ES2292775T3 - Formulaciones de liberacion prolongada de oximorfona. - Google Patents
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Abstract
Una formulación de liberación prolongada que comprende oximorfona o una de sus sales farmacéuticamente aceptable y un sistema de producción de liberación prolongada, en la que el sistema de producción de liberación prolongada comprende al menos un compuesto hidrófilo, al menos un agente de reticulación y al menos un diluyente farmacéutico, en la que el al menos un compuesto hidrófilo comprende una goma de un heteropolisacárido y el al menos un agente de reticulación comprende una goma de un homopolisacárido.
Description
Formulaciones de liberación prolongada de
oximorfona.
Esta solicitud reivindica prioridad para la
Solicitud Provisional de EE.UU. No. 60/329.426, presentada el 15 de
Octubre de 2001, la Solicitud Provisional de EE.UU. No. 60/329.352,
presentada el 15 de Octubre de 2001, y para la Solicitud Provisional
de EE.UU. No. 60/303.357, presentada el 6 de Julio de 2001.
La invención proporciona formulaciones de
liberación prolongada de oximorfona y sus sales farmacéuticamente
aceptables; métodos de preparación de las formulaciones de
liberación prolongada de oximorfona y sus sales farmacéuticamente
aceptables; y métodos de uso de las formulaciones de liberación
prolongada de oximorfona y sus sales farmacéuticamente aceptables,
para tratar pacientes aquejados de dolor.
El dolor es el síntoma más frecuentemente
indicado y es un problema clínico común con el que se enfrentan los
clínicos. Muchos millones de personas en los Estados Unidos están
aquejados de dolor intenso que está subtratado crónicamente o que
está inapropiadamente tratado. La utilidad clínica de las
propiedades analgésicas de los opioides ha sido reconocida durante
cientos de años y sus derivados han sido extensamente utilizados
para la analgesia durante décadas en una diversidad de estados
clínicos del dolor.
La oximorfona.HCl (hidrocloruro de
14-hidroxidihidromorfinona) es un agonista opioide
semisintético, derivado del fenantreno, que se usa para el
tratamiento del dolor agudo y crónico, con eficacia analgésica
comparable a la de otros analgésicos opioides.
La oximorfona se comercializa corrientemente en
forma de inyección (1 mg/ml en ampollas de 1 ml; 1,5 mg/ml en
ampollas de 1 ml; 1,5 mg/ml en viales multidosis de 10 ml) para
administrar por vía intramuscular, subcutánea e intravenosa, y en
forma de supositorios de 5 mg para administración rectal. En una
ocasión, fue comercializada una formulación de oximorfona.HCl en
forma de comprimidos de liberación inmediata para administrar por
vía oral, conteniendo 10 mg. La oximorfona.HCl es metabolizada
principalmente en el hígado y sufre conjugación con el ácido
glucurónico y reducción a los epímeros 6 alfa- y
beta-hidroxi.
Un objetivo importante de la terapia analgésica
es conseguir el alivio continuo del dolor crónico. Generalmente se
requiere la administración regular de un analgésico para asegurar
que la dosis siguiente se administra antes de que han desaparecido
los efectos de la dosis anterior. La conformidad con los opioides
aumenta a medida que disminuye la frecuencia de administración
requerida. La disconformidad da por resultado un control del dolor
inferior al óptimo y como consecuencia, una mala calidad de vida. La
administración programada de opioides en vez de "como sea
necesaria" es actualmente recomendada en las pautas para su uso
en el tratamiento del dolor crónico, no maligno. Desgraciadamente,
la evidencia obtenida de ensayos clínicos anteriores y de la
experiencia clínica obtenida, sugiere que la corta duración de
acción de la oximorfona de liberación inmediata podría necesitar
administraciones cada 4 horas con objeto de mantener niveles óptimos
de analgesia en pacientes con dolor crónico. Además, la liberación
inmediata de oximorfona manifiesta baja biodisponibilidad oral,
debido a que la oximorfona es extensamente metabolizada en el
hígado.
Por tanto, existe la necesidad en la técnica de
nuevas formulaciones de oximorfona que requieran una administración
menos frecuente. La invención está dirigida hacia este fin, así como
a otros fines importantes.
La invención proporciona composiciones que
comprenden oximorfona o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable, y un sistema de producción de liberación prolongada, en
el que el sistema de producción de liberación prolongada comprende
al menos un compuesto hidrófilo, al menos un agente de reticulación
(que puede ser catiónico) y al menos un diluyente farmacéutico. El
sistema de producción de liberación prolongada puede comprender,
además, uno o más polímeros hidrófobos o compuestos de
reticulación, adicionales. Las composiciones pueden comprender,
opcionalmente, un revestimiento externo que comprende al menos un
compuesto insoluble en agua y, opcionalmente, uno o más
plastificantes y/o compuestos solubles en agua.
La invención proporciona composiciones que
comprenden un núcleo interno y un revestimiento externo de
liberación prolongada, en las que el núcleo interno comprende
oximorfona o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, y el
revestimiento externo de liberación prolongada comprende, al menos,
un compuesto insoluble en agua. El revestimiento externo de
liberación prolongada puede comprender además, opcionalmente, uno o
más plastificantes y/o compuestos solubles en agua.
\newpage
La invención proporciona métodos para tratar el
dolor en pacientes mediante la administración de una cantidad eficaz
de cualquiera de las composiciones de la invención. El dolor puede
ser moderado a intenso y puede ser agudo o crónico.
La invención proporciona también métodos de
preparación de tales composiciones.
Estos y otros aspectos de la invención se
describen con detalle en esta memoria.
La Figura 1 es una gráfica a escala lineal, sin
desviaciones típicas, que muestra la concentración media de
oximorfona en el plasma frente al tiempo, para pacientes tratados
con los comprimidos de oximorfona de liberación prolongada, de la
invención, después de estar en ayunas (A), para pacientes tratados
con comprimidos de oximorfona de liberación prolongada, de la
invención, después de una comida de alto contenido de grasa (B),
para pacientes tratados con una solución de oximorfona después de
estar en ayunas (C), y para pacientes tratados con una solución de
oximorfona después de una comida de alto contenido de grasa (D).
Para superar las dificultades asociadas con la
muy baja biodisponibilidad de la formulación de oximorfona de
liberación inmediata por vía oral, y con una frecuencia de
administración de oximorfona cada 4 horas, la invención proporciona
una formulación de oximorfona de liberación prolongada por vía oral
que comprende una cantidad de oximorfona o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable, eficaz desde el punto de vista
analgésico. La biodisponibilidad de las formulaciones de liberación
prolongada por vía oral, de la invención, es lo suficientemente
alta para que las formulaciones de liberación prolongada puedan ser
usadas para tratar pacientes aquejados de dolor, con solo una
administración de una o dos veces al día.
La invención proporciona composiciones que
comprenden oximorfona o una de sus sales farmacéuticamente aceptable
y un sistema de producción de liberación prolongada, en el que el
sistema de producción de liberación prolongada comprende (i) al
menos un compuesto hidrófilo, al menos un agente de reticulación y
al menos un diluyente farmacéutico; (ii) al menos un compuesto
hidrófilo, al menos un agente de reticulación, al menos un diluyente
farmacéutico, y al menos un polímero hidrófobo; (iii) al menos un
compuesto hidrófilo, al menos un agente de reticulación, al menos
un diluyente farmacéutico, y al menos un agente de reticulación
catiónico diferente del primer agente de reticulación; (iv) al
menos un compuesto hidrófilo, al menos un agente de reticulación,
al menos un diluyente farmacéutico, al menos un compuesto de
reticulación catiónico diferente del primer agente de reticulación,
y al menos un polímero hidrófobo; (v) al menos un compuesto
hidrófilo, al menos un compuesto de reticulación catiónico, y al
menos un diluyente farmacéutico; o (vi) al menos un compuesto
hidrófilo, al menos un compuesto de reticulación catiónico, al
menos un diluyente farmacéutico, y al menos un compuesto
hidrófobo.
La oximorfona puede estar homogéneamente
dispersa en el sistema de producción de liberación prolongada.
Preferiblemente, la oximorfona o su sal farmacéuticamente aceptable
puede estar presente en la composición en una cantidad de
aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 200 mg, más
preferiblemente, en una cantidad de aproximadamente 1 mg hasta
aproximadamente 100 mg, y todavía más preferiblemente en una
cantidad de aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 80 mg. De
preferencia, el sistema de producción de liberación prolongada puede
estar presente en la composición en una cantidad desde
aproximadamente 80 mg hasta aproximadamente 420 mg, más
preferiblemente desde aproximadamente 80 mg hasta aproximadamente
360 mg, y todavía más preferiblemente, desde aproximadamente 80 mg
hasta aproximadamente 200 mg. "Oximorfona" incluye la
oximorfona, sus metabolitos, sus derivados, y/o sus sales
farmacéuticamente aceptables. Los metabolitos de oximorfona
incluyen, por ejemplo, la
6-hidroxi-oximorfona (por ejemplo,
la
6-\alpha-hidroxi-oximorfona
y/o la
6-\beta-hidroxi-oximorfona).
La oximorfona puede estar en la forma de una sal
farmacéuticamente aceptable conocida en la técnica. Las sales
farmacéuticamente aceptables ejemplares incluyen las de los ácidos
clorhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, bromhídrico, maleico,
málico, ascórbico, cítrico, tartárico, pamoico, láurico, esteárico,
palmítico, oleico, mirístico, lauril-sulfúrico,
naftalenosulfónico, linoleico, linolénico y semejantes. Se prefiere
la sal hidrocloruro de oximorfona.
