ES2298286T3

ES2298286T3 - Formulaciones de dosis orales auto-emulsionantes de inhibidores de proteasa de piranona.

Info

Publication number: ES2298286T3
Application number: ES01991175T
Authority: ES
Inventors: Shirlynn Chen; Jocelyn A. Gunn
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2000-10-31
Filing date: 2001-10-30
Publication date: 2008-05-16
Anticipated expiration: 2021-10-30
Also published as: CN1471387A; CA2424596A1; KR100847679B1; CN1240437C; HRP20030339A2; MXPA03003795A; EE200300201A; AU3091802A; UA78689C2; YU32103A; WO2002036110A9; JP4298998B2; NO20031909D0; US20020115690A1; WO2002036110A2; EP1333810A2; SK6572003A3; DK1333810T3; NZ526169A; ATE381922T1

Abstract

Una composición farmacéutica con menos de 0, 5% de etanol y propilenglicol, solos o en combinación, que comprende: (a) un compuesto de piranona de la Fórmula I como principio farmacéuticamente activo, Fórmula I en la que R1 es H-; R2 es un alquilo(C3-C5), fenil-(CH2)2-, het-SO2NH-(CH2)2-, ciclopropil-(CH2)2-, F-fenil-(CH2)2-, het-SO2NH-fenil- o F3C-(CH2)2-; o R1 y R2 considerados a la vez son un doble enlace; R3 es R4-(CH2)n-CH(R5)-, H3C-[O(CH2)2]2-CH2-, alquilo(C3-C5), fenil-(CH2)2-, het-SO2NH-(CH2)2-, (HOCH2)3C-NH-C(O)-NH-(CH2)3-, (HO2C)(H2N)CH-(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)3-, piperazín-1-il-C(O)-NH-(CH2)3, HO3S(CH2)2-N(CH3)-C(O)-(CH2)6-C(O)-NH-(CH2)3-, ciclopropil-(CH2)2-, F-fenil-(CH2)2-, het-SO2NH-fenilo, o F3C-(CH2)2-; n es 0, 1 ó 2; R4 es fenilo, het, ciclopropilo, H3C-[O(CH2)2]2-, het-SO2NH-, Br-, N3-, o HO3S(CH2)2-N(CH3)-C(O)-(CH2)6-C(O)-NH-; R5 es -CH2-CH3 o -CH2-ciclopropilo; R6 es ciclopropilo, CH3-CH2- o t-butilo; R7 es -NR8SO2-het, -NR8SO2-fenilo, opcionalmente sustituido conR9, -CH2-SO2-fenilo, opcionalmente sustituido con R9 o -CH2-SO2-het; R8 es -H o -CH3; R9 es -CN, -F, -OH o -NO2; en la que het es un anillo saturado o insaturado de 5, 6 ó 7 miembros, que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre; y que incluye cualquier grupo bicíclico en el que cualquiera de los anteriores anillos heterocíclicos está fusionado a un anillo de benceno o a otro heterociclo, opcionalmente sustituido con -CH3, -CN, -OH, -C(O)OC2H5, -CF3, -NH2 o -C(O)-NH2; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; (b) uno o más tensioactivos farmacéuticamente aceptables; y (c) un disolvente polietilenglicol que tiene un peso molecular medio mayor que 300 pero menor que 600; y (d) una amina básica en una cantidad desde 0, 1% hasta 10% del peso de la composición completa, en donde la amina básica es una alquilamina inferior, un aminoácido básico o hidróxido de colina, en donde la alquilamina inferior se selecciona del grupo que consiste en: etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, etilendiamina, dimetilaminoetanol o tris(hidroximetil)-aminometano.

Description

Formulaciones de dosis orales auto-emulsionantes de inhibidores de proteasa de piranona.

Antecedentes del invento Campo del invento

El presente invento trata sobre formulaciones de dosis orales únicas de compuestos de 5,6-dihidro-4-hidroxi-2-pironas. En particular, el presente invento trata sobre una formulación de una microemulsión de inhibidores de proteasas del tipo de 5,6-dihidro-4-hidroxi-2-pironas, sustancialmente libre de alcohol y de propilenglicol, formulación que mejora sustancialmente la biodisponibilidad y la estabilidad a temperatura ambiente.

Antecedentes de la técnica relacionada

Desde la identificación del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) a principios de la década de 1980, el SIDA y sus consecuencias devastadoras se ha convertido en un asunto de intensa cobertura en la prensa y de estudio en la literatura científica. Se acepta de manera unánime que este síndrome es debido a la infección con un retrovirus comúnmente denominado virus de la inmunodeficiencia humana (HIV). Desde su identificación hace casi veinte años hasta la fecha, el SIDA ha pasado de ser una curiosidad médica que afectaba sólo a una población pequeña, a ser un problema de gran importancia. Se piensa que en los Estados Unidos millones de personas son seropositivas al HIV.

El primer fármaco aprobado para el tratamiento de los individuos infectados con el HIV fue la zidovudina (AZT) el 20 de Marzo de 1987. La zidovudina o AZT fue aprobada para el tratamiento de pacientes con SIDA que presentaban episodios iniciales recientes de neumonía producida por Pneumocystis carinii, neumonía carinii, o de pacientes infectados con el virus y que tenían un recuento absoluto de linfocitos CD4 de menos de 200/mm^{3} en sangre periférica. Se cree que la AZT actúa inhibiendo la transcriptasa inversa vírica, una enzima necesaria para la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana.

En un período de tiempo muy corto, el número de fármacos antirretrovíricos aprobados ha aumentada desde un único fármaco con una actividad modesta hasta doce fármacos con una potencia sustancial. Los fármacos antirretrovíricos aprobados representan tres clases: los análogos nucleosídicos inhibidores de la transcriptasa inversa; los análogos no nucleosídicos inhibidores de la transcriptasa inversa; y los inhibidores de la proteasa. Un tratamiento antirretrovírico altamente activo (conocido como "HAART") (del inglés, " Highly Active Anti-Retroviral Therapy") incluye casi invariablemente un inhibidor de proteasas en combinación con uno o más fármacos de las otras clases. Los inhibidores de proteasas considerados como una clase muestran una potente actividad antirretrovírica.

El primer inhibidor de proteasas fue aprobado por la Agencia Americana de Alimentación y Farmacia ("EE.UU. FDA") (del inglés,"EE.UU. Food and Drug Administration") en 1995, y esa clase de fármacos puede decirse que ha revolucionado el tratamiento de la infección con HIV. Los inhibidores de proteasas pueden distinguirse por haber convertido lo que una vez fue considerada una enfermedad invariablemente mortal, en una enfermedad infecciosa crónica y más tratable. En la actualidad existen cinco inhibidores de proteasas aprobados por la EE.UU. FDA; amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir y saquinavir.

Las proteasas retrovíricas son enzimas esenciales para la maduración de las partículas víricas hacia sus fases infecciosas. La inhibición de las proteasas, o su ausencia o falta de funcionalidad, hace que el virus sea incapaz de replicarse eficientemente, evitando con ello la producción de partículas víricas infecciosas. Por ejemplo, la proteasa retrovírica "gag-proteasa", una de las enzimas más pequeñas hasta ahora caracterizadas (que está constituida por sólo 99 aminoácidos y que muestra homología con las aspartil-proteasas tales como pepsina y renina) es responsable de la correcta escisión proteolítica de las proteínas precursoras que son producidas por las regiones del genoma que codifican los ``antígenos específicos de grupo ("gag") (del inglés, "group specific antigens"). Se cree que la proteasa está codificada por la región "pol" del genoma vírico, que también contiene las regiones correspondientes a la transcriptasa inversa y a la integrasa. La gag-proteasa escinde la proteína principal p24 de la nucleocápsida de HIV-1 y HIV-2, preferencialmente en el extremo N-terminal de los residuos de prolina; por ejemplo, en los residuos divalentes Phe-Pro, Leu-Pro o Tyr-Pro. Durante la escisión, las proteínas estructurales de la nucleocápsida vírica se liberan. En resumen, la gag-proteasa se necesita para procesar los precursores de los polipéptidos de fusión-HIV, que permiten la maduración de los polipép-
tidos de fusión gag y gag/pol, que incluyen la cápsida y enzimas replicativas (p. ej., transcriptasa inversa, integrasa).

