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ES2296763T3 - Pirrolidinas disustituidas en 1,3 como amtagonistas de adrenorreceptor alfa-2. - Google Patents

Pirrolidinas disustituidas en 1,3 como amtagonistas de adrenorreceptor alfa-2. Download PDF

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ES2296763T3
ES2296763T3 ES01946858T ES01946858T ES2296763T3 ES 2296763 T3 ES2296763 T3 ES 2296763T3 ES 01946858 T ES01946858 T ES 01946858T ES 01946858 T ES01946858 T ES 01946858T ES 2296763 T3 ES2296763 T3 ES 2296763T3
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ES
Spain
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alkyl
hydrogen
quad
free base
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ES01946858T
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English (en)
Inventor
Max Peter Seiler
Joachim Nozulak
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Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
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Publication date
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Abstract

Un compuesto de la fórmula en la que R0 es hidrógeno o alquilo (C1-4), R1 es alcoxi (C1-4) o alqueniloxi (C2-5) y también puede ser halógeno, hidroxi, alquilo (C1-4), trifluorometilo o trifluorometoxi si A es un grupo de la fórmula (c), (e), (f) o (g), y también puede ser hidrógeno si A es un grupo de la fórmula (c), (f) o (g), R2 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), alqueniloxi (C2-5), trifluorometilo o trifluorometoxi, y, cuando está en posición orto con respecto a R1, también puede formar con R1 un grupo metilendioxi, A es tetrahidropiran-4-ilo o un grupo de la fórmula en la que X es O, S o CH=CH, R6 es hidrógeno, halógeno o alquilo (C1-4), R7 es hidrógeno, alquilo (C1-6) o cicloalquil(C3-7)-alquilo(C1-4), R10 es hidrógeno, alquilo (C1-4), cicloalquil(C3-6)-alquilo(C1-4), alquil(C1-4)-carbonilo, cicloalquil(C3-6)-carbonilo, alcoxi(C1-4)-carbonilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoílo, alquil(C1-4)-sulfonilo, fenilsulfonilo, bencilcarbonilo, bencilsulfonilo, 2-furilcarbonilamino o N-alquil(C1-4)-N-(2-furilcarbonil)amino, y R11 es hidrógeno o alcoxi (C1-4), en forma de base libre o de sal de adición de ácido.

Description

Pirrolidinas disustituidas en 1,3 como antagonistas de adrenorreceptor \alpha-_{2}.
La presente invención se refiere a nuevas pirrolidinas disustituidas en 1,3, a su preparación, a su uso como productos farmacéuticos y a composiciones farmacéuticas que las contienen.
Más particularmente, la invención proporciona un compuesto de fórmula I
1
en la que
R_{0}
es hidrógeno o alquilo (C_{1-4}),
R_{1}
es alcoxi (C_{1-4}) o alqueniloxi (C_{2-5}) y también puede ser halógeno, hidroxi, alquilo (C_{1-4}), trifluorometilo o trifluorometoxi si A es un grupo de la fórmula (c), (e), (f) o (g), y también puede ser hidrógeno si A es un grupo de la fórmula (c), (f) o (g),
R_{2}
es hidrógeno o como se define para R_{1}, y, cuando está en posición orto con respecto a R_{1}, también puede formar con R_{1} un grupo metilendioxi,
A
es tetrahidropiran-4-ilo o un grupo de fórmula
2
3
en la que
R_{6}
es hidrógeno, halógeno o alquilo (C_{1-4}),
R_{7}
es hidrógeno, alquilo (C_{1-6}) o cicloalquil(C_{3-7})-alquilo(C_{1-4}),
R_{10}
es hidrógeno, alquilo (C_{1-4}), cicloalquil(C_{3-6})-alquilo(C_{1-4}), alquil(C_{1-4})-carbonilo, cicloalquil(C_{3-6})-carbonilo, alcoxi(C_{1-4})-carbonilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoílo, alquil(C_{1-4})-sulfonilo, fenilsulfonilo, bencilcarbonilo, bencilsulfonilo, 2-furilcarbonilamino o N-alquil(C_{1-4})-N-(2-furilcarbonil)amino, y
R_{11}
es hidrógeno o alcoxi (C_{1-4}),
en forma de base libre o de sal de adición de ácido.