El sistema de producción de liberación
prolongada comprende al menos un compuesto hidrófilo. El compuesto
hidrófilo forma, preferiblemente, una matriz de gel que libera la
oximorfona o su sal farmacéuticamente aceptable con una velocidad
prolongado por exposición a líquidos. La velocidad de liberación de
la oximorfona o su sal farmacéuticamente aceptable desde la matriz
de gel, depende del coeficiente de reparto del fármaco entre los
componentes de la matriz de gel y la fase acuosa existente en el
interior del tracto gastrointestinal. En las composiciones de la
invención, la relación en peso de oximorfona a compuesto hidrófilo
se encuentra, generalmente, en el intervalo de aproximadamente
1:0,5 a aproximadamente 1:25, de preferencia en el intervalo de
aproximadamente 1:0,5 a aproximadamente 1:20. El sistema de
producción de liberación prolongada comprende, en general, el
compuesto hidrófilo en una cantidad de aproximadamente 20% a
aproximadamente 80% en peso, de preferencia en una cantidad de
aproximadamente 20% a aproximadamente 60% en peso, más
preferiblemente, en una cantidad de aproximadamente 40% a
aproximadamente 60% en peso, y todavía más preferiblemente, en una
cantidad de aproximadamente 50% en peso.
\newpage
El compuesto hidrófilo puede ser cualquiera
conocido en la técnica. Los compuestos hidrófilos ejemplares
incluyen gomas, éteres de celulosa, resinas acrílicas,
polivinilpirrolidona, compuestos derivados de proteínas, y sus
mezclas. Las gomas ejemplares incluyen gomas de heteropolisacáridos
y gomas de homopolisacáridos, tales como gomas de xantano,
tragacanto, pectinas, goma arábiga, goma de carajá, alginatos, agar,
guar, guar hidroxipropílico, carragenina, algarroba y gomas gelan.
Los éteres de celulosa ejemplares incluyen hidroxialquilcelulosas y
carboxialquilcelulosas. Los éteres de celulosa preferidos incluyen
hidroxietilcelulosas, hidroxipropilcelulosas,
hidroxipropilmetilcelulosas, carboximetilcelulosas, y sus mezclas.
Las resinas acrílicas ejemplares incluyen polímeros y copolímeros
del ácido acrílico, ácido metacrílico, acrilato de metilo y
metacrilato de metilo. En algunas realizaciones, el compuesto
hidrófilo es, preferiblemente, una goma, más preferiblemente una
goma de un heteropolisacárido y lo más preferible, una goma de
xantano o uno de sus derivados. Los derivados de goma de xantano
incluyen, por ejemplo, goma de xantano desacilada, los ésteres
carboximetílicos de goma de xantano, y los ésteres de propilenglicol
de la goma de xantano
En otra realización, el sistema de producción de
liberación controlada puede comprender, además, al menos un agente
de reticulación. El agente de reticulación es, preferiblemente, un
compuesto capaz de reticular el compuesto hidrófilo formando una
matriz de gel en presencia de líquidos. Tal como se emplea en esta
memoria, "líquidos" incluye, por ejemplo, fluidos
gastrointestinales y soluciones acuosas, tales como las usadas para
ensayos de disolución in vitro. El sistema de producción de
liberación prolongada comprende, en general, el agente de
reticulación en una cantidad de aproximadamente 0,5% hasta
aproximadamente 80% en peso, de preferencia en una cantidad de
aproximadamente 2% hasta aproximadamente 54% en peso, más
preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 20% hasta
aproximadamente 30% en peso, y todavía más preferiblemente, en una cantidad de aproximadamente 25% en peso.
aproximadamente 30% en peso, y todavía más preferiblemente, en una cantidad de aproximadamente 25% en peso.
Los agentes de reticulación ejemplares incluyen
homopolisacáridos. Los homopolisacáridos ejemplares incluyen gomas
de galactomanano, tales como goma guar, goma de hidroxipropilguar y
goma de algarroba. En alguna realizaciones, el agente de
reticulación es, preferiblemente, la goma de algarroba o la goma
guar. En otras realizaciones, los agentes de realización pueden ser
derivados del ácido algínico o hidrocoloides.
Cuando el sistema de producción de liberación
prolongada comprende al menos un compuesto hidrófilo y al menos un
agente de reticulación, la relación de compuesto hidrófilo a agente
de reticulación puede ser desde aproximadamente 1:9 hasta
aproximadamente 9:1, de preferencia desde aproximadamente 1:3 hasta
aproximadamente 3:1.
El sistema de producción de liberación
prolongada, de la invención, puede comprender uno o más compuestos
de reticulación catiónicos. El compuesto de reticulación catiónico
puede ser usados en lugar de o además del agente de reticulación.
Los compuestos de reticulación catiónicos pueden ser usados en una
cantidad suficiente para reticular el compuesto hidrófilo y formar
una matriz de gel en presencia de líquidos. El compuesto de
reticulación catiónico está presente en el sistema de producción de
liberación prolongada en una cantidad de aproximadamente 0,5% hasta
aproximadamente 30% en peso, de preferencia, desde aproximadamente
5% hasta aproximadamente 20% en peso.
Los compuestos de reticulación catiónicos
ejemplares incluyen cationes de metales monovalentes, cationes de
metales polivalentes, y sales inorgánicas, incluyendo sulfatos,
cloruros, boratos, bromuros, citratos, acetatos, lactatos y sus
mezclas, de metales alcalinos y/o de metales alcalinotérreos. Por
ejemplo, el compuesto de reticulación catiónico puede ser uno o más
de sulfato de calcio, cloruro de sodio, sulfato de potasio,
carbonato de sodio, cloruro de litio, fosfato tripotásico, borato
de sodio, bromuro de potasio, fluoruro de potasio, bicarbonato de
sodio, cloruro de calcio, cloruro de magnesio, citrato de sodio,
acetato de sodio, lactato de calcio, sulfato de magnesio, fluoruro
de sodio, o sus mezclas.
Cuando el sistema de producción de liberación
prolongada comprende al menos un compuesto hidrófilo y al menos un
compuesto de reticulación catiónico, la relación de compuesto
hidrófilo a compuesto de reticulación catiónico puede ser desde
aproximadamente 1:9 hasta aproximadamente 9:1, de preferencia, desde
aproximadamente 1:3 hasta aproximadamente 3:1.
Dos propiedades de componentes deseables de este
sistema (por ejemplo, el al menos un compuesto hidrófilo y el al
menos un agente de reticulación; o el al menos un compuesto
hidrófilo y al menos un compuesto de reticulación catiónico) que
forman una matriz de gel por exposición a líquidos, son hidratación
rápida de los compuestos/agentes y la capacidad de formar una
matriz de gel que posee alta resistencia del gel. Estas dos
propiedades, que son necesarias para conseguir una matriz de gel de
liberación lenta, están maximizadas en la invención mediante la
combinación particular de compuestos (por ejemplo, el al menos un
compuesto hidrófilo y el al menos un agente de reticulación; o el
al menos un compuesto hidrófilo y el al menos un compuesto de
reticulación catiónico). Por ejemplo, los compuestos hidrófilos
(por ejemplo, la goma de xantano) poseen excelentes propiedades de
absorción de agua, lo que proporciona una hidratación rápida. La
combinación de compuestos hidrófilos con materiales que son capaces
de reticular la estructura rígida ordenada de forma helicoidal del
compuesto hidrófilo (por ejemplo, agentes de reticulación y/o
compuestos de reticulación catiónicos) actúan con ello
sinérgicamente proporcionando una viscosidad mayor que la esperada
(es decir, una alta resistencia del gel) de la matriz de gel.
El sistema de producción de liberación
prolongada comprende, además, uno o más diluyentes farmacéuticos
conocidos en la técnica. Los diluyentes farmacéuticos ejemplares
incluyen monosacáridos, disacáridos, alcoholes polihidroxilados y
sus mezclas. Los diluyentes farmacéuticos preferidos incluyen, por
ejemplo, almidón, lactosa, dextrosa, sacarosa, celulosa
microcristalina, sorbitol, xilitol, fructosa, y sus mezclas. En
otras realizaciones el diluyente farmacéutico es soluble en agua,
tal como lactosa, dextrosa, sacarosa, o sus mezclas. La relación de
diluyente farmacéutico a compuesto hidrófilo es, generalmente, desde
aproximadamente 1:8 a aproximadamente 8:1, de preferencia, desde
aproximadamente 1:3 a aproximadamente 3:1. El sistema de producción
de liberación prolongada comprende, generalmente, uno o más
diluyentes farmacéuticos en una cantidad de aproximadamente 20% a
aproximadamente 80% en peso, de preferencia, aproximadamente, 235%
en peso. En otras realizaciones, el sistema de producción de
liberación prolongada comprende uno o más diluyentes farmacéuticos
en una cantidad de aproximadamente 40% a aproximadamente 80% en
peso.
El sistema de producción de liberación
prolongada, de la invención, puede comprender uno o más polímeros
hidrófobos. Los polímeros hidrófobos pueden ser usados en una
cantidad suficiente para retardar la hidratación del compuesto
hidrófilo, sin alterarle. Por ejemplo, el polímero hidrófobo puede
estar presente en el sistema de producción de liberación prolongada
en una cantidad de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 20% en
peso, de preferencia en una cantidad de aproximadamente 2% a
aproximadamente 10% en peso, más preferiblemente en una cantidad de
aproximadamente 3% a aproximadamente 7% en peso, y todavía más
preferiblemente, en una cantidad de aproximadamente 5% en peso.
