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ES2296383T3 - Acidos aminofosfonicos y aminocarboxilicos alifaticos, aminonitrilos y aminotetrazoles como agentes de restablecimiento de las funciones celulares. - Google Patents

Acidos aminofosfonicos y aminocarboxilicos alifaticos, aminonitrilos y aminotetrazoles como agentes de restablecimiento de las funciones celulares. Download PDF

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ES2296383T3
ES2296383T3 ES99908728T ES99908728T ES2296383T3 ES 2296383 T3 ES2296383 T3 ES 2296383T3 ES 99908728 T ES99908728 T ES 99908728T ES 99908728 T ES99908728 T ES 99908728T ES 2296383 T3 ES2296383 T3 ES 2296383T3
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ES
Spain
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acid
compound
quad
baselineskip
formula
Prior art date
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ES99908728T
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English (en)
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I. Alick Paterson
Lillian E. Dyck
Bruce A. Davis
Ya-Dong Liu
David A. Durden
Alan A. Boulton
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University of Saskatchewan
Original Assignee
University of Saskatchewan
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Publication date
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Abstract

Un compuesto de la Fórmula I en la que: R1 es (CH2)mCH3, en el que m es 0 o un número entero en el intervalo de 1 a 16, R2 = CH3, R3 = H, R4 = H o CH3, n es 2, X es carboxilo (COOH) o carbalcoxi (COOR5), ciano (CN), ácido fosfónico (PO3H2), éster de fosfonato (PO3[R5]2) o 5-tetrazol, R5 es un alquilo inferior que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, y R1, R2 y R3 difieren entre sí de forma que el átomo de carbono al que están unidos es quiral, y el compuesto de Fórmula I es un enantiómero sustancialmente puro en la configuración R cuando X es COOH, COOR5, CN o tetrazol, o un enantiómero sustancialmente puro en la configuración S cuando X es PO3H2 o PO3[R5]2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Ácidos aminofosfónicos y aminocarboxílicos alifáticos, aminonitrilos y aminotetrazoles como agentes de restablecimiento de las funciones celulares.
La invención se refiere a nuevos ácidos aminofosfónicos y aminocarboxílicos alifáticos, a aminonitrilos y a aminotetrazoles, a sus sales, a composiciones que contienen tales compuestos, y al uso de tales compuestos como agentes de restablecimiento de las funciones celulares en medicina humana y veterinaria.
Antecedentes de la invención
Ahora se cree que los trastornos neurodegenerativos (por ejemplo, trastornos crónicos tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Pick, la esclerosis lateral amiotrófica y el glaucoma, así como las lesiones agudas como apoplejía, trauma cerebral, parálisis de Bell y lesiones de la médula espinal) implican procesos apoptóticos.
Se ha demostrado que el deprenilo, las propargilaminas alifáticas, sus respectivos análogos desmetilados, y la rasagilina, protegen y restablecen neuronas dañadas, en varios modelos de degeneración [1-16]. Se pensó que el grupo propargilo era un requisito para la actividad protectora o de restablecimiento de estos fármacos. Estudios previos han examinado la N-desmetilación y/o despropargilación de estos fármacos [7, 17].
Desde hace un tiempo se conoce que algunos compuestos acetilénicos alifáticos y aromáticos reaccionan con enzimas de P450. Una de estas reacciones da como resultado la oxidación del carbono terminal del grupo funcional acetilénico, para formar el ácido correspondiente [18-20]. No se ha señalado previamente la posibilidad de la oxidación del grupo N-acetilénico de las propargilaminas alifáticas para formar metabolitos de ácidos carboxílicos. Tampoco se ha considerado previamente el potencial de los compuestos ácidos relacionados (los ácidos aminofosfónicos y los aminotetrazoles), y precursores de tales compuestos (aminonitrilos y aminoésteres), como agentes
antiapoptóticos.
Se ha encontrado que los ácidos aminofosfónicos y aminocarboxílicos alifáticos, los aminonitrilos y los aminotetrazoles son agentes antiapoptóticos, y pueden ser útiles como agentes de restablecimiento de las funciones celulares en tratamientos de seres humanos y animales.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula general (I),
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1 
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en la que:
\quad
R_{1} es (CH_{2})_{m}CH_{3}, en el que m es 0 o un número entero en el intervalo de 1 a 16,
\quad
R_{2} = CH_{3},
\quad
R_{3} = H,
\quad
R_{4} = H o CH_{3},
\quad
n es 2,
\quad
X es carboxilo (COOH) o carbalcoxi (COOR_{5}), ciano (CN), ácido fosfónico (PO_{3}H_{2}), éster de fosfonato (PO_{3} [R_{5}]_{2}) o 5-tetrazol,
\quad
R_{5} es un alquilo inferior que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, y
\quad
R_{1}, R_{2} y R_{3} difieren entre sí de forma que el átomo de carbono al que están unidos es quiral, y el compuesto de Fórmula I es un enantiómero sustancialmente puro en la configuración R cuando X es COOH, COOR_{5}, CN o tetrazol, o un enantiómero sustancialmente puro en la configuración S cuando X es PO_{3}H_{2} o PO_{3}[R_{5}]_{2},
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Adicionalmente, la invención proporciona ácido 3-(2-propilmetilamino)propiónico; 3-(1-hexilmetilamino)-propionato de metilo; 3-(3-pentilamino)propionitrilo; 3-(3-pentilmetilamino)propionitrilo; ácido 2-(2-propilamino)-etanofosfónico; y ácido 2-(2-propilmetilamino)-etanofosfónico.
Además, la invención proporciona el uso de un compuesto seleccionado de: ácido 3-(2-propilamino)propiónico; ácido 3-(1-hexilamino)propiónico; ácido 3-(2-propilmetilamino)propiónico; ácido 3-(1-hexilmetilamino)-propiónico; ácido 2-(2-propilamino)etanofosfónico; y ácido 2-(2-propilmetilamino)etanofosfónico, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad en la que se produce la muerte celular mediante apoptosis.
Los compuestos de la fórmula general I, en la que R_{1}, R_{2} y R_{3} difieren entre sí, son quirales. Se ha encontrado que los enantiómeros R de algunas de estas clases o subclases de compuestos (y los enantiómeros S para otras clases o subclases) son útiles como agentes de restablecimiento de las funciones celulares para el tratamiento y prevención de enfermedades en las que se produce la muerte celular mediante apoptosis, tales como en muchos trastornos neurodegenerativos. Para una clase o subclase particular de compuestos, el enantiómero inactivo no evita la apoptosis, pero puede antagonizar las acciones antiapoptóticas de los enantiómeros activos, y son útiles como herramientas de investigación. Los compuestos aquirales también presentan propiedades de restablecimiento de las funciones celulares.
La presente invención también se refiere al uso de compuestos de fórmula general I, como se define anteriormente, y sus sales, como agentes de restablecimiento de las funciones celulares para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y prevención de enfermedades en las cuales se produce la muerte celular mediante apoptosis, incluyendo pero sin limitarse a apoplejía, trauma cerebral, parálisis de Bell, lesiones de la médula espinal y otras lesiones por compresión de nervios, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pick, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington, esclerosis múltiple, miopatías cardíacas, nefropatía, retinopatía, complicaciones diabéticas, glaucoma, así como neuropatías idiopáticas.
