ES2296401T3

ES2296401T3 - Composiciones de formacion de particulas con contenido en pirrolocarbazoles.

Info

Publication number: ES2296401T3
Application number: ES99940914T
Authority: ES
Inventors: David A. Dickason; Piyush R. Patel; Vincent Corvari; Efraim Shek; Joseph L. Herman; Jeffry M. Skell
Original assignee: Cephalon LLC
Current assignee: Cephalon LLC
Priority date: 1998-08-06
Filing date: 1999-08-06
Publication date: 2008-04-16
Anticipated expiration: 2019-08-06
Also published as: CN1314900A; DE69937351D1; CY1107855T1; HK1037622A1; EP1102758A1; KR20010079618A; US6660729B1; KR100616388B1; ATE375986T1; DE69937351T2; EP1102758B1; CA2338546C; DK1102758T3; WO2000008004A8; US6200968B1; WO2000008004A1; PT1102758E; AU5467499A; MXPA01001352A; AU756865C

Abstract

Una composición con un pirrolocarbazol fusionado y un surfactante, donde la composición es no acuosa y de formación de partículas, donde el pirrolocarbazol fusionado tiene la siguiente fórmula, donde R3 y R4, en cada ocurrencia, son seleccionados independientemente de: a) H, arilo, heteroarilo, F, Cl, Br, I, CN, CF3, NO2, OH, OR9, O(CH2)pNR11R12, OC(=O)R9, OC(=O)NR11R12, O(CH2)pOR10, CH2OR10, NR11R12, NR10S(=O)2R9 y NR10C(=O)R9; b) CH2OR14; c) NR10C(=O)NR11R12, CO2R10, C(=O)R9, C(=O)NR11R12, CH=NOR10, CH=NR10, (CH2)pNR11R12, (CH2) pNHR14 y CH=NNR11R12; d) S(O)yR9, (CH2)pS(O)yR9, CH2S(O)yR14; e) alquilo con entre 1 y 8 átomos de carbono, alquenilo con entre 2 y 8 átomos de carbono y alquinilo con entre 2 y 8 átomos de carbono.

Description

Composiciones de formación de partículas con contenido en pirrolocarbazoles.

Campo de la invención

Esta invención se inscribe en el campo de las composiciones farmacéuticas no acuosas de formación de partículas con contenido en pirrolocarbazoles fusionados o derivados. Asimismo, apunta a las soluciones estables resultantes del contacto de las composiciones de formación de partículas de la presente invención con un medio acuoso y a las composiciones o soluciones de la presente invención para su uso en tratamientos médicos.

Antecedentes de la invención

Los pirrolocarbazoles fusionados presentan diversas actividades farmacológicas. Por ejemplo, resultan útiles para el tratamiento de enfermedades o trastornos neurológicos y algunos presentan actividad fungicida, antimicrobiana y antitumoral. En algunos casos, esto se lleva a cabo mediante la modulación de las respuestas neurotróficas a través de los efectos en la actividad de la proteína quinasa (Berg et al., J. Biol. Chem. 267:13-16 (1992)). Los carbazoles fusionados y sus derivados han sido aislados de diversos microorganismos, incluidos S. staurosporeus, N. aerocoligenes, Actinomadura y Nocardiopsis sp. (Kase et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 142: 436-440,
(1987)).

Los pirrolocarbazoles fusionados específicos, tales como los indolocarbazoles, que han sido descritos, incluyen los siguientes: estaurosporina y rebecamicina (Moody et al., supra); K-252a, K-252b (Kase et al., supra); K-252c (también denominada aglicona de la estaurosporina) (Moody et al., supra), K-252d y derivados (solicitudes de patentes japonesas publicadas 60-257652, 60-295172, 62-327858, 62-327859 y 60-295173). K-252a, K-252b, K-252c y K-252d son insolubles en agua (Nakanishi et al., J. Antibodies, 34:1066, (1986)).

En general, los pirrolocarbazoles fusionados presentan una solubilidad en agua muy baja. Los preparados farmacéuticos secos (grageas, comprimidos y cápsulas) de derivados de estaurosporina que pueden contener polietilenglicol y polivinilpirrolidona han sido descritos en la patente norteamericana nº 5.093.330. Las fórmulas farmacéuticas convencionales que incluyen indolocarbazoles se describen en la patente norteamericana nº 5.043.335 y en la publicación del PCT nº WO 93/00909. Las composiciones acuosas de indolocarbazol se describen en la patente norteamericana nº 5.599.808.

Los sistemas de liberación de fármacos autoemulsionables (SEDDS, por sus siglas en inglés) se han desarrollado para los fármacos que presentan una solubilidad en agua muy baja, pero una buena solubilidad en aceite. Véase, por ejemplo, Shah et al., International Journal of Pharmaceutics (Países Bajos) 106:15-23, (1994). A pesar de la baja solubilidad en agua, los carbazoles fusionados generalmente no son apropiados para los SEDDS dada su baja solubilidad en aceite.

La patente estadounidense 5.658.898 expone un modo de dosificación de derivados poco solubles de estaurosporina, especialmente N-benzoil-estaurosporina. La manera de dosificación es de administración intravenosa en forma de nanoemulsión e incluye, como solubilizantes, una combinación de fosfolípidos, triglicéridos y esteres de ácidos parcialmente grasos de polioxietilenosorbitan.

La patente estadounidense 5.726.164 expone una composición farmacéutica para la administración intravenosa de N-benzoil-estaurosporina.

EP 0657164 A1 expone una composición farmacéutica que incluye una solución o dispersión de un ingrediente activo de estaurosporina en un glicérido de polialquilenglicol saturado, como una mezcla de esteres de ácidos grasos saturados C_{8}-C_{18} con glicerol y polietilenglicol.

EP 0850646 A1 expone preparados de liposomas, en los cuales se encapsulan algunos derivados de indolocarbazoles en lípidos con liposomas.

WO 95/22331 expone soluciones acuosas de indolocarbazoles adecuadas para usos farmacéuticos.

Resumen de la invención

Por consiguiente, uno de los objetivos de la presente invención consiste en ofrecer composiciones de formación de partículas con contenido en pirrolocarbazoles o derivados. En particular, las composiciones de la presente invención son no acuosas y contienen suficiente cantidad de surfactante como para que un pirrolocarbazol fusionado o un derivado sea formador de partículas.

Otro de los objetivos de la invención consiste en ofrecer una suspensión estable que incluya partículas suspendidas con contenido en pirrolocarbazoles fusionados que mejore susceptiblemente la biodisponibilidad en la administración oral.

También es un objetivo de la invención proporcionar un método de formación de una suspensión estable de partículas con contenido en pirrolocarbazoles fusionados que incluya el contacto de las composiciones de formación de partículas de la presente invención con un medio acuoso.

Asimismo, la invención tiene como objetivo ofrecer una cantidad eficaz en términos terapéuticos de las composiciones de formación de partículas presentes en ella para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno de un mamífero.

Estos y otros objetivos, que se mostrarán evidentes durante la siguiente descripción detallada, se han logrado gracias al descubrimiento del inventor, según el cual los pirrolocarbazoles fusionados y sus derivados pueden formularse con concentraciones adecuadas de uno o más surfactantes para crear una composición no acuosa de formación de partículas que se disperse espontáneamente en partículas suspendidas al contacto con un medio acuoso.

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Descripción detallada de la invención

Así, en una primera realización, la presente invención sirve para generar una composición no acuosa de formación de partículas, tal y como define la reivindicación 1, que incluye un pirrolocarbazol fusionado y un sufactante.

En algunas realizaciones preferentes, R^{3} y R^{4}, tal y como se definen en la reivindicación 1, se seleccionan de H, alquilo, Cl, Br, CH_{2}OH, CH_{2}SOCH_{2}CH_{3}, CH_{2}SO_{2}CH_{2}CH_{3}, NHCONHC_{6}H_{5}, CH_{2}SCH_{2}CH_{3}, CH_{2}SC_{6}H_{5}, NHCO_{2}CH_{3}, CH_{2}OC(=O) NHCH_{2}CH_{3}, N(CH_{3})_{2}, CH_{2}N(CH_{3})_{2}, CH_{2}OCH_{2}CH_{3}; R^{7} se escoge de entre H y alquilo, y R^{15} y R^{16} se seleccionan independientemente de H, alquilo, OH, CH_{2}OH, alcoxi y CO_{2} alquilo. En algunas realizaciones todavía más preferentes, los pirrolocarbazoles fusionados son indolocarbazoles, tal y como indican las Tablas 1-A y 1-B. En algunas realizaciones preferentes, la composición de formación de partículas también incluye un disolvente orgánico, un lípido o un antioxidante, o más de uno. En algunas realizaciones preferentes, la cantidad de surfactante es de al menos un 40% (m/m). En algunas realizaciones de mayor preferencia, la cantidad de surfactante es de al menos un 50% (m/m).