Varios inhibidores de la proteasa del HIV de elevada potencia se encuentran descritos en la literatura. Por inhibidores de proteasas se entiende un grupo de compuestos que inhiben aspartato-proteasas de origen vírico y que son útiles en la profilaxis o tratamiento de infecciones víricas causadas por retrovirus, tales como las causadas por el HIV en mamíferos. Puede decirse que los inhibidores de proteasas han revolucionado el tratamiento de la infección con HIV debido a que la terapia combinada que utiliza estos compuestos junto con inhibidores de la transcriptasa inversa y DNA-polimerasa víricas es capaz de producir la aparente supresión completa de la replicación del virus. Se piensa que la resistencia a inhibidores de proteasas es el resultado de mutaciones en el interior del dominio que codifica la proteasa retrovírica. Desgraciadamente, con respecto a los cinco inhibidores de proteasas actualmente aprobados en los Estados Unidos, muchas de estas mutaciones son capaces de contribuir a una resistencia cruzada (Swanstrom y col., Pharmacol. Ther., 86(2):145-170 (2000)).

Los inhibidores de la proteasa de HIV pueden ser de naturaleza peptidomimética o no peptinomimética.

Los compuestos que tienen una naturaleza peptídica reducida, o una naturaleza no peptídica, generalmente muestran perfiles farmacocinéticos mejorados con respecto a sus correspondientes análogos peptídicos. Los inhibidores de la proteasa de HIV de naturaleza peptídica con frecuencia muestran una baja biodisponibilidad y una rápida excreción debido a su rápida descomposición gastrointestinal. En general, los compuestos no peptídicos tienen una mejor biodisponibilidad y no se excretan tan rápidamente.

Los inhibidores de proteinasas no peptídicos actualmente disponibles pueden caracterizarse por tener un carácter hidrófobo y/o lipófilo. Debido a estas características de solubilidad, es decir, una escasa solubilidad en agua, las preparaciones farmacéuticas convencionales sólidas y líquidas, que contienen estos inhibidores, pueden no absorberse de manera satisfactoria. De los distintos factores capaces de afectar a la biodisponibilidad de un fármaco cuando se administra por vía oral (que incluyen la solubilidad en agua, absorción del fármaco por el tracto gastrointestinal, potencia de la dosificación y efecto de primer paso), la solubilidad en agua con frecuencia se encuentra entre los factores más importantes. Los compuestos poco solubles en agua suelen exhibir una absorción errática o incompleta, y por ello producen una respuesta menor que la deseada.

Se sabe que los compuestos de 5,6-dihidro-4-hidroxi-2-pirona son potentes inhibidores de las proteasas retrovíricas. Debido a ello estos compuestos son útiles para inhibir la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana (cepas de HIV-1 o HIV-2) y/o de los virus causantes de la leucemia de células T humanas (HTLV-I o HTLV-II) y para prevenir el SIDA. Sin embargo, estos inhibidores de proteasass generalmente muestran una solubilidad en agua extremadamente escasa. Por ejemplo, la forma ácido libre del compuesto 5,6-dihidro-4-hidroxi-2-pironasulfonamida, el tipranavir, tiene una solubilidad en agua extremadamente baja, de aproximadamente 10 \mug/ml a un pH desde aproximadamente 6 hasta aproximadamente 7. Deben de tomarse cerca de 15 cápsulas por dosis, dos veces al día, de la sal disódica (4,5 gramos), con el fin de alcanzar un nivel terapéutico del fármaco. Los intentos realizados para identificar otras sales de estos compuestos en formas sólidas, que mejorarían sustancialmente la solubilidad en agua, han sido infructuosos. Las formulaciones de sales de estos compuestos generalmente tienen tendencia a la precipitación del ácido libre de origen en el tracto gastrointestinal.

Se han realizado muchos intentos para mejorar la biodisponibilidad de inhibidores de proteasas no peptídicos en general y de inhibidores de peptidasas del tipo de 5,6-dihidro-4-hidroxi-pironas en particular. Existe la necesidad reconocida por la técnica de desarrollar formas de dosificación oral mejoradas de inhibidores de la proteasa de HIV, que tengan perfiles de biodisponibilidad, estabilidad y efectos secundarios adecuados para la administración oral. Dada la baja solubilidad de muchos inhibidores de proteasas no peptídicos en forma libre y en forma de sales, se han llevado a cabo numerosos intentos para suministrar el fármaco en forma de las denominadas formulaciones "emulsionadas", es decir, formulaciones que contienen el fármaco, una fase hidrófila y una fase lipófila. Esa estrategia puede copiarse de una estrategia similar llevada a cabo con respecto a la manera de disolver undecapéptidos cíclicos poli-N-metilados de la clase de las ciclosporinas, cuya biodisponibilidad mejoró significativamente mezclándolos en una emulsión que contenía una fase lipófila constituida por triglicéridos de ácidos grasos de cadena media, un tensioactivo hidrófilo tal como Cremophor RH 40 (BASF Corp.) y propilenglicol (véase, la Patente EP n.º 0 539 319 B1). Las formulaciones denominadas SEDDS (del inglés, " Self-Emulsifying Drug Delivery System") (sistema autoemulsionante para el suministro de fármacos) emplean un alto contenido en lípidos y tensioactivos para dispersar adecuadamente el fármaco después de mezclarlo con un medio acuoso.

La solicitud internacional, documento PCT/US97/20794 (WO 98/22106) de Laboratorios Abbott describe una composición farmacéutica SEDDS, oral y líquida, de la que se dice que mejora la biodisponibilidad oral de inhibidores de la proteasa de HIV, incluyendo algunos inhibidores de proteasas de la clase de las 5,6-dihidro-4-hidroxi-2-pironas. Esa composición contiene una composición emulsionada y farmacéuticamente aceptable que contiene una composición de ácidos grasos de cadena larga, o una mezcla de ácidos grasos de cadena larga farmacéuticamente aceptables y un alcohol farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente un tensioactivo (tal como Cremophor EL, BASF Corp.). Las composiciones preferidas contienen etanol o propilenglicol o ambos. Se expone que se prefiere que la composición de ácidos grasos de cadena larga constituya desde aproximadamente el 40 por ciento hasta aproximadamente el 70 por ciento del peso de la disolución total, que el tensioactivo constituya desde aproximadamente el 5 por ciento hasta aproximadamente el 10 por ciento del peso de la disolución total, y que el etanol o el propilenglicol constituya desde aproximadamente el 1 por ciento hasta aproximadamente el 15 por ciento del peso de la disolución total. Un estudio realizado en perros sabuesos y en seres humanos demuestra que, para al menos cinco inhibidores de la proteasa de HIV, se observa una biodisponibilidad media mejorada con la base libre y con la sal bis-toxilato del inhibidor de la proteasa de HIV ritonavir.

La Patente de EE.UU. n.º 5.484.801 de Laboratorios Abbott defiende una composición farmacéutica con un compuesto inhibidor de la proteasa de HIV en un disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable, composición que contiene: (a) un disolvente seleccionado entre propilenglicol y polietilenglicol (en una cantidad desde aproximadamente 10 por ciento hasta aproximadamente 50 por ciento del peso de la disolución total) o (b) un disolvente seleccionado entre polioxietilenglicerol, trirricinoleato, polietilenglicol 40, aceite de ricino hidrogenado, aceite de coco fraccionado, mononucleato de polioxietilensorbitán y 2-(2-etoxietoxi)etanol (en una cantidad desde aproximadamente 5 por ciento hasta aproximadamente 35 por ciento del peso de la disolución total) o (c) una mezcla de los mismos, y etanol o propilenglicol (en una cantidad desde aproximadamente 5 por ciento hasta aproximadamente 45 por ciento del peso de la disolución total).

