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ES2292776T3 - Sintesis total de la galantamina, de sus analogos y de sus derivados. - Google Patents

Sintesis total de la galantamina, de sus analogos y de sus derivados. Download PDF

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ES2292776T3
ES2292776T3 ES02745535T ES02745535T ES2292776T3 ES 2292776 T3 ES2292776 T3 ES 2292776T3 ES 02745535 T ES02745535 T ES 02745535T ES 02745535 T ES02745535 T ES 02745535T ES 2292776 T3 ES2292776 T3 ES 2292776T3
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ES
Spain
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formula
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baselineskip
compound
compounds
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Expired - Lifetime
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ES02745535T
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English (en)
Inventor
Claude Thal
Catherine Guillou
Jean-Luc Beunard
Emmanuel Gras
Pierre Potier
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Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Original Assignee
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
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Abstract

Procedimiento de síntesis de compuestos de fórmula (1) ** ver fórmula** en la que R1 representa un átomo de hidrógeno, y R2 representa un grupo hidroxi, o bien R1 y R2 forman juntos = 0, R3, R4 y R5 representan, cada uno independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi (C1-C12), R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C12), un grupo -(CH2)nNR7R8 o un grupo -(CH2)nN+R7R8R9 en los que n = 1 a 12, R7 y R8 representan, cada uno independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno; un radical ciano; alquilo (C1-C4); alquil (C1-C4)-carbonilo, y R9 representa un átomo de hidrógeno, un radical ciano, alquilo (C1-C4), Z representa dos átomos de hidrógeno, o bien un átomo de oxígeno, y X representa un átomo de oxígeno, o bien un átomo de azufre, o bien un átomo de nitrógeno, o bien un grupo -SO, o bien un grupo -SO2, o bien un grupo -NR6 en el que R6 es como se define anteriormente o representa un grupo protector de amina, caracterizado porque comprende una etapa en la que se realiza la oxidación de una cetona Alfa, Beta-etilénica de fórmula (10) en espirodienona de fórmula (11),

Description

Síntesis total de la galantamina, de sus análogos y de sus derivados.
La presente invención se refiere a un procedimiento de síntesis de la galantamina, de sus análogos y de sus derivados, así como a los intermedios de síntesis correspondientes.
La (-)-galantamina de fórmula (A)
1
es un alcaloide aislado de la familia de las Amaryllidaceae que actúa como inhibidor competitivo, selectivo y reversible de la acetilcolinesterasa (Harvey A.L. (1995), Pharmac. Ther, 68, 113).
Se ha usado durante varios años en el tratamiento de la miastenia y en ciertas enfermedades neurológicas tales como la poliomielitis, como agente contra el curare y como agente parasimpaticomimético.
Sobre todo, este compuesto aumenta las funciones cognitivas de los enfermos que padecen Alzheimer, enfermedad caracterizada por daños de la neurotransmisión colinérgica (Weinstock M. (1999), CNS Drugs, 12, 307). Actualmente, la galantamina se comercializa para esta indicación en Austria y en Suecia, y debería serlo próximamente en los demás países de Europa y en los Estados Unidos de América.
La (-)-galantamina se puede extraer de diferentes fuentes vegetales, en particular a partir de Galanthus nivalis, G. narcissus, G. leucojum o G. crinium, pero en cantidades muy bajas, insuficientes para un uso comercial.
La síntesis de la galantamina se realizó por primera vez por Barton D.H.R et al. (J. Chem. Soc. (1962), 806), siendo la etapa clave de este procedimiento la ciclación oxidativa del fenol, cuyo rendimiento es sólo de 0,5%. Numerosos equipos han intentado mejorar los rendimientos de este procedimiento de síntesis para permitir su uso a escala industrial; así, Czollner L. et al. (Tetrahedron Letters (1998), 39; 2087) obtuvieron un rendimiento de 45 a 50%, y Krikorian et al. (Synthetic Communications (2000), 30 (16), 2833) unos rendimientos de 60%. Sin embargo, a pesar del aumento de estos rendimientos, estos procedimientos siguen siendo difíciles de realizar a escala industrial.
Varios equipos también han intentado realizar síntesis de la galantamina, de sus análogos y de sus derivados por vías no biomiméticas.
Así, el equipo de Ishisaki M. et al. (J.Org. Chem. (1993), 58, 3877) describe una síntesis mediante reacción homolítica de la licoramina, un alcaloide de la familia de la galantamina. Después de un análisis retrosintético de la licoramina (1,2-dihidrogalantamina), los autores muestran que el compuesto de estructura (B)
2
puede conducir sólo a la síntesis total de la licoramina, en 3 etapas con un rendimiento global de 13%. Por lo tanto, este intermedio no permite acceder a la galantamina.
La galantamina y sus derivados como la licoramina se caracterizan por la presencia de un carbono espiro cuaternario cuya creación resultó ser la etapa limitativa en la síntesis total.
Los inventores fueron los primeros en describir una nueva estrategia para formar este crítico carbono cuaternario de la licoramina (Gras E. et al., Tetrahedron Letters (1999), 40, 9243), usando una reacción intramolecular de Heck; sintetizaron el intermedio de fórmula (C)
3
a partir del cual prepararon la licoramina mediante introducción de un grupo amina, ciclación de Pictet-Spengler y una reducción mediante LiAIH_{4} en tetrahidrofurano según el método descrito por Ishisaki M. (referencia citada anteriormente).
Más recientemente, Trost B.M. et al. (J. Am. Chem. Soc. (2000), 122 (45), 11262) han descrito la primera síntesis enantioselectiva completa de la (-)-galantamina, que no usa el acoplamiento oxidativo del fenol: realizan una ciclación mediante una reacción intramolecular de Heck en presencia de un ligando bidentado de alquilfosfina, y de un catalizador de paladio.
Sin embargo, esta síntesis comprende 15 etapas, y el rendimiento global es de 1%.
Pilger C. et al. (Synlett (2000), 8, 1163) y Parsons P.J. et al. (Tetrahedron Letters, (2001), 42, 2209) han descrito asimismo nuevas vías de síntesis del esqueleto de la 3-desoxigalantamina, usando una reacción intramolecular selectiva de Heck como etapa principal. Este enfoque no permite la creación de la función alílica esencial para la actividad biológica.
Debido a la importancia del mercado de la galantamina, de sus derivados y de sus análogos, es totalmente indispensable implementar una síntesis fácil, rápida y económicamente viable.
Ahora bien, los inventores han descubierto de manera sorprendente, que usando un agente oxidante mezclado con un soporte obtenían, a partir del compuesto de fórmula (C) o de un análogo, la galantamina o sus derivados, en condiciones compatibles con un uso industrial.
