener mediante el siguiente procedimiento:
1.
preparando una mezcla de un primer ingrediente activo micronizado y un vehículo/diluyente micronizado, mezclándose juntos en primer lugar el primer ingrediente activo y el vehículo/diluyente y después micronizándose
2.
añadiendo opcionalmente a la mezcla otro vehículo/diluyente micronizado;
3.
añadiendo y mezclando el segundo ingrediente activo hidrófobo premicronizado, premezclando opcionalmente el segundo ingrediente activo con vehículo/diluyente micronizado;
caracterizándose el procedimiento porque el vehículo/diluyente grueso se añade después de la etapa 3;
y la composición obtenida tiene una elevada estabilidad durante el almacenamiento, de forma que la descomposición de formoterol en la formulación será menor que 10% cuando se almacena en platos abiertos a 40ºC y 75% de humedad relativa durante 6 meses, cuando el contenido de formoterol es menor que alrededor de 1,0% (p/p), o, cuando se almacena en un dispositivo de polvo seco, una descomposición menor que alrededor de 2,5% en las mismas condiciones.
2. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el formoterol está en forma de su sal dihidratada de fumarato.
3. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1 ó 2, en la que el formoterol está en forma de su enantiómero R,R individual.
4. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el segundo ingrediente activo es budesonida.
5. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el segundo ingrediente activo es el epímero 22R de budesonida.
6. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el vehículo/diluyente es lactosa.
7. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el tamaño de partículas de los ingredientes activos es menor que alrededor de 10 \mum.
8. Uso de una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de un trastorno respiratorio.
9. Uso de una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de asma, rinitis o COPD.
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