Descripción detallada de realizaciones preferidas Compuestos de la Invención
La presente invención proporciona compuestos de la fórmula general I,
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en la que:
\quad
R_{1} es (CH_{2})_{m}CH_{3}, en el que m es 0 o un número entero en el intervalo de 1 a 16,
\quad
R_{2} = CH_{3},
\quad
R_{3} = H,
\quad
R_{4} = H o CH_{3},
\quad
n es 2,
\quad
X es carboxilo (COOH) o carbalcoxi (COOR_{5}), ciano (CN), ácido fosfónico (PO_{3}H_{2}), éster de fosfonato (PO_{3} [R_{5}]_{2}), o 5-tetrazol,
\quad
R_{5} es un alquilo inferior que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, y
\quad
R_{1}, R_{2} y R_{3} difieren entre sí de forma que el átomo de carbono al que están unidos es quiral, y el compuesto de Fórmula I es un enantiómero sustancialmente puro en la configuración R cuando X es COOH, COOR_{5}, CN o tetrazol, o un enantiómero sustancialmente puro en la configuración S cuando X es PO_{3}H_{2} o PO_{3}[R_{5}]_{2},
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos preferidos de la invención incluyen:
Ácido (R)-3-(2-heptilamino)propiónico;
Ácido (R)-3-(2-heptilmetilamino)propiónico;
(R)-3-(2-heptilamino)propionato de metilo;
(R)-3-(2-heptilmetilamino)propionato de metilo;
(R)-3-(2-Heptilamino)propionitrilo;
(R)-3-(2-Heptilmetilamino)propionitrilo;
(R)-2-(2-Heptilamino)etano-5-tetrazol;
Ácido (S)-2-(2-heptilamino)etanofosfónico;
Ácido (S)-2-(2-heptilmetilamino)etanofosfónico;
Ácido 3-(2-propilmetilamino)propiónico;
3-(1-Hexilmetilamino)propionato de metilo;
3-(3-Pentilamino)propionitrilo;
3-(3-Pentilmetilamino)propionitrilo;
Ácido 2-(2-propilamino)etanofosfónico; y
Ácido 2-(2-propilmetilamino)etanofosfónico.
Se conocen métodos para resolver los racematos. Los métodos adecuados incluyen cristalización fraccionada, derivatización del racemato seguido de la eliminación enzimática estereoespecífica del grupo unido, y cromatografía. Sin embargo, se prefiere obtener compuestos quirales de fórmula I a partir de agentes reaccionantes quirales, usando reacciones que no destruyan la estereoquímica. Cuando se hace referencia a enantiómeros, se prefiere que un enantiómero no contenga más de 3% del compuesto de la configuración opuesta. Se prefiere particularmente que un enantiómero contenga menos de 1% del enantiómero correspondiente de la configuración opuesta.
Algunos de los enantiómeros inactivos para una clase o subclase dada de compuestos antagonizan fuertemente las acciones antiapoptóticas de los enantiómeros activos, y son útiles como herramientas de investigación.
La invención se extiende a sales de compuesto de fórmula I. Para administración, las sales deberían de ser farmacéuticamente aceptables, pero pueden ser útiles otras sales, por ejemplo en síntesis o para purificación.
Métodos de Preparación de Compuestos de la Invención
Los compuestos de la invención se pueden preparar en una variedad de diferentes formas. Un proceso implica la adición de una amina primaria de fórmula (II)
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con el doble enlace olefínico de ésteres de ácidos carboxílicos \alpha,\beta-insaturados (tales como acrilato de metilo), de ésteres de ácidos vinilfosfónicos o de nitrilos \alpha,\beta-insaturados (tales como acrilonitrilo) de fórmula (III) [21],
(III)H_{2}C = CH - X
en la que X es un grupo polarizado tal como un éster carboxílico, un éster fosfónico o un nitrilo, para dar los correspondientes ésteres N-alquilaminopropiónicos, ésteres etanofosfónicos y propionitrilos.
Es posible usar una amina de la fórmula (II) en la que R_{1} difiera de R_{2} en la forma de un racemato, y subsiguientemente separar los enantiómeros, pero se prefiere usar una amina en forma sustancialmente pura desde el punto de vista enantiomérico.
Las aminas primarias quirales (formas R o S) se prepararon mediante recristalización de los tartratos de los racematos a partir de metanol [22], excepto para las (R) y (S)-2-butilaminas, que se adquirieron de Aldrich Chemical Co. La pureza enantiomérica se determinó usando cromatografía de gases, con una columna capilar quiral y con un agente derivatizante quiral [23]. En analogía con lo anterior, las aminas primarias quirales también se pueden añadir al doble enlace C-C de acrilato de metilo, vinilfosfonato de dietilo o acrilonitrilo, para dar el correspondiente N-alquilaminopropionato de metilo quiral, el N-alquilaminoetanofosfonato de dietilo quiral o el N-alquilaminopropionitrilo quiral.
En una realización, se añade un exceso de una amina quiral al enlace olefínico de acrilonitrilo, según se representa en el siguiente esquema.
Exceso de Amina y Acrilonitrilo 
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en las que R_{1} = hidrógeno, metilo o etilo, y
R_{2} = metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo.
En otra realización, se puede añadir un exceso de la amina al doble enlace olefínico de vinilfosfonato de dietilo, para dar el correspondiente N-alquilaminoetanofosfonato de dietilo. La hidrólisis con ácido clorhídrico del diéster aminofosfónico produce el ácido aminofosfónico correspondiente como la sal de hidrocloruro.
En aún otra realización, se puede añadir un exceso de la amina al doble enlace olefínico de acrilato de metilo, para dar el N-alquilaminopropionato de metilo correspondiente [24]. La hidrólisis del éster de carboxilato con ácido clorhídrico produce un aminoácido como su sal de hidrocloruro, según el siguiente esquema de reacción:
Hidrólisis de Ésteres 
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Un segundo proceso para dar compuestos que contienen sólo un átomo de carbono entre el átomo de nitrógeno y el grupo funcional implica condensar una amina alifática primaria de fórmula (II) con un agente reaccionante bromometílico de fórmula (IV)
(IV)LCH_{2}X
en la que L es un grupo saliente, por ejemplo un grupo haluro, tosilo o mesilo (se prefiere bromuro), y X es carbalcoxi (se prefiere carbometoxi o carboetoxi), nitrilo o fosfodietoxi. Nuevamente, la amina se puede usar en forma racémica o en forma enantioméricamente pura. En una realización preferida, se hacen reaccionar dos equivalentes de la amina con un equivalente del análogo bromometílico de fórmula (IV), para formar el éster de aminometanocarboxilato (glicina) requerido y la sal de hidrobromuro de la amina, que se puede aislar y reutilizar, según el siguiente esquema de
reacción.
Dos Equivalentes de Amina y Un Equivalente de Éster Bromometílico en Éter 
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En otra realización preferida, se hacen reaccionar dos equivalentes de la amina con un equivalente del análogo bromometílico de fórmula (IV), para formar el aminometanonitrilo requerido (aminoacetonitrilo) y la sal de hidrobromuro de la amina, que también se puede aislar y reutilizar, según el siguiente esquema de reacción.
Dos Equivalentes de Amina y Un Equivalente de Bromoacetonitrilo en Éter 
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Otra ruta hacia los compuestos de la invención implica la trifluoroacetilación de la amina, seguido de la reacción con análogos bromoetílicos de ésteres de ácidos carboxílicos o nitrilos de fórmula (V)
(V)L(CH_{2})nX
en la que L es un grupo saliente, por ejemplo un grupo haluro, tosilo o mesilo (se prefiere bromuro), n es 2, y X es carboalcoxi (se prefiere metoxi o etoxi), nitrilo o fosfodietoxi.
La amina se puede usar en forma racémica o en forma enantioméricamente pura. La amina se hace reaccionar con anhídrido trifluoroacético o con un haluro de trifluoroacetilo en un disolvente orgánico inerte, por ejemplo un hidrocarburo clorado tal como dicloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, y en una base, por ejemplo una base orgánica tal como trietilamina. La N-trifluoroacetilamina se pone entonces a reflujo con un compuesto de bromo de fórmula (V), adecuadamente en presencia de una base tal como t-butóxido de potasio, en un disolvente polar, por ejemplo acetonitrilo, y en presencia de un catalizador de éter corona, por ejemplo 18-corona-6. El producto de esta reacción se hidroliza entonces, adecuadamente mediante la reacción con una base, tal como un hidróxido de metal alcalino en una disolución alcohólica.