En algunas realizaciones preferentes, el surfactante se selecciona de estearato de polietilenglicol, succinato de d-\alpha-tocoferil polietilenglicol, estearato de polioxilo, aceite de ricino de polioxilo, un éster de ácido graso de polioxietilenosorbitan, un éter de polietilenglicol, un glicérido poliglicólico saturado, un éster de ácido graso de polietilenglicol, una lecitina hidroxilada, un monoglicérido de cadena media, un éster de ácido graso de cadena media y un copolímero de polietilen-propilenglicol. En otras realizaciones preferentes, el lípido es un diéster de ácidos grasos de coco y propilenglicol. En otras realizaciones preferentes, el disolvente orgánico se selecciona de propilenglicol, carbonato de propileno, isosorbido de dimetilo y polietilenglicol (PEG, por sus siglas en inglés). En otras realizaciones preferentes, el antioxidante se selecciona de ácido ascórbico, un éster de ácido graso de ácido ascórbico y butilhidroxianisol. En algunas realizaciones preferentes, el pirrolocarbazol fusionado está presente en una concentración de 1 a 300 mg/ml. En algunas realizaciones de mayor preferencia, el pirrolocarbazol fusionado está presente en una concentración de 1 a 100 mg/ml. En algunas realizaciones todavía más preferentes, la concentración es de 1 a 50 mg/ml. En algunas realizaciones, la composición es semisólida o sólida a temperatura ambiente. En algunas realizaciones más preferentes, el semisólido o sólido tiene forma de cápsula o comprimido. En otra realización, la presente invención ofrece una suspensión estable de partículas con contenido en pirrolocarbazoles fusionados formada a partir de la composición de la invención presente en un medio de suspensión acuosa. En algunas realizaciones preferentes, las partículas tienen un diámetro inferior a 400 nm. En algunas realizaciones más preferentes, las partículas tienen un diámetro inferior a 100 nm. En otra realización, la presente invención ofrece un método para crear una suspensión estable de partículas suspendidas con contenido en pirrolocarbazoles fusionados que incluye el contacto de una composición de la presente invención, con contenido en surfactante en una cantidad de entre el 20% y más del 99%, con un medio acuoso. En un método preferido, la composición de formación de partículas entra en contacto con un medio acuoso in vitro. En otro método preferido, la composición de formación de partículas entra en contacto con un medio acuoso in vivo. En otra realización, la presente invención ofrece un método para crear una suspensión estable de partículas suspendidas con contenido en pirrolocarbazoles fusionados, según define la reivindicación 30. En otra realización, la presente invención ofrece una cantidad eficaz, en términos terapéuticos, de una composición de la presente invención para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno en un mamífero. En otra realización, la presente invención ofrece una cantidad eficaz, en términos terapéuticos, de una composición de aquella con un medio acuoso, para la formación de una suspensión estable de partículas suspendidas para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno en un mamífero. En algunas realizaciones preferentes, hay presencia de al menos un 40% (m/m) de surfactante. En otras realizaciones preferentes, la enfermedad o trastorno es un trastorno neurológico o un cáncer, como el cáncer de próstata. En otras realizaciones preferentes, el sujeto es un mamífero. A no ser que se establezca lo contrario, todos los términos técnicos y científicos se utilizan según sus significados reconocidos en el saber. La presente invención está dirigida a composiciones no acuosas de formación de partículas con un pirrolocarbazol fusionado y un surfactante. Al contacto con un medio acuoso, la composición de formación de partículas se dispersa espontáneamente en partículas suspendidas, de modo que forma una suspensión estable que proporciona una mejor biodisponibilidad de los compuestos de pirrolocarbazoles fusionados de administración oral. Las composiciones de formación de partículas de la presente invención pueden ser líquidas, semisólidas o sólidas a temperatura ambiente. En caso de ser líquida, la composición puede ir en una cápsula. En caso de ser semisólida o sólida, puede adoptar la forma de una cápsula o de un comprimido.

Tal y como se emplea en la presente, composición "no acuosa" hace referencia a una composición de entre un 0% y un 10% de agua por masa. Tal y como se emplea en la presente, "composición de formación de partículas" hace referencia a una composición que se dispersa de forma espontánea en partículas suspendidas al contacto con un medio acuoso. Tal y como se emplea en la presente, "partícula suspendida" hace referencia a una micela, microsfera, gota u otra estructura física sustancialmente no cristalina que permanezca suspendida en un medio acuoso sin que se produzca un desfase sustancial. Tal y como se emplea en la presente, "medio acuoso" hace referencia a cualquier medio que incluya más de un 10% de agua y donde las composiciones de la presente invención formen partículas. En principio, un pirrolocarbazol fusionado se disuelve en una composición no acuosa de formación de partículas. Por tanto, la composición de formación de partículas entra en contacto con un medio acuoso para crear una suspensión acuosa. Al contacto con un medio acuoso, la composición no acuosa de formación de partículas con contenido en pirrolocarbazoles fusionados genera espontáneamente partículas de un tamaño adecuado, es decir, sin carga de energía. Así, al disolverse inicialmente en una composición no acuosa de formación de partículas, un pirrolocarbazol fusionado podría tener una mayor solubilidad si la comparamos con su solubilidad al incorporarlo directamente en una suspensión acuosa similar con partículas preformadas.

La composición de formación de partículas puede entrar en contacto con un medio acuoso in vitro, es decir, puede someterse a predisolución, con anterioridad a la ingesta por un mamífero. O bien, el contacto inicial con un medio acuoso puede producirse in vivo; por ejemplo, con el contenido acuoso de la composición gastrointestinal de un mamífero. Cuando la composición de formación de partículas está sujeta a predisolución, la proporción de disolución es preferentemente de entre 1: 1000 (1 parte de la fórmula en 999 partes de medio acuoso) y 1:2 (1 parte de la fórmula en 1 parte de medio acuoso).

Más preferentemente, la proporción de disolución es de entre 1:500 (1 parte de la fórmula en 499 partes de medio acuoso) y 1:3 (1 parte de la fórmula en 2 partes de medio acuoso). En general, para la administración en humanos, la proporción adecuada es de alrededor de 1:250, que corresponde a aproximadamente una dosis unitaria de 1 ml dispersa en un vaso con 8 onzas de un líquido acuoso. También se ha descubierto que la solución resultante en la que las partículas con contenido en pirrolocarbazoles fusionados están suspendidas es una suspensión estable. Preferentemente, las partículas contenidas en dicho medio tienen un diámetro inferior a 400 nm. Más preferentemente, las partículas tienen un diámetro inferior a 100 nm. El grado de transparencia óptica de un volumen de agua dado con una cantidad de fórmula dada proporciona una indicación útil del tamaño de la partícula. Esto se debe a que las partículas dispersan la luz visible y la dispersión que las de mayor tamaño provocan es mayor. En general, a mayor transparencia óptica, menor el tamaño de la partícula. Una transparencia óptica elevada, es decir, una nebulosa azulada invisible o casi invisible, indica generalmente que el tamaño de la partícula es inferior a 100 nm. Una nebulosa azulada distinguible indica generalmente que el tamaño de la partícula es de entre 100 y 400 nm. Aunque no es nuestra intención reducirnos a la teoría, cabe destacar que el tamaño de las partículas tiende a mantenerse constante en una fórmula dada, sin importar la proporción de disolución. Si las partículas no logran formarse, podría aumentarse la proporción de disolución para favorecer su formación. Que las fórmulas que se establecen según la invención generen material líquido, semisólido o sólido a temperatura ambiente puede depender de la selección de los componentes, o de otras características tales como la viabilidad comercial, la administración o el sabor. Por ejemplo, una fórmula semisólida o sólida es adecuada para la producción de dosis unitarias de un pirrolocarbazol fusionado en forma de cápsula, incluidas cápsulas de gelatina fuerte, cápsulas de gelatina blanda y comprimidos. Cuando la fórmula líquida o sólida entra en contacto con un medio acuoso, como por ejemplo líquidos gastrointestinales, la fórmula se dispersa en partículas suspendidas donde el pirrolocarbazol está biológicamente disponible.

Para preparar las composiciones cuyos componentes inertes (es decir, componentes distintos del pirrolocarbazol fusionado) son líquidos a temperatura ambiente, basta con mezclar los componentes sin aplicar calor. La cantidad deseada de pirrolocarbazol fusionado puede pesarse y disolverse en la mezcla de componentes inertes, sin aplicar calor. Puede aplicarse un calor moderado, preferentemente inferior a 60ºC, para agilizar la mezcla total de los componentes inertes, para agilizar la disolución del pirrolocarbazol fusionado o ambos.

La preparación de composiciones con contenido en uno o más componentes sólidos a temperatura ambiente se lleva a cabo a una temperatura moderadamente elevada, preferentemente inferior a 60ºC. Aunque un calor moderado puede resultar útil, el exceso de calor puede provocar la descomposición de uno o más componentes de la fórmula. Por ejemplo, el polisorbato 80 puede descomponerse a temperaturas superiores a 60ºC. Se ha observado inestabilidad de algunos pirrolocarbazoles fusionados en presencia de polietilenglicoles de cadena corta, p. ej. PEG 400, a temperaturas de entre 60 y 90ºC.