La solicitud internacional, documento PCT/EP96/02431 (WO 96/39142) y la Patente de EE.UU. n.º 6.008.228 de F. Hoffman-La Roche AG exponen una composición farmacéutica de la que también se dice que mejora la biodisponibilidad de inhibidores de proteasas. La composición incluye un excipiente farmacéuticamente aceptable que contiene monoglicéridos de ácidos grasos de cadena media, que preferiblemente incluyen monoglicéridos de ácidos grasos saturados de C_{6} a C_{12} y que tienen un índice de acidez menor o igual que aproximadamente 2,5. Se afirma que se prefiere que la relación de los monoglicéridos de ácidos grasos de cadena media con respecto al inhibidor de proteasas sea aproximadamente de al menos 1,5.

La Patente internacional, documento PCT/US95/05219 (WO 95/30670) de UpJohn, que describe la utilidad de los compuestos de 5,6-dihidro-4-hidroxi-2-pironas para tratar infecciones retrovíricas, no reconoce los problemas de biodisponibilidad inherentes de esos compuestos. La patente expone que esos compuestos pueden prepararse en forma de comprimidos convencionales (mezclando los compuestos con componentes convencionales tales como talco, estearato de magnesio, etc.), en forma de sales disódicas, o pueden prepararse en forma de jarabes y elixires
convencionales.

Las solicitudes de Patente internacional, documentos PCT/US/98/14816 (WO 99/06043), PCT/US98/14817 (WO 99/06044), PCT/US98/14818 (WO 99/06024), y la Patente de EE.UU. n.º 6.121.313 de Pharmacia & UpJohn Comapany, exponen formulaciones autoemulsionantes que contienen principios activos alcalinos, de las que se dice que proporcionan una biodisponibilidad oral mejorada de esos compuestos. Las patentes describen composiciones que incluyen una mezcla de diglicéridos y monoglicéridos o aminas básicas junto con uno o más tensioactivos farmacéuticamente aceptables y disolventes de los que se dicen que proporcionan biodisponibilidades orales absolutas aumentadas. Un tensioactivo preferido es Cremophor EL o Cremophor RH40, y un disolvente preferido es propilenglicol o una mezcla que contiene propilenglicol y etanol al 95% (v/v).

Con respecto a los inhibidores de proteasas del tipo de 5,6-dihidro-4-hidroxi-2-pironas, el documento PCT/US98/
14816 expone que el disolvente utilizado puede contener polipropilenglicol, propilenglicol, polietilenglicol, glicerol, etanol, triacetina, isosórbido de dimetilo, glicolfurol, carbonato de propileno, agua, dimetilacetamida o una de sus mezclas. Se dice que el disolvente preferido para esos compuestos es propilenglicol o una mezcla que contiene propilenglicol y etanol al 95% (v/v). En una mezcla de propilenglicol y etanol, se dice que el propilenglicol está en una cantidad desde aproximadamente 50% hasta aproximadamente 95%. Se describe que los tensioactivos que resultan útiles con esos compuestos son tensioactivos no iónicos que incluyen el aceite de ricino hidrogenado polioxilo 40 (p.ej., Cremophor RH40), aceite de ricino polioxilo 35 (p. ej., Cremophor EL o Cremophor EL-P), polisorbatos, Solutol HS-15, Tagat TO, 6-oleato de Peglicol, estearatos de polioxietileno, glicéridos saturados y poliglicolizados, o poloxámeros. Los tensioactivos preferidos para estas composiciones emulsionadas se especifica que son Cremophor RH40 o Cremophor EL. Cuando en la composición se emplean aminas, se describe que esas aminas deben incluir alquilaminas inferiores tales como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, dimetilamino-etanol, tris(hidroxi-metil)aminometano o etilendiamina; Compuestos de amonio cuaternario tales como hidróxido de colina; y aminoácidos básicos tales como arginina, lisina o guanidina. La alquilamina inferior preferida es dimetilaminoetanol o tris(hidroximetil)aminometano. Cuando en la composición se incluye una mezcla de diglicérido y monoglicérido, esa mezcla preferiblemente comprende una proporción desde aproximadamente 9:1 hasta aproximadamente 6:4 en peso (diglicérido:monoglicérido), en la que el diglicérido y el monoglicérido son ésteres de glicerol y ácidos grasos monosaturados o disaturados, que tienen una longitud de cadena de dieciséis a veintidós átomos de carbono. Una composición de piranona típica del invento se dice que contiene del 1 al 40 por ciento del fármaco, desde aproximadamente 5 hasta 35 por ciento de la mezcla de diglicéridos y monoglicéridos, y desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 50 por ciento del peso del disolvente farmacéuticamente aceptable. Una amina básica puede añadirse opcionalmente en una cantidad desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 10 por ciento del peso de la composición
completa.

Entre las 5,6-dihidro-4-hidroxi-2-pironas que se sabe que tienen actividad inhibidora de protasas, la clase de las 5,6-dihidro-4-hidroxi-2-pironasulfonamidas se ha encontrado en particular que muestra una elevada actividad inhibidora de proteasas (Turner y col., J. Med. Chem., 41(3):3467-3476 (1998)). Una de ellas en particular ha demostrado que tiene una excelente potencia frente a las aspartato-proteasas víricas de diversas cepas de laboratorio y cepas clínicas del HIV de tipo 1, que incluyen las resistentes a los inhibidores de la transcriptasa inversa zidovudina y delavirdina - el compuesto no peptídico inhibidor de la proteasa de HIV, tipranavir, (6R)-3-[{(1R)-1-[3-({[5-(trifluorometil)(2-piridil)]sulfonil}amino)fenil]propil}-4-hidroxi-6-(2-feniletil)-6-propil-5,6-dihidro-2H-piran-2-ona (también publicado con las denominaciones U-140690 y PNU-140690):

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El Tipranavir (Fórmula IV) (Pm = 602,98) se sabe que es muy activo frente a variantes de HIV-1 resistentes a los inhibidores de proteasas peptidomiméticos (Poppe y col., Antimicrob. Agents Chemother., 41(5):1058-1063 (1997)). Estudios in vitro con el fármaco muestran un valor de Ki de aproximadamente 8 pM (es decir, una inhibición enzimática alta) y un valor de IC90 de aproximadamente 100 nM en cultivos celulares con el fármaco antivírico (Turner y col., J. Med. Chem., 41(18): 3467-3476 (1998)). El fármaco tiene un log P de aproximadamente 6,1 y valores de pKa de 6,2 y 8,2. Se ha propuesto la hipótesis de que el tipranavir se une manera flexible al centro activo de las proteasas, lo que hace que sea un inhibidor de proteasas mejor que los otros inhibidores de proteasas actualmente disponibles (Larder y col., IAPAC Tercer Encuentro Internacional sobre la Resistencia del HIV a Fármacos y Estrategias de los Tratamientos, 23-26 de Junio (1999)).

En un estudio in vitro realizado con cultivos de 134 cepas clínicas que presentaban una amplia variabilidad de resistencia a los inhibidores de proteasas peptidomiméticos actualmente disponibles, se determinó que de 105 virus que presentaban una resistencia mayor que 10 veces a tres o cuatro inhibidores de proteinasas, y una media de 6,1 mutaciones en el gen de la enzima proteasa, el noventa por ciento fueron susceptibles a tipranavir (Larder y col., AIDS, 14(13): 1943-1948 (2000)). En otro estudio, se ha demostrado que el tipranavir conserva una actividad antivírica prolongada frente a cepas resistentes a indinavir, ritonavir y nelfinavir, tres inhibidores de proteasas actualmente disponibles (Rusconi y col., Antimicrob. Agents Chemother., 44(5):1328-1332 (2000). Se ha informado también de una actividad prolongada similar con respecto a la resistencia a saquinavir (Larder y col., IAPAC Tercer Encuentro Internacional sobre la Resistencia del HIV a Fármacos y Estrategias de los Tratamientos, 23-26 de Junio
(1999)).