Los polímeros hidrófobos ejemplares incluyen
alquilcelulosas (por ejemplo,
alquil(C_{1-6})celulosas,
carboximetilcelulosa), otros materiales o compuestos celulósicos
hidrófobos (por ejemplo, acetoftalato de celulosa, ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa), polímeros de poli(acetato de
vinilo) (por ejemplo, poli(acetoftalato de vinilo), polímeros
o copolímeros derivados de ésteres del ácido acrílico y/o del ácido
metacrílico, zeína, ceras, goma laca, aceites vegetales
hidrogenados, y sus mezclas. El polímero hidrófobo es,
preferiblemente, metilcelulosa, etilcelulosa o propilcelulosa, más
preferiblemente, etilcelulosa.
Las composiciones de la invención pueden ser
mezcladas, además, con uno o más agentes humectantes (tales como
aceite de ricino polietoxilado, aceite de ricino hidrogenado
polietoxilado, ácido graso polietoxilado procedente de aceite de
ricino, ácido graso polietoxilado procedente de aceite de ricino
hidrogenado), uno o más lubricantes (tales como estearato de
magnesio, estearil-fumarato de sodio, y semejantes),
uno o más agentes de tamponamiento, uno o más colorantes y/u otros
ingredientes convencionales.
En otras realizaciones, la invención proporciona
formulaciones farmacéuticas de administración por vía oral, sólidas,
de liberación prolongada, que comprenden desde aproximadamente 1 mg
a 200 mg de hidrocloruro de oximorfona, de preferencia desde
aproximadamente 5 mg a aproximadamente 80 mg de hidrocloruro de
oximorfona; y aproximadamente 80 mg a aproximadamente 200 mg de un
sistema de producción de liberación prolongada, de preferencia
desde aproximadamente 120 mg a aproximadamente 200 mg de un sistema
de producción de liberación prolongada, más preferiblemente
aproximadamente 160 mg de un sistema de producción de liberación
prolongada, en el que el sistema de producción de liberación
prolongada comprende aproximadamente 8,3 a aproximadamente 41,7% de
goma algarroba, de preferencia aproximadamente 25% de goma de
algarroba; aproximadamente 8,3 a aproximadamente 41,7% de goma de
xantano, de preferencia aproximadamente 25% de goma de xantano;
aproximadamente 20 a aproximadamente 55% de dextrosa, de
preferencia aproximadamente 35% de dextrosa; aproximadamente 5 a
aproximadamente 20% de sulfato de calcio dihidratado, de
preferencia, aproximadamente, 10% de sulfato de calcio dihidratado;
y aproximadamente 2 a 10% de etilcelulosa, de preferencia,
aproximadamente, 5% de etilcelulosa.
En otras realizaciones, la invención proporciona
formulaciones farmacéuticas de administración por vía oral,
sólidas, de liberación prolongada, que comprenden desde
aproximadamente 1 mg a 200 mg de hidrocloruro de oximorfona, de
preferencia desde aproximadamente 5 mg a aproximadamente 80 mg de
hidrocloruro de oximorfona, y aproximadamente 200 mg a
aproximadamente 420 mg de un sistema de producción de liberación
prolongada, de preferencia desde aproximadamente 300 mg a
aproximadamente 420 mg de un sistema de producción de liberación
prolongada, más preferiblemente, aproximadamente, 360 mg de un
sistema de producción de liberación prolongada; en que el sistema
de producción de liberación prolongada comprende aproximadamente 8,3
a aproximadamente 41,7% de goma de algarroba, de preferencia
aproximadamente 25% de goma de algarroba; aproximadamente 8,3 a
aproximadamente 41,7% de goma de xantano, de preferencia,
aproximadamente, 25% de goma de xantano; aproximadamente 20 a
aproximadamente 55% de dextrosa, de preferencia, aproximadamente,
35% de dextrosa; aproximadamente 5 a aproximadamente 20% de sulfato
de calcio dihidratado, de preferencia aproximadamente 10% de sulfato
de calcio dihidratado; y aproximadamente 2 a 10% de etilcelulosa,
de preferencia, aproximadamente, 5% de etilcelulosa.
Las formulaciones de oximorfona de liberación
prolongada son, de preferencia, formulaciones farmacéuticas sólidas
administrables por vía oral que pueden ser, por ejemplo,
comprimidos, cápsulas que comprenden una pluralidad de gránulos,
comprimidos sublinguales, polvos, o gránulos; preferiblemente
comprimidos. Los comprimidos pueden poseer un revestimiento entérico
o un revestimiento hidrófilo.
El sistema de producción de liberación
prolongada de las composiciones de la invención, puede prepararse
mediante granulación en seco o por granulación en húmedo, antes de
añadir la oximorfona o su sal farmacéuticamente aceptable, aun
cuando los componentes pueden mantenerse juntos mediante una técnica
de aglomeración para producir un producto aceptable. En la técnica
de granulación en húmedo, los componentes (por ejemplo, los
compuestos hidrófilos, los agentes de reticulación, los diluyentes
farmacéuticos, los compuestos de reticulación catiónicos, los
polímeros hidrófobos, etc.) se mezclan juntos y luego se humedece
con uno o más líquidos (por ejemplo, agua, propilenglicol,
glicerina, alcohol) obteniendo una masa húmeda que seguidamente se
seca. La masa húmeda se muele después con un equipo convencional,
para dar lugar a gránulos del sistema de producción de liberación
prolongada. Después de esto, el sistema de producción de liberación
prolongada se mezcla en las cantidades deseadas con la oximorfona o
su sal farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, uno o más
agentes humectantes, uno o más lubricantes, uno o más agentes de
tamponamiento, uno o más agentes colorantes u otros ingredientes
convencionales, produciendo una composición granulada. El sistema de
producción de liberación prolongada y la oximorfona pueden
mezclarse con, por ejemplo, un mezclador de alta cizalla.. La
oximorfona está, de preferencia, fina y homogéneamente dispersada
en el sistema de producción de liberación prolongada. La composición
granulada, en una cantidad suficiente para producir un lote
uniforme de comprimidos, se somete a compresión en una máquina de
comprimir convencional a escala de producción, a las presiones de
compresión normales, es decir, aproximadamente
13.800-110.000 kPa. La mezcla no debe ser comprimida
hasta un punto en el que exista dificultad con la hidratación por
exposición a líquidos.
El tamaño medio de partícula de la composición
granulada es desde aproximadamente 50 \mum a aproximadamente 400
\mum, de preferencia desde aproximadamente 185 \mum a
aproximadamente 265 \mum. La densidad media de la composición
granulada es desde aproximadamente 0,3 g/ml a aproximadamente 0,8
g/ml, de preferencia desde aproximadamente 0,5 g/ml a
aproximadamente 0,7 g/ml. Los comprimidos formados partiendo de las
granulaciones tienen, en general, una dureza desde aproximadamente
6 a aproximadamente 8 kg. El flujo medio de las granulaciones es
desde aproximadamente 25 a aproximadamente 40 g/segundo.
En otras realizaciones, la invención proporciona
revestimientos de liberación prolongada sobre un núcleo interno que
comprende oximorfona o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
Por ejemplo, el núcleo interno que comprende oximorfona o una de
sus sales farmacéuticamente aceptable, puede revestirse con una
película de liberación prolongada que, por exposición a líquidos,
libera la oximorfona o su sal farmacéuticamente aceptable desde el
núcleo, a una velocidad prolongada.
En una realización, el revestimiento de
liberación prolongada comprende al menos un compuesto insoluble en
agua. El compuesto insoluble en agua es, preferiblemente, un
polímero hidrófobo. El polímero hidrófobo puede ser el mismo o
diferente del polímero hidrófobo usado en el sistema de producción
de liberación prolongada. Los polímeros hidrófobos ejemplares
incluyen alquilcelulosas (Por ejemplo
alquil(C_{1-6})celulosas,
carboximetilcelulosa), otros materiales o compuestos celulósicos
hidrófobos (por ejemplo, acetoftalato de celulosa, ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa), polímeros de poli(acetato de
vinilo) (por ejemplo, poli(acetoftalato de vinilo), polímeros
o copolímeros que derivan de ésteres del ácido acrílico o del ácido
metacrílico, zeína, ceras (solas o en mezcla con alcoholes grasos),
goma laca, aceites vegetales hidrogenados, y sus mezclas. El
polímero hidrófobo es, preferiblemente, metilcelulosa, etilcelulosa
o propilcelulosa, más preferiblemente etilcelilosa. Las
formulaciones de liberación prolongada de la invención pueden
revestirse con un compuesto insoluble en agua hasta obtener una
ganancia de peso desde aproximadamente 1 a aproximadamente 20% en
peso.
El revestimiento de liberación prolongada puede
comprender, además, al menos un plastificante tal como citrato de
trietilo, ftalato de dibutilo, propilenglicol, polietilenglicol, o
sus mezclas. El revestimiento de liberación prolongada puede
contener también, al menos un compuesto soluble en agua, tal como
polivinilpirrolidonas, hidroxipropilmetilcelulosas, o sus mezclas.
El revestimiento de liberación prolongada puede comprender al menos
un compuesto soluble en agua en una cantidad desde aproximadamente
1% a aproximadamente 6%, en peso, de preferencia en una cantidad de
aproximadamente 3% en peso.
El revestimiento de liberación prolongada puede
ser aplicado al núcleo de oximorfona pulverizando una dispersión
acuosa del compuesto insoluble en agua sobre el núcleo de
oximorfona. El núcleo de oximorfona puede ser una composición
granulada obtenida, por ejemplo, mediante granulación en seco o en
húmedo de polvos mixtos de oximorfona y al menos un agente
aglutinante; revistiendo glóbulos inertes con oximorfona y al menos
un agente aglutinante; o esferonizando polvos mixtos de oximorfona
y al menos un agente de esferonización. Los agentes aglutinantes
ejemplares incluyen hidroxipropilmetilcelulosas. Los agentes de
esferonización ejemplares incluyen celulosas microcristalinas. El
núcleo interno puede ser un comprimido obtenido comprimiendo los
gránulos o comprimiendo un polvo que comprende oximorfona o una de
sus sales farmacéuticamente aceptable.