El polisorbato 80 puede descomponerse si se mantiene a una temperatura de 90ºC durante más de una hora. Como sabrán aquellos con conocimientos básicos en la materia, los efectos nocivos del calor se acumulan con el tiempo. Por tanto, al aplicar calor, normalmente el tiempo y la temperatura se equilibrarán el uno respecto del otro. Existe un amplio abanico de posibilidades en la formulación de todas las composiciones de formación de partículas de la presente invención. Preferentemente, todos los componentes de pirrolocarbazoles no fusionados de la composición de formación de partículas son materiales comestibles o GRAS (Generalmente Reconocidos como Seguros). La información acerca de los materiales GRAS se encuentra en la Inactive Ingredient Guide ("Guía de Ingredientes Inactivos"), publicada por la Administración de Drogas y Alimentos de Estados Unidos (División de Recursos Informativos sobre Drogas, Rockville, MD). Dicha guía ofrece un listado de todos los ingredientes inactivos presentes en productos farmacéuticos aprobados o aprobados con reservas que se comercializan en la actualidad para uso humano. Las composiciones de la presente invención contienen surfactante, en una cantidad de al menos un 20% (m/m). Preferentemente, la cantidad de surfactante es de al menos un 30%, 40% o 50%, dependiendo de los componentes adicionales de la composición. Los surfactantes incluyen, entre otros: estearatos polioxietilenados, aceite de ricino polioxietilenado, esteres de ácidos grasos de polioxietilenosorbitan (sorbitanes), éteres de polietilenglicol, glicéridos poliglicolizados saturados, esteres de ácidos grasos de polietilenglicol, lecitinas hidroxiladas, monoglicéridos de cadena media, esteres de ácidos grasos de cadena media, copolímeros de polietilenglicol/propilenglicol, estearato de polietilenglicol, succinato de d-\alpha-tocoferil polietilenglicol, estearato de polioxilo (p. ej., Myrj® 52) y aceite de ricino de polioxilo. Los esteres de ácidos grasos de polioxietilenosorbitan (polisorbatos) son surfactantes no iónicos (detergentes) que pueden estar compuestos de una mezcla de ácidos grasos. Algunos ejemplos de los productos que existen en el mercado son Tween®20 (monolaurato de polioxietileno (20) sorbitan), Tween®40 (monopalmitato de polioxietileno (20) sorbitan) y Tween®80 (monooleato de polioxietileno (20) sorbitan). Un éter de polietilenglicol preferente es el éter PEG-4-isooctilfenil, un surfactante no iónico. Algunos ejemplos de los surfactantes de éteres de polietilenglicol que existen en el mercado son Triton® X-100, Triton® X-114, Triton® X-405 y Triton® N-101. Se prefieren los surfactantes no iónicos. Son ejemplos de otros surfactantes útiles los glicéridos poliglicolizados saturados compuestos de monoglicéridos, diglicéridos o triglicéridos; esteres de diácidos grasos de polietilenglicol, p. ej. Gelucire® 44/14; lecitinas hidroxiladas, p. ej., Centrolene® A; monoglicéridos de cadena media, p. ej., monocaprilato de glicerilo (Imwitor® 308, Capmul® MCM C-8); monoglicéridos y diglicéridos de cadena media, p. ej., caprilato/caprato de glicerilo (Capmul® MCM); copolímeros de polietilenglicol/propilenglicol; copolímeros en bloque de óxido de etileno y óxido de propileno, p. ej. Poloxamer 188, Pluronic® F-68; aceite de ricino etoxilado, p. ej. Cremophor® EL; y ácido etoxilado hidroxiesteárico, p. ej. Solutol® HS 15. Algunos surfactantes son sólidos o semisólidos a temperatura ambiente, p. ej. Poloxamer 188, monocaprilato de glicerilo y Gelucire® 44/14. Pueden encontrarse otros surfactantes en The Handbook of Pharmaceutical Excipients, segunda edición, publicado por The Pharmaceutical Press, London y la Asociación Farmacéutica Americana (1994), un texto común en el campo. Las composiciones de formación de partículas también podrían incluir un disolvente orgánico, un lípido, un antioxidante o una combinación de éstos. Dichos componentes incluyen los que se encuentran en The Handbook of Pharmaceutical Excipients, así como todos los conocidos en el campo adecuados para su uso en fórmulas farmacéuticas. La selección de componentes adecuados puede efectuarse con conocimientos básicos de la materia. En algunas realizaciones de la invención, la introducción de un disolvente orgánico mejora la solubilidad de los pirrolocarbazoles fusionados en la composición de formación de partículas. Algunos disolventes orgánicos útiles forman un sólido (o semisólido) a temperatura ambiente, p. ej. polietilenglicol 1450. La eficacia de un disolvente orgánico puede depender, en parte, del pirrolocarbazol fusionado específico incluido en la composición de formación de partículas. En general, los disolventes orgánicos incluyen, entre otros, carbonato de propileno, isosorbido de dimetilo, alcohol bencílico y glicoles tales como propilenglicol y polietilenglicol (PEG). Tal y como se emplea en la presente, "polietilenglicol" o "PEG" hace referencia a un polímero líquido o sólido de la fórmula general H(OCH_{2}
CH_{2})_{n}OH, donde n es al menos 4. En algunas realizaciones de la invención, se incluye un antioxidante adecuado como componente de la composición de formación de partículas. Tal y como se emplea en la presente, "antioxidante" indica cualquier sustancia útil para retrasar la deterioración por oxidación o para inhibir la reacciones provocadas por oxígeno o peróxidos. Los antioxidantes incluyen, entre otros, ácido ascórbico, esteres de ácidos grasos de ácido ascórbico (p. ej. palmitato de ascorbilo) y butilhidroxianisol. Un antioxidante resulta especialmente útil cuando el pirrolocarbazol fusionado contiene un grupo funcional susceptible de oxidación, p. ej. un tiol o un tioéter. Un ejemplo específico de dicho pirrolocarbazol fusionado es el compuesto de indolocarbazol IIa-51, que contiene dos funcionalidades de tioéter. Un antioxidante puede purgar los compuestos oxidativos o inhibir las reacciones de la oxidación. En algunas realizaciones de la invención, se incluye un lípido adecuado como componente de la composición de formación de partículas. Tal y como se emplea en la presente, "lípido" indica una grasa, aceite, cera, esterol, éter de glicerol, triglicérido o una combinación de éstos. La introducción de un lípido puede cambiar las características de las partículas, incluido el tamaño de éstas. Uno de los modos en que un lípido puede cambiar las características de las partículas es provocando la formación de una microemulsión y no micelas. Los cambios en las características de las partículas que provocan los lípidos también pueden afectar a la biodisponibilidad. Aunque las composiciones descritas en el presente documento podrían emplear cualquier sustancia terapéutica de baja solubilidad en agua, las composiciones de formación de partículas contienen preferentemente un pirrolocarbazol fusionado. Preferentemente, el pirrolocarbazol fusionado está presente en la composición de formación de partículas en una concentración de 1 a 300 mg/ml. Más preferentemente, el pirrolocarbazol fusionado está presente en una concentración de 1 a 100 mg/ml. Más preferentemente si cabe, el pirrolocarbazol fusionado está presente en una concentración de 1 a 50 mg/ml. Tal y como se emplea en la presente, "pirrolocarbazol fusionado" hace referencia a un compuesto con estructura de núcleo de pirrolocarbazol
fusionado,

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donde cuanto menos G, X o W es un átomo de nitrógeno, B es un grupo arilo o heteroarilo y * indica el punto de adhesión de un sistema de anillo fusionado adicional. Así, las estructuras de núcleo del pirrolocarbazol incluyen, entre otros, estructuras de fórmula Ia,

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donde Q puede ser un grupo funcional con uno o más átomos de nitrógeno o carbono. Tales estructuras incluyen, entre otros, indolocarbazoles, indenocarbazoles e indenocarbazoles en puente. Tal y como se emplea en la presente, "indolocarbazol" indica un compuesto de la fórmula Ia, donde Q es un átomo de nitrógeno e Y es un enlace.

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Estos compuestos deberían incluir, entre otros elementos, estructuras donde los átomos de nitrógeno del carbazol y del indol formen un grupo funcional cíclico en puente.

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Dichas estructuras en puente incluyen, entre otros, derivados del material microbiano indicado como K-252a. Tal y como se emplea en la presente, "indenocarbazol" indica un compuesto de la fórmula Ia, donde Q no es un átomo nitrógeno. Dichos compuestos incluyen, entre otros, compuestos donde Q es uno o más átomos de carbono. Por ejemplo, en algunos indenocarbazoles, Q es un átomo de carbono simple.

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Tal y como se emplea en la presente, "indenopirrolocarbazol en puente" indica un compuesto de la fórmula Ia, donde Q es un grupo funcional que contiene al menos un átomo de carbono que se une con el nitrógeno del derivado de carbazol para formar un grupo funcional 20 en puente.