Se ha encontrado que los inhibidores de proteasas del tipo de 5,6-dihidro-4-hidroxi-2-pironas, y en particular los inhibidores del tipo de 5,6-dihidro-4-hidroxi-2-pironasulfonamidas, tales como el tipranavir, son particularmente difíciles de formular en formas para dosificación oral. Se han llevado a cabo numerosos intentos de formular esos fármacos en forma de un producto oral que tenga una biodisponibilidad razonable. El tipranavir, por ejemplo, forma sales muy higroscópicas, que reducen la estabilidad del fármaco. El innovador del tipranavir, después de numerosos años de intentar definir una formulación oral óptima, en la actualidad produce una formulación emulsionada que contiene el fármaco, una fase lipófila que contiene una mezcla de diglicéridos y monoglicéridos, un tensioactivo, una amina básica, y una fase acuosa que contiene propilenglicol y alcohol, todo ello encerrado en una cápsula de gelatina blanda. Esa formulación, aunque proporciona una buena biodisponibilidad oral del fármaco, adolece de varios inconvenientes que incluyen: una tendencia de las cápsulas a ablandarse y a pegarse unas a otras con el tiempo; un considerable descenso de la biodisponibilidad después del encapsulado en una cápsula de gelatina blanda; la necesidad de refrigerar la formulación hasta el momento de su uso para prevenir cambios en la composición de las cápsulas; y el requerimiento de complicados procedimientos de fabricación que deben emplearse para producir rellenos estables para las cápsulas, especialmente debido a la naturaleza altamente volátil del etanol.

Se necesitan por lo tanto formulaciones orales mejoradas de inhibidores de proteasas en general, más en particular, de inhibidores de proteasas del tipo de 5,6-dihidro-4-hidroxi-2-pironas, y aún más en particular, de inhibidores de proteasas del tipo de 5,6-dihidro-4-hidroxi-2-pironasulfonamidas, tales como tipranavir.

Sumario del invento

El presente invento describe formulaciones orales mejoradas de inhibidores de proteasas de tipo piranona y procedimientos para fabricar esas formulaciones. Esas formulaciones proporcionan una solubilidad, estabilidad y/o biodisponibilidad mejoradas del fármaco de piranona y permiten que se lleven a cabo procedimientos de fabricación menos molestos en el procedimiento de llenado y hacen posible que las cápsulas se almacenen a temperatura ambiente. En particular, se proporcionan formulaciones ventajosas de dosificación oral de tipranavir.

Por compuestos de "piranona" se entiende compuestos de la Formula I:

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en la que R_{1} es H-; R_{2} es un alquilo(C_{3}-C_{5}), fenil-(CH_{2})_{2}-, het-SO_{2}NH-(CH_{2})_{2}-, ciclopropil-(CH_{2})_{2}-, F-fenil-
(CH_{2})_{2}-, het-SO_{2}NH-fenil-, o F_{3}C-(CH_{2})_{2}-; o R_{1} y R_{2} considerados a la vez son un doble enlace; R_{3} es R_{4}-(CH_{2})_{n}
-CH(R_{5})-, H_{3}C-[O(CH_{2})_{2}]_{2}-CH_{2}-, alquilo(C_{3}-C_{5}), fenil-(CH_{2})_{2}-, het-SO_{2}NH-(CH_{2})_{2}-, (HOCH_{2})_{3}C-NH-C(O)-NH-
(CH_{2})_{3}-, (HO_{2}C)(H_{2}N)CH-(CH_{2})_{2}-C(O)-NH-(CH_{2})_{3}-, piperazín-1-il-C(O)-NH-(CH_{2})_{3}, HO_{3}S(CH_{2})_{2}-N(CH_{3})-C(O)-(CH_{2})_{6}-C(O)-NH-(CH_{2})_{3}-, ciclopropil-(CH_{2})_{2}-, F-fenil-(CH_{2})_{2}-, het-SO_{2}NH-fenilo, o F_{3}C-(CH_{2})_{2}-; n es 0, 1 ó 2; R_{4} es fenilo, het, ciclopropilo, H_{3}C-[O(CH_{2})_{2}]_{2}-, het-SO_{2}NH-, Br-, N_{3}-, o HO_{3}S(CH_{2})_{2}-N(CH_{3})-C(O)-(CH_{2})_{6}-C(O)-NH-; R_{5} es -CH_{2}-CH_{3}, o -CH_{2}-ciclopropilo; R_{6} es ciclopropilo, CH_{3}-CH_{2}-, o t-butilo; R_{7} es -NR_{8}SO_{2}-het, -NR_{8}SO_{2}-fenilo, opcionalmente sustituido con R_{9}, -CH_{2}-SO_{2}-fenilo, opcionalmente sustituido con R_{9}, o

-CH_{2}-SO_{2}-het; R_{8} es -H, o -CH_{3}; R_{9} es -CN, -F, -OH, o -NO_{2}; en la que het es un anillo saturado o insaturado de 5, 6 ó 7 miembros, que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre; y que incluye cualquier grupo bicíclico en el que cualquiera de los anteriores anillos heterocíclicos está fusionado a un anillo de benceno o a otro heterociclo, opcionalmente sustituido con -CH_{3}, -CN, -OH, -C(O)OC_{2}H_{5}, -CF_{3}, -NH_{2}, o -C(O)-NH_{2}; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Se ha descubierto que muchas de las dificultades habidas con las formulaciones orales actuales de inhibidores de proteasas de tipo piranona conciernen al uso de etanol y propilenglicol en la formulación. Como se ha comentado en lo que antecede con respecto a las divulgaciones de la técnica anterior, aunque se han sugerido que otros disolventes son útiles para formar una microemulsión de compuestos inhibidores de proteasas de tipo piranona, desde hace tiempo se ha pensado que la incorporación de etanol y propilenglicol en esas formulaciones de microemulsiones era preferida y que conducía a una formulación óptima. Estos disolventes, aunque son muy buenos formando emulsiones de inhibidores de proteasas de tipo piranona, se ha descubierto que migran hacia las cubiertas de gelatina que encierran estas formulaciones de microemulsiones, produciendo con ello un cambio en la composición de las fases de la formulación y en la solubilidad del fármaco, y afectando de manera adversa a la integridad estructural de la cápsula. Como resultado de ello, las cápsulas se vuelven pegajosas a temperatura ambiente y por lo tanto requieren condiciones de almacenamiento con refrigeración.

Se han descubierto nuevas formulaciones autoemulsionantes que no requieren la inclusión de etanol ni propilenglicol en la formulación. Debido a que estas formulaciones son particularmente estables a temperatura ambiente, se describe una preparación farmacéutica enormemente mejorada para la administración oral de inhibidores de proteasas de tipo piranona. Esta formulación ofrece a los pacientes que toma inhibidores de proteasas de tipo piranona la posibilidad de independizar sus actividades de lugares que tienen a su alcance instalaciones que ofrecen una refrigeración adecuada. Además, esta formulación muestra un perfil de biodisponibilidad significativamente más estable que las formulaciones de hoy día que usan cantidades importantes de etanol o propilenglicol en sus
formulaciones.

El presente invento trata sobre una formulación que está sustancialmente libre de cantidades importantes de etanol y propilenglicol (es decir, menores que 0,5%, preferiblemente menores que aproximadamente 0,1%, en solitario o en combinación), lo que proporciona una formulación significativamente más estable de inhibidores de proteasas de tipo piranona y en particular de inhibidores de proteasas de tipo piranonasulfonamidas, tales como el tipranavir. Esas formulaciones contienen un inhibidor de proteasas de tipo piranona en una cantidad desde aproximadamente 1 por ciento hasta aproximadamente 40 por ciento del peso de la composición completa, una fase lipófila, preferiblemente una mezcla de diglicéridos y monoglicéridos, en una cantidad desde aproximadamente 5 por ciento hasta aproximadamente 35 por ciento del peso de la composición completa, un tensioactivo en una cantidad desde aproximadamente 20 por ciento hasta aproximadamente 60 por ciento del peso de la composición completa, un polietilenglicol que tiene un peso molecular medio mayor que aproximadamente 300 pero menor que 600, en una cantidad desde aproximadamente 10 por ciento hasta aproximadamente 40 por ciento del peso de la composición completa, y una o más aminas básicas en una cantidad desde aproximadamente 0,1 por ciento hasta aproximadamente 10 por ciento del peso de la composición completa.