En otras realizaciones, las composiciones que
comprenden oximorfona o una de sus sales farmacéuticamente aceptable
y un sistema de producción de liberación prolongada, según se
describe en esta memoria, se revisten con un revestimiento de
liberación prolongada, según se describe en esta memoria. Todavía,
en otras realizaciones, las composiciones que comprenden oximorfona
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable y un sistema de
producción de liberación prolongada, según se describe en esta
memoria, son revestidas con un polímero hidrófobo, según se
describe en esta memoria.. Todavía, en otras realizaciones, las
composiciones que comprenden oximorfona o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable y un sistema de producción de liberación
prolongada, según se describe en esta memoria, se revisten con un
revestimiento entérico tal como acetoftalato de celulosa, ftalato
de hidroxipropilmetilcelulosa, poli(acetoftalato de vinilo),
un copolímero del ácido metacrílico, goma laca, succinato de
hidroxipropilmetilcelulosa, acetotrimelitato de celulosa, o sus
mezclas. Todavía, en otras realizaciones, las composiciones que
comprenden oximorfona o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable y un sistema de producción de liberación prolongada, según
se describe en esta memoria, se revisten con un prolímero
hidrófobo, según se describe en esta memoria, y después se revisten
con un revestimiento entérico, según se describe en esta memoria.
En cualquiera de las reivindicaciones descritas en esta memoria,
las composiciones que comprenden oximorfona o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable y un sistema de producción de
liberación prolongada, según se describe en esta memoria, pueden
revestirse, opcionalmente, con un revestimiento hidrófilo que puede
aplicarse por encima o por debajo de la película de liberación
prolongada, por encima o por debajo del revestimiento hidrófilo,
y/o por encima o por debajo del revestimiento entérico. Los
revestimientos hidrófilos preferidos comprenden
hidroxipropilmetilcelulosa.
La invención proporciona métodos para tratar el
dolor, mediante la administración a un paciente necesitado de ello,
de una cantidad eficaz de las formulaciones de oximorfona de
liberación prolongada. Una cantidad eficaz es una cantidad
suficiente para eliminar la totalidad del dolor o aliviar el dolor
(es decir, reducir el dolor en comparación con el dolor presente
antes de administrar la formulación de oximorfona de liberación
prolongada). "Liberación prolongada" significa que la
oximorfona o su sal farmacéuticamente aceptable es liberada desde
la formulación a una velocidad regulada, de modo que niveles en
sangre terapéuticamente beneficiosos (pero por debajo de los
niveles tóxicos) de la oximorfona o su sal farmacéuticamente
aceptable, son mantenidos a lo largo de un período de tiempo
extendido.. Las formulaciones de oximorfona de liberación prolongada
se administran en una cantidad suficiente para aliviar el dolor
durante un periodo largo de tiempo, de preferencia,
aproximadamente, 8 horas a aproximadamente 24 horas, más
preferiblemente durante un período de aproximadamente 12 horas a
aproximadamente 24 horas.. Las formulaciones farmacéuticas sólidas
de oximorfona para administración por vía oral, de liberación
prolongada, de la invención, pueden ser administradas una a cuatro
veces al día, de preferencia una o dos veces al día, más
preferiblemente, una vez al día. El dolor puede ser menor a moderado
o intenso, y es, preferiblemente, moderado a intenso. El dolor
puede ser agudo o crónico. El dolor puede estar asociado con, por
ejemplo, el cáncer, enfermedades autoinmunitarias, infecciones,
traumas quirúrgicos, traumas accidentales u osteoartritis. El
paciente puede ser un animal, preferiblemente un mamífero, más
preferiblemente un ser humano.
En ciertas realizaciones, por ingestión oral de
la formulación de liberación prolongada de oximorfona y el contacto
de la formulación con los fluidos gastrointestinales, la formulación
de liberación prolongada se hincha y gelifica formando una matriz
de un gel hidrófilo desde la cual es liberada la oximorfona. El
hinchamiento de la matriz de gel origina una disminución de la
densidad volumétrica de la formulación y proporciona la fuerza
ascensional para permitir que la matriz del gel flote sobre el
contenido del estómago proporcionando una liberación lenta de la
oximorfona. La matriz hidrófila, cuyo tamaño depende del tamaño de
la formulación original, puede hincharse considerablemente y llegar
a quedar obstruida cerca de la abertura del píloro. Dado que la
oximorfona está dispersada en toda la formulación (y por
consiguiente en toda la matriz del gel), una cantidad constante de
oximorfona puede ser liberada por unidad de tiempo, in vivo,
por dispersión o erosión de las porciones externas de la matriz del
gel hidrófila. El proceso continúa, con la matriz del gel
permaneciendo flotando en el estómago, hasta que sustancialmente la
totalidad de la oximorfona ha sido liberada.
En ciertas realizaciones, las características
químicas de determinados componentes de la formulación, tales como
el compuesto hidrófilo (por ejemplo, la goma de xantano) son tales
que se considera que los componentes son agentes
auto-tamponantes , sustancialmente insensibles a la
solubilidad de la oximorfona y a los cambios de pH a todo lo largo
de la extensión del tracto gastrointestinal.. Además, se opina que
las características químicas de los componentes son similares a
ciertas sustancias conocidas muco-adhesivas, tales
como policarbofilos. Propiedades muco-adhesivas son
deseables para sistemas de liberación bucal. Así pues, la
formulación de liberación prolongada puede reaccionar libremente
con la mucina existente en el tracto gastrointestinal proporcionando
con ello otro modo mediante el cual se consigue una velocidad
constante de liberación de la oximorfona.
Los dos fenómenos anteriormente discutidos, (las
propiedades de flotabilidad y muco-adhesivas) son
mecanismos mediante los que las formulaciones de liberación
prolongada de la invención pueden reaccionar con la mucina y los
fluidos del tracto gastrointestinal proporcionando una velocidad
constante de liberación de la oximorfona.
Cuando se mide mediante el Procedimiento de
liberación de fármacos de la USP (Farmacopea de los Estados Unidos),
USP 23, (incorporado en esta memoria por referencia en su
totalidad), las formulaciones de liberación prolongada de la
invención ponen de manifiesto una velocidad de disolución, in
vitro, de aproximadamente 15% a aproximadamente 50% en peso de
la oximorfona al cabo de 1 hora, aproximadamente 45% a
aproximadamente 80% en peso de oximorfona al cabo de 4 horas, y por
lo menos aproximadamente 80% en peso de oximorfona al cabo de 10
horas. Las características de liberación in vitro e in
vivo de las formulaciones de liberación prolongada de la
invención pueden ser modificadas usando mezclas de uno o más
compuestos diferentes insolubles en agua y/o solubles en agua,
usando diferentes plastificantes, variando el grosor de la película
de liberación prolongada, incluyendo en el revestimiento compuestos
que modifiquen la liberación, y/o proporcionando pasadizos a través
del revestimiento.
Cuando se administran a pacientes por vía oral,
las formulaciones de liberación prolongada de la invención exhiben
las siguientes características in vivo: (a) un nivel
plasmático pico de oximorfona ocurre dentro de aproximadamente 2 a
aproximadamente 6 horas después de la administración; (b) la
duración del efecto analgésico de la oximorfona es,
aproximadamente, de 8 a aproximadamente 24 horas; y (c) la
biodisponibilidad relativa de la oximorfona es aproximadamente 0,5
a aproximadamente 1,5, en comparación con una solución acuosa de
oximorfona administrada por vía oral.
Si bien las composiciones de la invención pueden
ser administradas como el único compuesto farmacéutico activo en
los métodos descritos en esta memoria, también pueden ser usadas en
combinación con uno o más compuestos que se sabe que son eficaces
desde el punto de vista terapéutico contra el dolor.
La invención proporciona también kits
farmacéuticos que comprenden uno o más recipientes llenos con una o
más de las composiciones de la invención. Los kits pueden comprender
además otros compuestos farmacéuticos conocidos en la técnica como
eficaces desde el punto de vista terapéutico contra el dolor, e
instrucciones de uso.
Los ejemplos que siguen se proporcionan con
fines de ilustración solamente y no han de ser interpretados como
limitaciones del alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Ejemplos 1 y
2
Se prepararon dos sistemas de producción de
liberación prolongada mezclando en seco goma de xantano, goma de
algarroba, sulfato de calcio dihidratado y dextrosa en un
mezclador/granulador de alta velocidad, durante 3 minutos. Se
preparó una suspensión mezclando etilcelulosa con alcohol. Mientras
estaban en funcionamiento las cuchillas/impulsores, se añadió la
suspensión a la mezcla obtenida en seco, y se granuló durante otros
3 minutos. La masa obtenida de la granulación se secó luego hasta
una pérdida por desecación [LOD(loss on drying)] menor que
aproximadamente el 10% en peso. La masa de granulación se molió
luego pasando por un tamiz de 20 mallas. Las cantidades relativas
de los ingredientes están indicadas en la Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 3 a
7
Se preparó una serie de comprimidos que
contenían cantidades diferentes de hidrocloruro de oximorfona,
usando el sistema de producción de liberación prolongada del Ejemplo
1. Las cantidades de ingredientes por comprimido se indican en la
Tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 8 y
9
Se prepararon dos lotes de comprimidos según se
ha descrito anteriormente para los Ejemplos 1-7,
usando el sistema de producción de liberación prolongada del Ejemplo
1. Uno de los lotes fue formulado para proporcionar una liberación
prolongada relativamente rápida y el otro fue formulado para
proporcionar una liberación prolongada relativamente lenta. Las
composiciones de los comprimidos se indican en la Tabla 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Los comprimidos de los Ejemplos 8 y 9 fueron
ensayados para determinar la velocidad de liberación in vitro
según el Procedimiento de liberación de fármacos de la USP, USP 23.