Los compuestos tetrazólicos de la invención se prepararon mediante adición de ion de azida a un triple enlace de nitrilo [25]. Nuevamente, la amina se puede usar en forma racémica o en forma enantioméricamente pura. En una realización preferida, el ion de azida se genera mediante la adición lenta de cloruro de aluminio a una disolución/suspensión de azida sódica en tetrahidrofurano a 0ºC. A la disolución resultante de azida de aluminio se añade el nitrilo (preparado como en las rutas descritas anteriormente) en tetrahidrofurano, a temperatura ambiente, seguido de la agitación durante 2 horas, y seguido después de reflujo suave durante varias horas, según el siguiente
esquema.
Adición de Ion de Azida a Nitrilo 
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La N-metilación de las diversas aminas secundarias descritas anteriormente se logra mediante metilación reductora usando formaldehído y fosfito de sodio [26]. Nuevamente, la amina se puede usar en forma racémica o en forma enantioméricamente pura. Se disuelve un éster de aminocarboxilato o un aminonitrilo (como la sal de hidrocloruro o la base libre) en dihidrogenofosfito de sodio acuoso, y se hace reaccionar con un exceso de formaldehído acuoso al 37% a 60ºC durante 15 min. El producto se aísla mediante extracción con éter tras la basificación de la mezcla de reacción, enfriada con hielo, con hidróxido de sodio. En el siguiente esquema de reacción se muestra una realización preferida.
N-Metilación de un Aminoéster 
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En el siguiente esquema de reacción se muestra aún otra realización preferida.
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N-Metilación de un Aminonitrilo 
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Métodos Terapéuticos de la Invención
Como se ha mencionado aquí anteriormente, los compuestos de la fórmula I (como se describe anteriormente) tienen muchas aplicaciones terapéuticas.
La presente invención proporciona un uso de un compuesto como se define anteriormente, para preparar un medicamento para tratar o prevenir una afección en la que se produce la muerte celular mediante apoptosis.
Las afecciones en las que se produce la muerte celular mediante apoptosis incluyen, pero no se limitan a, apoplejía, trauma de cabeza, parálisis de Bell, lesiones de la médula espinal y otras lesiones por compresión de nervios, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pick, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington, esclerosis múltiple, miopatías cardíacas, nefropatía, retinopatía, complicaciones diabéticas, glaucoma, así como también neuropatías idiopáticas.
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Composiciones Farmacéuticas
Los compuestos definidos anteriormente se pueden formular en composiciones farmacéuticas para la administración a sujetos en una forma biológicamente compatible, adecuada para la administración in vivo. Las composiciones que contienen los compuestos de la invención se pueden preparar por métodos conocidos per se para la preparación de composiciones farmacéuticamente aceptables que se pueden administrar a sujetos, de forma que se combina una cantidad eficaz de la sustancia activa en una mezcla con un vehículo farmacéuticamente aceptable. En Remington's Pharmaceutical Sciences (Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., USA 1985) se describen, por ejemplo, vehículos adecuados. Sobre esta base, las composiciones incluyen, aunque no exclusivamente, disoluciones de las sustancias en asociación con uno o más vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables, y están contenidas en disoluciones tamponadas con un pH adecuado e isoosmóticas con los fluidos
fisiológicos.
La sustancia activa se puede administrar de manera conveniente, tal como mediante inyección (subcutánea, intravenosa, etc.), administración oral, inhalación, aplicación transdérmica, o administración rectal.
En la administración oral, los compuestos se pueden administrar como comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas de gelatina, cápsulas, sellos, y disoluciones o suspensiones para ser ingeridos oralmente. Los compuestos también se pueden administrar parenteralmente, o a través de cualquier otra ruta administrativa adecuada, tal como la intravenosa, subcutánea, inyecciones de depósito, intramuscular, intratecal, intraventricular, intraarticular, rectal (supositorio, enema), sublingual, bucal, intraocular, intravítrea, transdérmica (parche sobre la piel), gotas nasales (nebulizador, insuflamiento), sistemas de suministro liposómicos. La dosis diaria podría oscilar probablemente desde 1 hasta 100 mg.
En consecuencia, en otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define anteriormente, en mezcla con un diluyente o vehículo adecuado. El compuesto puede ser aquiral, o un enantiómero R o S sustancialmente puro desde el punto de vista enantiomérico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en mezcla con diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables. Las composiciones son útiles en el tratamiento o prevención de afecciones en las que se produce la muerte celular por
apoptosis.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un paquete comercial que contiene, como ingrediente activo, un compuesto como se define anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con instrucciones para su uso, para el tratamiento o prevención de una afección en la que se produce la muerte celular por
apoptosis.
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Ejemplos
Ejemplo 1
Protocolo In Vitro para Evaluar la Capacidad Antiapoptótica de Diversos Compuestos en Células Granulares de Cerebelo
Los siguientes datos biológicos demuestran que los compuestos de la invención exhiben propiedades antiapoptóticas. Los datos para compuestos que no caen dentro de las reivindicaciones se dan sólo con fines comparativos.
Se puede inducir la apoptosis en cultivos de células granulares de cerebelo (CGC) mediante adición de una concentración elevada de arabinósido de citosina (AraC) [27]. Se ha demostrado que ésta es una apoptosis dependiente de p53 [28]. Se ha medido el efecto antiapoptótico de algunos aminoácidos, aminoésteres, ácidos aminofosfónicos, aminonitrilos y aminotetrazoles usando este sistema.
Los cultivos de CGC se obtuvieron de crías de rata Wistar de 6-8 días. Los cultivos se hicieron crecer en vidrio en placas de petri de 35 mm durante tres días, y después se usaron para los experimentos. Se añadieron al medio de cultivo alícuotas (20 ul) de disoluciones de fármaco (AraC, fármacos antiapoptóticos, vehículos farmacéuticos). 24 horas más tarde, los cultivos se fijaron con FAM, y se tiñeron con bis-benzamida. Los núcleos normales y apoptóticos se contaron hasta un total de 90-120 células por cultivo. Se encontró que la concentración óptima de AraC era 300 uM.
En las Tablas 1-4 se resumen los resultados.
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TABLA 1 Restablecimiento por aminoácidos y ésteres en el ensayo de CGC 
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TABLA 2 Restablecimiento por ácidos aminofosfónicos en el ensayo de CGC
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TABLA 3 Restablecimiento por aminotetrazoles en el ensayo de CGC
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TABLA 4 Restablecimiento por aminonitrilos en el ensayo de CGC
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Procedimientos Sintéticos Detallados
Se proporcionan los siguientes ejemplos no limitantes de procedimientos sintéticos.
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Ejemplo 2
Hidrocloruro de 3-(1-hexilamino)propionato de metilo [N-(1-hexil)-\beta-alaninato de metilo] 
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A 1-hexilamina (7,58 g, 75 mmoles) enfriada con agua y hielo se añadió gota a gota acrilato de metilo (4,3 g, 50 mmoles). Después de terminar la adición, la temperatura se dejó elevar hasta la temperatura ambiente, y la disolución de la reacción se agitó durante 5 horas, y después se puso a reflujo durante 90 minutos. Tras agitar toda la noche a 20ºC, el producto, (3-1-hexilamino)propionato de metilo, se destiló (p.e. = 85-88ºC/2 mm; p.e. de la bibl. 80-84ºC/0,5 mm) como un líquido claro incoloro, con un rendimiento de 55%. La sal de hidrocloruro se preparó añadiendo HCl metanólico (15%) a una disolución etérea de la base libre; p.f. = 204-205ºC (p.f. de la bibl. 190-192ºC).
Espectro de masas: m/e: 187 (M+); 116 (M-C_{5}H_{11}); 84.
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Ejemplo 3
Hidrocloruro de 3-(2-heptilamino)propionato de (R)-metilo [N-(2-heptil)-\beta-alaninato de (R)-metilo] 
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Preparado según el Ejemplo 2. La sal de hidrocloruro se recristalizó en metanol/éter; p.f. = 89,5-90,5ºC.