De manera imprevista, en el presente invento se ha determinado que los polietilenglicoles que tienen un peso molecular medio mayor que aproximadamente 300 pero menor que 600 (preferiblemente de aproximadamente 400) pueden utilizarse en formulaciones de microemulsiones autoemulsionantes para disolver los inhibidores de proteasas de tipo piranona, en particular los inhibidores de proteasas de tipo piranonasulfonamida, sin necesidad de alcohol ni de propilenglicol, y que dichos polímeros no migran hacia la cápsulas de gelatina ni las afectan de manera
adversa.

Presentados con numerosas posibilidades alternativas para formular los inhibidores de proteasas de tipo piranona sin alcohol ni propilenglicol, se han llevado a cabo numerosos estudios sobre las fases de una microemulsión, utilizando combinaciones de sustancias para determinar las formulaciones viables que tienen biodisponibilidades clínicamente importantes. Después de numerosos intentos fallidos, se descubrió que algunos polietilenglicoles, de peso molecular apropiado, podían sustituir eficazmente al propilenglicol y/o al etanol utilizados en las formulaciones convencionales de inhibidores de proteasas de tipo piranona. Este cambio es relativamente barato y eficaz, y de manera inesperada se encontró que mejoraba significativamente la biodisponibilidad y estabilidad.

En una de las realizaciones, se describe una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1. La composición farmacéutica preferiblemente comprende un compuesto de la fórmula I, en una cantidad desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 40% del peso de la composición completa. La composición farmacéutica puede contener además una mezcla de monoglicéridos y diglicéridos en una cantidad desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 35% del peso de la composición completa, mezcla que preferiblemente contiene Capmul MCM. La composición opera particularmente bien con el tipranavir, el compuesto de la fórmula IV. Se prefiere además que el polietilenglicol esté en una cantidad desde aproximadamente 10% hasta aproximadamente 40% del peso de la composición completa. Se prefiere de manera ventajosa que el polietilenglicol tenga un peso molecular medio de aproximadamente 400. Se prefiere que el tensioactivo farmacéuticamente aceptable constituya desde aproximadamente 20% hasta aproximadamente 60% del peso de la composición completa, y que el tensioactivo se seleccione entre el grupo constituido por: el aceite de ricino hidrogenado polioxilo 40, aceite de ricino polioxilo 35, Solutol HS-15, Tagat TO, 6-oleato de Peglicol, estearatos de polioxietileno, poloxámeros, polisorbatos o glicéridos saturados y poliglicolizados. El aceite de ricino polioxilo 35 preferido es Cremophor EL o Cremophor EL-P.

Alternativamente, se describe una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15.

Breve descripción de los dibujos

La anterior descripción, así como otros objetivos, características y ventajas del presente invento se entenderán de manera más completa con referencia a la descripción detallada que viene a continuación cuando se considere junto con los dibujos que la acompañan, en los que:

La Fig. 1 es un diagrama de fases de una microemulsión que contiene Cremophor EL como tensioactivo, propilenglicol como fase hidrófila, y Capmul MCM como fase lipófila, en diferentes proporciones de concentración de unos con respecto a otros.

La Fig. 2 es un diagrama de fases de una microemulsión que contiene Cremophor EL como tensioactivo, PEG 400 como fase hidrófila, y Capmul MCM como fase lipófila, en diferentes proporciones de concentración de unos con respecto a otros.

La Fig. 3 es un diagrama de fases de una microemulsión que contiene Cremophor EL como tensioactivo, PEG 400 como fase hidrófila, y Labrafil M-1944 CS como fase lipófila, en diferentes proporciones de concentración de unos con respecto a otros.

La Fig. 4 es un diagrama de fases de una microemulsión que contiene Labrasol como tensioactivo, PEG 400 como fase hidrófila, y Capmul MCM como fase lipófila, en diferentes proporciones de concentración de unos con respecto a otros.

La Fig. 5 es una gráfica de la disolución in vitro de tipranavir en las dos formulaciones de las microemulsiones expuestas en la Tabla 1 y Tabla 2.

La Fig. 6 es una gráfica de la disolución in vitro de tipranavir en la formulación autoemulsionante expuesta en la Tabla 2, encapsulada en una cápsula de gel hidrófilo blando, después de estar almacenada 3 meses, a temperaturas y/o humedades relativas diferentes.

La Fig. 7 es una gráfica de la disolución in vitro de tipranavir en la formulación autoemulsionante expuesta en la Tabla 2, encapsulada en una cápsula de gel lipófilo blando, después de estar almacenada 3 meses, a temperaturas y/o humedades relativas diferentes.

Descripción detallada del invento

El presente invento soluciona muchos de los problemas asociados con las nada convenientes características de estabilidad y formulación de los inhibidores de proteasas de tipo piranona. El presente invento proporciona nuevas formulaciones de inhibidores de proteasas de tipo piranona que mejoran significativamente la solubilidad y biodisponibilidad de esos inhibidores de proteasas en formas para dosificación oral.

La realización de la disolución es una consideración importante en toda formulación oral. La formulación, si embargo, debe también tener en cuenta la necesidad de métodos económicamente viables para producir un intervalo amplio de potencias de dosis orales que sean fisiológica y químicamente estables. Además, los componentes de toda formulación deben poseer propiedades satisfactorias para el procedimiento de elaboración. El presente invento proporciona la producción económica y el procesamiento de formas de dosificación oral fisiológica y químicamente estables de inhibidores de proteasas de tipo piranona que tienen una biodisponibilidad mejorada.

Los compuestos de las Fórmulas I y IV de esta solicitud se encuentran descritos y reivindicados en la solicitud de Patente internacional, documento PCT/US95/05219 (WO 95/30670), y pueden prepararse según los procedimientos descritos en la solicitud de Patente internacional, documento WO 95/30670. Por "inhibidor de proteasas de tipo piranona" se entiende cualquier compuesto definido por las Fórmulas I y IV que inhibe la proteasa retrovírica.

La formulación autoemulsionante del presente invento se refiere a una composición que contiene un inhibidor de proteasas de tipo piranona, una fase lipófila, una fase hidrófila preferiblemente con polietilenglicol, uno o más tensioactivos farmacéuticamente aceptables y una amina básica en una cantidad desde 0,1% hasta aproximadamente 10% del peso de la composición completa. Por "formulación autoemulsionante" se entiende una composición concentrada capaz de generar emulsiones o microemulsiones después de mezclada con suficiente medio acuoso. Las emulsiones o microemulsiones generadas por el presente invento son disoluciones que contienen una fase hidrófila y una fase lipófila. Las microemulsiones también se caracterizan por su estabilidad termodinámica y por el pequeño tamaño medio de las gotitas, por lo general menor que aproximadamente 0,15 micrómetros.

Por "amina básica" se entiende alquilaminas inferiores tales como, por ejemplo, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, dimetilaminoetanol, tris(hidroxi-metil)aminometano o etilendiamina; compuestos de amonio cuaternario tales como, por ejemplo, hidróxido de colina; aminoácidos básicos tales como, por ejemplo, arginina, lisina o guanidina. La alquilamina inferior preferida es dimetilaminoetanol o tris(hidroxi-metil)aminometano.

Con la expresión "tensioactivo farmacéuticamente aceptable" se quiere incluir tensioactivos no iónicos, que incluyen el aceite de ricino hidrogenado polioxilo 40, comercializado con el nombre comercial, entre otros, de Cremophor RH40; el aceite de ricino polioxilo 35, comercializado con el nombre comercial, entre otros, de Cremophor EL o Cremophor EL-P (Basf Corp.,); Polisorbatos; Solutol HS-15; Tagat TO; 6-oleato de Peglicol, estearatos de polioxietileno; glicéridos de los ácidos caprílico y cáprico, saturados y poliglicolizados, comercializados con el nombre comercial, entre otros, de Labrasol (Gattefosse, Westwood NJ); glicéridos saturados y poliglicolizados; o poloxámeros, todos los cuales se encuentran comercialmente disponibles. El tensioactivo preferido es Cremophor EL.