Los resultados se indican en la Tabla 4.
\vskip1.000000\baselineskip
Se llevó a cabo un estudio clínico para (1)
determinar la biodisponibilidad relativa (velocidad y extensión de
la absorción) de liberación prolongada de oximorfona (20 mg)
(formulación de liberación rápida del Ejemplo 9) en comparación con
solución oral de oximorfona (10 mg) en condiciones de ayuno, (2)
determinar la biodisponibilidad relativa de liberación prolongada
de oximorfona (20 mg) en comparación con solución oral de oximorfona
(10 mg) en condiciones con alimento, (3) determinar la
biodisponibilidad relativa de liberación prolongada de oximorfona
(20 mg) con alimento, en comparación con la liberación prolongada de
oximorfona (20 mg) en ayunas, (4) determinar la biodisponibilidad
relativa de oximorfona, solución oral, con alimento, en comparación
con oximorfona, solución oral, en ayunas, y (5) determinar la
seguridad relativa y la tolerancia de oximorfona de liberación
prolongada (20 mg) en condiciones con alimento y en ayunas.
Este estudio tenía un diseño de entrecruzamiento
de cuatro vías, de un solo centro, etiqueta abierta, analíticamente
a la ciega, aleatorizado. Los sujetos aleatorizados para el
Tratamiento A y el Tratamiento C, según se describe más adelante,
estuvieron en estado de ayunas después de un período de ayuno
nocturno de 10 horas. Los sujetos aleatorizados para el Tratamiento
B y el Tratamiento D, según se describe más adelante, estuvieron en
estado alimentado, habiendo tomado una comida de alto contenido de
grasa, completada diez minutos antes de administrar la dosis. Hubo
un intervalo de reposo de 14 días entre las cuatro administraciones
de las dosis. Los sujetos estuvieron confinados en la clínica
durante todo el período de estudio. Los sujetos destinados a recibir
el Tratamiento A y el Tratamiento B fueron retirados de la clínica
el Día 3 después de los procedimientos de ensayo de 48 horas y los
sujetos destinados a recibir el Tratamiento C y el Tratamiento D
fueron retirados de la clínica el Día 2 después de los
procedimientos de ensayo de 36 horas. El Día 1 de cada período de
estudio los sujetos recibieron uno de cuatro tratamientos.
Los Tratamientos A y B eran de comprimidos de 20
mg de oximorfona de liberación prolongada. Los sujetos aleatorizados
para el Tratamiento A recibieron una única dosis por vía oral de un
comprimido de liberación prolongada de oximorfona de 20 mg,
ingerido con 240 ml de agua después de un período de ayuno de 10
horas. Los sujetos aleatorizados para el Tratamiento B recibieron
una única dosis por vía oral de un comprimido de liberación
prolongada de oximorfona de 20 mg ingerido con 240 ml de agua 10
minutos después de una comida de alto contenido de grasa, de tipo
estándar.
Los Tratamientos C y D fueron de soluciones de
oximorfona.HCl, USP, viales de 10 ml para inyección con 1,5 mg/ml.
Los sujetos aleatorizados sometidos al tratamiento C recibieron una
única dosis por vía oral de 10 mg (6,7 ml) de solución de
oximorfona ingerida con 240 ml de agua después de un período de
ayuno de 10 horas. Los sujetos aleatorizados para el Tratamiento D
recibieron una única dosis oral de 10 mg (6,7 ml) de solución de
oximorfona ingerida con 240 ml de agua 10 minutos después de una
comida de alto contenido de grasa, de tipo estándar.
Un total de 28 sujetos, hombres, fueron
incluidos en el estudio, y 24 sujetos completaron el estudio. La
edad media de los sujetos era 27 años (intervalo de 19 a 38 años),
la estatura media de los sujetos era 1,77 m (intervalo de 1,63 a
1,90 metros), y el peso medio de los sujetos era 76,5 kg (intervalo
53,0 a 91,5 kg). Los sujetos no consumieron alimentos o bebidas que
contuvieran alcohol, cafeína o xantina durante 24 horas antes de
recibir la medicación en estudio para todos los períodos de estudio.
Los sujetos habían tenido que estar sin nicotina y sin tabaco
durante al menos 6 meses antes de ser incluidos en el estudio.
Además, fueron prohibidas las medicaciones de prescripción sin
receta 7 días antes de la administración de las dosis y durante el
estudio. No se permitieron medicaciones con receta desde 14 días
antes de la administración de las dosis y durante el estudio.
Los sujetos fueron seleccionados dentro de los
14 días anteriores a la inclusión en el estudio. El procedimiento
de selección incluyó historia médica, examen físico (estatura, peso,
tamaño esquelético, signos vitales y ECG), y ensayos clínicos de
laboratorio (hematología, parámetros químicos del suero, análisis de
orina, selección de anticuerpos del HIV, selección de antígenos
superficiales de Hepatitis B, selección de anticuerpos de la
Hepatitis C, y una selección para canabinoides).
Durante el estudio, los sujetos permanecieron en
posición vertical (sentados o de pie) durante 4 horas después de la
administración del fármaco en estudio. Se restringió el consumo de
agua desde 2 horas antes de la administración de la dosis hasta 2
horas después de la administración de la dosis. Durante el estudio,
no se permitió que los sujetos se implicaran en actividades
enérgicas.
Los sujetos informaron a la clínica la tarde
anterior a cada administración de las dosis. Los sujetos observaron
luego un ayuno nocturno de 10 horas. El Día 1, los sujetos
aleatorizados para el Tratamiento B y el Tratamiento D recibieron
un desayuno de alto contenido de grasa dentro de los 30 minutos
anteriores a la administración de las dosis. Se inició después un
programa de comida de tipo estándar con almuerzo 4 horas después de
la administración las dosis, cena 10 horas después de las dosis y un
tentempié 13 horas después de las dosis. El Día 2 se inició una
comida de tipo estándar con desayuno a las 8:15, almuerzo a las
12:00 y cena a las 18:00. Los sujetos aleatorizados sometidos al
Tratamiento A y el Tratamiento B recibieron un tentempié a las 21:00
horas del Día 2.
Los signos vitales (sentados durante 5 minutos y
que consistían en presión sanguínea, pulso, respiración y
temperatura), y ECG de 12 lugares de toma, fueron determinados en el
punto horario -13 de cada período de comprobación y al completar
cada período. Una evaluación clínica de laboratorio (hematología,
parámetros químicos del suero, análisis de orina) y un breve examen
físico, fueron llevados a cabo en la hora -13 de cada período de
comprobación y al completar cada período. Los sujetos fueron
instruidos para que informaran al médico y/o a las enfermeras que
llevaban el estudio, de cualquier episodio adverso que hubiera
ocurrido durante el estudio.
Se recogieron muestras de sangre (7 ml) durante
cada uno de los períodos de estudio a la hora 0
(pre-dosis) y a 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10,
12, 14, 16, 20, 24, 30, 36 y 48 horas (post-dosis)
(19 muestras) de los sujetos aleatorizados para el Tratamiento A y
el Tratamiento B. Se recogieron muestras de sangre (7 ml) durante
todo el período de estudio a la hora 0 (pre-dosis),
y a 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,25, 1,5, 1,75, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12,
14, 16, 20 y 36 horas (post-dosis) (21 muestras) de
los sujetos aleatorizados para el Tratamiento C y el Tratamiento D.
Se extrajeron 80 muestras de sangre (560 ml) por sujeto durante el
estudio para realizar el análisis del fármaco. Se separaron por
centrifugación muestras de plasma y luego se congelaron a -70ºC y se
mantuvieron congeladas hasta que se analizaron.
Se desarrolló un método de LC/MS/MS y se validó
para la determinación de oximorfona en plasma humano con EDTA . Las
muestras fueron reforzadas con un patrón interno,
d_{3-}oximorfona, y colocadas en el RapidTrace® (Zymark
Corporation, Hopkinton, MA) para la extracción automática de las
fases sólidas. Los extractos fueron secados bajo nitrógeno y
reconstituidos con acetonitrilo antes de inyectar en el LC/MS/MS. Se
empleó en este estudio un Sciex API III+, de Perkin Elmer, o
equivalente, usando una interfase de pulverización
turbo-iónica. Los iones positivos fueron
monitorizados del modo MRM.
Los parámetros farmacocinéticos que se exponen
en la Tabla 5 fueron computados a partir de los resultados obtenidos
de concentración de oximorfona en el
plasma-tiempo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las constantes de la velocidad de eliminación
terminal fueron computadas usando regresión lineal de un mínimo de
tres puntos de tiempo, al menos dos de los cuales eran consecutivos.
Los valores de Kel para los que los coeficientes de correlación
eran menores o iguales que 0,8 no fueron indicados en las tablas de
parámetros farmacocinéticos ni incluidos en el análisis
estadístico. Por tanto, T1/2el, AUC(0-inf),
C1/F, MRT y T1/2ei transformada para LN,
AUC(0-inf) y C1/F tampoco fueron indicados en
estos casos.