La invención tiene asimismo por objeto un procedimiento de síntesis de los compuestos de fórmula (1)
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4
en la que
\quad
o bien R_{1} representa un átomo de hidrógeno, y R_{2} representa un grupo hidroxi, o bien R_{1} y R_{2} forman juntos =O,
\quad
R_{3}, R_{4} y R_{5} representan, cada uno independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi (C_{1}-C_{12}),
\quad
R_{6} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C_{1}-C_{12}), un grupo (CH^{2})_{n}NR_{7}R_{8} o un grupo -(CH_{2})_{n}N^{+}R_{7}R_{8}R_{9} en el que n = 1 a 12, R_{7} y R_{8} representan, cada uno independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno; un radical ciano; alquilo (C_{1}-C_{4}); y R_{9} representa un átomo de hidrógeno, un radical ciano,
\quad
Z representa dos átomos de hidrógeno, o bien un átomo de oxígeno, y
\quad
X representa un átomo de oxígeno, o bien un átomo de azufre, o bien un átomo de nitrógeno, o bien un grupo -SO, o bien un grupo -SO_{2}, o bien un grupo -NR_{6} en el que R_{6} es tal como se ha definido anteriormente, o representa un grupo protector de amina,
\quad
caracterizado porque comprende una etapa en la que se realiza la oxidación de una cetona \alpha,\beta-etilénica de fórmula (10)
5
\quad
en una espirodienona de fórmula (11),
6
En un modo de realización ventajoso del procedimiento, el soporte es una mezcla de sílice y de alúmina.
En un modo de realización particularmente ventajoso, la mezcla de sílice y de alúmina es una mezcla 50/50.
En un modo preferido de realización, la oxidación se realiza en presencia de anhídrido bencenoseleníco mezclado con un soporte, preferentemente inorgánico. A título de ejemplo, se pueden citar en particular los tamices moleculares cuyo tamaño está comprendido preferentemente entre 3 y 5 \ring{A}, y las mezclas sílice/alúmina.
Los compuestos de fórmula (1) son análogos y derivados de la galantamina, en particular análogos básicos de la galantamina, en los que el átomo de nitrógeno del anillo D es salificable, y los análogos que comprenden una función iminio en el anillo D, tales como los descritos en la solicitud internacional WO 97/03987, y en el artículo de Mary A. et al. (Bioorganic and Medicinal Chemistry (1998), 6, 1835). Estos compuestos poseen 3 carbonos asimétricos y, por lo tanto, pueden existir en forma de estereoisómeros puros o en mezcla. Preferentemente, el carbono 3 es de configuración \alpha tal como en la galantamina natural.
En un modo de realización ventajoso del procedimiento según la invención, se hacer reaccionar un derivado de fórmula (6)
7
en la que Hal representa un átomo de halógeno seleccionado de entre los átomos de bromo y de yodo, R_{3}, R_{4} y R_{5} son tales como se definen en la reivindicación 1, y R_{10} representa un grupo amina o un grupo hidroxi, con el ácido (1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)-acético de fórmula (7),
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8 
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se obtiene un compuesto de fórmula (8)
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9 
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que se cicla mediante una reacción intramolecular de Heck, para obtener un compuesto de fórmula (9)
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10 
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la reacción de ciclación se realiza en condiciones habituales conocidas por el experto en la materia, en particular en presencia de un catalizador de paladio o de un catalizador precursor de paladio 0, como, por ejemplo, tris(dibencilidenacetona)-dipaladio, y de derivados de alquilfosfina bidentados como, por ejemplo, 1,2-bis(difenilfosfino)etano (dppe) o 1,2-bis(diciclohexilfosfino)etano (dcpe), y en una mezcla de acetato de talio y de acetonitrilo o de dimetilacetamida; después, la función de dioxolano del compuesto de fórmula (9) se desprotege, por ejemplo en presencia de un aceptor de hidruro como, por ejemplo, tetrafluoroborato de trifenilcarbenio o hexafluorofosfato de trifenilcarbenio, para obtener la cetona \alpha,\beta-etilénica de fórmula (10)
11
que se oxida en presencia de anhídrido bencenoselenínico al que se le ha añadido una mezcla de sílice y de alúmina, preferentemente 50/50, para obtener un compuesto de fórmula (11)
12
en la que R_{3}, R_{4} y R_{5} y X son tal como se ha definido anteriormente; después, el grupo aminado se introduce en dicho compuesto de fórmula (11) mediante apertura de la lactona con una amina de fórmula NHR_{6} en la que R_{6} es tal como se define anteriormente; esta reacción se acompaña de una reacción de adición espontánea, de tipo Michael, del fenol intermedio generado, sobre la dienona para formar con un rendimiento cuantitativo la amida que corresponde a la fórmula (12)
13
en la que R_{3}, R_{4}, R_{6} y X son tal como se ha definido anteriormente.
Después, la amida de fórmula (12) se cicla, por ejemplo mediante una reacción de tipo Pictet-Spengler; dicha reacción puede realizarse en presencia de paraformaldehído y ácido trifluoroacético; se obtiene entonces un compuesto de fórmula (1a)
14
cuya reducción diastereoselectiva, por ejemplo mediante L-Selectride®, lleva al derivado correspondiente de fórmula (1b)
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15 
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reducido a su vez en condiciones habituales, para obtener el compuesto final correspondiente de fórmula (1c)
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16 
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Según otro modo de realización de la invención, en el caso en el que se quieren obtener compuestos de fórmula (1a) a (1c) ópticamente activos, entonces el compuesto (12) o (1a) se somete a un desdoblamiento en condiciones habituales conocidas por el experto en la materia, y se procede según las etapas descritas anteriormente.
En un modo de realización particularmente ventajoso de la invención, el procedimiento permite obtener la galantamina en forma de racemato o de sus isómeros ópticamente puros.
El procedimiento según la invención permite obtener la galantamina, sus análogos y sus derivados en un número de etapas razonable compatibles con un procedimiento industrial.
La invención tiene asimismo por objeto unos compuestos de fórmula (11) y (12)
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17 
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en las que R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y X son tal como se ha definido anteriormente, útiles como intermedios de síntesis.
\newpage
La invención tiene asimismo por objeto unos compuestos de fórmula (8) y (9)
18
en las que Hal, R_{3}, R_{4} y R_{5} son tal como se ha definido anteriormente, y X representa un átomo de azufre, un átomo de nitrógeno, un grupo -SO, un grupo -SO_{2}, un grupo -NR_{6} en el que R_{6} es tal como se ha definido anteriormente o representa un grupo protector de la amina.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1 Síntesis total de la galantamina 1.1 (1',4'-dioxa-espiro[4.5]dec-7'-en-8'-il)-acetato de 2-yodo-6-metoxi-fenilo (8)
19
Se añaden progresivamente 970 mg (5,05 mmoles; 2,10 eq.) de EDC en disolución en 30 ml de CH_{2}Cl_{2}, y después 308 mg (2,52 mmoles; 1,05 eq.) de dimetilaminopiridina en disolución en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} a 500 mg (2,52 mmoles; 1,05 eq.) de ácido (1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)-acético (7) en disolución en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC. El medio de reacción se agita durante 15 minutos a 0ºC, después se añaden 600 mg (2,4 mmoles; 1,00 eq.) de 2-yodo-6-metoxi-fenol (6) en disolución en 10 ml de CH_{2}Cl_{2}. Después de 5 horas de agitación a temperatura ambiente, el medio de reacción se hidroliza y se extrae con acetato de etilo (AcOEt). La fase orgánica se lava con una disolución acuosa saturada con cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (elución: Heptano/AcOEt: 7/3) para obtener 825 mg (80%) de (1',4'-dioxaespiro[4.5]dec-7'-en-8'-il)-acetato de 2-yodo-6-metoxi-fenilo (8) en forma de un aceite incoloro.