Debido al átomo o los átomos de carbono asimétricos presentes en los compuestos de fórmula I y sus sales, los compuestos pueden existir en forma ópticamente activa o en forma de mezclas de isómeros ópticos, por ejemplo en forma de mezclas racémicas. Todos los isómeros ópticos y sus mezclas, incluyendo las mezclas racémicas, son parte de la presente invención.
Halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente flúor o cloro.
Cualesquiera radicales alquilo y alcoxi son radicales de cadena ramificada o lineal. Son preferiblemente grupos metilo o metoxi.
En un aspecto adicional, la invención proporciona un procedimiento para la producción de los compuestos de fórmula I y sus sales, en el que un compuesto de fórmula II
4
en la que R_{1} y R_{2} son como se definen anteriormente, se alquila y el compuesto resultante se recupera en forma de base libre o como una sal de adición de ácido.
La alquilación puede efectuarse de acuerdo con procedimientos convencionales, por ejemplo usando un compuesto apropiado de fórmula Y-CHR_{0}-A, en la que R_{0} y A son como se definen anteriormente e Y es yodo, bromo, cloro, mesiloxi o tosiloxi, en presencia de una base y en un disolvente inerte, preferiblemente a temperatura elevada, por ejemplo según se describe en el Ejemplo 1. Alternativamente, puede usarse un compuesto R_{0}-CO-A en el que R_{0} y A son como se definen anteriormente (alquilación reductiva), por ejemplo según se describe en el Ejemplo 4. Para la preparación de un compuesto de fórmula I en la que R_{0} es hidrógeno, la alquilación también puede efectuarse mediante alquilación con un ácido A-COOH, en el que A es como se define anteriormente, y reducción subsiguiente, por ejemplo según se describe en el Ejemplo 2.
Para la preparación de un compuesto de fórmula I en la que A es un grupo de fórmula (c) o (e), el sustituyente R_{7} o R_{10} puede introducirse adecuadamente después de la alquilación o la acilación/reducción del compuesto de fórmula II, por ejemplo según se describe en el Ejemplo 3.
Los compuestos de fórmula I en la que A es como se define anteriormente pero libres de grupos funcionales reducibles (en lo sucesivo en la presente memoria A') también pueden obtenerse mediante la reducción de un compuesto de fórmula III
5
en la que R_{0}, R_{1}, R_{2} y A' son como se definen anteriormente, obtenido mediante el cierre del anillo de un diácido de fórmula IV
\vskip1.000000\baselineskip
6
en la que R_{1} y R_{2} son como se definen anteriormente, con una amina H_{2}N-CHR_{0}-A', en la que R_{0} y A' son como se definen anteriormente.
El tratamiento de las mezclas de reacción obtenidas de acuerdo con el procedimiento anterior y la purificación de los compuestos así obtenidos pueden llevarse a cabo de acuerdo con procedimientos conocidos.
Los compuestos de fórmula I en forma ópticamente pura pueden obtenerse a partir de los racematos correspondientes de acuerdo con procedimientos bien conocidos, o usando materiales de partida ópticamente puros, por ejemplo según se describe en los Ejemplos 2 a 5.
Las sales de adición de ácido pueden producirse de manera conocida a partir de las formas de base libre y viceversa.
Los compuestos de partida de fórmulas II, IV, Y-CHR_{0}-A y H_{2}N-CHR_{0}-A son conocidos o pueden obtenerse a partir de compuestos conocidos, usando procedimientos convencionales.
Los compuestos de fórmula I y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, posteriormente denominados en la presente memoria agentes de la invención, exhiben propiedades farmacológicas valiosas cuando se prueban in vitro en animales, y por lo tanto son útiles como productos farmacéuticos.
El'tsov y otros, Zh. Obshch. Khim. 34(10), 3344-51 (1964) y Chemical Abstract 62:3995b, WO00/03714,
WO92/18475, Ahn y otros, Bioorg. Med. Chem. Lett. 9 (1999) 1379-1384 y US5185364 describen derivados de pirrolidina sustituidos en 1,3 con actividad sobre el SNC.