Espectro de masas: m/e: 201 (M+); 186 (M-CH_{3}); 130 (M-C_{5}H_{11})
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Ejemplo 4
Hidrocloruro de 3-(2-propilamino)propionato de metilo [N-(2-propil)-\beta-alaninato de metilo]
Preparado según el Ejemplo 2. La sal de hidrocloruro se cristalizó en metano/éter; p.f. = 108-110ºC (p.f. lit. 107ºC).
Espectro de masas: m/e: 145 (M+); 130 (M-CH_{3}); 98; 72; 56.
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Ejemplo 5
Hidrocloruro del ácido (R)-3-(2-heptilamino)propiónico [(R)-N-(2-heptil)-\beta-alanina]
22
Se puso a reflujo (R)-3-(2-heptilamino)propionitrilo (7,5 g, 44,6 mmoles) (preparado según Ejemplo 18) con ácido clorhídrico concentrado (50 ml) durante 4 h. Después de filtrar el cloruro de amonio insoluble, la disolución acuosa se evaporó mediante evaporación giratoria hasta sequedad. El residuo se agitó con diclorometano (120 ml) durante 2 horas, y el cloruro de amonio insoluble se filtró. El filtrado se concentró, se filtró nuevamente y después se evaporó para dar un aceite incoloro que cristalizó al enfriar. El rendimiento del producto blanco higroscópico fue cuantitativo; p.f. = 57-58ºC.
Espectro de masas: m/e: 187 (M+); 172 (M-CH_{3}); 116 (M-C_{5}H_{11}); 72.
RMN 1H (D_{2}O, 300 MHz): 0,72 (t, 3H); 1,18 (d, 3H); 1,1-1,3 (m, 6H); 1,42/1,60 (2m, 1H cada uno); 2,67 (t, 2H); 3,17 (m, 3H; \alphaCH y CH_{2}COOH).
El compuesto del título también se puede preparar mediante hidrólisis con ácido clorhídrico del éster metílico (preparado según el Ejemplo 3).
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Ejemplo 6
Hidrocloruro del ácido (S)-3-(2-heptilamino)propiónico [(S)-N-(2-heptil)-\beta-alanina]
Preparado según el Ejemplo 5. La sal de hidrocloruro, p.f. = 56-58ºC, es higroscópica.
Espectro de masas: m/e: 187 (M+); 172 (M-CH_{3}); 128 (M-CH_{2}COOH); 116 (M-C_{5}H_{11}).
RMN 1H (D_{2}O, 300 MHz): 0,75 (t, 3H); 1,18 (d, 3H); 1,1-1,3 (m, 6H); 1,45/1,60 (2m, 1H cada uno); 2,68 (t, 2H); 3,20 (m, 3H; \alphaCH y CH_{2}COOH).
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Ejemplo 7
Ácido 3-(1-hexilamino)propiónico [N-(1-hexil)-\beta-alanina]
El hidrocloruro de 3-(1-hexilamino)propionato de metilo (véase el Ejemplo 2 para la preparación) se hidrolizó poniendo a reflujo en HCl 2N durante 24 horas, seguido de la evaporación hasta sequedad; p.f. = 95-97ºC (no hay valor en la bibliografía).
Espectro de masas: m/e: 173 (M+); 102 (M-C_{5}H_{11}); 84; 72.
RMN 1H (D_{2}O, 300 MHz): 0,73 (t, 3H); 1,17 (m, 6H); 1,52 (m, 2H); 2,68 (t, 2H); 2,93 (t, 2H); 3,18 (t, 2H).
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Ejemplo 8
Hidrocloruro del ácido 3-(2-propilamino)propiónico [N-(2-propil)-\beta-alanina]
Preparado mediante hidrólisis del éster (Ejemplo 7). El producto es un polvo blanco, p.f. = 154-155ºC (no hay valor en la bibliografía).
Espectro de masas: m/e: 131 (M+); 116 (M-CH_{3}); 98; 56.
RMN 1H (D_{2}O, 300 MHz): 1,20 (d, 6H); 270 (t, 2H); 3,19 (t, 2H); 3,32 (m, 1H).
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Ejemplo 9
(Dado para comparación)
Hidrocloruro de 2-(2-propilamino)acetato de etilo [N-(2-propil)glicinato de etilo] 
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23 
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A una disolución de 2-propilamina (4,4 g, 75 mmoles) en éter (100 ml) se añadió bromoacetato de etilo (6,26 g, 37,5 mmoles). La disolución se agitó a 20ºC durante 3 días. El hidrobromuro de 2-propilamina precipitado se filtró, y el filtrado se sometió a evaporación giratoria para dar 5,4 g de un líquido amarillo pálido transparente (rendimiento bruto = 99%). La sal de hidrocloruro se preparó y se recristalizó en etanol/éter; p.f. = 120-121ºC (no hay valor en la bibliografía).
Espectro de masas: m/e: 145 (M+); 130 (M-CH_{3}); 72 (M-COOC_{2}H_{5}).
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Ejemplo 10
(Dado para comparación)
Hidrocloruro del ácido 2-(2-propilamino)acético [N-(2-propil)glicina]
La muestra se preparó a partir del nitrilo (preparado según el Ejemplo 23) con un rendimiento del 72% usando un procedimiento de hidrólisis similar al descrito en el Ejemplo 12. La sal de hidrocloruro se recristalizó en acetona; p.f. = 180-184ºC (p.f. de la bibl. 203-204,5ºC; 182-183ºC).
Espectro de masas: (CI). 118 (M+1); 102 (M-CH_{3}); 72 (M-CO_{2}H); (EI). 117 (M+); 102 (M-CH_{3}); 72 (M-COOH).
RMN 1H (D_{2}O, 300 MHz): 1,19 (d, 6H); 3,33 (m, 1H); 3,79 (s, 2H).
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Ejemplo 11
(Dado para comparación)
Hidrocloruro del ácido 2-(1-hexilamino)acético [N-(1-hexil)glicina]1HxActAc
La muestra se preparó a partir del nitrilo (procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 10) con un rendimiento del 72% usando un procedimiento de hidrólisis similar al descrito en el Ejemplo 12. La sal de hidrocloruro se recristalizó en acetona; p.f. = 162-164ºC (p.f. de la bibl. 215-218ºC).
Espectro de masas: m/e: 159 (M+); 114 (M-CO_{2}H); 88 (M-C_{5}H_{11}).
RMN 1H (D_{2}O, 300 MHz): 0,72 (t, 3H); 1,20 (m, 6H); 1,55 (m, 2H); 2,96 (t, 2H); 3,77 (s, 2H).
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Ejemplo 12
(Dado para comparación)
Hidrocloruro del ácido (R)-2-(2-heptilamino)acético [(R)-N-(2-heptil)glicina]
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Una disolución de (R)-2-(2-heptilamino)acetonitrilo (1,20 g, 7,79 mmoles) (preparado según el Ejemplo 23), en HCl concentrado (12 ml) y agua (5 ml), se calentó durante 48 horas a 90ºC. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró hasta sequedad, se filtró, y se lavó con etanol para eliminar NH_{4}Cl. El filtrado resultante se concentró para dar un producto bruto (1,40 g). Una disolución del producto bruto (0,60 g) en HCl concentrado (20 ml) y agua (10 ml) se calentó durante 24 horas a 90ºC. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se llevó hasta sequedad y se trituró en éter para dar la sal de hidrocloruro como un sólido cristalino (0,60 g, rendimiento global 37%); p.f.= 162-164ºC.
Espectro de masas: m/e: (CI). 174 (M+1); 158 (M-CH_{3}); 102 (M-C_{5}H_{11}).
RMN 1H (D_{2}O, 300 MHz): 0,74 (t, 3H); 1,18 (d, 3H); 1,1-1,3 (m, 6H); 1,45/1,60 (2m, 1H cada uno); 3,21 (m, 1H); 3,79 (s, 2H).