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Los pirrolocarbazoles fusionados adecuados para las composiciones de formación de partículas de la presente invención son compuestos estables. Tal y como se emplea en la presente, "compuesto estable" o "estructura estable" indican un compuesto lo suficientemente robusto como para sobrevivir al aislamiento en un grado de pureza útil a partir de una mezcla de reacciones y preferentemente capaz de formular un agente terapéutico eficaz. Los pirrolocarbazoles fusionados podrían sustituirse más adelante. Tal y como se emplea en la presente, "sustituido" indica que uno o más átomos de hidrógeno del átomo indicado es reemplazado por un grupo escogido, que se denomina en el presente documento como "sustituyente", siempre que la valencia del átomo sustituyente no se supere y que el resultado de la sustitución sea un compuesto estable. Tal y como se emplea en la presente, el término "alquilo" indica un grupo alquilo de cadena recta, cíclica o ramificada de entre 1 y 8 átomos de carbono, tales como el metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, secbutilo, terbutilo, pentilo, isoamilo, neopentilo, 1-etilpropil, hexilo, octilo, ciclopropilo y ciclopentilo. El grupo funcional alquilo de grupos que contienen alquilo, como alcoxi, alcoxicarbonil y alquilaminocarbonil, significa lo mismo que alquilo, tal y como se ha definido anteriormente. Los grupos alquilo inferiores, que son preferentes, son grupos alquilo tal y como se define anteriormente, que contienen entre 1 y 4 átomos de carbono. Los grupos alquilo y los grupos funcionales alquilo contenidos en grupos sustituyentes, como aralquilo, alcoxi, arilalcoxi, hidroxialcoxi, alcoxi-alcoxi, hidroxialquiltio, alcoxialquiltio, alquilcarboniloxi, hidroxialquilo y aciloxi, pueden ser sustituidos o no. Un grupo alcoxi sustituido cuenta con entre 1 y 3 sustituyentes escogidos independientemente, con preferencia en hidroxi, alcoxi inferior, alcoxi-alcoxi inferior, alcoxi inferior-arilalcoxi sustituido o no, alcoxi inferior-heteroarilalcoxi sustituido o no, arilalcoxi sustituido o no, heterocicloalcoxi sustituido o no, halógeno, carboxilo, alcoxicarbonil inferior, nitro, amino, mono- o dialquilamino inferior, dioxolano, ditiolano, ditiona, furano, lactona o lactama. Tal y como se emplea en la presente, el término "alquenilo" incluye cadenas rectas, cíclicas o ramificadas de hidrocarbono con al menos un enlace doble de carbono-carbono. Entre los ejemplos de grupos alquenilo se incluyen los grupos etenilo, propenilo, 3-metilbutenil y ciclohexenilo. Tal y como se emplea en la presente, el término "alquinilo" incluye cadenas rectas, cíclicas o ramificadas de hidrocarbono con al menos un enlace triple de carbono-carbono. Entre los ejemplos de grupos alquinilo se incluyen los grupos etinilo, propinilo, 3-metilbutinil y ciclohexinilo.

Tal y como se emplea en la presente, el grupo funcional "acilo" de grupos que contienen acilo, tales como los grupos aciloxi, hace referencia a grupos alcanoilo de cadena recta, ramificada o cíclica de entre 1 y 6 átomos de carbono, como formilo, acetilo, propanoilo, butirilo, valerilo, pivaloilo o hexanoilo. Tal y como se emplea en la presente, el término "cabocíclico" hace referencia a grupos cíclicos en los cuales la porción del anillo se compone únicamente de átomos de carbono. Éstos incluyen, entre otros, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. El término "anillo aromático carbocíclico" comprende anillos carbocíclicos que también son anillos arilos. Los términos "heterociclo" y "heterocíclico" se refieren a grupos cíclicos donde la porción del anillo incluye al menos un heteroátomo como O, N o S. Los grupos heterociclilo abarcan los grupos heteroarilo y heteroalquilo. Tal y como se emplea en la presente, el término "arilo" indica un anillo aromático de entre 6 y 12 átomos de carbono, como fenilo, bifenilo y naftilo. Los grupos arilo preferentes incluyen grupos fenilo y naftilo sustituidos o no. El término "heteroarilo", tal y como se emplea en la presente, indica un grupo arilo donde uno o más átomos de carbono del anillo son sustituidos por un heteroátomo (es decir, no carbónico) como O, N o S. Los grupos heteroarilos preferentes incluyen grupos piridilo, pirimidilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, quinolilo, isoquinolilo, bencimidazolilo, tiazolilo, pirazolilo y benzotiazolilo. El término "heteroalquilo" indica un grupo cicloalquilo donde uno o más átomos de carbono del anillo son sustituidos por heteroátomos como O, N o S.

Tal y como se emplea en la presente, el término "aralquilo" (o "arilalquilo") indica un grupo que cuenta con entre 7 y 15 átomos de carbono, compuesto de un grupo alquilo que incluye un grupo arilo. Entre los grupos de aralquilo se incluyen los grupos bencilo, fenetilo, bencidrilo y naftilmetilo. Los grupos arilo sustituido, heterocíclico sustituido y aralquilo sustituido cuentan con entre 1 y 3 sustituyentes escogidos independientemente, preferentemente alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, carboxi, alcoxicarbonil inferior, nitro, amino, mono- o dialquilamino y halógeno.

Los grupos heterocíclicos preferentes compuestos de un átomo de nitrógeno incluyen grupos pirrolidinil, piperidinil, piperidino, morfolinil, morfolino, tiomorfolino, N-metil piperazinil, indolil, isoindolil, imidazol, imidazolina, oxazolina, oxazol, triazol, tiazolina, tiazol, isotiazol, tiadiazoles, triacinas, isoxazol, oxindol, indoxil, pirazol, pirazolona, pirimidina, piracina, quinolina, isoquinolina y tetrazol. Los grupos heterocíclicos compuestos de un átomo de oxígeno incluyen grupos furano, tetrahidrofurano, pirano, benzofuranos, isobenzofuranos y tetrahidropirano. Los grupos heterocíclicos preferentes compuestos de un átomo de azufre incluyen tiofeno, tianafteno, tetrahidrotiofeno, tetrahidrotiapirano y benzotiofenos. Tal y como se emplea en la presente, los grupos "hidroxialquilo" son grupos alquilo con un grupo hidroxilo adherido. Tal y como se emplea en la presente, los grupos "hidroxialcoxi" son grupos alcoxi con un grupo hidroxilo adherido. Tal y como se emplea en la presente, "halógeno" hace referencia a flúor, cloro, bromo y yodo. Tal y como se emplea en la presente, el término "heteroarilalquilo" hace referencia a un grupo arilalquilo que contiene un heteroátomo en el grupo funcional arilo. El término "oxi" indica la presencia de un átomo de oxígeno. Así, los grupos "alcoxi" son grupos alquilo adheridos mediante un átomo de oxígeno y los grupos "carboniloxi" son grupos carbonilo adheridos mediante un átomo de oxígeno. Tal y como se emplean en la presente, los términos "heterocicloalquilo" y "heterocicloalcoxi" indican un grupo alquilo o alcoxi con un grupo heterociclo adherido al grupo funcional alquilo de éstos. El término "arilalcoxi" hace referencia a un grupo alcoxi con un grupo arilo adherido al grupo funcional alquilo de éste. Tal y como se emplea en la presente, el término "alquilcarboniloxi" hace referencia a un grupo de fórmula -O-C(=O)-alquilo. Tal y como se emplea en la presente, el término "alquiloxi-alcoxi" indica un grupo alcoxi que contiene un sustituyente de alquiloxi adherido a su grupo funcional alquilo. El término "alcoxi-alquiltio" indica un grupo alquiltio (es decir, un grupo de fórmula -S-alquilo) que contiene un sustituyente de alcoxi adherido a su grupo funcional alquilo. El término "hidroxi-alquiltio" indica un grupo alquiltio (es decir, un grupo de fórmula -S-alquilo) que contiene un sustituyente de hidroxi adherido a su grupo funcional alquilo. Tal y como se emplea en la presente, el término "monosacárido" mantiene su significado usual, es decir, azúcar simple. Tal y como se emplea en la presente, el término "aminoácido" indica una molécula con contenido en un grupo amino y un grupo carboxilo. Las realizaciones de aminoácidos incluyen a-aminoácidos, es decir, ácidos carboxílicos de fórmula general HOOC-CH(NH_{2})-(cadena lateral). Las cadenas laterales de aminoácidos incluyen grupos funcionales presentes de manera natural y no natural. Las cadenas laterales de aminoácidos presentes de manera no natural (es decir, antinatural) son grupos funcionales que se emplean en lugar de cadenas laterales de aminoácidos presentes de manera natural en, por ejemplo, análogos de aminoácidos. Véase, por ejemplo, Lehninger, Biochemistry, segunda edición de Worth Publishers, Inc., 1975, páginas 73-75. En algunas realizaciones, los grupos sustituyentes de los componentes descritos en la presente incluyen el residuo de un aminoácido una vez eliminado el grupo funcional hidroxilo de su grupo carboxilo, es decir, los grupos de fórmula -C(=O)CH(NH_{2})-(cadena lateral).

Los pirrolocarbazoles fusionados están presentes preferentemente en las composiciones descritas en la presente en una cantidad eficaz en términos terapéuticos. Tal y como se emplea en la presente, "cantidad eficaz en términos terapéuticos" hace referencia a una cantidad de compuesto eficaz para prevenir o tratar los síntomas de un determinado trastorno. Dichos trastornos incluyen, entre otros, los trastornos patológicos y neurológicos asociados a la actividad atípica de los receptores diana, cuyo tratamiento o prevención incluye la inhibición, inducción o mejora de la actividad de éstos mediante el contacto del receptor con una sustancia farmacéutica activa. Es evidente que la concentración y dosificación de los pirrolocarbazoles fusionados depende de factores tales como la dosificación total del fármaco administrado, las características químicas de los compuestos empleados, la vía de administración, la edad, el peso corporal y los síntomas del paciente, etc. En general, las dosis humanas varían entre 0,1 mg y aproximadamente 1000 mg diarios. Preferentemente, la dosificación es de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg administrados dos veces al día. Más preferentemente, la dosificación es de aproximadamente 10 a aproximadamente 300 mg administrados dos veces al día.