Un modelo lineal general, paramétrico
(normal-teórico) fue aplicado a cada uno de los
parámetros anteriores (con exclusión de Tmax y Frel), y los
parámetros transformados para LN, Cmax,
AUC(0-24), AUC(0-t),
AUC(0-inf), C1/F y T1/2el. Inicialmente, los
análisis del modelo de varianza (ANOVA) incluían los factores
siguientes: tratamiento, secuencia, sujeto dentro de la secuencia,
período y efecto de transferencia (carryover). Si el efecto de
transferencia no era significante, se separaba del modelo. El efecto
de secuencia fue ensayado usando el sujeto dentro del cuadrado
medio de la secuencia y todos los otros efectos principales fueron
ensayados usando el error residual (error medio cuadrático). Se
llevaron a cabo las comparaciones de tratamiento que siguen, de
velocidad relativa y extensión de la absorción: Tratamiento B frente
a Tratamiento A, Tratamiento A frente a Tratamiento C (dosis
normalizada a 20 mg), Tratamiento B frente a Tratamiento D (dosis
normalizada a 20 mg), y Tratamiento D frente a Tratamiento C (dosis
normalizada a 20 mg para ambos tratamientos). Se calculador los
intervalos de confianza del 90% de las razones de las medias de los
tratamientos por ajuste por mínimos cuadrados. El Tmax se analizó
usando el ensayo Wicoxon Signed Ranks. Resúmenes estadísticos fueron
presentados para FreI.
Las concentraciones plasmáticas de oximorfona
fueron listadas por sujeto en cada tiempo de recogida y compendiadas
usando cálculos estadísticos descriptivos. También fueron listados
los parámetros farmacocinéticos por sujeto y compendiados usando
cálculos estadísticos descriptivos.
\newpage
Un total de 26 operaciones analíticas fueron
requeridas para procesar las muestras clínicas procedentes de este
estudio. De estas 26 operaciones analíticas, 26 fueron aceptables
para la oximorfona. Las curvas estándar para las 26 operaciones
analíticas en plasma con EDTA que se usaron en este estudio, cubrían
un intervalo de 0,0500 a 20,000 mg/ml con un límite de
cuantificación de 0,0500 ng/ml para ambos compuestos. Las muestras
de control de calidad analizadas con cada operación analítica tenían
coeficientes de variación menores o iguales que 14,23% para la
oximorfona.
Un total de 28 sujetos recibieron al menos un
tratamiento. Solamente los sujetos que habían completado los 4
tratamientos fueron incluidos en las estadísticas de resumen y en
los análisis estadísticos.
Las curvas de la concentración media de
oximorfona en el plasma frente al tiempo para los Tratamientos A, B,
C y D, están presentadas en la Figura 1 (escala lineal, sin
desviación típica).
Las curvas de concentraciones individuales
frente al tiempo estaban caracterizadas por múltiples picos que
ocurrieron en el período inicial de 12 horas después de la
administración de las dosis. Además, se observó en general una
pequeña "comba" en la concentración plasmática de oximorfona,
en el período de 24-48 horas después de la
administración de las dosis.
Las medias aritméticas de los parámetros
farmacocinéticos de oximorfona en el plasma y las comparaciones
estadísticas para el Tratamiento B frente al Tratamiento A, están
resumidas en la Tabla 6.
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Las medias aritméticas de los parámetros
farmacocinéticos de oximorfona en el plasma y las comparaciones
estadísticas para el Tratamiento A frente al Tratamiento C, están
resumidas en la Tabla 7.
Las medias aritméticas de los parámetros
farmacocinéticos de oximorfona en el plasma y las comparaciones
estadísticas para el Tratamiento D frente al Tratamiento C, están
resumidas en la Tabla 8.
Las medias aritméticas de los parámetros
farmacocinéticos de oximorfona en el plasma y las comparaciones
estadísticas para el Tratamiento D frente al Tratamiento C, están
resumidas en la Tabla 9.
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Los cálculos de biodisponibilidad relativa están
resumidos en la Tabla 10
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Los objetivos de este estudio eran verificar la
biodisponibilidad relativa de oximorfona a partir de comprimidos de
liberación prolongada de oximorfona (20 mg) en comparación con una
solución oral de oximorfona (10 mg) tanto en estado de ayunas como
en estado con alimento, y determinar el efecto del alimento sobre la
biodisponibilidad de la oximorfona a partir de la formulación de
liberación prolongada y de la solución oral.
La presencia de una comida de alto contenido de
grasa tenía un efecto sustancial sobre la Cmax de oximorfona, pero
menos efecto sobre la AUC de oximorfona que procedía de comprimidos
de liberación prolongada de oximorfona. La Cmax media [ajuste por
mínimos cuadrados (LS)] fue 58&% mayor y la
AUC(0-t) y la AUC (0-inf),
medias, (LS) eran 18% mayores para el estado con alimento
(Tratamiento B) en comparación con el estado en ayunas (Tratamiento
A) basado en los datos transformados para LN. Esto estaba de acuerdo
con la determinación de biodisponibilidad relativa desde AUC
(0-inf) dado que la FreI media era 1,17. Los valores
individuales de FreI basados en AUC(0-24)
eran similares (diferentes en menos del 20%) a los valores de FreI
basados en AUC (0-inf) para todos excepto 2
sujetos. La comparación de FreI media a partir de AUC
(0-inf) respecto a la FreI media procedente de AUC
(0-24) lleva a conclusiones erróneas debido a que no
todos los sujetos tenían un valor para
AUC(0-inf). Los valores medios de Tmax eran
similares (aproximadamente 5,6 horas) y no se puso de manifiesto
diferencias importantes en el Tmax usando análisis no paramétricos.
Las duraciones de los valores de semivida eran significativamente
diferentes entre los dos tratamientos.
El efecto del alimento sobre la
biodisponibilidad de oximorfona procedente de la solución oral era
más pronunciado, en particular en términos de AUC. La Cmax media
(LS) era 50% mayor y la AUC(0-t) y la
AUC(0-inf) medias (LS) eran
32-34% mayores para el estado con alimento
(Tratamiento D) en comparación con el estado en ayunas (Tratamiento
C) basados en los datos obtenidos transformados para LN. Este
resultado estaba de acuerdo con la determinación de la
biodisponibilidad relativa procedente de
AUC(0-inf) puesto que la FreI media era 1,37.
Los valores de FreI individuales basados en la AUC
(0-24) eran similares (menos de 20% de diferencia) a
los valores de FreI basados en la AUC (0-inf) para
todos excepto 5 sujetos. La comparación de FreI media procedente de
AUC(0-inf) respecto a la FreI media
procedente de AUC(0-24) conduce a error
debido a que no todos los sujetos tenían un valor para
AUC(0-inf). El Tmax medio (aproximadamente 1
hora), era similar para los dos tratamientos y no se pusieron de
manifiesto diferencias significativas.
En estado de ayuno los comprimidos de liberación
prolongada de oximorfona (20 mg) ponían de manifiesto una extensión
similar de la biodisponibilidad de oximorfona en comparación con la
solución oral de oximorfona (10 mg) normalizada para una dosis de
20 mg (Tratamiento A frente a Tratamiento C). Partiendo de los datos
transformados para LN, la AUC (0-t)media
(LS) era 17% mayor para los comprimidos de liberación prolongada de
oximorfona, mientras que los valores de AUC (0-inf)
medios (LS) eran casi iguales (razón de las medias = 99%). Sin
embargo, la AUC(0-t) no es el mejor parámetro
para evaluar la biodisponibilidad ya que las concentraciones
plasmáticas fueron medidas durante 48 horas para las formulaciones
de liberación prolongada frente a 36 horas para la solución oral.
Los valores medios de Frei calculados a partir de AUC
(0-inf) y AUC (0-24) (1,0 y 0,96,
respectivamente) mostraron también una extensión similar de la
disponibilidad de oximorfona entre los dos tratamientos.
Había diferencias en los parámetros que reflejan
la velocidad de absorción. La Cmax media (LS) era 49% inferior para
los comprimidos de liberación prolongada de oximorfona en
comparación con la solución oral normalizada para la dosis,
basándose en los datos obtenidos transformados para LN, La duración
del valor de semivida fue significativamente mas largo para la
formulación de liberación prolongada (medias, 12 horas frente a 2,5
horas).
En estado "con alimento", la disponibilidad
de oximorfona procedente de comprimidos de liberación prolongada de
oximorfona, 20 mg, era similar en comparación con la procedente de
solución oral de oximorfona, 10 mg, normalizada para una dosis de
20 mg (Tratamiento B frente al Tratamiento D). Partiendo de los
resultados obtenidos transformados para LN, la
AUC(0-inf) media (LS) era 12% más baja para
la liberación prolongada de oximorfona. Los valores medios de FreI
calculados a partir de la AUC(0-inf) y de la
AUC (0-24), (0,89 y 0,83, respectivamente)
mostraron también una extensión similar de la disponibilidad de
oximorfona procedente de los comprimidos. Había diferencias en los
parámetros que reflejan la velocidad de absorción. La Cmax media
(LS) era 46% más baja para los comprimidos de liberación prolongada
de oximorfona en comparación con la de la solución oral normalizada
para la dosis, basado en los datos transformados para LN. El Tmax
medio fue 5,7 horas para el comprimido en comparación con 1,1 horas
para la solución oral. La duración del valor de la semivida fue
significativamente más largo para la formulación de liberación
prolongada (medias, 7,8 horas frente a 3,1 horas).