En ensayos de unión, los agentes de la invención presentan alta afinidad en subtipos de adrenorreceptores \alpha_{2}, con selectividad para \alpha_{2C}, según se muestra en un ensayo de unión a radioligandos usando ^{3}H-RX821002 como un ligando y membranas procedentes de células CHO K1 que expresan los subtipos de adrenorreceptor \alpha_{2} humano recombinante. En este ensayo, los agentes de la invención incluyen valores de pK_{d} de aproximadamente 6 a aproximadamente 10.
En experimentos con antagonistas in vitro que usan ensayos de gen informador de luciferasa basados en cAMP que se basan en células CHO K1 transfectadas que expresan los receptores \alpha_{2} humanos recombinantes, en presencia de los agonistas de \alpha_{2} UK 14.304 o noradrenalina, los agentes de la invención actúan como antagonistas competitivos en los receptores \alpha_{2} con valores de pK_{B} de aproximadamente 6 a aproximadamente 9.
In vivo, los agentes de la invención exhiben catalepsia inducida por loxapina en ratas [cfr. Kalkman H.O. y otros, Br. J. Pharmacol. 124:1550-1556 (1998)] en dosis de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 30 mg/kg s.c.
Por otra parte, los agentes de la invención exhiben locomoción inducida por anfetamina en ratas a dosis de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 30 mg/kg s.c. La locomoción (actividad ambulatoria) se mide como el número de interrupciones de infrarrojo consecutivas en un dispositivo apropiado durante un período de 15 min, directamente después de la inyección s.c. de anfetamina (1 mg/kg) o disolvente (solución salina fisiológica) a t = 0. El compuesto o el disolvente se administran a t = -30 min.
En vista de lo anterior, los agentes de la invención son útiles como antipsicóticos en el tratamiento de la esquizofrenia, en el tratamiento de la depresión (incluyendo trastornos bipolares) y más generalmente en el tratamiento de cualquier estado asociado con una deficiencia de noradrenalina en el sistema nervioso central o periférico que se compensa mediante antagonistas \alpha a través del bloqueo de receptores \alpha_{2} presinápticos, tales como déficits de cognición, enfermedad de Parkinson, abuso de drogas, trastornos de hiperactividad con déficit de atención, glaucoma, diabetes y disfunción eréctil.
Para las indicaciones mencionadas anteriormente, la dosificación apropiada variará por supuesto dependiendo de, por ejemplo, el compuesto empleado, el paciente, el modo de administración y la naturaleza y la gravedad del estado que se trata. Sin embargo, en general, se indica que han de obtenerse resultados satisfactorios en animales a una dosificación diaria de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100, preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal del animal. En animales superiores, por ejemplo seres humanos, una dosificación diaria indicada está en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 500, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 300 mg de un agente de la invención, convenientemente administrado, por ejemplo, en dosis divididas de hasta cuatro veces al día o en forma de liberación sostenida.
Los agentes de la invención pueden administrarse mediante cualquier ruta convencional, en particular enteralmente, preferiblemente oralmente, por ejemplo en forma de tabletas o cápsulas, o parenteralmente, por ejemplo en forma de soluciones o suspensiones inyectables.
De acuerdo con lo precedente, la presente invención también proporciona un agente de la invención, para el uso como un producto farmacéutico, por ejemplo para el tratamiento de la esquizofrenia.
La presente invención proporciona por otra parte una composición farmacéutica que comprende un agente de la invención en asociación con al menos un portador o diluyente farmacéutico. Tales composiciones pueden fabricarse de manera convencional. Las formas de dosificación unitaria contienen, por ejemplo, de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 150, preferiblemente de 0,25 a aproximadamente 25 mg de un compuesto de acuerdo con la invención.
Para todas las indicaciones anteriores, el compuesto preferido es (R)-1-isopropil-5-[3-(2-metoxifenil)pirrolidin-1-ilmetil]-1H-piridin-2-ona. En la prueba de catalepsia inducida por loxapina mencionada anteriormente, este compuesto muestra, con 0,3-3 mg/kg s.c., una inhibición dependiente de la dosis, a largo plazo, de la catalepsia. Una dosis oral de 10 mg/kg produce una inhibición similar con 3 mg/kg s.c. En la prueba de locomoción inducida por anfetamina mencionada anteriormente, este compuesto reduce dependientemente de la dosis la locomoción con 0,1, 0,3 y
1 mg/kg s.c.