Análisis elemental: calculado para C_{17}H_{19}lO_{5}: C, 47,46; H, 4,45; 0, 18,59; medido: C, 47,34; H, 4,45; 0, 18,41 I.R. (CHCl_{3}) v (cm-^{1}): 1764 (C=O); 1586 (C=C); 1468 (Car-C); 1267 (Car-O); 1117 (C-O).
S.M. (I. E., m/z): 430 (M^{+}.); 250 (M^{+}. C_{10}H_{12}O_{3}); 180 (M^{+}.-C_{7}H_{7}lO_{2}).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta (ppm): 7,37 (1H, dd, J_{4-3} = 6,0, J_{4-5} = 3,0, H4); 6,95-6,90 (2H, m, H3, H5); 5,67 (1H, s amplio, H7'); 4,00 (4H, s, H2', H3'); 3,80 (3H, s, OCH_{3}); 3,32 (2H, s, CH2); 2,47-2,33 (4H, m, H6', H9'); 1,85 (2H, t, J = 6,4, H10').
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 75 MHz) \delta (ppm): 168,4 (C=O); 152,2 (C6); 141,7 (C1); 131,3 (C3); 130,1 (C8'); 128,2 (C5); 124,2 (C7'); 112,9 (C6); 107,4 (C5'); 92,4 (C2); 64,8 (C2', C3'); 56,2 (OCH3); 42,3 (CH2); 36,0 (C6'); 31,5 (C10'); 28,4 (C9').
1.2 8-metoxi-3,4,4a,8a-tetrahidro-1',4'-dioxaespirocromen-2-ona-[4,8']-dec-6'-eno (9)
20
Se calientan durante 30 minutos a 90ºC 39 mg (0,04 mmoles; 0,1 eq.) de tris(dibencilidenacetona)-dipaladio y 33 mg (0,08 mmoles; 0,2 eq.) de 1,2-bis(difenilfosfino)etano en disolución en 10 ml de MeCN. Entonces, se añaden al medio de reacción 117 mg (0,44 mmoles; 1,2 eq.) de acetato de talio y 160 mg (0,37 mmoles; 1,0 eq.) de (1',4'-dioxaespiro[4.5]dec-7'-en-8'-il)-acetato de 2-yodo-6-metoxi-fenilo (8). Después de 72 horas de agitación a 90ºC, el medio de reacción se filtra sobre celita, y se evapora a presión reducida. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (elución: Heptano/AcOEt: 7/3) del residuo obtenido da 12,5 mg (67%) de 8-metoxi-3,4,4a,8a-tetrahidro-1',4'-dioxaespirocromen-2-ona-[4,8']-dec-6'-eno (9) aislados en forma de un polvo blanco.
P.F.: 101ºC.
Análisis elemental: calculado para C_{17}H_{18}O_{5}: C, 67,54; H, 6,00; 0, 26,46; medido: C, 67,37; H, 6,05; 0, 26,46. S.M.H.R. (I.C., m/z): calculado para C_{17}H_{19}O_{5}^{+}: 303,11543; medido: 303,12277.
I.R. (CHCl_{3}) v (cm-^{1}): 1766 (C=O); 1583 (C=C); 1481 (CAR-C); 1233 (Car-O); 1090 (C-O).
S.M. (I.C., m/z): 303 (MH^{+}).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta (ppm): 7,08 (1H, dd, J_{6-5} = J_{6-7} = 8,0, H6); 6,91 (1H, dd, J_{7-6} = 8,0, J_{7-5} = 1,5, H7); 6,81 (1H, dd, J_{5-6} = 8,0, J_{5-7} = 1,5, H5); 5,94 (1H, d, J_{6'-7'} = 10,0, H6'); 5,68 (1H, d, J_{7'-6'} = 10,0, H7'); 4,05-3,97 (4H, m, H2', H3'); 3,90 (3H, s, OCH_{3}); 2,80 (1H, d, J_{gem} = 15,4, H3); 5,38 (1H, d, J_{gem} = 15,4, H3); 1,95-1,76 (4H, m, H9', H10').
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 50 MHz) \delta (ppm): 166, 7 (C2); 148,6 (C8); 140,1 (C8a); 134,8 (C6'); 131,4 (C7'); 128,6 (C4a); 124,1 (C5); 119,9 (C6) 112,4 (C7); 105,8 (C5'); 65,9 (C2', C3'); 60,1 (OCH3); 41,5 (C3); 39,0 (C4); 32,8 (C10'); 30,4 (C9').
\vskip1.000000\baselineskip
1.3 8-metoxi-3,4,4a,8a-tetrahidro-espiro-cromen-2-ona-[4,4']-ciclohex-2'-en-1'-ona (10)
21
Se añaden 1,21 g (3,68 mmoles; 1,0 eq.) de tetrafluoroborato de trifenilcarbenio a 1,10 g (3,68 mmoles; 1,0 eq.) de 8-metoxi-3,4,4a,8a-tetrahidro-1',4'-dioxaespiro-cromen-2-ona-[4,8']-dec-6'-eno (9) solubilizados en 50 ml de CH_{2}CL_{2} anhídro. Después de 1 hora de agitación a temperatura ambiente, el medio de reacción se hidroliza con agua, y después se extrae con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lava con una disolución acuosa saturada con cloruro de sodio, se seca sobre solfato de magnesio y se evapora al vacío. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (elución: Heptano/AcOEt: 8/2 y después 5/5) del residuo obtenido da 940 mg (100%) de 8-metoxi-3,4,4a,8a-tetrahidro-espiro-cromen-2-ona-[4,4']-ciclohex-2'-en-1'-ona (10) aislados en forma de un polvo blanco.
P.F.: 130ºC.
Análisis elemental: calculado para C_{15}H_{14}O_{4}: C, 69,76; H, 5,46; O, 24,78; medido: C, 69,53; H, 5,61; O, 24,76. I.R. (CHCl_{3}) v (cm-^{1}): 1770 (C=O); 1680 (O-C=0); 1585 (Car-C); 1480 (Car-C); 1248 (Car-O).