El pirrolocarbazol fusionado puede estar presente en varias formas, como bien sabrán los doctos en la materia. Dichas formas incluyen, entre otros, sales, profármacos, polimorfos y estereoisómeros aceptables en términos farmacéuticos, y similares. Tal y como se emplea en la presente, el término "aceptable en términos farmacéuticos" hace referencia a los compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación adecuadas, según criterios médicos válidos, para el contacto con los tejidos humanos o animales sin que se produzca una toxicidad, irritación o respuesta alérgica excesivas u otros problemas, sobre la base de una relación razonable entre beneficios y riesgos. Tal y como se emplea en la presente, "sales aceptables en términos farmacéuticos" hace referencia a los derivados de los compuestos de divulgación, donde el compuesto original se modifica creando sales ácidas o básicas de éste. Algunos ejemplos de sales aceptables en términos farmacéuticos son, entre otros, sales ácidas minerales u orgánicas de residuos básicos, como las aminas; álcalis o sales orgánicas de residuos ácidos, como los ácidos carboxílicos, y similares. Las sales aceptables en términos farmacéuticos incluyen las sales no tóxicas convencionales o sales de amonio cuaternario del compuesto original, formadas, por ejemplo, de ácidos no tóxicos orgánicos o inorgánicos. Por ejemplo, dichas sales no tóxicas convencionales incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos, como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares, así como las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos, como los ácidos acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluensulfónico, metanosulfónico, etano disulfónico, oxálico, isetiónico y similares. Las sales aceptables en términos farmacéuticos de la presente invención pueden ser sintetizadas a partir del compuesto original que contiene un grupo funcional básico o ácido mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, dichas sales pueden prepararse al reaccionar el ácido libre o las formas básicas de tales compuestos con un coeficiente estequiométrico de la base o ácido adecuado en agua, en un disolvente orgánico, o en una mezcla de ambos. Generalmente, los medios no acuosos, como éter, etilacetato, etanol, isopropanol o acetonitrilo, son preferentes. Pueden encontrarse listas de sales adecuadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17ª edición, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418. Los pirrolocarbazoles fusionados de la presente invención pueden existir en forma de profármaco. Tal y como se emplea en la presente, "profármaco" se refiere a cualquier portador con enlaces covalentes que libere el fármaco activo original de acuerdo con la Fórmula (I) u otras fórmulas o compuestos de la presente invención in vivo cuando dicho profármaco es administrado a un sujeto mamífero. Dado que se sabe que los profármacos mejoran numerosas propiedades positivas de los fármacos (p. ej. solubilidad, biodisponibilidad, producción, etc.), los compuestos de la presente invención pueden presentarse en forma de profármacos. Así, la presente invención contempla los profármacos de los compuestos reivindicados, las composiciones que los contienen y los métodos de presentación de éstos. Los profármacos de los compuestos de la presente invención, por ejemplo, de la Fórmula I, pueden ser preparados modificando los grupos funcionales presentes en el compuesto, de modo que las modificaciones se integren, ya sea a través de la manipulación habitual o in vivo, en el compuesto original. Por consiguiente, los profármacos incluyen, por ejemplo, compuestos de la presente invención en que un grupo hidroxi, amino o carboxi se enlaza con cualquier grupo que, cuando el profármaco es administrado a un sujeto mamífero, se integra para formar un hidroxilo libre, un amino libre o un ácido carboxílico, respectivamente. Éstos son algunos ejemplos: derivados de acetato, formiato y benzoato de grupos funcionales alcohol y amino; alquilo, carbocíclico, arilo y esteres de alquilarilo, como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, secbutilo, terbutilo, ciclopropilo, fenilo, bencilo, esteres de fenetilo y similares Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de diversas formas, como bien saben los doctos en la materia.

Los compuestos pueden ser sintetizados, por ejemplo, siguiendo los métodos descritos a continuación, o variaciones de éstos practicadas por los conocedores. Todos los procesos divulgados en relación con la presente invención están pensados para que se apliquen a cualquier escala, incluidos miligramo, gramo, multigramo, kilogramo y multikilogramo, y a escala industrial comercial. Se tendrá en cuenta que los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más átomos de carbono sustituidos asimétricamente, así como que pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. De este modo se indican todas las formas quirales, diastereoméricas o racémicas y geométricas isoméricas de una estructura, salvo que se especifique la forma estereoquímica o isomérica. Los especialistas saben bien cómo preparar y aislar dichas formas óptimamente activas. Por ejemplo, las mezclas de estereoisómeros pueden ser separadas mediante técnicas estándar, incluidas, entre otras, resolución de formas racémicas, cromatografías normal, de fase inversa y quiral, formación de sal preferencial, recristalización y similares, o mediante síntesis quiral, ya sea con materiales de partida quirales o mediante síntesis deliberada de centros quirales diana.

Es evidente que los grupos funcionales presentes pueden contener grupos de protección durante el transcurso de la síntesis. Por ejemplo, los sustituyentes de cadenas laterales de aminoácidos pueden ser sustituidos por grupos de protección, como los grupos benciloxicarbonil o t-butoxicarbonil. Los grupos de protección son conocidos per se como grupos funcionales químicos que pueden adherirse o separarse selectivamente de las funcionalidades, como los grupos hidroxilo y carboxilo. Estos grupos están presentes en un compuesto químico para hacer que dicha funcionalidad sea inerte ante las condiciones de reacción química a las que se expone el compuesto. De entre los diversos grupos de protección, cualquiera puede utilizarse con la presente invención. Los grupos de protección preferentes incluyen los grupos benciloxicarbonil (Cbz; Z) y terbutiloxicarbonil (Boc). Pueden encontrarse otros grupos de protección preferentes según la invención en Greene, T.W. and Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª. edición, Wiley & Sons, 1991.

Los pirrolocarbazoles fusionados, como los indolocarbazoles, pueden ser sintetizados a través de métodos indicados en, por ejemplo, las patentes estadounidenses números 4.923.986, 4.877.776, 5.093.330, 5.461.146, 5.468.872, 5.621.100, 5.621.101, 5.516.771 y 5.599.808, así como en las publicaciones del PCT números WO 93/08809 y WO 97/46565. En Moody et al., J. Org. Chem. 57:2105-2114 (1992) se establecen otros métodos de preparación. Los pirrolocarbazoles fusionados, tales como los indenocarbazoles, así como los compuestos adicionales donde Q no es un átomo de nitrógeno simple, pueden ser sintetizados a través de métodos indicados en, por ejemplo, las patentes estadounidenses números 5.475.110, 5.591.855, 5.594.009, 5.705.511, 5.616.724 y 5.801.190. Los pirrolocarbazoles fusionados, tales como los indenocarbazoles en puente, pueden prepararse a través de métodos establecidos en, por ejemplo, la solicitud de patente estadounidense con número de serie 09/325, 140. Los pirrolocarbazoles fusionados que agrupa la definición de la reivindicación 1, expuesta en todas las anteriores referencias, se establecen para su uso en las composiciones de formación de partículas de la presente invención. Otros ejemplos de pirrolocarbazoles fusionados son los indolocarbazoles indicados en la Tabla I-A, en la que cada entrada corresponde a la siguiente estructura

TABLA 1-A

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Algunos indolocarbazoles preferentes son compuestos designados mediante las fórmulas IIa-4, IIa-12 y IIa-51, y sus estructuras son las siguientes:

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Las composiciones no acuosas de formación de partículas de la invención ofrecen una biodisponibilidad de los pirrolocarbazoles fusionados significativamente superior. Por ejemplo: en agua, el Compuesto IIa-12 es esencialmente insoluble. En Tween 80 puro, presenta una solubilidad de 28,43 mg/ml. Al introducirlo directamente en una solución acuosa de 2% de Tween 80, el Compuesto IIa-12 presenta una solubilidad de 0,18 mg/ml. Al disolverlo inicialmente en Tween 80 (una composición de formación de partículas) y, a continuación, diluirlo en una cantidad de agua 50 veces mayor (para producir una solución acuosa de 2% de Tween 80), la solubilidad final es de 0,58 mg/ml. Así, la disolución inicial del pirrolocarbazol fusionado en esta composición de formación de partículas determinada ofrece un incremento en la concentración de pirrolocarbazoles fusionados de la solución final en razón superior a 3,2. Dado que el contacto inicial con un medio acuoso se produce in vitro o in vivo, las composiciones no acuosas de formación de partículas son de utilidad para la administración terapéutica de un pirrolocarbazol fusionado a un mamífero. La presente invención también ofrece un método para la formación de una suspensión estable de partículas con contenido en pirrolocarbazoles. Normalmente, el método consiste en: (a) la disolución de un pirrolocarbazol fusionado en un líquido no acuoso con un contenido de surfactante de entre aproximadamente 20% y más de 99%, de modo de generar una composición de formación de partículas con contenido en pirrolocarbazoles fusionados; y (b) el contacto de la composición de formación de partículas con un medio acuoso.