Por "componente lipófilo" o "fase lipófila" se quiere incluir cualquier número de componentes que exhiben propiedades lipídicas, y una alta solubilidad en lípidos, e incluyen triglicéridos de ácido caprílico/ácido cáprico, comercializados con el nombre comercial, entre otros, de Captex 300 (Abitec, Columbus OH), productos de transesterificación de aceite de semillas y PEG (o glicéridos insaturados y poliglicolizados obtenidos por alcoholisis parcial de aceite de semilla de albaricoque, constituidos por glicéridos y ésteres de PEG), conocidos con el nombre comercial, entre otros, de Labrafil M 1944 CS (Gattefosse, Westwood, NJ); monoglicéridos y diglicéridos de ácido caprílico y ácido cáprico en glicerol, conocidos con el nombre comercial, entre otros, de Capmul MCM (Abitec, Columbus OH); y aceites fraccionados (tales como aceite de coco) que contienen triglicéridos de los ácidos caprílico y cáprico, conocidos con el nombre comercial, entre otros, de Miglyol 812.

Por el término "monoglicérido" se entiende un éster de glicerol y ácido graso, que tiene la fórmula estructural HOCH_{2}-CH(OH)-CH_{2}(O_{2}CR) o HOCH_{2}-CH(O_{2}CR)-CH_{2}OH, en la que R es un grupo alquilo monosaturado o disaturado que tiene de ocho a diez átomos de carbono. Por el término "diglicérido" se entiende un éster de glicerol y ácido graso, que tiene la fórmula estructural HOCH_{2}-CH(O_{2}CR)-CH_{2}(O_{2}CR) o (RCO_{2})CH_{2}-CH(OH)-CH_{2}(O_{2}CR), en la que R es un grupo alquilo monosaturado o disaturado que tiene de ocho a diez átomos de carbono. Una mezcla de monoglicérido y diglicérido puede prepararse mezclando el diglicérido y el monoglicérido individuales en una proporción relativa apropiada y/o mediante hidrólisis parcial de un triglicérido o mediante una reacción de transesterificación de triglicéridos y diglicéridos con el glicerol.

Por polietilenglicol o PEG se entiende un polímero que tiene la fórmula general HOCH_{2}(CH_{2}OCH_{2})_{m}CH_{2}OH, en la que m representa el número medio de grupos oxietileno. El número que sigue a las siglas PEG indica el peso molecular medio del polímero. Comercialmente, el PEG puede obtenerse procedente de la Union Carbide Corp., entre otras fuentes comerciales.

En una composición particularmente ventajosa del presente invento con respecto a la composición de la Fórmula IV (tipranavir), se proporciona un vehículo autoemulsionante con una base de PEG, que contiene PEG 400 en una cantidad entre aproximadamente 10 por ciento hasta aproximadamente 40 por ciento (más preferiblemente, PEG 400 desde aproximadamente 15 por ciento hasta aproximadamente 30 por ciento), Cremophor EL en una cantidad entre aproximadamente 20 por ciento hasta aproximadamente 60 por ciento (más preferiblemente, Cremophor EL desde aproximadamente 35 por ciento hasta aproximadamente 50 por ciento), Capmul MCM en una cantidad entre aproximadamente 5 por ciento hasta aproximadamente 35 por ciento (más preferiblemente, Capmul MCM entre aproximadamente 7 por ciento hasta aproximadamente 15 por ciento), y una amina básica en una cantidad entre aproximadamente 0,1 por ciento hasta aproximadamente 10 por ciento.

Se ha señalado que las formulaciones autoemulsionantes convencionales de inhibidores de proteasas de tipo piranona que contienen propilenglicol y/o alcohol, almacenadas durante períodos de tiempo en cápsulas de gelatina blanda, exhiben una dispersión más lenta y menos completa en un medio acuoso, y una disminución de aproximadamente un 40 por ciento en disolución, comparadas con formulaciones similares recién preparadas. Se ha señalado también que la biodisponibilidad de estos fármacos en seres humanos es menor que la de una disolución a granel de una formulación similar con la que se han rellenado cápsulas de gelatina inmediatamente antes de su administración. Se propuso la hipótesis de que esos efectos podrían ser atribuibles a que el disolvente de la formulación migraba hacia la cápsula.

Se llevaron a cabo estudios iniciales para alterar la formulación de gelatina de la cápsula con el fin de evitar la migración de disolventes desde la formulación emulsionante hacia la cápsula. Esos intentos fueron infructuosos. Luego se llevaron a cabo estudios para determinar si los disolventes propilenglicol y alcohol, usados en las formulaciones convencionales, podrían ser sustituidos en su totalidad o en parte por otro disolvente.

Se construyeron diagramas de fase de las microemulsiones, correspondientes a sistemas que contenían diferentes fases lipófilas, fases hidrófilas y tensioactivos. Después de numerosos estudios se determinó que varios inhibidores de proteasa de tipo piranona, incluyendo el tipranavir, eran solubles en polietilenglicoles incluidos en un intervalo definido de pesos moleculares medios, y que podían utilizarse para sustituir el propilenglicol y el etanol encontrados en las formulaciones convencionales de microemulsiones de esos fármacos.

La Fig. 1 es un diagrama de fases de una microemulsión que contiene Cremophor EL como tensioactivo, Capmul MCM como fase lipófila e, igual que en las formulaciones convencionales de inhibidores de proteasas de tipo piranona, propilenglicol como fase hidrófila, en diferentes proporciones de concentración de unos con respecto a otros. Como puede observarse esa composición proporciona una microemulsión estable en un amplio grupo de concentraciones de cada uno de los componentes. Aunque el propilenglicol es soluble en la cápsula que encierra la formulación, el punto que define la formulación en el diagrama de fases puede variar considerablemente a lo largo del tiempo a medida que más propilenglicol se retira de la emulsión. Como resultado, la solubilidad del fármaco en la disolución puede cambiar considerablemente a lo largo del tiempo.

La Fig. 2 es un diagrama de fases de una microemulsión que contiene Cremophor EL como tensioactivo, Capmul MCM como fase lipófila, y PEG-400 como fase hidrófila, de nuevo en diferentes proporciones de concentración de unos con respecto a otros. El diagrama de fases que emplea PEG-400 (en lugar del propilenglicol empleado en la Fig. 1) puede definirse como similar al observado en la Fig. 1.

Los estudios llevados a cabo para determinar el efecto de la fase lipófila sobre la estabilidad de las fases de la microemulsión de la Fig. 2, sugieren que se prefiere que la fase lipófila contenga una mezcla de monoglicéridos y diglicéridos de cadena media, como los encontrados en Capmul MCM. La Fig. 3 es un diagrama de fases de una microemulsión que contiene Cremophor EL como tensioactivo, PEG 400 como fase hidrófila, y Labrafil-M-1944 CS como fase lipófila, en diferentes proporciones de concentración de unos con respecto a otros. El Labrafil-M-1944 es un producto resultante de la transesterificación de aceite de semillas y PEG, es decir, glicéridos insaturados y poliglicolizados obtenidos mediante hidrólisis parcial de aceite de semilla de albaricoque, constituido por glicéridos y ésteres de PEG. Se encontró que la estabilidad de la microemulsión a lo largo de un amplio intervalo de concentraciones de los componentes era más limitada que la del sistema de microemulsión de la Fig. 2 que emplea Capmul MCM como fase lipófila. El Capmul MCM es una mezcla de monoglicéridos y diglicéridos de ácido caprílico/ácido cáprico en glicerol.

Se encontró una ligera mejora en la estabilidad de la microemulsión de la Fig. 2 utilizando como tensioactivo Labrasol en lugar de Cremophor EL. La Fig. 4 es un diagrama de fases de una microemulsion que contiene Labrasol como tensioactivo, PEG 400 como fase hidrófila y Capmul MCM como fase lipófila, en diferentes proporciones de concentración de unos con respecto a otros. Aunque el Labrasol proporcionó una estabilidad mejorada, el Labrasol adolece del inconveniente de que su inocuidad a largo plazo para uso oral no ha sido todavía demostrada.