S.M. (I.C., m/z): 259 (MH^{+}).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta (ppm): 7,13 (1H, dd, J_{6-5} = J_{6-7} = 8,0, H6): 6,98 (1H, dd, J_{7-6} = 8,0, J_{7-5} =1,3, H7); 6, 75 (1H, dd, J_{5-6} = 8,0, J_{5-7} = 1,3, H5); 6,70 (1H, d, J_{3'-2'} = 10,1, H3'); 6,30 (1H, d, J_{2'-3'} = 10, 1, H2'); 3,92 (3H, s, OCH3); 2,93 (1H, d, J_{gem} = 15, 5, H3); 2,86 (1H, d, J_{gem} = 15,5, H3); 2,44 (2H, dd, J_{5'-6'} = 6,0, J_{gem} = 12, H5'); 2,19 (2H, dd, J_{6'-5'} = 6,0, H6').
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 75 MHz) \delta (ppm): 198,7 (C1'); 165,4 (C2); 150,1 (C3'); 148,9 (C8); 140,0 (C8a); 132,5 (C2'); 127,5 (C4a); 125,1 (C5); 118, 3 (C6); 112, 7 (C7); 56,3 (OCH3); 40,4 (C3); 39,2 (C4); 34,7 (C6'); 33,5 (C5').
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1.4 8-metoxi-3,4,4a,8a-tetrahidro-espiro-cromen-2-ona-[4,4']-ciclohex-2',5'-dien-1'-ona (11)
22
Se añaden 691 mg (1,92 mmoles; 4,0 eq.) de anhídrido bencenoselenínico a 125 mg (0,48 mmoles; 1,0 eq.) de 8-metoxi-3,4,4a,8a-tetrahidro-espiro-cromen-2-ona-[4,4']-ciclohex-2'-en-1'-ona (10) en disolución en 12 ml de clorobenceno anhídro que contiene 400 mg de sílice y 400 mg de alúmina. Después de 24 horas de agitación a reflujo, el medio de reacción se filtra sobre sinterizado, se aclara con MeOH y se evapora a presión reducida. El residuo se recoge en CH_{2}Cl_{2}, y después se lava mediante una disolución acuosa saturada con cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, y se evapora al vacío. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (elución: Heptato y después Heptano/AcOEt: 5/5) del residuo obtenido da 62 mg (50%) de 8-metoxi-3,4,4a,8a-tetrahidro-espiro-cromen-2-ona-[4,4']-ciclohex-2',5'-dien-1'-ona (11) aislados en forma de un polvo amarillo.
P.F.: 176-178ºC.
S.M.H.R. (I.C., m/z): calculado para C_{15}H_{13}O_{4}^{+}: 257,08139; medido: 257,08132.
I.R. (CHCl_{3}) v (cm-^{1}): 1776 (C=O cetona); 1671 (C=O lactona); 1631 (C=C); 1281 (Car-O); 1179 (C-O).
S.M. (I.C., m/z): 257 (MH^{+}); 238 (MH^{+}-H_{2}O); 229 (MH^{+}-CO).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta (ppm): 7,08 (1H, dd, J_{6-5} = J_{6-7} = 8,1, H6); 6,96 (1H, d, J_{7-6} = 8,1, H7); 6,89 (2H, d, J_{3'-2'} = J_{5'-6'} = 10,3, H3', H5'); 6,54 (1H, d, J_{5-6} = 8,1, H5); 6,39 (2H, d, J_{2'-3'} = J_{6'-5'} = 10,3, H2', H6'); 3,90 (3H, s, OCH_{3}); 2,90 (2H, s, H3).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 75 MHz) \delta (ppm): 184,5 (C1'): 164,6 (C2); 148,4 (C8); 148,1 (C3', C5'); 140,8 (C8a); 130,0 (C2', C6'); 125,4 (C6); 123,1 (C4a); 117,6 (C5); 113,0 (C7); 56,3 (OCH_{3}); 42,8 (C4); 38,5 (C3).
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1.5 4a,9b-Dihidro-6-metoxi-9b-{[N-metilamino)carbonil]metil}-dibenzofuran-3-ona (12)
23
Se añaden 0,13 ml (1,51 mmoles; 3,5 eq.) de metilamina en disolución (40%) en agua a 122 mg (0,43 mmoles; 1,0 eq.) de 8-metoxi-3,4,4a,8a-tetrahidro-espiro-cromen-2-ona-[4,4']-ciclohex-2',5'-dien-1'-ona (11) en disolución en 15 ml de tetrahidrofurano. Después de 20 minutos de agitación a temperatura ambiente, el medio de reacción se lava con una disolución acuosa saturada con cloruro de sodio, y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lava con una disolución acuosa saturada con cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora al vacío. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (elución: CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 95/5) del residuo obtenido da 137 mg (100%) de 4a,9b-dihidro-6-metoxi-9b-{[N-metilamino)carbonil]metil}-dibenzofuran-3-ona (12) aislados en forma de una pasta amarilla.
S.M.H.R. (I.C., m/z): calculado para C_{16}H_{18}NO_{4}^{+}: 288,12359; medido: 288,12350.
I.R. (CHCl_{3}) v (cm-^{1}): 3461 (N-H); 1680 (O=O cetona) (C=O amida); 1620 (C=C); 1282 (Car-O).
S.M. (I.E., m/z): 287 (M^{+}.); 214 (M^{+}. - C_{3}H_{6}NO).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta (ppm): 6,87 (3H, m, H7, H8, H9); 6,61 (1H, dd, J_{1-4a} = 1,8, J_{1-2} = 10,0, H1); 6,05 (1H, s amplio, NH); 5,98 (1H, d, J_{2-1} = 10,0, H2); 5,14: (1H, s amplio, H4a); 3,85 (3H, s, OCH_{3}); 3,16 (1H, dd, J_{4-4a} = 4,5, J_{gem} = 17,5, H4); 3,06 (1H, dd, J_{4-4a} = 2, 5, J_{gem} = 17,5, H4); 2,91 (2H, d, J_{gem} = 15,0, CH_{2}); 2,78 (3H, s, NCH_{3}); 2,76 (3H, s, NCH_{3}).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 75 MHz) \delta (ppm): 195,8 (C3); 169,4 (O=O); 147,3 (C1); 146,8 (C6); 145,0 (C9a); 131,8 (C5a); 127,0 (C2); 122,4 (Car); 115,0 (Car); 112, 5 (Car); 86,2 (C4a); 56,0 (OCH3); 47,7 (C9b); 43,4 (CH2); 38,7 (C4); 26,4 (NCH_{3}).
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1.6 (\pm)-11-oxo-narwedina o (\pm)-6-metoxi-10-metil-galantam-1-en-3,11-diona (la)
24
Se añaden 38 mg (1,26 mmoles; 4,0 eq.) de paraformaldehído y 0,3 ml (3,93 mmoles; 12,5 eq.) de ácido trifluoroacético a 90 mg (0,31 mmoles; 1,0 eq.) de 4a,9b-dihidro-6-metoxi-9b-{[N-metilamino)carbonil]metil}-dibenzofuran-3-ona (12) en disolución en 10 ml de 1,2-dicloroetano. Después de 20 horas de agitación a 60ºC, el medio de reacción se lava con una disolución acuosa saturada en hidrogenocarbonato de sodio, y se extrae mediante CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lava con una disolución acuosa saturada con cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora al vacío. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (elución: CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 95/5) del residuo obtenido da 59 mg (63%) de (\pm)-11-oxo-narwedina (13) aislados en forma de una pasta incolora.