La presencia de una comida de alto contenido en
grasa no parecía afectar sustancialmente a la disponibilidad
después de administrar comprimidos de liberación prolongada de
oximorfona. Las razones medias (LS) fueron 97% para
AUC(0-t) y 91% para la Cmax (Tratamiento B
frente al Tratamiento A), basadas en los datos transformados para
LN. Esto estaba en consonancia con la determinación de la
biodisponibilidad relativa procedente de
AUC(0-24), puesto que la FreI media era
0,97. La AUC(0.inf) no era una medida fidedigna de la
biodisponibilidad dado que la semivida no pudo estimarse con
exactitud, y en muchos casos no pudo determinarse en absoluto. Los
estimados de la semivida no eran exactos debido a que en la mayoría
de los sujetos, los valores de la semivida eran casi tan grandes o
más grandes (hasta 2,8 veces mayores) que el periodo de muestreo. El
Tmax medio fue más tardío para el tratamiento "con
alimento"
en comparación con el del tratamiento en ayunas (5,2 y 3,6 horas, respectivamente), y la diferencia era importante.
en comparación con el del tratamiento en ayunas (5,2 y 3,6 horas, respectivamente), y la diferencia era importante.
En estado "en ayunas", los comprimidos de
20 mg de liberación prolongada de oximorfona pusieron de manifiesto
una disponibilidad similar en comparación con la de la solución oral
de oximorfona de 10 mg, normalizada para una dosis de 20 mg
(Tratamiento A frente al Tratamiento C). A partir de los datos
transformados para LN, la razón media (LS) para la
AUC(0-t) fue 104,5%. La FreI media (0,83)
calculada a partir de la AUC (0-24) mostró también
una extensión similar de la disponibilidad de oximorfona entre los
dos tratamientos. Había diferencia en los parámetros que reflejan
la velocidad de absorción. La Cmax media (LS) era 57% más baja para
los comprimidos de liberación prolongada de oximorfona en
comparación con la de la solución oral normalizada para la dosis.
El Tmax medio era 3,6 horas para el comprimido en comparación con
0,88 para la solución oral. La duración del valor de la semivida
era significativamente más larga para la formulación de liberación
prolongada (medias, 11 horas frente a 2,2 horas).
En condiciones "con alimento", la
disponibilidad correspondiente a los comprimidos de liberación
prolongada de oximorfona (20 mg) era similar comparada con la de la
solución oral de oximorfona de 10 mg, normalizada para una dosis de
20 mg (Tratamiento B frente al Tratamiento D). Partiendo de los
datos transformados para LN, la AUC(0-t)
media (ajuste LS, mínimos cuadrados) era 14% mayor para los
comprimidos de liberación prolongada de oximorfona. La FreI media
(0,87) calculada desde AUC (0-24) indicaba también
una extensión similar de la disponibilidad entre los tratamientos.
Había diferencias en los parámetros que reflejan la velocidad de
absorción. La Cmax media (LS) era 40% más baja para los comprimidos
de liberación prolongada de oximorfona en comparación con la
solución oral normalizada para la dosis. El Tmax fue 5,2 horas para
los comprimidos en comparación con 1,3 horas para la solución oral.
La duración del valor de la semivida fue significativamente más
largo para la formulación de liberación prolongada (medias, 14 horas
frente a 3,9 horas).
La extensión de la disponibilidad de oximorfona
correspondiente a los comprimidos de liberación prolongada de 20 mg
de oximorfona, era similar en condiciones de alimentación y en
condiciones de ayuno, puesto que había una diferencia menor de un
20% en los valores medios de AUC(0-t) y
AUC(0-inf) (LS) para cada tratamiento,
basado en los resultados obtenidos transformados para LN. El Tmax
era inafectado por el alimento; sin embargo, la Cmx media (LS),
había aumentado 58% en presencia de la comida de alto contenido de
grasa. Tanto la velocidad como la extensión de la absorción de
oximorfona correspondientes a la solución oral de oximorfona, eran
afectadas por el alimento ya que los valores medios (LS) de la Cmx
y de la AUC se habían aumentado, aproximadamente, en 50 y 30%,
respectivamente. El Tmax no era afectado por el alimento. Bajo ambas
condiciones, "con alimento" y "en ayunas", los
comprimidos de liberación prolongada de oximorfona exhibían una
extensión similar de la disponibilidad de oximorfona en comparación
con la de la solución oral de oximorfona, dado que había menos de
20% de diferencia en los valores medios de
AUC(0-t) y AUC(0-inf)
(LS) para cada tratamiento.
La biodisponibilidad correspondiente a los
comprimidos de 20 mg de liberación prolongada de oximorfona, era
también similar en condiciones "con alimento" y "en
ayunas" ya que había una diferencia menor de 20% en los valores
medios de Cmax y AUC (LS) para cada tratamiento. El Tmax fue más
tardío para el estado "con alimento". La presencia de alimento
no afectó a la extensión de la disponibilidad correspondiente a la
solución oral de oximorfona ya que los valores medios de AUC (LS)
tenían una diferencia menor del 20%. Sin embargo, la Cmax disminuyó
35% en presencia de alimento. El Tmax no era afectado por el
alimento. En ambas condiciones, "con alimento" y "en
ayunas", los comprimidos de liberación prolongada de oximorfona
pusieron de manifiesto una extensión similar de la disponibilidad
en comparación con la de la solución oral de oximorfona, puesto que
había una diferencia menor del 20% de los valores medios (LS) de AUC
para cada tratamiento.
Varias modificaciones de la invención, además de
las descritas en esta memoria, será evidentes para los expertos en
la técnica partiendo de la descripción anterior. Se entiende que
tales modificaciones caen dentro del alcance de las reivindicaciones
adjuntas.
Claims (70)
1. Una formulación de liberación prolongada que
comprende oximorfona o una de sus sales farmacéuticamente aceptable
y un sistema de producción de liberación prolongada, en la que el
sistema de producción de liberación prolongada comprende al menos un
compuesto hidrófilo, al menos un agente de reticulación y al menos
un diluyente farmacéutico, en la que el al menos un compuesto
hidrófilo comprende una goma de un heteropolisacárido y el al menos
un agente de reticulación comprende una goma de un
homopolisacárido.
2. La formulación de liberación prolongada según
la reivindicación 1, en la que la relación de oximorfona o una de
sus sales farmacéuticamente aceptable respecto al sistema de
producción de liberación prolongada, es desde 1:0,5 a 1:25.
3. La formulación de liberación prolongada según
la reivindicación 1, en la que la oximorfona o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable, está presente en la formulación en una
cantidad de 1 mg a 200 mg.
4. La formulación de liberación prolongada según
la reivindicación 3, en la que la oximorfona o su sal
farmacéuticamente aceptable, está presente en la formulación en una
cantidad de 5 mg a 80 mg.
5. La formulación de liberación prolongada según
la reivindicación 1, en la que el sistema de producción de
liberación prolongada está presente en la formulación en una
cantidad de 80 mg a 420 mg.
6. La formulación de liberación prolongada según
la reivindicación 5, en la que el sistema de producción de
liberación prolongada está presente en la formulación en una
cantidad de 80 mg a 360 mg.
7. La formulación de liberación prolongada según
la reivindicación 6, en la que el sistema de producción de
liberación prolongada está presente en la formulación en una
cantidad de 80 mg a 200 mg.
8. La formulación de liberación prolongada según
la reivindicación 1, en la que el al menos un compuesto hidrófilo
está presente en el sistema de producción de liberación prolongada
en una cantidad de 20% a 80% en peso, el al menos un agente de
reticulación está presente en el sistema de producción de liberación
prolongada en una cantidad de 0,5% a 80% en peso, y el al menos un
diluyente farmacéutico está presente en el sistema de producción de
liberación prolongada en una cantidad de 20% a 80% en peso.
9. La formulación de liberación prolongada según
la reivindicación 8, en la que el al menos un compuesto hidrófilo
está presente en el sistema de producción de liberación prolongada
en una cantidad de 20% a 60% en peso, el al menos un agente de
reticulación está presente en el sistema de producción de liberación
prolongada en una cantidad de 2% a 54% en peso, y el al menos un
diluyente farmacéutico está presente en el sistema de producción de
liberación prolongada en una cantidad de 20% a 80% en peso.
10. La formulación de liberación prolongada
según la reivindicación 9, en la que el al menos un compuesto
hidrófilo está presente en el sistema de producción de liberación
prolongada en una cantidad de 40% a 60% en peso, el al menos un
agente de reticulación está presente en el sistema de producción de
liberación prolongada en una cantidad de 20% a 30% en peso, y el al
menos un diluyente farmacéutico está presente en el sistema de
producción de liberación prolongada en una cantidad de 40% a 80% en
peso.
11. La formulación de liberación prolongada
según la reivindicación 1, en la que la al menos una goma de un
heteropolisacárido es al menos un compuesto seleccionado entre goma
de xantano, goma tragacanto, una pectina goma arábiga, goma de
carajá, agar, carragenina y una goma gelan.
12. La formulación de liberación prolongada
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la que la al
menos una goma de un heteropolisacárido es una goma de xantano o uno
de sus derivados.
13. La formulación de liberación prolongada
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la que la
goma de homopolisacárido es una goma de algarroba o una goma
guar.
14. La formulación de liberación prolongada
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la que el al
menos un diluyente farmacéutico es al menos un compuesto
seleccionado entre almidón, lactosa, dextrosa, sacarosa, celulosa
microcristalina, sorbitol, xilitol y fructosa.
15. La formulación de liberación prolongada
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en la que la
relación del al menos un compuesto hidrófilo al al menos un agente
de reticulación, es desde 1:9 a 9:1.
16. La formulación de liberación prolongada
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en la que la
relación del al menos un diluyente farmacéutico al al menos un
compuesto hidrófilo, es desde 1:8 a 8:1.
17. Una formulación de liberación prolongada
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para usar en el
tratamiento del dolor.
18. La formulación de liberación prolongada
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en la que el
sistema de producción de liberación prolongada comprende, además, al
menos un polímero hidrófobo.