La Fig. 5 es una gráfica de la disolución in vitro del tipranavir en las dos formulaciones autoemulsionantes expuestas en la Tabla 1 y en la Tabla 2. La formulación expuesta en la Tabla 2 difiere de la expuesta en la Tabla 1 por la sustitución del alcohol y propilenglicol con PEG 400.

TABLA 1

3

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TABLA 2

4

La disolución in vitro de la formulación de la Tabla 2 (que usa como disolvente hidrófilo PEG 400 en lugar de alcohol y propilenglicol como se utiliza en la formulación de la Tabla 1), se encontró que era casi idéntica a la disolución de la formulación de la Tabla 1 cuando esta formulación estaba recién introducida en las cápsulas de gelatina blanda. Por otra parte, la disolución in vitro de la formulación de la Tabla 2, se encontró que era sustancialmente mejor durante el tiempo de disolución que la de la formulación de la Tabla 1, cuando la formulación de la Tabla 1 se refrigeraba en las cápsulas de gelatina blanda a 4ºC durante 14 meses.

La formulación autoemulsionante de la Tabla 2 se encontró que ofrecía una estabilidad extremadamente buena tanto a temperatura ambiente como bajo refrigeración, si se almacenaba en cápsulas de gelatina blanda hidrófila o lipófila, preservadas en botellas HDPE selladas por inducción.

La Fig. 6 es una gráfica de la disolución in vitro de tipranavir en la formulación expuesta en la Tabla 2, encapsulada en una cápsula de gel blando hidrófilo y preservada en botellas HDPE selladas por inducción, después de estar almacenada durante períodos de tiempo diferentes y a temperaturas y/o humedades relativas diferentes. Las tres preparaciones representadas, las mantenidas 3 meses a 5ºC, las mantenidas a temperatura ambiente (25ºC) durante 3 meses con una humedad relativa del 60%, y las mantenidas a 30ºC durante 3 meses con una humedad relativa del 70%, produjeron perfiles de las disoluciones casi idénticos.

La Fig. 7 es una gráfica de la disolución in vitro de tipranavir en la formulación expuesta en la Tabla 2, encapsulada en una cápsula de gel blando lipófilo, después de estar almacenada durante períodos de tiempo diferentes y a temperaturas y/o humedades relativas diferentes. Se distinguieron patrones casi idénticos igual que se había observado con la formulación encapsulada en cápsulas de gel blando hidrófilo. La formulación de la Tabla 2 almacenada en cápsulas de gel blando lipófilo mostró una notable estabilidad en el perfil de la disolución cuando se preservó en botellas HDPE selladas por inducción, durante 3 meses a 5ºC o 30ºC, con una humedad relativa del 70%.

Ejemplo 1 Preparación de una formulación SEDDS de tipranavir con una base de PEG

Se añadieron 445 mg de Cremophor EL, 75 mg de Capmul MCM y 173 mg de PEG 400 a un vaso de mezclas, y se mezclaron entre sí (700 rpm) mientras se añadían 2 mg de galato de propilo como antioxidante. La mezcla se continuó hasta que la disolución se clarificó, y a continuación se añadieron 15 mg de Tris (previamente disuelto en agua en proporción 1:2). La mezcla se continuó a velocidad alta (1.600 rpm) a medida que el tipranavir (250 mg) se añadía a la disolución. Cuando el tipranavir se hubo disuelto por completo, la operación de mezclado se detuvo inmediatamente después y la disolución se dejó reposar para desgasearla.

Ejemplo 2 Biodisponibilidad de la formulación autoemulsionante de tipranavir con una base de PEG

Para el estudio de la biodisponibilidad oral in vivo se utilizaron perros sabuesos machos. Una formulación de tipranavir con una base de PEG, como la expuesta en la Tabla 2, se comparó en los perros con la formulación con una base de propilenglicol/etanol como la expuesta en la Tabla 1, después de encapsuladas en cápsulas de gelatina blanda. Se encuentra que la biodisponibilidad de las dos formulaciones es estadísticamente la misma.

Se han llevado a cabo estudios adicionales sobre la estabilidad con la formulación expuesta en la Tabla 2 en cápsulas estándar de gelatina blanda. Estos estudios han mostrado que la formulación del presente invento presenta menos impurezas y por ello resulta ser más estable que la formulación expuesta en la Tabla 1 en cápsulas estándar de gelatina blanda. De manera adicional, las cápsulas de gelatina blanda que contenían la formulación autoemulsionante según el presente invento, no estaban pegajosas al cabo de seis meses, a 30ºC y una humedad relativa del 70%.

Claims

1. Una composición farmacéutica con menos de 0,5% de etanol y propilenglicol, solos o en combinación, que comprende:

(a) un compuesto de piranona de la Fórmula I como principio farmacéuticamente activo,

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5

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en la que R_{1} es H-; R_{2} es un alquilo(C_{3}-C_{5}), fenil-(CH_{2})_{2}-, het-SO_{2}NH-(CH_{2})_{2}-, ciclopropil-(CH_{2})_{2}-, F-fenil
-(CH_{2})_{2}-, het-SO_{2}NH-fenil- o F_{3}C-(CH_{2})_{2}-; o R_{1} y R_{2} considerados a la vez son un doble enlace; R_{3} es R_{4}-(CH_{2})_{n}-CH(R_{5})-, H_{3}C-[O(CH_{2})_{2}]_{2}-CH_{2}-, alquilo(C_{3}-C_{5}), fenil-(CH_{2})_{2}-, het-SO_{2}NH-(CH_{2})_{2}-, (HOCH_{2})_{3}C-NH-C(O)-NH-(CH_{2})_{3}-,
(HO_{2}C)(H_{2}N)CH-(CH_{2})_{2}-C(O)-NH-(CH_{2})_{3}-, piperazín-1-il-C(O)-NH-(CH_{2})_{3}, HO_{3}S(CH_{2})_{2}-N(CH_{3})-C(O)-(CH_{2})_{6}-C(O)-NH-(CH_{2})_{3}-, ciclopropil-(CH_{2})_{2}-, F-fenil-(CH_{2})_{2}-, het-SO_{2}NH-fenilo, o F_{3}C-(CH_{2})_{2}-; n es 0, 1 ó 2; R_{4} es fenilo, het, ciclopropilo, H_{3}C-[O(CH_{2})_{2}]_{2}-, het-SO_{2}NH-, Br-, N_{3}-, o HO_{3}S(CH_{2})_{2}-N(CH_{3})-C(O)-(CH_{2})_{6}-C(O)-NH-; R_{5} es -CH_{2}-CH_{3} o -CH_{2}-ciclopropilo; R_{6} es ciclopropilo, CH_{3}-CH_{2}- o t-butilo; R_{7} es -NR_{8}SO_{2}-het, -NR_{8}SO_{2}-fenilo, opcionalmente sustituido con R_{9}, -CH_{2}-SO_{2}-fenilo, opcionalmente sustituido con R_{9} o

-CH_{2}-SO_{2}-het; R_{8} es -H o -CH_{3}; R_{9} es -CN, -F, -OH o -NO_{2}; en la que het es un anillo saturado o insaturado de 5, 6 ó 7 miembros, que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre; y que incluye cualquier grupo bicíclico en el que cualquiera de los anteriores anillos heterocíclicos está fusionado a un anillo de benceno o a otro heterociclo, opcionalmente sustituido con -CH_{3}, -CN, -OH, -C(O)OC_{2}H_{5}, -CF_{3}, -NH_{2} o -C(O)-NH_{2}; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;

(b) uno o más tensioactivos farmacéuticamente aceptables; y

(c) un disolvente polietilenglicol que tiene un peso molecular medio mayor que 300 pero menor que 600; y

(d) una amina básica en una cantidad desde 0,1% hasta 10% del

peso de la composición completa, en donde la amina básica es una alquilamina inferior, un aminoácido básico o hidróxido de colina, en donde la alquilamina inferior se selecciona del grupo que consiste en: etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, etilendiamina, dimetilaminoetanol o tris(hidroximetil)-aminometano.