S.M.H.R. (I.C., m/z): calculado para C_{17}H_{17}NO_{4}^{+}: 300,12359; medido: 300,12366.
I.R. (CHCl_{3}) v (cm-^{1}): 1723 (C=O cetona); 1680 (C=O amida); 1641 (C=C); 1509 (Car-C); 1285 (Car-O).
S.M. (I.C., m/z): 300 (MH^{+}).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta (ppm): 6,75 (2H, s, H7, H8); 6,39 (1H, dd, J_{1-4a} = 2,7, J_{1-2} = 10,2, H1); 6,06 (1H, d, J_{2-1} = 10,2, H2); 4,85 (1H, d, J_{4a-4} = 2, 7, H4a); 4,51 (1H, d, J_{gem} = 16,2, H9); 4,41 (1H, d, J_{gem} = 16,2, H9); 3,86 (3H, s, OCH_{3}); 3,17.(1H, dd, J_{4-4a} = 2,7, J_{gem} = 17,7, H4); 3,06 (3H, s, NCH_{3}); 3,03 (1H, d, J_{gem} = 13,8, H12); 2,96 (1H, d, J_{gem} = 13,8, H12); 2,83 (1H, dd, J_{4-4a} = 2,7, J_{gem} = 17,7, H4).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 75 MHz) \delta (ppm): 193,7 (C3); 170,1 (C11); 147,6 (C6); 144,8 (C1, C5a); 129,8 (C12b); 127, 7 (C2); 124,9 (C8a); 120,3 (Car); 112,7 (Car); 87,1 (C4a); 56,3 (OCH_{3}); 51,9 (C9); 43,8 (C12a); 40,5 (C12); 36,4 (C4); 36,0 (NCH_{3}).
1.7 (\pm)-11-oxo-galantamina o (\pm)-6-metoxi-10-metil-galantam-1-en-3\alpha-ol-11-ona (1b) 
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25
Se añaden 0,10 ml (0,10 mmoles; 1,5 eq.) de L-sélectride® en disolución (1M) en THF a 20 mg (0,07 mmoles; 1,0 eq.) de (\pm)-11-oxo-narwedina (13) en disolución en 2 ml de THF. Después de 1 hora de agitación a -78ºC, el medio de reacción se paraliza con metanol, y después se evapora a presión reducida. El residuo se recoge en AcOEt y se lava con una disolución acuosa saturada de carbonato de sodio. La fase orgánica se lava con una disolución acuosa saturada con cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora al vacío. La purificación mediante placa preparativa (elución: CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 95/5) del residuo obtenido da 18,5 mg (93%) de (\pm)-10-oxo-galantamina (14) aislados en forma de un polvo blanco.
P.F.: 191-192ºC.
S.M.H.R. (I.C., m/z): calculado para C_{17}H_{2O}NO_{4}^{+}: 302,13924; medido: 302,13923.
I.R. (CHCl_{3}) v (cm-^{1}): 3557 (O-H); 1641 (C=O) (C=C); 1509 (Car-C); 1284 (Car-O).
S.M. (I.C., m/z): 302 (MH^{+}); 284 (M^{+}-OH); 258 (M^{+}-C_{2}H_{5}N).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta (ppm): 6,72 (2H, s, H7, H8); 6,04 (1H, dd, J_{2-3} = 5,4, J_{2-1} = 10,2, H2); 5,51 (1H, d, J_{1-2} = 10, 2, H1); 4,76 (1H, t amplio, J_{4a-4} = 1,8, H4a); 4,46 (1H, d, J_{gem} = 15,9, H9); 4,34 (1H, d, J_{gem} = 15,9, H9); 4,17 (1H, t amplio, J_{3-2} = 5, 4, H3); 3,87 (3H, s, OCH_{3}); 3,04 (3H, s, NCH_{3}); 2, 81 (1H, d, J_{gem} = 14,1, H12) 2,74 (1H, d, J_{gem} = 14, 1, H12); 2,68 (1H, dd, J_{4-3} = 3,6, J_{gem} = 15, 9, H4); 2,40 (1H, s amplio, OH); 2,11 (1H, ddd, J_{4-4a} = 1.
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 75 MHz) \delta (ppm): 171,0 (C11); 146,7 (C6); 144,9 (C5a); 132,2 (C12b); 128,4 (C1, C2); 125,2 (C8a); 120,2 (Car); 112,1 (Car); 112,1 (Car); 88,4 (C4a); 61,6 (C3); 56,2 (OCH_{3}); 52,1 (C9); 43,4 (C12a); 41,6 (C12); 36,0 (NCH_{3}); 29,3 (C4).
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1.8 (\pm)-galantamina (1c)
26
Se añaden gota a gota, a 0ºC, 9 mg (0,06 mmoles; 1,0 eq.) de (\pm)-11-oxo-galantamina (1c) solubilizados en 5 ml de DME a 6 mg (0,15 mmoles; 5,5 eq.) de hidruro de litio y de aluminio en suspensión en 5 ml de DME. Después de 12 horas de agitación a 50ºC, el medio de reacción se paraliza mediante una disolución de ditionito de sodio al 10%, y después se filtra sobre celita (elución con cloroformo). El filtrado obtenido se lava con una disolución acuosa de ditionito de sodio al 10%, y se extrae con cloroformo. La fase orgánica se lava con una disolución acuosa saturada con cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora al vacío. La purificación mediante placa preparativa (elución: CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 90/10) del residuo obtenido da 7 mg (80%) de (\pm)-galantamina (1c) aislados en forma de un polvo blanco.
I.R. (CHCl_{3}) v (cm-^{1}): 3562 (O-H); 1626 (C=C); 1599 (Car-C); 1508 (Car-C); 1280 (Car-O).