Las indicaciones preferidas son esquizofrenia y depresión.
\newpage
Por otra parte, la presente invención proporciona el uso de un agente de la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cualquier estado mencionado anteriormente.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención. Las temperaturas se dan en grados Celsius y están sin corregir.
Ejemplo de Referencia 1
1-(1,4-Dioxaespiro[4.5]dec-8-ilmetil)-3-(2-metoxifenil)-pirrolidina
1 mg de 3-(2-metoxifenil)pirrolidina se disuelve en 60 ml de dioxano y se añaden 0,85 g de NaI, seguido por 1,2 ml de N,N-etildiisopropilamina y 1,5 g de 8-bromometil-1,4-dioxaespiro[4.5]decano, disueltos en 5 ml de dioxano. La mezcla de reacción se agita durante la noche a 80º, se evapora y el residuo se extrae con acetato de etilo/Na_{2}CO_{3} 2N, seguido por NaCl acuoso. Las fases orgánicas combinadas, secadas y evaporadas dan un residuo oleoso que se purifica mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice usando t-butil-metil-éter como un sistema disolvente que proporciona el producto como un aceite. MS (EI): M^{+} = 331; NMR (DMSO): 1,1 (2H, m), 1,45 (3H, m), 1,6-1,8 (5H, m), 2,15 (1H, m), 2,25 (2H, m), 2,4 (1 H, t), 2,6 (2H, m), 2,8 (1H, t), 3,6 (1H, t), 3,75 (3H, s), 3,85 (4H, s), 6,9 (2H, dd), 7,15 (1H, t), 7,3 (1H, d).
Ejemplo 2 (+)-5-[3-(2-metoxifenil)pirrolidin-1-ilmetil]-1H-piridin-2-ona
10,5 g de (-)-5-[3-(2-metoxifenil)pirrolidin-1-carbonil]-1H-piridin-2-ona disueltos en 100 ml de THF se añaden a 0º a una suspensión de 6,7 g de LiAlH_{4} en 200 ml de THF. Se deja que la temperatura de la mezcla de reacción alcance temperatura ambiente mientras la agitación se continúa durante 17 horas. Subsiguientemente, la mezcla de reacción se hidroliza con solución de NH_{4}Cl y se filtra. El filtrado se evapora y se somete a reparto entre CH_{2}Cl_{2} y Na_{2}CO_{3} 1 N, seguido por NaCl acuoso. Las fases orgánicas combinadas se secan y se evaporan y el aceite resultante se purifica mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice usando CH_{2}Cl_{2}/MeOH 9/1 como sistema disolvente que proporciona el producto como un aceite: [\alpha_{D}^{25}] = +31,4º (c=1,0, EtOH); MS (EI): M^{+} = 284; NMR (DMSO): 1,75 (1H, m), 2,15 (1H, m), 2,4 (1H, t), 2,6 (2H, m), 2,8 (1H, t), 3,3-3,4 (2H, m), 3,6 (1H, m), 3,75 (3H, s), 6,3 (1H, d), 6,85-6,95 (2H, m), 7,15 (1H, t), 7,2 (1H, s), 7,25 (1H, d), 7,45 (1H, dd), 11,4 (1H, s).
La (-)-5-[3-(2-metoxifenil)pirrolidin-1-carbonil]-1H-piridin-2-ona de partida se prepara como sigue:
6,26 de ácido 6-hidroxinicotínico se suspenden en 300 ml de DMF y se añaden 9,3 g de N,N'-diciclohexilcarbodiimida seguido por 6,1 g de 1-hidroxibenzotriazol. Después de 30 minutos de agitar a temperatura ambiente, se añaden a la solución resultante 8,0 g de (-)-3-(2-metoxifenil)pirrolidina, disueltos en 45 ml de DMF, y la agitación se continúa durante la noche. La diciclohexilurea se separa por filtración, el filtrado resultante se evapora y el residuo se somete a reparto entre acetato de etilo y HCl 2N, seguido por solución acuosa de NaCl. Las fases orgánicas combinadas se secan y se evaporan y el residuo resultante se purifica mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice usando CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH acuoso concentrado 95/4,5/0,5 como el sistema disolvente que proporciona el producto como una espuma blanca. [\alpha_{D}^{25}] = -34,7º (c=1,0, EtOH); MS (Cl): MH^{+} = 299; NMR (DMSO): 2,05 (1H, m), 2,15 (1H, m), 3,45-3,9 (8H, m), 6,35 (1H, d), 6,9-7,05 (2H, m), 7,25 (2H, m), 7,65 (1H, dd), 7,75 (1H, s), 11,9 (1H, s).