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2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el compuesto de la Fórmula I está presente en una cantidad desde 1% hasta 40% del peso de la composición completa.

3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende, además, una mezcla de diglicérido y monoglicéridos en una cantidad desde 5% hasta 35% del peso de la composición completa.

4. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, en la que la mezcla de diglicérido y monoglicéridos es una mezcla de un mono- y di-glicérido de ácido caprílico y cáprico.

5. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, en la que el diglicérido y el monoglicérido son ésteres de glicerol y ácidos grasos monosaturados o disaturados, que tienen una longitud de ocho a diez átomos de
carbono.

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6. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el compuesto de piranona de la Fórmula I es un compuesto de la Fórmula IV:

6

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7. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el polietilenglicol está en una cantidad desde 10% hasta 40% del peso de la composición completa.

8. La composición farmacéutica de la reivindicación 7, en la que el polietilenglicol tiene un peso molecular medio de aproximadamente 400.

9. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el tensioactivo constituye desde 20% hasta 60% del peso de la composición completa.

10. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende:

(a) un compuesto de piranona de la Fórmula IV

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7

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en una cantidad desde 1% hasta 40% del peso de la composición completa;

(b) una fase lipófila que constituye desde 5% hasta 35% del peso de la composición completa;

(c) un polietilenglicol que tiene un peso molecular medio mayor que aproximadamente 300 pero menor que aproximadamente 600, en una cantidad desde 10% hasta 40% del peso de la composición completa;

(d) un tensioactivo seleccionado entre el grupo que consiste en un aceite de ricino polioxilo, un trirricinoleato de polioxietilenglicerol y un glicérido de ácido caprílico-ácido cáprico, saturado y poliglicolizado, en una cantidad desde 20 hasta 60 por ciento del peso de la composición completa; y

(e) una amina básica seleccionada entre el grupo constituido por una alquilamina inferior, un aminoácido básico o hidróxido de colina, estando dicha amina básica en una cantidad desde 0,1% hasta 10% del peso de la composición completa, en donde la alquilamina inferior se selecciona del grupo que consiste en: etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, etilendiamina, dimetilaminoetanol o tris(hidroximetil)-aminometano.

11. La composición farmacéutica de la reivindicación 10, en la que la fase lipófila comprende una mezcla de diglicéridos y monoglicéridos.

12. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende:

(a) un compuesto de piranona de la Fórmula IV

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en una cantidad desde 1% hasta 40% del peso de la composición completa;

(b) una fase lipófila seleccionada entre el grupo constituido por: una mezcla de mono- y diglicérido de ácido caprílico y capricho,una mezcla de mono-, di- y tri-glicéridos y ésteres de polietilenglicol y ácidos grasos monosaturados o disaturados, en donde el ácido graso predominante es ácido oleico, y una mezcla de triglicéridos de ácido caprílico y capricho, y una de sus combinaciones, estando dicha fase lipófila en una cantidad desde 5% hasta 35% del peso de la composición completa;

(d) un tensioactivo seleccionado entre el grupo constituido por: un aceite de ricino polioxilo, un trirricinoleato de polioxietilenglicerol y un glicérido de ácido caprílico-ácido cáprico, saturado y poliglicolizado, en una cantidad desde 20% hasta 60% del peso de la composición completa, y

(e) una amina básica seleccionada del grupo que consiste en una alquilamina inferior, un aminoácido básico o hidróxido de colina, en donde la alquilamina inferior se selecciona del grupo que consiste en: etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, etilendiamina, dimetilaminoetanol o tris(hidroximetil)-aminometano, estando dicha amina básica en una cantidad de 0,1% a 10% del peso de la composición completa.

13. La composición de la reivindicación 12, que está en forma de un líquido que puede ser encapsulado en cápsulas blandas y elásticas.

14. La composición de la reivindicación 12, que está en forma de un líquido que puede ser encapsulado en cápsulas de gelatina dura o en cápsulas que no son de gelatina.

15. Una composición farmacéutica con menos de 0,5% de etanol y propilenglicol, solos o en combinación, que comprende:

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en la que R_{1} es H-; R_{2} es un alquilo(C_{3}-C_{5}), fenil-(CH_{2})_{2}-, het-SO_{2}NH-(CH_{2})_{2}-, ciclopropil-(CH_{2})_{2}-, F-fenil
-(CH_{2})_{2}-, het-SO_{2}NH-fenil- o F_{3}C-(CH_{2})_{2}-; o R_{1} y R_{2} considerados a la vez son un doble enlace; R_{3} es R_{4}-(CH_{2})_{n}-CH(R_{5})-, H_{3}C-[O(CH_{2})_{2}]_{2}-CH_{2}-, alquilo(C_{3}-C_{5}), fenil-(CH_{2})_{2}-, het-SO_{2}NH-(CH_{2})_{2}-, (HOCH_{2})_{3}C-NH-C(O)-NH-(CH_{2})_{3}-,
(HO_{2}C)(H_{2}N)CH-(CH_{2})_{2}-C(O)-NH-(CH_{2})_{3}-, piperazín-1-il-C(O)-NH-(CH_{2})_{3}, HO_{3}S(CH_{2})_{2}-N(CH_{3})-C(O)-(CH_{2})_{6}-C(O)-NH-(CH_{2})_{3}-, ciclopropil-(CH_{2})_{2}-, F-fenil-(CH_{2})_{2}-, het-SO_{2}NH-fenilo, o F_{3}C-(CH_{2})_{2}-; n es 0, 1 ó 2; R_{4} es fenilo, het, ciclopropilo, H_{3}C-[O(CH_{2})_{2}]_{2}-, het-SO_{2}NH-, Br-, N_{3}- o HO_{3}S(CH_{2})_{2}-N(CH_{3})-C(O)-(CH_{2})_{6}-C(O)-NH-; R_{5} es -CH_{2}-CH_{3} o -CH_{2}-ciclopropilo; R_{6} es ciclopropilo, CH_{3}-CH_{2}- o t-butilo; R_{7} es -NR_{8}SO_{2}-het, -NR_{8}SO_{2}-fenilo, opcionalmente sustituido con R_{9}, -CH_{2}-SO_{2}-fenilo, opcionalmente sustituido con R_{9} o

(b) uno o más tensioactivos farmacéuticamente aceptables; y

(d) una mezcla de diglicérido y monoglicéridos en una cantidad desde 5% hasta 35% del peso de la composición completa, en la que el diglicérido y el monoglicérido son ésteres de glicerol y ácidos grasos monosaturados o disaturados, que tienen una longitud de cadena de ocho a diez átomos de carbono.

16. La composición farmacéutica de la reivindicación 15, en la que dicha mezcla de diglicérido y monoglicéridos es una mezcla de un mono- y di-glicérido de ácido caprílico y cáprico.

17. La composición farmacéutica de la reivindicación 15, en la que el compuesto de la Fórmula I está presente en una cantidad desde 1% hasta 40% del peso de la composición completa.

18. La composición farmacéutica de la reivindicación 15, que comprende, además, una amina básica en una cantidad desde 0,1% hasta 10% del peso de la composición completa.

19. La composición farmacéutica de la reivindicación 15, en la que la amina básica es una alquilamina inferior, un aminoácido básico o hidróxido de colina, en donde la alquilamina inferior se selecciona del grupo que consiste en: etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, etilendiamina, dimetilaminoetanol o tris(hidroximetil)-aminometano.

20. La composición farmacéutica de la reivindicación 15, en la que el compuesto de piranona de la Fórmula I es un compuesto de la Fórmula IV

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21. La composición farmacéutica de la reivindicación 15, en la que el polietilenglicol está presente en una cantidad desde 10% hasta 40% del peso de la composición completa.

22. La composición farmacéutica de la reivindicación 21, en la que el polietilenglicol tiene un peso molecular medio de aproximadamente 400.

23. La composición farmacéutica de la reivindicación 15, en la que el tensioactivo constituye desde 20% hasta 60% del peso de la composición completa.