S.M. (I.C., m/z): 287 (M^{+}.); 270 (M^{+}.-OH); 244 (M^{+}.-C_{2}H_{5}N); 230 (M+.-C_{3}H_{7}N); 216 (M^{+}. -C_{4}H_{9}N).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 250 MHz) \delta (ppm): 6,67 (1H, d, J_{1-2} = 8,3, Har); 6,63 (1H, d, J_{1-2} = 8,3, Har); 6,07 (1H, dd, J_{1-3} = 1,0, J_{1-2} = 10, 3, H1); 6,01 (1H, dd, J_{2-3} = 4,3, J_{2-1} = 10,3, H2); 4,62 (1H, s amplio, H4a); 4,14 (1H, t amplio, J = 5,0, H3); 4,11 (1H, d, J_{gem} = 15,3, H9); 3,84 (3H, S, OCH_{3}); 3,70 (1H, d, J_{gem} = 15,3, H9); 3,30 (1H, td, J_{11-12} = 1,5, J_{gem} = 14,3; H11); 3,07 (1H, dt, J_{11-12} = 3,5, J_{gem} = 14,3, H11); 2,69 (1H, dt, J_{4-4a} = 2, 0, J_{gem} = 15, 8, H4); 2,48 (1H, s amplio, OH); 2,41 (3H, s, NCH_{3}); 2, 12 (1H, dd, J_{12-11} = 3,5, J_{gem} = 13,5, H12); 2,01 (1H, ddd, J_{4-4a} = 2, 0, J_{4-3} = 5,0, J_{gem} = 15,8, H4); 1,59 (1H, ddd, J_{12-11} = 1,5, J_{12-11} = 3,5, J_{gem} = 13,5, H9).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 75 MHz) \delta (ppm): 146,0 (C6); 144,3 (C5a); 133,2 (C12b); 129,2 (C8a); 127,8 (C1); 127,0 (C2); 122,3 (C8); 111, 4 (C7); 88,9 (C4a); 62,2 (C3); 60,6 (C9); 56,1 (OCH_{3}); 53,9 (C11); 48,3 (C12a); 42,0 (NCH3); 33,8 (C12); 30,1 (C4).
Ejemplo 2 Síntesis total de azagalantamina 2.1 2-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)-N-(2'-yodo-6'-metoxi-fenil)-acetamida (16)
27
Se añaden yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio (1,46 g; 5,73 mmoles; 2 eq.) y trietilamina (3,98 ml; 28,65 mmoles; 10 eq.) a una disolución de ácido (1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)acético (567 mg; 2,86 mmoles; 1eq.) (7) y de 2-yodo-6-metoxianilina (1 g; 2,86 mmoles; 1 eq.) en diclorometano anhídro (30 ml). El medio de reacción se lleva a reflujo durante 20 horas. Después del enfriamiento y de la acidificación con una disolución de HCl 1N hasta pH = 5-6, la mezcla se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas se lavan con una disolución acuosa saturada con cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan al vacío. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: heptano/acetado de etilo 4/6) da 1,10 g de 2-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)-N-(2'-yodo-6'-metoxi-fenil)-acetamida (16) en forma de una espuma amarilla (rendimiento: 90%).
Análisis elemental calculado para C_{17}H_{20}INO_{4} (P.M.: 429,25) C: 47, 57; H: 4,70; N: 3, 26; O: 14, 91; medido C: 47,39; H: 4,59; N: 3,01; O: 15,16.
I.R. (CHCl_{3}) v (cm-^{1}): 3382 (N-H); 1687 (C=O).
S.M. (E.S.) m/z: 429,8 [M+H]^{+}.
R.M.N. ^{1}H (CDCl_{3}; 300 MHz) \delta (ppm): 7,43 (dd, J = 8,0, J = 1,2; 1H; H3'); 7,18 (s amplio; 1H; NH); 6,98 (t, J = 8,0; 1H; H4'); 6,91 (dd, J = 8,0, J = 1,2; 1H; H5'); 5,72 (sI; 1H; H4); 3,99 (s; 4H; Hdioxolano); 3,80 (s; 3H; OCH_{3}); 3,15 (s; 2H; H2); 2,45 (s amplio; 1H; H8); 2,37 (s amplio; 1H; H5); 2,37 (s amplio; 2H; H6); 1,85 (t, J = 6,4; 2H; H7).
R.M.N. ^{13}C (CDCl_{3}; 62,9 MHz) \delta (ppm): 169,2 (C(O)NH); 155,5 (C6'); 132,9 (C1'); 130,8 (C3'); 129,6 (C4'); 128,1 (C8); 124,9 (C7); 111, 7 (C5'); 107,7 (C5); 99,8 (C2'); 64,8 (Cdioxolano); 56,1 (OCH_{3}); 45,7 (C2); 35,9 (C6); 38,2 (C4); 35,0 (C3).
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2.2 2-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)-N-(2'-yodo-6'-metoxifenil)-N-metil-acetamida (17)
28
Se añaden gota a gota a 0ºC una suspensión de NaH (263 mg; 10,98 mmoles; 2,5 eq.) en THF anhídro (120 ml) a una disolución de 2-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)-N-(2'-yodo-6'-metoxi-fenil)-acetamida (16) (1,88 g; 4,39 mmoles; 1 eq.) en 150 ml de tetrahidrofurano (THF) anhídro. Después de 15 minutos, el medio de reacción se deja volver a temperatura ambiente, y se añade sulfato de dimetilo (1,04 ml; 0,2 mmoles; 2,5 eq.). El medio de reacción se mantiene con agitación a temperatura ambiente durante 2 horas, y después se detiene la reacción mediante adición de una disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio saturada. Después de la extracción con éter, las fases orgánicas se lavan mediante una disolución acuosa saturada con cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan al vacío. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: Heptano/acetato de etilo 4/6) del residuo obtenido permite obtener 26,9 mg del producto 2-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)-N-(2'-yodo-6'-metoxi-fenil)-N-metil-acetamida (17) en forma de un aceite incoloro (rendimiento: 86%). El espectro de RMN 1H revela que se trata de una mezcla de dos rotámeros en una proporción de aproximadamente 1:4.
Análisis elemental calculado para C_{18}H_{22}lNO_{4} (P.M.; 443,28) C: 48,77; H: 5,00; medido: C 48,98; H: 4,88. I.R. (CHCl_{3}) v (cm-^{1}):1652 (C=O); 1602 (C=C).
S.M. (E.S.) m/z: 443,9 [M+H]^{+}.
R.M.N. ^{1}H (CDCl_{3}; 300 MHz) \delta (ppm) para el rotámero mayoritario: 7,44 (dd, J = 8,0, J = 1,3; 1H; H3'); 7,01 (t, J = 8,0; 1H; H4'); 6,90 (dd, J = 8,0, J = 1,3; 1H; H5'); 5,06 (s amplio; 1H; H7); 3,94 (s; 4H; Hdioxolano); 3,81 (s; 3H; OCH_{3}); 3,08 (s; 3H; NCH3); 2,73-2,65 (sistema AB, Jab = 15,0; 2H; H2a y H2b); 2,21 (s amplio; 2H; H3); 2,19 (s amplio; 2H; H6); 1,78 (m; 2H; H4).
R.M.N. ^{13}C (CDCl_{3}; 75,4 MHz) \delta (ppm) para el rotámero mayoritario: 171,3 (C(O)NMe); 156,3 (C6'); 134,8 (C1'); 131,1 (C8); 131,0 (C3'); 130,7 (C4'); 122,5 (C7); 111,7 (C5'); 107,9 (C5); 101,7 (C2'); 64,3 (Cdioxolano); 55,9 (OCH3); 42,2 (C2); 35,8 (C6); 34,5 (NCH_{3}); 31,0 (C4); 27,5 (C3).