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Ejemplo 13
(Dado para comparación)
Hidrocloruro del ácido (S)-2-(2-heptilamino)acético [(S)-N-(2-heptil)glicina]
El producto se preparó como se describe en el Ejemplo 12, con un rendimiento global de 72% mediante hidrólisis de la sal de hidrocloruro del nitrilo; p.f. = 161-163ºC. Espectro de masas: m/e: (CI). 174 (M+1); 156 (M-OH); 128 (M-CO_{2}H).
RMN 1H (D_{2}O, 300 MHz): 0,73 (t, 3H); 1,18 (d, m, 9H); 1,47, 1,60 (2m, 1H cada uno); 3,21 (m, 1H); 3,78 (s, 2H).
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Ejemplo 14
Hidrocloruro de 3-(2-propilmetilamino)propionato de metilo [N-(2-propil)-N-metil-\beta-alaninato de metilo] 
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A una disolución de hidrocloruro de 3-(2-propilamino)propionato de metilo (Ejemplo 10) (0,907 g; 5 mmoles) en dihidrogenofosfito de sodio 1N (25 ml) se añadió formaldehído al 37% (2,1 ml, 23 mmoles). La disolución se agitó a 60ºC durante 10 min., después se enfrió en un baño de hielo y agua, y se basificó con hidróxido de sodio al 10% (10 ml). La disolución resultante se saturó con cloruro de sodio (9 g) y se extrajo inmediatamente con éter (3 x 15 ml). Los filtrados combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporaron hasta sequedad para dar un líquido incoloro transparente. La sal de hidrocloruro, preparada mediante adición de HCl metanólico a una disolución etérea de la base libre, precipitó como un aceite viscoso con un rendimiento de 83%. Espectro de masas: m/e: 159 (M+); 144 (M-CH_{3}); 86 (M-CH_{2}COOCH_{3}).
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Ejemplo 15
Hidrocloruro de 3-(2-heptilmetilamino)propionato de (R)-metilo [N-(2-heptil)-N-metil-\beta-alaninato de (R)-metilo]
La sal de hidrocloruro se obtuvo con un rendimiento de 93% como un líquido viscoso incoloro. Espectro de masas: m/e: 215 ((M+); 200 (M-CH_{3}); 144 (M-C_{5}H_{11}).
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Ejemplo 16
Hidrocloruro del ácido (R)-3-(2-heptilmetilamino)-propiónico [N-(2-heptil)-N-metil-\beta-alanina]
La sal de hidrocloruro precipitó como un aceite líquido viscoso incoloro.
Espectro de masas: m/e: 201 (M+); 186 (M-CH_{3}); 130 (M-C_{5}H_{11}).
RMN 1H (D_{2}O, 300 MHz): 0,72 (t, 3H); 1,18 (m, 9H); 1,47, 1,59 (2m, 1H cada uno); 2,65 (d, 3H); 2,74 (t, 2H); 3,11 (m, 1H); 3,34 (m, 2H).
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Ejemplo 17
Hidrocloruro de (R)-3-(2-heptilamino)propionitrilo 
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26 
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Se añadió gota a gota acrilonitrilo (2,85 g, 3,543 ml, 54 mmoles) a (R)-2-heptilamina (99,4% R) (9,28 g, 80,7 mmoles) enfriada con hielo y agua. Después de terminar la adición, se dejó que la temperatura se elevase hasta la temperatura ambiente, y la disolución de la reacción se agitó durante 5 horas, y después se puso a reflujo durante 90 minutos. Después de agitar toda la noche a 20ºC, el producto, (R)-3-(2-heptilamino)propionitrilo, se destiló como un líquido incoloro transparente, p.e. = 101-102ºC/2 mm, con un rendimiento de 85%. La sal de hidrocloruro se preparó mediante adición de HCl etanólico (15%) a una disolución etérea de la base libre; p.f. = 134-135ºC.
Espectro de masas: m/e: (CI) 169 (M+H)+; 153 (M-CH_{3}); 97 (M-C_{5}H_{11}).
RMN 1H (D_{2}O, 300 MHz): 0,73 (t, 3H); 1,20 (d, m; 9H); 1,45, 1,61 (2m, 1H cada uno); 2,85 (t, 2H); 3,3 (m, 3H).
Análisis elemental: Calculado: %C = 58,66; %H = 10,34; %N = 13,68.
Encontrado: %C = 58,73; %H = 10,53; %N = 13,47.
El material de partida, (R)-2-heptilamina, se resolvió del racemato mediante recristalizaciones repetidas de su sal de L-tartrato en metanol. Ocho recristalizaciones, usando una relación de volumen (de metanol) a peso (de sal de tartrato) de 2,4 a 2,6 (aumentando a medida que aumentó la pureza óptica), dio el enantiómero R con una pureza óptica de 99,4% R. La pureza óptica se evaluó mediante derivatización con el reactivo quiral cloruro de (S)-N-trifluoroacetilprolilo recientemente preparado, y después mediante cromatografía de gases en una columna quiral
[23].
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Ejemplo 18
Hidrocloruro de (S)-3-(2-heptilamino)propionitrilo
La (S)-2-heptilamina como su sal de D-tartrato se preparó mediante recristalización del racemato (enriquecido en S, aislado y preparado a partir de los filtrados combinados de las recristalizaciones con L-tartrato del enantiómero R descritas en el Ejemplo 17). La pureza óptica fue 99,4% S. El S-2HECN se preparó con un rendimiento de 85% (p.e. 99-100ºC/2 mm) como se describe para el enantiómero R en el Ejemplo 17. La sal de hidrocloruro se recristalizó en metanol/éter; p.f. = 133-134ºC.
Espectro de masas: m/e: (CI) 169 (M+H)+; 153 (M-CH_{3}); 128 (M-CH_{2}CN); 97 (M-C_{5}H_{11}).
RMN 1H (D_{2}O, 300 MHz): 0,72 (t, 3H); 1,20 (d, m; 9H); 1,45, 1,62 (2m, 1H cada uno); 2,85 (t, 2H); 3,29 (m, 3H).
Análisis elemental: Calculado: %C = 58,66; %H = 10,34; %N = 13,68.
Encontrado: %C = 58,61; %H = 10,10; %N = 13,42.
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Ejemplo 19
(Dado para comparación)
Hidrocloruro de 3-(2-propilamino)propionitrilo
La base libre, p.e. = 94ºC/30 mm (p.e. de la bibl. 86-87ºC/17 mm), se preparó según el procedimiento en el Ejemplo 17, y después se convirtió en la sal de hidrocloruro que se recristalizó en metanol/éter; p.f. = 145,5-146ºC (no hay valor en la bibliografía).
Espectro de masas: m/e: 140 (M+); 97 (M-CH_{3}); 72 (M-CH_{2}CN).
RMN 1H (D_{2}O, 300 MHz): 1,20 (d, 6H); 2,85 (t, 2H); 3,29 (t, 2H); 3,36 (m, 1H).
Ejemplo 20
(Dado para comparación)
Hidrocloruro de 3-(1-hexilamino)propionitrilo
La sal de hidrocloruro se recristalizó en etanol/éter;
p.f. = 188-189ºC (no hay valor en la bibliografía).
Espectro de masas: m/e: 154 (M+); 114 (M-CH_{2}CN); 83 (M-C_{5}H_{11}).
RMN 1H (D_{2}O, 300 MHz): 0,72 (t, 3H); 1,18 (m, 6H); 1,53 (m, 2H); 2,87 (t, 2H); 2,96 (t, 2H); 3,29 (t, 2H).
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Ejemplo 21
Hidrocloruro de 3-(3-pentilamino)propionitrilo
La base libre, p.e. = 84-85ºC/2 mm (no hay valor en la bibliografía), se convirtió en la sal de hidrocloruro, p.f. = 118,5-119,5ºC (no hay valor en la bibliografía).