La composición de formación de partículas puede entrar en contacto con el medio acuoso in vitro o in vivo. Preferentemente, la cantidad de surfactante es de al menos un 30% y, mas preferentemente, de al menos un 40%, y resulta especialmente preferente que sea de un 50%. La composición de formación de partículas puede incluir opcionalmente un disolvente orgánico, un lípido, un antioxidante o una combinación de estos componentes. La invención también resulta de utilidad en el tratamiento de enfermedades o trastornos neurológicos en mamíferos, como por ejemplo, el ser humano. Este uso requiere la formulación de un pirrolocarbazol fusionado en una composición no acuosa de formación de partículas con contenido en pirrolocarbazoles fusionados con al menos un 20% (m/m) de surfactante y la administración de una cantidad eficaz en términos terapéuticos de la composición de formación de partículas al mamífero. En una realización del método, la composición de formación de partículas entra en contacto con un medio acuoso in vitro para crear una suspensión estable. A continuación se administra al mamífero una cantidad eficaz en términos terapéuticos de la suspensión estable. En una realización alternativa, se administra directamente al mamífero una cantidad eficaz en términos terapéuticos de la suspensión estable, la cual entra en contacto con un medio acuoso in vivo.

La invención también resulta de utilidad en el tratamiento del cáncer, incluido el cáncer de próstata, en los mamíferos como, por ejemplo, el ser humano. Este uso incluye la formulación de un pirrolocarbazol fusionado en una composición no acuosa de formación de partículas con contenido en pirrolocarbazoles fusionados con al menos un 20% (m/m) de surfactante y la administración de una cantidad eficaz en términos terapéuticos de la composición de formación de partículas al mamífero. En una realización del método, la composición de formación de partículas entra en contacto con un medio acuoso in vitro para crear una suspensión estable. A continuación se administra al mamífero una cantidad eficaz en términos terapéuticos de la suspensión estable. En una realización alternativa, se administra una cantidad eficaz en términos terapéuticos de la composición de formación de partículas directamente al mamífero, donde entra en contacto con un medio acuoso in vivo. Los siguientes ejemplos ilustran la
invención.

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Ejemplos Formulaciones

Numerosas composiciones de formación de partículas de acuerdo a la invención han sido formuladas con diversos componentes en distintas cantidades. Se muestran a continuación en la Tabla 2 las fórmulas de varias composiciones de formación de partículas.

TABLA 2

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(Continuación)

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(Continuación)

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Biodisponibilidad en ratas

El Compuesto IIa-12 ha presentado una actividad anticancerosa en el tumor de una rata modelo de cáncer de próstata. Se llevó a cabo un estudio sobre la biodisponibilidad del Compuesto IIa-12 formulado en composiciones no acuosas de formación de partículas en ratas. Se evaluaron los parámetros farmacocinéticos tras la administración intravenosa (IV) y la administración oral (PO) a ratas. Además, la biodisponibilidad oral absoluta (F) del Compuesto IIa-12 fue examinada tras una administración única de tres fórmulas distintas. A las ratas macho Sprague-Dawley se les administró por vía intravenosa una dosis en bolo en la vena de la cola o bien dosis orales por gavaje de una de las tres fórmulas. Las formulas se detallan a continuación en la Tabla 2A. La fórmula (a) no es una composición de formación de partículas.

TABLA 2A

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Las muestras de sangre se recogieron en momentos predeterminados. Los niveles plasmáticos del Compuesto IIa-12 fueron determinados mediante Cromatografía Líquida de Alto Rendimiento (HPLC, por sus siglas en inglés). A continuación, la Tabla 3 resume los valores medios de los parámetros farmacocinéticos. En la Tabla 3, C_{max} es el valor máximo de concentración plasmática; T_{max} es el tiempo necesario para alcanzar el valor máximo de concentración plasmática; T_{t/2} es el periodo de semidesintegración aparente; AUC_{0-4} es el área bajo la curva (concentración de suero respecto del tiempo), y F% es la biodisponibilidad absoluta (dosis total/AUC).

Resumen de datos farmacocinéticos

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La biodisponibilidad oral fue más baja en la fórmula hidrofílica (a) que en las composiciones de formación de partículas (b) y (c). Estos datos sugieren que la biodisponibilidad en ratas puede mejorar significativamente, es decir, en más de un 300%, mediante el uso de la composición de formación de partículas de la invención.

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Biodisponibilidad en perros

Se determinó la biodisponibilidad de dos fórmulas IIa-12 de compuestos líquidos en perros sabuesos en ayunas. En base a un estudio de diseño cruzado, se administraron las fórmulas 16 y 18 de la Tabla 1 a un grupo de seis perros. Se incluyó una dosis intravenosa como tercera fórmula en el diseño cruzado. Cada perro recibió una dosis de 10 mg del Compuesto IIa-12. Las concentraciones plasmáticas, tal y como determina la HPLC con detección por fluorescencia, se normalizaron en una dosis de 1 mg/kg. Se determinaron los parámetros farmacocinéticos, incluidos el valor máximo de concentración plasmática (C_{max}), el tiempo necesario para alcanzar el valor máximo de concentración plasmática (T_{max}), el periodo de semidesintegración aparente (t_{1/2}), el área bajo la curva (AUC_{oo}) y la biodisponibilidad absoluta (F%). El perfil temporal de la concentración plasmática del Compuesto IIa-12 tras una dosis intravenosa de 1 mg/kg se adecuó a un modelo abierto de doble compartimento con un volumen aparente de distribución de valores 0,96 l/kg (entre 0,70 y 1,43 l/kg) y 1,35 l/kg (entre 0,69 y 202 l/kg) para V_{c} y V_{\hat{a}}, respectivamente. Las concentraciones plasmáticas se redujeron con un periodo de semidesintegración terminal de 1,16 horas (entre 0,89 y 1,38 horas). El aclaramiento plasmático del Compuesto IIa-12 tras una dosis intravenosa en bolo en un perro de 1 mg/kg fue de 0,79 l/h kg (entre 0,40 y 1,08 L/h kg). Ambas fórmulas líquidas absorbieron rápidamente el Compuesto IIa-12 con concentraciones máximas registradas a las dos horas de la dosificación. Las concentraciones plasmáticas máximas fueron, según la media, de 2.696.175 ng/ml (entre 94 y 469 ng/ml) y 2.196.143 ng/ml (entre 96 y 458 ng/ml) para las fórmulas de tween/carbonato de propileno/PG y tween/PG, respectivamente. La biodisponibilidad absoluta de las dos fórmulas fue muy similar: de media, 41,6684 y 39,36113 por ciento, respectivamente. Se llevó a cabo un estudio aparte sobre la biodisponibilidad del Compuesto IIa-12 formulado en composiciones no acuosas de formación de partículas en perros. Los parámetros farmacocinéticos fueron evaluados tras una dosificación oral de ocho fórmulas distintas. La dosis diaria por perro fue de 50 mg de Compuesto IIa-12. Cada fórmula fue evaluada en un grupo de tres perros, en base a un estudio de diseño paralelo. Los perros sabuesos utilizados en el estudio pesaban entre 7,9 y 14,2 kg. Los perros ayunaron la noche anterior a la dosificación, pero se les permitió beber ad libitum. Una vez finalizado el estudio, se volvió a alimentar a los animales. Se administró cada fórmula (cápsula o líquido) a un grupo de tres perros en una dosis de 50 mg. Las fórmulas se detallan a continuación en la Tabla 4. La fórmulas C y D no son composiciones de formación de partículas.

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TABLA 4

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(Continuación)

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(Continuación)

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La fórmula de referencia y las fórmulas A a C fueron administradas durante la primera semana del estudio. La fórmulas D a G fueron administradas tras un periodo de lavado de una semana. La formulas líquidas A, E, F y G se mezclaron cuidadosamente antes de la dosificación. Cada dosis líquida (2 ml) se introdujo en una jeringuilla y se inyectó en la parte posterior de la garganta de cada perro y, a continuación, unos 10 ml de agua. Se administró una cantidad similar de agua a los perros que ingirieron la fórmula en cápsula. Las muestras secuenciales de sangre heparinizada se tomaron de la yugular de cada perro antes de la dosificación y tras 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 9 y 15 horas de la administración de cada fórmula. Las muestras de sangre se enfriaron inmediatamente en un baño de hielo. Dos horas después de la extracción, las muestras fueron centrifugadas (2.500 rpm durante 10 min) y se traspasó el plasma a tubos de polipropileno para congelarlos a -20ºC para un análisis posterior. Los niveles plasmáticos del Compuesto IIa-12 fueron determinados mediante HPLC, tal y como se describe a continuación. La concentración plasmática de cada muestra fue calculada mediante análisis de regresión lineal por mínimos cuadrados (no ponderado) del coeficiente del área de máxima (estándar original/interno) de los estándares plasmáticos de los perros estudiados respecto de la concentración. Las concentraciones plasmáticas fueron normalizadas en una dosis de 5 mg/kg. A continuación, la Tabla 5 resume los valores medios (6SD, N=3) de los parámetros farmacocinéticos. En la Tabla 5, C_{max} es el valor máximo de concentración plasmática; T_{max} es el tiempo necesario para alcanzar el valor máximo de concentración plasmática; T_{t/2} es el periodo de semidesintegración aparente; AUC_{0-4} es el área bajo la curva (concentración plasmática respecto del tiempo); y % de fórmula H es la biodisponibilidad relativa.