Ejemplo 3 (+)-1-Isopropil-5-[3-(2-metoxifenil)pirrolidin-1-ilmetil]-1H-piridin-2-ona y (+)-2-Isopropoxi-5-[3-(2-metoxifenil)pirrolidin-1-ilmetil]-1H-piridina
9,75 g de (+)-5-[3-(2-metoxifenil)pirrolidin-1-ilmetil]-1H-piridin-2-ona (ejemplo 2) se disuelven en 170 ml de tolueno. 14,2 g de Na_{2}CO_{3} , seguido por 6,9 ml de yoduro de isopropilo se añaden a la solución que se agita a 100º durante la noche. Subsiguientemente, se añaden otros 3,4 g de yoduro de isopropilo y la agitación se continúa durante 17 horas adicionales. La solución de reacción se extrae con agua y las fases orgánicas combinadas se secan y se evaporan dando como resultado un residuo oleoso que se purifica mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice usando CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH acuoso concentrado 95/4,5/0,5 como sistema disolvente que proporciona (+)-1-isopropil-5-[3-(2-metoxifenil)pirrolidin-1-ilmetil]-1H-piridin-2-ona {[\alpha_{D}^{25}] = +19,7º (c=1,0, EtOH); MS (Cl): MH^{+} = 327; NMR (DMSO, 120º): 1,3 (6H, d), 1,95 (1H, m), 2,3 (1H, m), 2,7-3,4 (4H, m), 3,6-3,8 (3H, m), 3,8 (3H, s), 5,0 (1H, q), 6,35 (1H, d), 6,9-7,0 (2H, m), 7,2 (1H, t), 7,3 (1H, m), 7,4 (1H, m), 7,6 (1H, m)} y (+)-2-isopropoxi-5-[3-(2-metoxifenil)pirrolidin-1-ilmetil]-1H-piridina {[\alpha_{D}^{25}] = +22,8º (c=1,0, EtOH); MS (EI): M^{+} = 326; NMR (DMSO): 1,3 (6H, d), 1,75 (1H, m), 2,15 (1H, m), 2,4 (1H, t), 2,65 (2H, m), 2,8 (1H, t), 3,5-3,65 (3H, m), 3,75 (3H, s), 5,2 (1H, m), 6,7 (1H, d), 6,85-6,95 (2H, m), 7,15 (1H, t), 7,3 (1H, d), 7,6 (1H, m), 8,05 (1H, s)}.
Ejemplo de Referencia 4
(+)-1-(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxina-6-metil)-3-(2-metoxifenil)pirrolidina
1,77 g de (-)-3-(2-metoxifenil)pirrolidina, seguido por 1,8 g de 2,3-dihidrobenzo[1.4]-dioxina-6-carbaldehído se disuelven en 40 ml de MeOH. Se añaden 1,26 g de NaCNBH_{3} y la mezcla de reacción se agita durante 3 horas a temperatura ambiente. El disolvente se evapora y el residuo se somete a reparto entre acetato de etilo y agua. Las fases orgánicas se combinan, se secan y se evaporan y el residuo oleoso resultante se purifica mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexano 1/9 como sistema disolvente. El producto se obtiene como un aceite que se transforma en la sal de hidrocloruro: pf 201-202º; [\alpha_{D}^{25}] +9,7º (c=1,0, MeOH); MS (ES): MH^{+} = 326; NMR (DMSO/NaOD): 1,7 (1H, m), 2,15 (1H, m), 2,35 (1H, q), 2,6-2,7 (2H, m), 2,8 (1H, t), 3,45 (1H,q), 3,55 (1H, q), 3,75 (3H, s), 4,2 (4H, s), 6,75-6,95 (5H, m), 7,15 (1H, t), 7,25 (1H, d).