Espectro de masas: m/e: 140 (M+); 111 (M-C_{2}H_{5}); 100 (M-CH_{2}CN); 82; 70.
RMN 1H (D_{2}O, 300 MHz): 0,83 (t, 6H); 1,64 (m, 4H); 2,89 (t, 2H); 3,10 (m, 1H); 3,33 (t, 2H).
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Ejemplo 22
(Dado para comparación)
Hidrocloruro de 3-(t-amilamino)propionitrilo
La base libre, p.e. = 62-63ºC/2 mm (no hay valor en la bibliografía), se convirtió en la sal de hidrocloruro, p.f. = 199-200ºC (no hay valor en la bibliografía).
Espectro de masas: m/e: 140 (M+, ausente); 125 (M-CH_{3}); 111 (M-CH_{2}CH_{3})
RMN 1H (D_{2}O, 300 MHz): 0,82 (t, 3H); 1,20 (s, 6H); 1,58 (q, 2H); 2,83 (t, 2H); 3,29 (t, 2H).
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Ejemplo 23
(Dado para comparación)
Hidrocloruro de (R)-2-(2-heptilamino)acetonitrilo 
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27 
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A una disolución de (R)-2-heptilamina (1,90 g, 16,5 mmoles) en éter (25 ml) se añadieron Na_{2}CO_{3} anhidro (1,60 g, 14,9 mmoles) y bromoacetonitrilo (0,92 ml, 13,2 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, y durante otras 14 horas a 80ºC. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se lavó con HCl (3 N, 3 x 10 ml). La capa acuosa se basificó con NaOH (6 N) y se extrajo con éter (3 x 25 ml). La disolución etérea resultante se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se evaporó hasta sequedad. El residuo se fraccionó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (25% de EtOAc/hexano, éter) para dar un aceite incoloro (2,10 g, 82%). La sal de hidrocloruro se preparó mediante adición de HCl etanólico (15%) a una disolución etérea de la base libre; p.f. = 152-3ºC.
Espectro de masas: m/e: (CI), 155 (M+1); 128 (M-CN); (EI) 1,39 (M-CH_{3}); 83 (M-C_{5}H_{11}).
RMN 1H (D_{2}O, 300 MHz): 0,75 (t, 3H); 1,20 (d, 3H); 1,15-1,35 (m, 6H); 1,47/1,62 (2m, 1H cada uno); 3,35 (m, 1H); 4,18 (s, 2H).
Análisis elemental: Calculado: %C = 56,68; %H = 10,04; %N = 14,69.
Encontrado: %C = 56,81; %H = 10,20; %N = 14,46.
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Ejemplo 24
(Dado para comparación)
Hidrocloruro de (S)-2-(2-heptilamino)acetonitrilo
La muestra se preparó con un rendimiento de 96% usando el procedimiento descrito anteriormente (Ejemplo 23). La sal de hidrocloruro se preparó mediante adición de HCl etanólico (15%) a una disolución etérea de la base libre, y se recristalizó en etanol/éter. La sal sublima durante la fusión; p.f. = 140ºC.
Espectro de masas: m/e: 154 (M+); 139 (M-CH_{3}).
RMN 1H (D_{2}O, 300 MHz): 0,73 (t, 3H); 1,18 (d, m; 9H); 1,43, 1,59 (2m, 1H cada uno); 3,31 (m, 1H); 4,15 (s, 2H).
Análisis elemental: Calculado: %C = 56,68; %H = 10,04; %N = 14,69.
Encontrado: %C = 56,51; %H = 9,71; %N = 14,79.
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Ejemplo 25
(Dado para comparación)
Hidrocloruro de 2-(2-propilamino)acetonitrilo
La sal de hidrocloruro se recristalizó en metanol/éter; p.f. = 166-167ºC (p.f. de la bibl. 154-156º).
Espectro de masas: m/e: 98 (M+); 83 (M-CH_{3}); 56.
RMN 1H (D_{2}O, 300 MHz): 1,19 (d, 6H); 3,45 (m,1H); 4,17 (s, 2H).
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Ejemplo 26
(Dado para comparación)
Hidrocloruro de 2-(1-hexilamino)acetonitrilo
La base libre de la muestra se preparó con un rendimiento de 62% usando el procedimiento descrito anteriormente (Ejemplo 23). La sal de hidrocloruro se preparó mediante adición de HCl etanólico (15%) a una disolución etérea de la base libre, y se recristalizó en etanol/éter; p.f.= 114-115ºC (p.f. de la bibl. 84-86ºC).
Espectro de masas: m/e: (CI), 141 (M+1)+; 126 (M-CN).
RMN 1H (D_{2}O, 300 MHz): 0,74 (t, 3H); 1,21 (m, 6H); 1,58 (m, 2H); 3,08 (t, 2H); 4,17 (s,2H).
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Ejemplo 27
Hidrocloruro de (R)-3-(2-heptilmetilamino)propionitrilo 
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28 
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Se disolvió (R)-3-(2-heptilamino)propionitrilo (Ejemplo 17) (0,85 g, 5,00 mmoles) en dihidrogenofosfito de sodio (NaH_{2}PO_{3}) 1 N (25 ml), y se añadió paraformaldehído al 37% (2,1 ml, 23 mmoles). Se añadió dioxano suficiente para dar una disolución transparente (10 ml). La disolución se agitó a 60ºC durante 15 min., tiempo durante el cual se puso turbia. A la disolución enfriada se añadieron entonces hidróxido de sodio al 20% (20 ml) y cloruro de sodio (9 g). La disolución básica se extrajo con éter (3 x 15 ml). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se evaporaron para dar un líquido incoloro transparente, con un rendimiento cuantitativo. La sal de hidrocloruro se preparó añadiendo HCl metanólico a una disolución etérea de la base libre; p.f. = 98-98,5ºC. El rendimiento global fue 85%.
Espectro de masas: m/e: 182 (M+); 167 (M-CH_{3}); 142 (M-CH_{2}CN); 111 (M-C_{5}H_{11}).
RMN 1H (D_{2}O, 300 MHz): 0,77 (t, 3H); 1,20 (d, 3H); 1,15-1,35 (m, 6H); 1,50/1,62 (2m, 1H cada uno); 273 (s, 3H); 2,95 (t, 2H); 3,40 (m, 3H; \alphaCH y CH_{2}CN).
Análisis elemental: Calculado: %C = 60,39; %H = 10,60; %N = 12,80.
Encontrado: %C = 59,55; %H = 10,29; %N = 13,67.
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Ejemplo 28
(Dado para comparación)
Hidrocloruro de 3-(2-propilmetilamino)propionitrilo
La sal de hidrocloruro se obtuvo con un rendimiento de 90%; p.f. = 121-121,5ºC (no hay valor en la bibliografía)(véase el Ejemplo 27).
Espectro de masas: m/e: 126 (M+); 111 (M-CH_{3}); 86 (M-CH_{2}CN).
RMN 1H (D_{2}O, 300 MHz): 1,23 (d, 6H); 2,73 (s, 3H); 2,97 (t, 2H); 3,52 (br s, 2H); 3,60 (m, 1H).
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Ejemplo 29
(Dado para comparación)
Hidrocloruro de 3-(t-amilmetilamino)propionitrilo
La sal de hidrocloruro se obtuvo con un rendimiento de 87%; p.f.= 137-138ºC (no hay valor en la bibliografía)(véase el Ejemplo 27).
Espectro de masas: m/e: 154 (M+); 139 (M-CH_{3}); 125 (M-C_{2}H_{5}); 72.
RMN 1H (D_{2}O, 300 MHz): 0,87 (t,3H); 1,25 (6H); 1,67 (q, 2H); 2,10 (s, 2H); 2,73 (s, 3H); 2,94 (t ancho, 2H).
Análisis elemental: Calculado: %C = 56,68; %H = 10,04; %N = 14,69.
Encontrado: %C = 56,62; %H =10,12; %N = 14,62.