\vskip1.000000\baselineskip
2.3 8-metoxi-1-metil-3,9',10'-dihidro-1H-1',4'-dioxaespiro-quinolin-2-ona-[4.8']-dec-6'-eno (18)
29
Se mantiene con agitación a temperatura ambiente durante 15 minutos una disolución de tris(dibencilidenacetona)dipaladio (36,8 mg; 0,04 mmoles; 0,05 eq.) y de 1,2-bis(difenilfosfino)etano (32,1 mg; 0,08 mmoles; 0,1 eq.) en dimetilacetamida anhidra (10 ml). Se añade entonces gota a gota una disolución de 2-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)-N-(2'-yodo-6'-metoxi-fenil)-N-metil-acetamida (17) (357 mg; 0,81 mmoles; 1 eq.) y 1,2,2,6,6-pentametilpiperidina (582 \mul; 3,22 mmoles; 4 eq.) en dimetilacetamida anhidra (30 ml), y el medio de reacción se lleva hasta 110ºC durante 23 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, de añadir una disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio saturada, y de extraer con acetato de etilo, las fases orgánicas se lavan mediante una disolución acuosa saturada con cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan al vacío. Después de la purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo 4/6) se obtienen 15,0 mg del producto 8-metoxi-1-metil-3,9',10'-dihidro-1H-1',4'-dioxaespiro-quinolin-2-ona-[4.8']-dec-6'-eno (18) en forma de un aceite amarillo pálido (rendimiento: 80%).
S.M.H.R (I.C., m/z): calculado para C_{18}H_{21}NO_{4}^{+}: 315,15; medido: 315,14794.
I.R. (CHC_{13}) v (cm-^{1}): 1659 (C=Olactama).
S.M. (E.S.) m/z: 316,2 [M+H]^{+}; 338,2 [M+Na]^{+}.
R.M.N. ^{1}H (CDCl_{3}; 300 MHz) \delta (ppm): 7,04 (t, J = 8, 0; 1H; H6); 6,88 (dd, J = 8,0, J = 1,3; 1H; H5); 6,82 (dd, J = 8,0, J = 1, 3; 1H; H7); 5,88 (d, J = 10,0; 1H; H6') 5,62 (d, J = 10,0; 1H; H7'); 4,03-3,90 (m; 4H; Hdioxolano); 3,85 (s; 3H; OCH3); 3,39 (s; 3H; NCH_{3}); 2,58-2,48 (sistema AB, Jab = 15,0; 2H; H3a y H3b); 1,85-1,73 (m; 4H; H9' y H10').
R.M.N. ^{13}C (CDCl_{3}; 75,4 MHz) \delta (ppm): 170,1 (C(O)NMe); 150,4 (C8); 136,2 (C7'); 135,0 (C8a); 130,5 (06'); 130,2 (C4a); 124,8 (C6); 119,4 (C5); 112,4 (C7); 105,3 (C5'); 64,8 y 64,6 (Cdioxolano); 56,2 (OCH_{3}); 44,0 (C3); 39, 2 (C4); 34,7 (NCH_{3}); 30,4 y 30,0 (C9' y C10').
2.4 8-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona-[4.4']-ciclohex-5'-en-1'-ona (19)
30
Se añaden 1,15 g (3,49 mmoles; 1,0 eq.) de tetrafluoroborato de trifenilcarbenio a 1,10 g (3,49 mmoles; 1,0 eq.) de 8-metoxi-1-metil-3,9',10'-dihidro-1H-1',4'-dioxaespiro-quinolin-2-ona-[4.8']-dec-6'-eno (18) solubilizado en 60 ml de CH_{2}Cl_{2} anhídro. Después de 1 hora de agitación a temperatura ambiente, el medio de reacción se hidroliza con agua, y después se extrae con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lava mediante una disolución acuosa saturada con cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora al vacío. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (elusión: Heptano/AcOEt: 4/6) del residuo obtenido da 898,5 mg de 8-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona-[4.4']-ciclohex-5'-en-1'-ona (19) aislados en forma de una espuma amarilla (rendimiento: 95%).
S.M.H.R. (I.C., m/z): calculado para C_{16}H_{17}NO_{3}^{+}: 271,12; medido: 271,12114.
I.R. (CHCl_{3}) v (cm-^{1}): 3000 (C-H); 1677 (C=Oamida; C=Oenona); 1370 (C=C); 1262 (C-OMe); 1086 (C-H.Ar).
S.M. (I.E.) m/z: 271 [M^{+}].
R.M.N. ^{1}H (CDCl_{3}; 250 MHz) \delta (ppm): 7,08 (q; J = 8;4; J = 7,6; 1H: H6); 6,96 (q; J = 8,4; J = 1, 4; 1 H; H5); 6, 77 (q; J = 7,6; J = 1,4; 1H; H7); 6,63 (d; J = 10,2; 1H; H5'); 3,88 (s; 3H; OCH3); 3,42 (s; 3H; NCH3); 2,68 (sistema AB; 2H, H3a y H3b; Jab = 15,1); 2,43 (m; 2H; H3'); 2,10 (t; J = 6,9; 2H; H2').
R.M.N. ^{13}C (CDCl_{3}; 75,4 MHz) \delta (ppm): 198,8 (C1'); 169,0 (C2); 152, 4 (C5'); 150,6 (C8); 132,6 (C8a); 131,1 (C6'); 130,1 (C4a); 125,1 (C6); 118, 5 (C7); 112, 8 (C5); 56,1 (OCH_{3}); 43,0 (C3); 39,8 (C4); 34,7 (NCH_{3}); 33,8 (C2'); 31,5 (C3').
\vskip1.000000\baselineskip
2.5 8-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona-[4.4']-ciclohex-2',5'-dien-1'-ona (20)
31
Se añaden 637 mg (1,77 mmoles; 4,0 eq.) de anhídrido bencenoselínico a 120 mg (0,44 mmoles; 1,0 eq.) de 8-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona-[4.4']-ciclohex-5'-en-1'-ona (19) en disolución en 10 ml de clorobenceno que contiene 400 mg de alúmina y 400 mg de sílice. Después de 24 horas de agitación a reflujo, el medio de reacción se filtra sobre sinterizado, se lava con MeOH y se evapora a presión reducida. El residuo se recoge y se extrae con CH_{2}Cl_{2}, estando la fase acuosa saturada con cloruro de sodio. La fase orgánica se lava mediante una disolución acuosa saturada con cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora al vacío. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (elución: Heptano/Acetato de etilo: 3,5/6,5) del residuo obtenido da 73 mg de 8-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona-[4.4']-ciclohex-2',5'-dien-1'-ona (20) aislados en forma de una espuma amarilla (rendimiento: 61%).
Análisis elemental calculado para C_{16}H_{15}NO_{3} (P.M.: 269) C: 71,36; H: 5,61; N: 5,20; O: 17,82; medido: C: 69,33; H: 5,58; N: 5,19; O: 17,38.