TABLA 5 Resumen de datos farmacocinéticos

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El área bajo la curva de 0 a t horas (último momento de concentración plasmática mensurable) tras la dosificación se calculó mediante la regla trapezoidal lineal de los perfiles temporales plasmáticos. El área residual extrapolada al infinito, determinada como la última concentración plasmática mensurable (C_{t}) dividida por la constante de la tasa de eliminación terminal, se añadió a AUC_{0-t} para obtener el área bajo la curva total (AUC_{0-4}). La biodisponibilidad relativa a la de la fórmula REF se calculó dividiendo el AUC_{0-4} de cada fórmula por la obtenida para la primera. Las concentraciones plasmáticas del Compuesto IIa-12 fueron determinadas por la HPLC de fase inversa de detección por fluorescencia tras una extracción líquido-líquido de las muestras con etil acetato:hexano (1:1, por volumen) de pH neutro. Tras la evaporación del disolvente orgánico, las muestras fueron reconstituidas con alícuotas secuenciales de metanol y ácido trifluoroacético al 0,1% en agua (proporción final 1:1, por volumen). El compuesto original y el estándar interno (Compuesto IIa-4) fueron separados de los contaminantes plasmáticos extraídos simultánea en una columna Prodigy de 25 cm x 4,6 cm x 5 mm. La fase móvil se compuso de acetonitrilo:metanol:0,01 perclorato de tetrametilamonio en ácido trifluoroacético acuoso al 0,1% (45:5:55). La tasa de flujo fue de 1,0 ml/min. La detección de fluorescencia (ë_{em} = 288 nm, ë_{ex} = 390 nm) fue empleada para la cuantificación de los analitos. Este ensayo de HPLC para indolocarbazoles fue lineal en el rango de concentración de 0 a 5000 ng/ml. Estos datos sugieren que la biodisponibilidad en perros puede mejorar significativamente, es decir, en más de un 300%, mediante el uso de la composición de formación de partículas de la invención.

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Biodisponibilidad en monos

Se ha llevado a cabo un estudio sobre la biodisponibilidad del Compuesto IIa-51 formulado en composiciones no acuosas de formación de partículas en monos. Se evaluaron los parámetros farmacocinéticos en la administración intravenosa (IV) y en la administración oral (PO). La prueba se llevó a cabo en cuatro monos cynomolgus machos. La dosis IV se administró en bolo, con un nivel de dosificación de 3 mg/kg. Las dosis orales fueron administradas en forma de cápsulas de gelatina blanda, con un nivel de dosificación de 10 mg/kg (2 cápsulas/mono/dosis). Las fórmulas orales se detallan a continuación en la Tabla 6.

TABLA 6

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La fórmula IV estaba compuesta de PEG 1450:Pluronic7; F68:hidroxipropil-\alpha-ciclodextrina:agua. Las muestras de sangre se tomaron en momentos predeterminados. Los niveles plasmáticos del Compuesto IIa-51 fueron determinados mediante HPLC de fase inversa. Los parámetros farmacocinéticos fueron evaluados por métodos no compartimentales. A continuación, la Tabla 7 muestra los valores medios de los parámetros farmacocinéticos. En la Tabla 7, C_{max} es el valor máximo de concentración plasmática; T_{max} es el tiempo necesario para alcanzar el valor máximo de concentración plasmática; T_{t/2} es el periodo de semidesintegración aparente; AUC es el área bajo la curva; y F% es la biodisponibilidad absoluta.

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TABLA 7

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Tras una dosis IV, el aclaramiento medio fue de 1,1 60,1 l/h/kg y el volumen de distribución medio, de 4,9 60,7 l/kg. Los resultados demuestran que tras una administración IV, el Compuesto IIa-51 presenta un gran volumen de distribución, un aclaramiento rápido y un T_{t/2}.moderado. Respecto de la administración oral, la fórmula D ofrece una mejor biodisponibilidad respecto de las otras fórmulas examinadas en este experimento. Las partículas hidrofílicas absorben mejor el Compuesto IIa-51 que las partículas lipofílicas, lo que indica que la absorción depende de la fórmula.

Claims

1. Una composición con un pirrolocarbazol fusionado y un surfactante, donde la composición es no acuosa y de formación de partículas, donde el pirrolocarbazol fusionado tiene la siguiente fórmula:

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donde R^{3} y R^{4}, en cada ocurrencia, son seleccionados independientemente de:

a): H, arilo, heteroarilo, F, Cl, Br, I, CN, CF_{3}, NO_{2}, OH, OR^{9}, O(CH_{2})_{p}NR^{11}R^{12}, OC(=O)R^{9}, OC(=O)NR^{11}R^{12}, O(CH_{2})_{p}OR^{10}, CH_{2}OR^{10}, NR^{11}R^{12}, NR^{10}S(=O)_{2}R^{9} y NR^{10}C(=O)R^{9};

b): CH_{2}OR^{14};

c): NR^{10}C(=O)NR^{11}R^{12}, CO_{2}R^{10}, C(=O)R^{9}, C(=O)NR^{11}R^{12}, CH=NOR^{10}, CH=NR^{10}, (CH_{2})_{p}NR^{11}R^{12}, (CH_{2}) pNHR^{14} y CH=NNR^{11}R^{12};

d): S(O)_{y}R^{9}, (CH_{2})_{p}S(O)_{y}R^{9}, CH_{2}S(O)_{y}R^{14};

e): alquilo con entre 1 y 8 átomos de carbono, alquenilo con entre 2 y 8 átomos de carbono y alquinilo con entre 2 y 8 átomos de carbono, donde

1): cada grupo alquilo, alquenilo o alquinilo es insustituido; o

2): cada grupo alquilo, alquenilo o alquinilo es sustituido con entre 1 y 3 R^{5}; ó

\quad: H, alquilo, Cl, Br, CH_{2}OH, CH_{2}SOCH_{2}CH_{3}, CH_{2}SO_{2}CH_{2}CH_{3}, NHCONHC_{6}H_{5}, CH_{2}SCH_{2}CH_{3}, CH_{2}SC_{6}H_{5}, NHCO_{2}CH_{3}, CH_{2}OC(=O)NHCH_{2}CH_{3}, N(CH_{3})_{2}, CH_{2}N(CH_{3})_{2} y CH_{2}OCH_{2}CH_{3}, siempre que:

\quad: R^{7} haya sido seleccionado de H y alquilo; y R^{15} y R^{16} sean, en cada ocurrencia, seleccionados independientemente de H, alquil-OH, CH_{2}OH, alcoxi y CO_{2}-alquil;

\quad: R^{5} se selecciona de arilo de entre 6 y 10 átomos de carbono, heteroarilo, arilalcoxi, heterocicloalcoxi, hidroxialcoxi, alquiloxi-alcoxi, hidroxialquiltio, alcoxi-alquiltio, F, Cl, Br, I, CN, NO_{2}, OH, OR^{9}, X^{2}(CH_{2})_{p}NR^{11}R^{12}, X^{2}(CH_{2})_{p}C(=O)NR^{11}R^{12}, X^{2}(CH_{2})_{p}OC(=O)NR^{11}R^{12}, X^{2}(CH_{2})_{p}CO_{2}R^{9}, X^{2}(CH_{2})_{p}S(O)_{y}R^{9}, X^{2}(CH_{2})_{p}NR^{10}C(=O)NR^{11}R^{12}, OC(=O)R^{9}, OC(=O)NHR^{10}, O-tetrahidropiranil, NR^{11}R^{12}, NR^{10}C(=O)R^{9}, NR^{10}CO_{2}R^{9}, NR^{10}C(=O)NR^{11} R^{12}, NHC (=NH)NH_{2}, NR^{10}S(O)_{2}R^{9}, S(O)_{y}R^{9}, CO_{2}R^{10}, C(=O)NR^{11}R^{12}, C(=O)R^{9}, CH_{2}OR^{10}, CH=NNR^{11}R^{12}, CH=NOR^{10}, CH=NR^{9}, CH=NNHCH(N=NH)NH_{2}, S(=O)_{2}NR^{11}R^{12}, P(=O)(OR^{10})_{2}, OR^{14} y un monosacárido con entre 5 y 7 átomos de carbono, donde cada grupo hidroxilo del monosacárido es independientemente sustituido o reemplazado por H, alquilo con entre 1 y 4 átomos de carbono, alquilcarboniloxi con entre 2 y 5 átomos de carbono o alcoxi con entre 1 y 4 átomos de carbono.