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Ejemplo 30
(Dado para comparación)
Hidrocloruro de 3-(1-hexilmetilamino)propionitrilo
La sal de hidrocloruro higroscópica se obtuvo con un rendimiento de 75%;
p.f. = 77-78,5ºC (no hay valor en la bibliografía)(véase el Ejemplo 27).
Espectro de masas: m/e: 168 (M+); 128 (M-CH_{2}CN); 97 (M-C_{5}H_{11}).
RMN 1H (D_{2}O, 300 MHz): 0,72 (t, 3H); 1,20 (m, 6H); 1,60 (m, 2H); 2,79 (s, 3H); 2,95 (t, 2H); 3,09 (t, 2H); 3,42 (t, 2H).
\newpage
Ejemplo 31
(Dado para comparación)
Hidrocloruro de 2-(2-propilamino)etanofosfonato de dietilo 
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29 
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A 2-propilamina enfriada con hielo (0,53 ml, 6,2 mmoles) se añadió gota a gota vinilfosfonato de dietilo (0,4 ml, 3,1 mmoles) en N_{2}. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 0ºC, durante 14 horas a temperatura ambiente, y durante 10 horas a 100ºC. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró para dar un aceite incoloro (0,89 g). A la disolución del producto bruto (0,89 g) en éter (40 ml) se añadió HCl etanólico (15%), y después se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La sal de hidrocloruro cristalizada resultante se filtró, y se lavó con éter para dar un sólido blanco (0,76 g, 95% global); p.f. = 96-97ºC (no hay valor en la
bibliografía).
Espectro de masas: m/e: 208 (M-CH_{3})+; 180 (M-C_{3}H_{7})+.
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Ejemplo 32
Hidrocloruro del ácido 2-(2-propilamino)etanofosfónico
La sal de hidrocloruro del producto (partiendo del diéster, Ejemplo 31) se preparó con un rendimiento global del 32% usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 37; p.f.= 164-166ºC (no hay valor en la bibliografía).
Espectro de masas: m/e: (CI). 168 (M+1)+.
RMN 1H (D_{2}O, 300 MHz): 1,16 (d, 6H); 1,84 (m, 2H); 3,08 (q, 2H); 3,27 (m, 1H).
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Ejemplo 33
(Dado para comparación)
Hidrocloruro de 2-(1-hexilamino)etanofosfonato de dietilo
El producto bruto se preparó con un rendimiento de 100% usando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 31. La sal de hidrocloruro del producto se preparó mediante adición de HCl etanólico (15%) a una disolución etérea del producto; la sal es un aceite viscoso.
Espectro de masas: m/e: 265 (M)+, 194 (M-C_{5}H_{11})+.
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Ejemplo 34
(Dado para comparación)
Hidrocloruro del ácido 2-(1-hexilamino)etanofosfónico
La sal de hidrocloruro se preparó mediante hidrólisis del éster dietílico usando el método descrito en el Ejemplo 37; p.f. = 145-150ºC (no hay valor en la bibliografía).
Espectro de masas: m/e: demasiado poco volátil
RMN 1H (D_{2}O, 300 MHz): 0,70 (t, 3H); 1,15 (m, 6H); 1,50 (m, 2H); 1,90 (m, 2H); 2,88 (t, 2H); 3,08 (q, 2H).
Análisis elemental: Calculado: %C = 39,11; %H = 8,62; %N = 5,70.
Encontrado: %C = 39,34; %H = 8,53; %N = 5,89.
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Ejemplo 35
Hidrocloruro de 2-(2-heptilamino)etanofosfonato de (R)-dietilo
La base libre se preparó con un rendimiento de 93% usando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 31. La sal de hidrocloruro se preparó mediante adición de HCl etanólico (15%) a una disolución etérea del producto; la sal es un aceite viscoso. Espectro de masas: m/e: (CI). 280 (M+1)+; 264 (M-CH_{3})+; 208 (M-C_{5}H_{11})+.
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Ejemplo 36
Hidrocloruro de 2-(2-heptilamino)etanofosfonato de (S)-dietilo
La base libre se preparó con un rendimiento de 91% usando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 31. La sal de hidrocloruro se preparó mediante adición de HCl etanólico (15%) a una disolución etérea del producto; la sal es un aceite viscoso.
Espectro de masas: m/e: (CI). 280 (M+1)+; 208 (M-C_{5}H_{11})+.
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Ejemplo 37
Hidrocloruro del ácido (R)-2-(2-heptilamino)etanofosfónico
Una disolución de hidrocloruro de 2-(2-heptilamino)etanofosfonato de (R)-dietilo (0,19 g, 0,68 mmoles), en HCl concentrado (7 ml), se calentó a 90ºC durante 48 horas. La mezcla de reacción se evaporó entonces hasta sequedad, y el residuo se trituró con acetona. El sólido blanco se filtró y se secó al aire dando un rendimiento global de 86%; p.f. = 106-112ºC (no hay valor en la bibliografía).
Espectro de masas: m/e: demasiado poco volátil
RMN 1H (D_{2}O, 300 MHz): 0,73 (t, 3H); 1,25-1,10 (m, 12H); 1,43 (m, 1H); 1,58 (m, 1H); 1,89-1,78 (m, 2H); 3,22-3,05 (m, 3H).
Análisis elemental: Calculado: %C = 41,62; %H = 8,93; %N = 5,39.
Encontrado: %C = 41,68; %H = 9,10; %N = 5,23.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 38
Hidrocloruro del ácido (S)-2-(2-heptilamino)etanofosfónico
La sal de hidrocloruro se preparó con un rendimiento global de 71% usando el procedimiento descrito anteriormente; p.f. = 106-113ºC (no hay valor en la bibliografía).
Espectro de masas: m/e: demasiado poco volátil
RMN 1H (D_{2}O, 300 MHz): 0,73 (t, 3H); 1,25-1,10 (m, 12H); 1,44 (m, 1H); 1,59 (m, 1H); 1,89-1,78 (m, 2H); 3,22-3,05 (m, 3H).
Análisis elemental: Calculado: %C = 41,62; %H = 8,93; %N = 5,39.
Encontrado: %C = 41,43; %H = 9,09; %N = 5,33.
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Ejemplo 39
Hidrocloruro de (R)-2-(2-heptilamino)etano-5-tetrazol
30
El compuesto como su sal de hidrocloruro se preparó con un rendimiento global de 28% usando el procedimiento descrito más abajo en el Ejemplo 40; la sal es un aceite viscoso.
Espectro de masas: m/e: (CI). 140 (M-C_{5}H_{11})+; 128 (M-C_{2}H_{3}N_{4})+.
RMN 1H (D_{2}O, 300 MHz): 0,71 (t, 3H); 1,18 (m, 9H); 1,44, 1,60 (2m, 1H cada uno); 3,30 (t+m; 3H); 3,45 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 40
Hidrocloruro de (S)-2-(2-heptilamino)etano-5-tetrazol
A una suspensión de NaN_{3} (2,60 g, 40 mmoles) enfriada con hielo, en THF seco (20 ml), se añadió AlCl_{3} (1,36 g, 10 mmoles) en porciones en N_{2}, y se agitó durante 30 minutos. A la suspensión resultante se añadió una disolución de (S)-3-(2-heptilamino)propionitrilo (1,68 g, 10 mmoles) en THF (10 ml), y se agitó durante 2 horas a 0ºC, y después se puso a reflujo suavemente durante 24 horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se paralizó mediante adición cuidadosa de HCl (3 N, 15 ml), agua (5 ml), y las dos capas se separaron. La capa acuosa inferior se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml). La capa superior (orgánica) y los extractos orgánicos se combinaron y se secaron sobre Na_{2}SO_{4} después se llevaron hasta sequedad para dar un producto bruto (aceite, 1,36 g). El aceite se diluyó con éter (30 ml) y etanol (5 ml), se agitó durante dos horas, y se filtró para dar la sal de hidrocloruro (0,21 g, 9% de rendimiento global);
p.f. = 112-113ºC (no hay valor en la bibliografía).