I.R. (CHCl_{3}) v (cm-^{1}): 2962 (C-H); 1669 (C=O_{amida}; C=O_{dienona}); 1600 (O=O); 1370 (C-N); 1261 (C-OCH_{3}); 1097 (C-H.Ar).
S.M. (I.E.) m/z. 269 [M^{+}].
R.M.N. ^{1}H(CDCl_{3}; 300 MHz) \delta (ppm): 7,06 (q; J = 7,9; J = 8,1; 1H; H6); 6,95 (q; J = 8,3; J = 1,3; 1H;H7); 6,89 (d; J = 9,8; 2H; H3' y H5'): 6, 65 (q; J = 1,0; J = 7,6; 1H; H5); 6,37 (d; J = 9,8; 2H; H2' y H6'); 3,88 (s; 3H; OCH_{3}); 3,47 (s; 3H; NCH_{3}); 2,70 (s; 2H; H3).
R.M.N. ^{13}C (CDCl_{3}; 75,4 MHz) \delta (ppm): 185,0 (C1'); 168,2 (C2'); 150,4 (C8); 149,0 (C3'/C5'): 130,4 (C4a); 129,8 (C2'/06'); 129,3 (C8a); 125,5 (C6); 118,2 (05); 113,3 (C7); 56,0 (00H_{3}); 43,5 (C3); 34,7 (NCH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
2.6 (\pm)-11-oxo-azanarwedina (21)
Este compuesto se prepara a partir de 8-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona-[4.4']-ciclohex-2',5'-dien-1'-ona (20) según el modo de preparación descrito en las etapas 1.5 y 1.6 del ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
2.7 (\pm)azagalantamina (22)
Este compuesto se obtiene a partir de (21) según el modo de realización descrito en las etapas 1.7 y 1.8 del ejemplo 1.

Claims (13)

1. Procedimiento de síntesis de compuestos de fórmula (1)
32
en la que
\quad
R_{1} representa un átomo de hidrógeno, y R_{2} representa un grupo hidroxi, o bien R_{1} y R_{2} forman juntos = 0,
\quad
R_{3}, R_{4} y R_{5} representan, cada uno independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi (C_{1}-C_{12}),
\quad
R_{6} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C_{1}-C_{12}), un grupo -(CH^{2})_{n}NR_{7}R_{8} o un grupo -(CH_{2})_{n}N^{+}R_{7}R_{8}R_{9} en los que n = 1 a 12, R_{7} y R_{8} representan, cada uno independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno; un radical ciano; alquilo (C_{1}-C_{4}); alquil (C_{1}-C_{4})-carbonilo, y R_{9} representa un átomo de hidrógeno, un radical ciano, alquilo (C_{1}-C_{4}),
\quad
Z representa dos átomos de hidrógeno, o bien un átomo de oxígeno, y
\quad
X representa un átomo de oxígeno, o bien un átomo de azufre, o bien un átomo de nitrógeno, o bien un grupo -SO, o bien un grupo -SO_{2}, o bien un grupo -NR_{6} en el que R_{6} es como se define anteriormente o representa un grupo protector de amina,
\quad
caracterizado porque comprende una etapa en la que se realiza la oxidación de una cetona \alpha,\beta-etilénica de fórmula (10)
33
\quad
en espirodienona de fórmula (11),
34 
\newpage
2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la oxidación se realiza en presencia de anhídrido bencenoselenínico mezclado con un soporte, preferentemente inorgánico.
3. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque el soporte se selecciona de entre el grupo que comprende los tamices moleculares y las mezclas de sílice y de alúmina.
4. Procedimiento según la reivindicación 3, caracterizado porque la mezcla de sílice y de alúmina es una mezcla 50/50.
5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque se hace reaccionar un derivado de fórmula (6)
\vskip1.000000\baselineskip
35 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Hal representa un átomo de halógeno seleccionado de entre los átomos de bromo y de yodo, R_{3}, R_{4} y R_{5} son tal como se definen en la reivindicación 1, y R_{10} representa un grupo amina o un grupo hidroxi, con el ácido (1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)-acético de fórmula (7),
\vskip1.000000\baselineskip
36 
\vskip1.000000\baselineskip
y se obtiene un compuesto de fórmula (8)
\vskip1.000000\baselineskip
37 
\newpage
que se cicla mediante una reacción intramolecular de Heck, para obtener un compuesto de fórmula (9)
38
en presencia de un catalizador de paladio o precursor de paladio 0, y de ligandos bidentados de alquilfosfina en un disolvente, y después se desprotege la función dioxolánica del compuesto de fórmula (9) para obtener la cetona \alpha,\beta-etilénica de fórmula (10)
39
que se oxida en presencia de anhídrido bencenoselenínico, al que se le ha añadido una mezcla de sílice y de alúmina 50/50 y se obtiene un compuesto de fórmula (11)
40
en la que se hace reaccionar una amina de fórmula NHR_{6}, en la que R_{6} es tal como se define en la reivindicación 1, y se obtiene, mediante apertura de la lactona, la amida correspondiente de fórmula (12)
41
que se cicla para obtener un compuesto de fórmula (1a)
\vskip1.000000\baselineskip
42 
\vskip1.000000\baselineskip
que se somete eventualmente a una reducción diastereoselectiva para obtener el derivado correspondiente de fórmula (1b)
\vskip1.000000\baselineskip
43 
\vskip1.000000\baselineskip
de la que, si se desea, se puede reducir asimismo la función amida para obtener un compuesto de fórmula (1c).
\vskip1.000000\baselineskip
44 
\vskip1.000000\baselineskip
6. Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado porque se realiza el desdoblamiento del compuesto de fórmula (12), y después se continúa la síntesis y se obtienen los compuestos de fórmula (1a) a (1c) en sus formas ópticamente activas.
7. Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado porque se realiza el desdoblamiento del compuesto de fórmula (1a), y después se continúa la síntesis, y se obtienen los compuestos de fórmula (1b) a (1c) en sus formas ópticamente activas.
8. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque se prepara la galantamina en forma de racemato o de sus isómeros ópticamente puros.
\newpage
9. Compuestos de fórmulas (11) y (12)
45
en las que R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y X son tal como se definen en la reivindicación 1, útiles como intermedios de síntesis en un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
10. Compuestos según la reivindicación 9, caracterizados porque R_{3}=OCH_{3}, R_{4}=R_{5}=H y X=O, NH o N-CH_{3}.
11. Compuestos de fórmulas (8) y (9)
46
en las que Hal, R_{3}, R_{4} y R_{5} son tal como se definen en la reivindicación 1, y X representa un átomo de azufre, o bien un átomo de nitrógeno, o bien un grupo -SO, o bien un grupo -SO_{2}, o bien un grupo -NR_{6}, en el que R_{6} es tal como se define en la reivindicación 1 o representa un grupo protector de amina.
12. Compuestos según la reivindicación 11, caracterizados porque Hal=I, R_{3}=OCH_{3}, R_{4}=R_{5}=H y X=NH o N-CH_{3}.
13. Compuestos seleccionados de entre
47
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