Ejemplo de Referencia 5
(-)-2-[1-(2,3-Dihidrobenzo[1.4]dioxina-6-ilmetil)-pirrolidin-3-il]fenol
450 mg de (-)-2-pirrolidin-3-ilfenol, seguido por 520 mg de 2,3-dihidrobenzo[1.4]-dioxina-6-carbaldehído se disuelven en 10 ml de MeOH. El pH se ajusta hasta 5,5 mediante la adición de ácido acético y la solución de reacción se agita durante 2 horas, antes de que se añadan en porciones 443 mg de NaCNBH_{3}. La agitación se continúa durante la noche. El disolvente se evapora subsiguientemente y el residuo se purifica mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice con CH_{2}Cl_{2}/EtOH/NH_{4}OH acuoso concentrado 95/4,5/0,5 que proporciona el producto como un aceite: [\alpha_{D}^{25}] = -35,6º (c=0,75, EtOH); MS (EI): M^{+} = 311; NMR (DMSO): 1,7 (1H, m), 2,2-2,4 (2H, m), 2,6 (1H, t), 2,75 (1H, dd), 2,95 (1H, t), 3,4 (1H, m), 3,6 (2H, q), 4,25 (4H, s), 6,65 (1H, t), 6,7 (1H, d), 6,75-6,85 (3H, m), 6,95-7,05 (2H, m).
La (-)-5-[3-(2-metoxifenil)pirrolidin-1-carbonil]-1H-piridin-2-ona de partida se prepara como sigue:
500 mg de (-)-3-(2-metoxifenil)pirrolidina se disuelven en 12 ml de CH_{2}Cl_{2}, 8,5 ml de una solución de BBr_{3} 1 M en CH_{2}Cl_{2} se añaden gota a gota a 0º y la agitación continuaba durante la noche. La mezcla de reacción se vierte en solución de Na_{2}CO_{3} 1 N, se extrae con CH_{2}Cl_{2} y las fases orgánicas se lavan con salmuera, se secan, se evaporan y se purifican mediante cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice con CH_{2}Cl_{2}/EtOH/NH_{4}OH acuoso concentrado 88/10,8/1,2, proporcionando el producto como un aceite: MS (EI): M^{+} = 163; NMR (DMSO, 120º): 1,85 (1H, m), 2,2 (1H, m), 2,8 (2H, ancho), 2,95-3,05 (2H, m), 2,2-2,4 (2H, m), 3,5 (1H, m), 6,7 (1H, t), 6,8 (1H, d), 7,05 (1H, m), 7,1 (1H, dd).
Ejemplo de Referencia 6
1-Bencil-3-(5-cloro-2-metoxifenil)pirrolidina
730 mg de 1-bencil-3-(5-cloro-2-metoxifenil)pirrolin-2,5-diona se disuelven en 2 ml de cloruro de acetilo y se agitan a temperatura ambiente durante 24 horas. El cloruro de acetilo se evapora, el residuo se seca y se añade a una suspensión de 295 mg de LiAlH_{4} en 15 ml de éter. La mezcla de reacción se agita durante 30 minutos, se hidroliza, se filtra y se somete a reparto entre CH_{2}Cl_{2} y Na_{2}CO_{3} 2N, seguido por NaCl acuoso. Las fases orgánicas combinadas, secadas y evaporadas dan un aceite que se purifica mediante cromatografía de desarrollo rápido usando acetato de etilo/hexano 1/1, proporcionando el producto como un aceite incoloro: MS (Cl): MH^{+} = 302; NMR (DMSO): 1,7 (1H, m), 2,2 (1H, m), 2,4-2,8 (5H, m), 3,6 (2H, q), 3,75 (3H, s), 6,95 (1H, d), 7,15-7,35 (7H, m).