Espectro de masas: m/e: (CI). 140 (M-C_{5}H_{11})+; 128 (M-C_{2}H_{3}N_{4})+.
RMN 1H (D_{2}O, 300 MHz): 0,72 (t, 3H); 1,20 (d, 3H); 1,15-1,35 (m, 6H); 1,45/1,62 (2m, 1H cada uno); 3,30 (t+m; 3H); 3,43 (m, 2H).
Análisis elemental: Calculado: %C = 48,47; %H = 8,95; %N = 28,27.
Encontrado: %C = 48,24; %H = 8,85; %N = 28,40.
Citas completas para las referencias citadas en la memoria descriptiva
1. Ansari, K. S., et al., Rescue of axotomized immature rat facial motoneurons by R(-)-deprenyl: stereospecificity and independence from monoamine oxidase inhibition. Journal of Neuroscience, 1993. 13: p. 4042-4053.
2. Davis, B. A., et al. Neurorescue by the optically active enantiomers of some aliphatic N-metilpropargylamines. Abstract, American Society for Neurochemistry. 1995. Santa Monica, CA.
3. Oh, C., et al., (-)-Deprenyl alters the survival of adult murine facial motoneurons after axotomy: Increases in vulnerable C57BL strain but decreases in motor neuron degeneration mutants. J. Neurosci. Res., 1994, 38: p. 64-74.
4. Paterson, I. A., B. A. Davis, y A. A. Boulton, Aliphatic propargylamines prevent hippocampal neuronal death induced by hypoxia-ischemia. J. Neurochem., 1997. 69 (Supp.): p. S137.
5. Paterson, L A., et al., (-)-Deprenyl reduces delayed neuronal death of hippocampal pyramidal cells. Neurosci. Biobehay. Rev., 1997. 21: p. 181-186.
6. Paterson, I. A., et al., R-Deprenyl and R-2-heptil-N-metilpropargylamine prevent apoptosis in cerebellar granule neurons induced by cytosine arabinoside but not low extracellular potassium. J. Neurochem., 1998. 98: p. 515-523.
7. Paterson, L A., et al., The anti-apoptotic effects of 2HM Pis due to a desmethyl metabolite. Society for Neuroscience Abstracts, 1997. 23 (parte 2): p. 2254 (#880,6).
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10. Tatton, W. G., et al., (-)-Deprenyl reduces PC12 cell apoptosis by inducing new protein synthesis. J. Neurochem., 1994. 63: p. 1572-1575.
11. Salo, P. T. y W. G. Tatton, Deprenyl reduces the death of motoneurons caused by axotomy. J. Neurosci. Res., 1992. 31: p. 394-400.
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22. Mazur, R. H., Absolute configuration of 1-metilalkylamines. J. Organic Chemistry, 1970. 35: p. 2050-2051.
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26. Loibner, H., A. Pruckner, y A. Stutz, Reductive metilation of amines. Tetrahedron Lett., 1984. 25: p. 2535-2536.
27. Dessi, F., et al., Cytosine arabinoside induces apoptosis in cerebellar neurons in culture. J. Neurochem., 1995. 64: p. 1980-1987.
28. Enokido, Y., et al., P53 involves cytosine arabinoside induced apoptosis in cultured cerebellar granule neurons. Neurosci. Lett., 1996. 203: p. 1-4.

Claims (16)

1. Un compuesto de la Fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
31 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
\quad
R_{1} es (CH_{2})_{m}CH_{3}, en el que m es 0 o un número entero en el intervalo de 1 a 16,
\quad
R_{2} = CH_{3},
\quad
R_{3} = H,
\quad
R_{4} = H o CH_{3},
\quad
n es 2,
\quad
X es carboxilo (COOH) o carbalcoxi (COOR_{5}), ciano (CN), ácido fosfónico (PO_{3}H_{2}), éster de fosfonato (PO_{3} [R_{5}]_{2}) o 5-tetrazol,
\quad
R_{5} es un alquilo inferior que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, y
\quad
R_{1}, R_{2} y R_{3} difieren entre sí de forma que el átomo de carbono al que están unidos es quiral, y el compuesto de Fórmula I es un enantiómero sustancialmente puro en la configuración R cuando X es COOH, COOR_{5}, CN o tetrazol, o un enantiómero sustancialmente puro en la configuración S cuando X es PO_{3}H_{2} o PO_{3}[R_{5}]_{2},
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de la Fórmula I según la reivindicación 1, en la que:
\quad
X es carboxilo (COOH), carbalcoxi (COOR_{5}), ciano (CN), o 5-tetrazol, y
\quad
R_{5} = alquilo inferior que tiene de 1 a 5 átomos de carbono,
como un enantiómero sustancialmente puro en la configuración R, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Un compuesto de la Fórmula I según la reivindicación 1, en la que:
\quad
X es ácido fosfónico (PO_{3}H_{2}) o éster de fosfonato (PO_{3}[R_{5}]_{2}), y
\quad
R_{5} = alquilo inferior que tiene de 1 a 5 átomos de carbono,
como un enantiómero sustancialmente puro en la configuración S, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que dicho compuesto de Fórmula I se selecciona del grupo que consiste en:
ácido (R)-3-(2-heptilamino)propiónico;
ácido (R)-3-(2-heptilmetilamino)propiónico;
(R)-3-(2-heptilamino)propionato de metilo;
(R)-3-(2-heptilmetilamino)propionato de metilo;
(R)-3-(2-Heptilamino)propionitrilo;
(R)-3-(2-Heptilmetilamino)propionitrilo; y
(R)-2-(2-Heptilamino)etano-5-tetrazol.
5. Un compuesto según la reivindicación 3, en el que dicho compuesto de Fórmula I se selecciona del grupo que consiste en:
ácido (S)-2-(2-heptilamino)etanofosfónico; y
ácido (S)-2-(2-heptilmetilamino)etanofosfónico.
6. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
ácido 3-(2-propilmetilamino)propiónico;
3-(1-hexilmetilamino)propionato de metilo;
3-(3-pentilamino)propionitrilo;
3-(3-pentilmetilamino)propionitrilo;
ácido 2-(2-propilamino)etanofosfónico; y
ácido 2-(2-propilmetilamino)etanofosfónico.
7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en forma de una sal de hidrocloruro.
8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que m es un número entero de 1 a 12.
9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que m es un número entero de 1 a 9.
10. Una composición para el tratamiento o prevención de una enfermedad en la que se produce la muerte celular mediante apoptosis, composición la cual comprende una cantidad eficaz de un compuesto que tiene la Fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9.
11. Un compuesto de la Fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, para uso en medicina.
12. Un uso de un compuesto de la Fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad en la que se produce la muerte celular mediante apoptosis.
13. Un uso de un compuesto seleccionado de:
ácido 3-(2-propilamino)propiónico;
ácido 3-(1-hexilamino)propiónico;
ácido 3-(2-propilmetilamino)propiónico;
ácido 3-(1-hexilmetilamino)propiónico;
ácido 2-(2-propilamino)etanofosfónico; y
ácido 2-(2-propilmetilamino)etanofosfónico.
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad en la que se produce la muerte celular mediante apoptosis.
14. Un uso según la reivindicación 12 ó 13, en el que la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en apoplejía, trauma cerebral, parálisis de Bell, lesión de la médula espinal, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pick, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington, esclerosis múltiple, miopatías cardíacas, nefropatía, retinopatía, complicaciones diabéticas, glaucoma, y neuropatías idiopáticas.
15. Un uso según una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un ser humano.
16. Un paquete comercial para el tratamiento o prevención de una enfermedad en la que se produce la muerte celular mediante apoptosis, comprendiendo dicho paquete una composición farmacéutica según la reivindicación 10, junto con instrucciones para su uso en el tratamiento o prevención de enfermedades en las que se produce la muerte celular por apoptosis.
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