X^{2} es O, S o NR^{10}; R^{7} se selecciona de H, OH, alquilo con entre 1 y 6 átomos de carbono, alcoxi con entre 6 y 10 átomos de carbono, arilalquilo sustituido o no con entre 6 y 10 átomos de carbono, heteroarilalquilo sustituido o no, (CH_{2})_{p}OR^{10}, (CH_{2})_{p}OC(=O)NR^{11}R^{12} y (CH_{2})_{p}NR^{11}R^{12}; R^{9} se selecciona de alquilo con entre 1 y 6 átomos de carbono, (CH_{2})_{r}-aril y (CH_{2})_{r}-heteroaril; R^{10} se selecciona de H, alquilo con entre 1 y 6 átomos de carbono, (CH_{2})_{r}-aril y
(CH_{2})_{r}-heteroaril;

R^{11} y R^{12}, en cada ocurrencia, se seleccionan independientemente de:

1) H y alquilo sustituido o no con entre 1 y 6 átomos de carbono; ó

2) fórmula común -(CH_{2})_{2}-X^{1}-(CH_{2})_{2}-;

X^{1} se selecciona de -O-, -S- y -CH_{2};

R^{14} es el residuo de un aminoácido una vez el grupo hidroxilo del grupo carboxilo ha sido eliminado;

R^{15} y R^{16}, en cada ocurrencia, se seleccionan de:

\quad: H, OH, C(=O)R^{10}, O(C=O)R^{9}, alquil-OH y CO_{2}R^{10}; o

\quad: H, alquil-OH, CH_{2}OH, alcoxi y CO_{2}-alquil, siempre que R^{3} y R^{4}, en cada ocurrencia, se seleccionen independientemente de: H, alquilo, Cl, Br, CH_{2}OH, CH_{2}SOCH_{2}CH_{3}, CH_{2}SO_{2}CH_{2}CH_{3}, NHCONHC_{6}H_{5}, CH_{2}SCH_{2}CH_{3}, CH_{2}SC_{6}H_{5}, NHCO_{2}CH_{3}, CH_{2}OC(=O)NHCH_{2}CH_{3}, N (CH_{3})_{2}, CH=NNH, CH_{2}N(CH_{3})_{2} y CH_{2}OCH_{2}CH_{3}; y R^{7} se selecciona de H y alquilo;

p se selecciona independientemente de 1, 2, 3 y 4;

r se selecciona independientemente de 0, 1 y 2;

y se selecciona independientemente de 0, 1 y 2;

y donde la cantidad de surfactante es de al menos un 20% (m/m).

2. La composición de la reivindicación 1, donde la cantidad de surfactante es de al menos un 40% (m/m).

3. La composición de la reivindicación 1, donde la cantidad de surfactante es de al menos un 50% (m/m).

4. Una composición de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, donde R^{3} y R^{4} del pirrolocarbazol fusionado se seleccionan de H, alquilo, Cl, Br, CH_{2}OH, CH_{2}SOCH_{2}CH_{3}, CH_{2}SO_{2}CH_{2}CH_{3}, NHCONHC_{6}H_{5}, CH_{2}SCH_{2}CH_{3}, CH_{2}SC_{6}H_{5}, NHCO_{2}CH_{3}, CH_{2}OC(=O)NHCH_{2}CH_{3}, N(CH_{3})_{2}, CH_{2}N(CH_{3})_{2} y CH_{2}OCH_{2}CH_{3}; R^{7} se selecciona de H y alquilo; y R^{15} y R^{16} se seleccionan independientemente de H, alquil-OH, CH_{2}OH, alcoxi y CO_{2}-alquil.

5. Una composición de la reivindicación 4 donde el pirrolocarbazol fusionado tiene la siguiente fórmula:

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6. Una composición de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, que incluye además un disolvente orgánico.

7. Una composición de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 6, que incluye además un antioxidante.

8. Una composición de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 7, que incluye además un lípido.

9. Una composición de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, donde el surfactante se selecciona de un éster de ácido graso de polioxietilenosorbitan, un éter de polietilenglicol, un glicérido poliglicolizado saturado, un éster de ácido graso de polietilenglicol, una lecitina hidroxilada, un monoglicérido de cadena media, un éster de ácido graso de cadena media, succinato de d-\alpha-tocoferil polietilenglicol, un copolímero de polietilenglicol/propilenglicol, un estearato de polioxilo, aceite de ricino de polioxilo y hidroxiestearato de polietilenglicol.

10. Una composición de la reivindicación 6, donde el disolvente orgánico se selecciona de propilenglicol, carbonato de propileno, isosorbido de dimetilo y polietilenglicol.

11. Una composición de la reivindicación 8, donde el lípido es un diéster de ácidos grasos de coco y propilenglicol.

12. Una composición de la reivindicación 7, donde el antioxidante se selecciona de ácido ascórbico, un éster de ácido graso de ácido ascórbico y butilhidroxianisol.

13. Una composición de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, donde el pirrolocarbazol fusionado está presente en una concentración de 1 a 300 mg/ml.

14. Una composición de la reivindicación 13, donde el pirrolocarbazol fusionado está presente en una concentración de 1 a 100 mg/ml.

15. Una composición de la reivindicación 1, donde el pirrolocarbazol fusionado está presente en una concentración de aproximadamente 1 a 50 mg/ml, la cantidad de surfactante es de al menos un 20% (m/m) y se selecciona de un éster de ácido graso de polioxietilenosorbitan, un éter de polietilenglicol, un glicérido poliglicolizado saturado, un éster de ácido graso de polietilenglicol, una lecitina hidroxilada, un monoglicérido de cadena media, un éster de ácido graso de cadena media, un copolímero de polietilenglicol/propilenglicol, un estearato de polioxilo, aceite de ricino de polioxilo, un hidroxiestearato de polietilenglicol y succinato de d-\alpha-tocoferil polietilenglicol, y que incluye además un disolvente orgánico seleccionado de propilenglicol, carbonato de propileno, isosorbido de dimetilo y polietilenglicol.

16. Una composición de la reivindicación 15, donde el surfactante se selecciona de un copolímero de polietilenglicol/propilenglicol y estearato de polioxilo, el disolvente orgánico de propilenglicol y polietilenglicol y el pirrolocarbazol fusionado tiene la fórmula siguiente:

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17. Una composición de la reivindicación 15, donde el surfactante se selecciona de un éster de ácido graso de polioxietilenosorbitan, el disolvente orgánico se selecciona de propilenglicol y polietilenglicol y el pirrolocarbazol fusionado tiene la fórmula siguiente:

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18. La composición de la reivindicación 15, que incluye 25 mg/ml del compuesto de pirrolocarbazol fusionado de la fórmula siguiente:

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y donde la composición incluye un 60% de Gelucire® como surfactante y un 40% de propilenglicol como disolvente orgánico.

19. La composición de la reivindicación 15, que incluye 25 mg/ml del compuesto de pirrolocarbazol fusionado de la fórmula siguiente:

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32

y donde la composición incluye un 90% de poloxil 40 estearato como surfactante y un 10% de propilenglicol como disolvente orgánico.

20. La composición de la reivindicación 15, que incluye 25 mg/ml del compuesto de pirrolocarbazol fusionado de la fórmula siguiente:

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33

y donde la composición incluye un 50% de poloxil 40 estearato como surfactante y un 50% de propilenglicol 400 como disolvente orgánico.

21. La composición de la reivindicación 15, que incluye 25 mg/ml del compuesto de pirrolocarbazol fusionado de la fórmula siguiente:

34

22. La composición de la reivindicación 15, que incluye 20 mg/ml del compuesto de pirrolocarbazol fusionado de la fórmula siguiente:

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y donde la composición incluye un 30% de Pluronic® F68 como surfactante y un 70% de polietilenglicol 1450 como disolvente orgánico.

23. La composición de la reivindicación 1, que incluye 20 mg/ml del compuesto de pirrolocarbazol fusionado de la fórmula siguiente:

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y donde la composición incluye un 30% de Pluronic® F68 y un 70% de Imwitor® 308 como surfactante.

24. Una suspensión estable de partículas con contenido en pirrolocarbazoles fusionados formada a partir de la composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 en un medio acuoso.

25. Una suspensión estable de la reivindicación 24, donde las partículas tienen un diámetro inferior a 400 nm.

26. Una suspensión estable de la reivindicación 25, donde las partículas tienen un diámetro inferior a 100 nm.

27. Un método para crear una suspensión estable de partículas suspendidas con contenido en pirrolocarbazoles fusionados, que incluye el contacto de una de las composiciones de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, con una cantidad de surfactante de entre el 20% y más del 99%, con un medio acuoso.

28. Un método de la reivindicación 27, donde la composición de formación de partículas entra en contacto con un medio acuoso in vitro.

29. El método de la reivindicación 27, donde la composición de formación de partículas entra en contacto con un medio acuoso in vivo.

30. Un método para crear una suspensión estable de partículas suspendidas con contenido en pirrolocarbazoles fusionados, que incluye:

(a): la disolución de un pirrolocarbazol fusionado, tal y como indica la reivindicación 1, en un líquido no acuoso con una cantidad de surfactante de entre un 20% y más de un 99%, para generar una composición de formación de partículas, y

(b): el contacto de la composición de formación de partículas con un medio acuoso para generar una suspensión estable.

31. Una cantidad eficaz en términos terapéuticos de una de las composiciones de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno.

32. Una cantidad eficaz en términos terapéuticos de una de las composiciones de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 en un medio acuoso, para la generación de una suspensión estable con partículas suspendidas para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno.

33. El uso de un pirrolocarbazol fusionado en la producción de un medicamento para el tratamiento del cáncer o de un trastorno neurológico, donde dicho pirrolocarbazol fusionado se encuentra en una composición no acuosa de formación de partículas con una cantidad de surfactante de al menos un 20% (m/m), como queda definido en las reivindicaciones 1 a 23.

34. La cantidad eficaz en términos terapéuticos de un pirrolocarbazol fusionado de las reivindicaciones 31 ó 32, donde el trastorno es un trastorno neurológico.

35. La cantidad eficaz en términos terapéuticos de un pirrolocarbazol fusionado de las reivindicaciones 31 ó 32, donde el trastorno es un cáncer.

36. La cantidad eficaz en términos terapéuticos de un pirrolocarbazol fusionado de la reivindicación 35, donde el cáncer es un cáncer de próstata.

37. El uso de la reivindicación 33, donde el cáncer es un cáncer de próstata.