La 1-bencil-3-(5-cloro-2-metoxifenil)pirrolin-2,5-diona de partida se prepara como sigue:
1,0 g de ácido 2-(5-cloro-2-metoxifenil)succínico se suspende en 50 ml de xileno, se añaden 0,47 ml de bencilamina y la mezcla se somete a reflujo durante 8 horas con separación de agua. El disolvente se evapora y el residuo se recoge en acetato de etilo y se extrae con HCl 2N, seguido por NaOH 2N y NaCl acuoso. La capa orgánica se seca, se filtra y el disolvente se evapora. El residuo secado se purifica mediante cromatografía de desarrollo rápido usando t-butil-metil-éter/hexano 1/1, proporcionando el producto amorfo: MS (El): M^{+} = 329; NMR (DMSO): 2,65 (1H, dd), 3,1 (1H, dd), 3,45 (3H, s), 4,2 (1H, dd), 4,6 (2H, s), 7,0 (1H, d), 7,25-7,4 (7H, m).
Los siguientes compuestos de fórmula I en la que R_{0}, R_{1}, R_{2} y A tienen los significados indicados en la tabla se producen análogamente al Ejemplo 1. Los compuestos marcados con "A" bajo "Observaciones" se producen preferiblemente análogamente al Ejemplo 2, los compuestos marcados con "B" preferiblemente análogamente al Ejemplo de Referencia 4 ó 5 y los compuestos con "C" preferiblemente análogamente al Ejemplo 3.
7

Claims (9)

1. Un compuesto de la fórmula
8
en la que
\quad
R_{0} es hidrógeno o alquilo (C_{1-4}),
\quad
R_{1} es alcoxi (C_{1-4}) o alqueniloxi (C_{2-5}) y también puede ser halógeno, hidroxi, alquilo (C_{1-4}), trifluorometilo o trifluorometoxi si A es un grupo de la fórmula (c), (e), (f) o (g), y también puede ser hidrógeno si A es un grupo de la fórmula (c), (f) o (g),
\quad
R_{2} es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}), alqueniloxi (C_{2-5}), trifluorometilo o trifluorometoxi, y, cuando está en posición orto con respecto a R_{1}, también puede formar con R_{1} un grupo metilendioxi,
\quad
A es tetrahidropiran-4-ilo o un grupo de la fórmula
9 
\vskip1.000000\baselineskip
10
en la que
\quad
X es O, S o CH=CH,
\quad
R_{6} es hidrógeno, halógeno o alquilo (C_{1-4}),
\quad
R_{7} es hidrógeno, alquilo (C_{1-6}) o cicloalquil(C_{3-7})-alquilo(C_{1-4}),
\quad
R_{10} es hidrógeno, alquilo (C_{1-4}), cicloalquil(C_{3-6})-alquilo(C_{1-4}), alquil(C_{1-4})-carbonilo, cicloalquil(C_{3-6})-carbonilo, alcoxi(C_{1-4})-carbonilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoílo, alquil(C_{1-4})-sulfonilo, fenilsulfonilo, bencilcarbonilo, bencilsulfonilo, 2-furilcarbonilamino o N-alquil(C_{1-4})-N-(2-furilcarbonil)amino, y
\quad
R_{11} es hidrógeno o alcoxi (C_{1-4}),
en forma de base libre o de sal de adición de ácido.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la fórmula I, en el que A es un grupo de la fórmula (c), en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es 3-(+)-1-isopropil-5-[3-(2-metoxifenil)pirrolidin-1-ilmetil]-1H-piridin-2-ona, en forma de base libre o en forma de sal adición de ácido.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es (+)-1-isopropil-5-[3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-ilmetil]-1H-piridin-2-ona, en forma de base libre o en forma de sal adición de ácido.
5. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la fórmula I, que comprende alquilar un compuesto de la fórmula
11
en la que R_{1} y R_{2} son como se definen en la reivindicación 1 para la fórmula I, y recuperar el compuesto resultante de la fórmula I en forma de base libre o como una sal de adición de ácido.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 de la fórmula I, en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, para el uso como un producto farmacéutico.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 de la fórmula I, en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, para el uso en el tratamiento de cualquier estado sensible a un antagonista de adrenorreceptor \alpha_{2}.
8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 de la fórmula I, en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, como ingrediente activo y un portador o diluyente farmacéutico.
9. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 de la fórmula I, en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cualquier estado sensible a un antagonista de adrenorreceptor \alpha_{2}.
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