19. La formulación de liberación prolongada
según la reivindicación 18, en la que el al menos un polímero
hidrófobo está presente en el sistema de producción de liberación
prolongada en una cantidad de 0,5% a 20% en peso.
20. La formulación de liberación prolongada
según la reivindicación 19, en la que el a menos un polímero
hidrófobo está presente en el sistema de producción de liberación
prolongada en una cantidad de 2% a 10% en peso.
21. La formulación de liberación prolongada
según la reivindicación 18, en la que el polímero hidrófobo es al
menos un compuesto seleccionado entre una alquilcelulosa, un
material celulósico hidrófobo, un polímero de poli(acetato de
vinilo), un polímero o un copolímero de ésteres del ácido acrílico y
metacrílico, zeína, una cera, una goma laca y un aceite vegetal
hidrogenado.
22. La formulación de liberación prolongada
según la reivindicación 21, en la que la alquilcelulosa es
etilcelulosa.
23. Una formulación de liberación prolongada
según la reivindicación 18 para usar en el tratamiento del
dolor.
24. La formulación de liberación prolongada
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 ó 18 a 22, en la
que el sistema de producción de liberación prolongada comprende,
además, al menos un compuesto de reticulación catiónico.
25. La formulación de liberación prolongada
según la reivindicación 24, en la que el al menos un compuesto de
reticulación está presente en el sistema de producción de liberación
prolongada en una cantidad de 0,5% a 30% en peso.
26. La formulación de liberación prolongada
según la reivindicación 25, en la que el al menos un compuesto de
reticulación está presente en el sistema de producción de liberación
prolongada en una cantidad de 5% a 20% en peso.
27. La formulación de liberación prolongada
según la reivindicación 24, en la que el al menos un compuesto de
reticulación catiónico es al menos un compuesto seleccionado entre
un catión de un metal monovalente, un catión de un metal polivalente
y una sal inorgánica.
28. La formulación de liberación prolongada
según la reivindicación 27, en la que la sal inorgánica es un
sulfato de un metal alcalino, un cloruro de un metal alcalino, un
borato de un metal alcalino, un bromuro de un metal alcalino, un
citrato de un metal alcalino, un acetato de un metal alcalino, un
lactato de un metal alcalino, un sulfato de un metal alcalinotérreo,
un cloruro de un metal alcalinotérreo, un borato de un metal
alcalinotérreo, un bromuro de un metal alcalinotérreo, un citrato de
un metal alcalinotérreo, un acetato de un metal alcalino térreo, un
lactato de un metal alcalinotérreo, y una de sus mezclas.
29. La formulación de liberación prolongada
según la reivindicación 24, en la que el al menos un compuesto de
reticulación catiónico es al menos un compuesto seleccionado entre
sulfato de calcio, cloruro de sodio, sulfato de potasio, carbonato
de sodio, cloruro de litio, fosfato tripotásico, borato de sodio,
bromuro de potasio, fluoruro de potasio, bicarbonato de sodio,
cloruro d calcio, cloruro de magnesio, citrato de sodio, acetato de
sodio, lactato de calcio, sulfato de magnesio y fluoruro de
sodio.
30. Una formulación de liberación prolongada
según la reivindicación 24, para usar en el tratamiento del
dolor.
31. La formulación de liberación prolongada
según la reivindicación 1, en la que la formulación de liberación
prolongada posee una velocidad de disolución in vitro de 15%
a 50% en peso de oximorfona al cabo de 1 hora.
32. La formulación de liberación prolongada
según la reivindicación 1, en la que la formulación de liberación
prolongada posee una velocidad de disolución in vitro de 45%
a 80% en peso de oximorfona al cabo de 4 horas
33. La formulación de liberación prolongada
según la reivindicación 1, en la que la formulación de liberación
prolongada posee una velocidad de disolución in vitro de al
menos 80% en peso de oximorfona al cabo de 10 horas.
34. La formulación de liberación prolongada
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, 18 a 22 ó 24 a
29, que comprende, además, un revestimiento externo, en la que el
revestimiento externo comprende al menos un polímero hidrófobo.
35. La formulación de liberación prolongada
según la reivindicación 34, en la que el polímero hidrófobo es al
menos un compuesto seleccionado entre una alquilcelulosa, un
material celulósico hidrófobo, un polímero de poli(acetato de
vinilo), un polímero o copolímero de ésteres del ácido acrílico y el
ácido metacrílico, zeína, una cera, una goma laca y un aceite
vegetal hidrogenado.
36. La formulación de liberación prolongada
según la reivindicación 34, en la que el polímero hidrófobo está
presente en la formulación de liberación prolongada hasta una
ganancia de peso desde 1% a 20% en peso.
37. La formulación de liberación prolongada
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, 18 a 22 ó 24 a
29, que comprende, además, un revestimiento externo, en la que el
revestimiento externo comprende al menos un plastificante.
38. Una formulación de liberación prolongada que
comprende oximorfona o una de sus sales farmacéuticamente aceptable
y un sistema de producción de liberación prolongada, en la que el
sistema de producción de liberación prolongada comprende al menos un
compuesto hidrófilo, al menos un compuesto de reticulación catiónico
y al menos un diluyente farmacéutico, en la que el al menos un
compuesto de reticulación catiónico está seleccionado entre un
catión de un metal monovalente, un catión de un metal polivalente y
una sal inorgánica, y el compuesto hidrófilo comprende una goma de
un heteropolisacárido.
39. La formulación de liberación prolongada
según la reivindicación 38, en la que la relación de oximorfona o
una de sus sales farmacéuticamente aceptable respecto al sistema de
producción de liberación prolongada, es desde 1:0,5 a 1:25.
40. La formulación de liberación prolongada
según la reivindicación 38, en la que la oximorfona o su sal
farmacéuticamente aceptable está presente en la formulación en una
cantidad de 1 mg a 200 mg.
41. La formulación de liberación prolongada
según la reivindicación 40, en la que la oximorfona o su sal
farmacéuticamente aceptable está presente en la formulación en una
cantidad de 5 mg a 80 mg.
42. La formulación de liberación prolongada
según la reivindicación 38, en la que el sistema de producción de
liberación prolongada está presente en la formulación en una
cantidad de 80 mg a 420 mg.
43. La formulación de liberación prolongada
según la reivindicación 42, en la que el sistema de producción de
liberación prolongada está presente en la formulación en una
cantidad de 80 mg a 360 mg.
44. La formulación de liberación prolongada
según la reivindicación 43, en la que el sistema de producción de
liberación prolongada está presente en la formulación en una
cantidad de 80 mg a 200 mg.
45. La formulación de liberación prolongada
según la reivindicación 38, en la que el al menos un compuesto
hidrófilo está presente en el sistema de producción de liberación
prolongada en una cantidad de 20% a 80% en peso, el al menos un
agente de reticulación catiónico está presente en el sistema de
producción de liberación prolongada en una cantidad de 0,5% a 30% en
peso, y el al menos un diluyente farmacéutico está presente en el
sistema de producción de liberación prolongada en una cantidad de
20% a 80% en peso.
46. La formulación de liberación prolongada
según la reivindicación 38, en la que el al menos un compuesto
hidrófilo está presente en el sistema de producción de liberación
prolongada en una cantidad de 20% a 60% en peso, el al menos un
agente de reticulación catiónico está presente en el sistema de
producción de liberación prolongada en una cantidad de 5% a 20% en
peso, y el al menos un diluyente farmacéutico está presente en el
sistema de producción de liberación prolongada en una cantidad de
20% a 80% en peso.
47. La formulación de liberación prolongada
según la reivindicación 46, en la que el al menos un compuesto
hidrófilo está presente en el sistema de producción de liberación
prolongada en una cantidad de 40% a 60% en peso, el al menos un
agente de reticulación catiónico está presente en el sistema de
producción de liberación prolongada en una cantidad de 5% a 20% en
peso, y el al menos un diluyente farmacéutico está presente en el
sistema de producción de liberación prolongada en una cantidad de
40% a 80% en peso.
48. La formulación de liberación prolongada
según la reivindicación 38, en la que la al menos una goma de un
heteropolisacárido es al menos un compuesto seleccionado entre goma
de xantano, goma tragacanto, una pectina, goma arábiga, goma de
carajá, agar, carragenina y una goma gelan.
49. La formulación de liberación prolongada
según la reivindicación 38, en la que la al menos una goma de un
heteropolisacárido es una goma de xantano o uno de sus
derivados.
50. La formulación de liberación prolongada
según la reivindicación 38, en la que la sal inorgánica es un
sulfato de un metal alcalino, un cloruro de un metal alcalino, un
borato de un metal alcalino, un bromuro de un metal alcalino, un
citrato de un metal alcalino, un acetato de un metal alcalino, un
lactato de un metal alcalino, un sulfato de un metal alcalinotérreo,
un cloruro de un metal alcalinotérreo, un borato de un metal
alcalinotérreo, un bromuro de un metal alcalinotérreo, un citrato de
un metal alcalinotérreo, un acetato de un metal alcalinotérreo, un
lactato de un metal alcalinotérreo, y una de sus mezclas.
51. La formulación de liberación prolongada
según la reivindicación 38, en la que el al menos un compuesto de
reticulación catiónico es al menos un compuesto seleccionado entre
sulfato de calcio, cloruro de sodio, sulfato de potasio, carbonato
de sodio, cloruro de litio, fosfato tripotásico, borato de sodio,
bromuro de potasio, fluoruro de potasio, bicarbonato de sodio,
cloruro de calcio, cloruro de magnesio, citrato de sodio, acetato de
sodio, lactato de calcio, sulfato de magnesio, fluoruro de sodio, y
sus mezclas.
52. La formulación de liberación prolongada
según la reivindicación 38, en la que el al menos un diluyente
farmacéutico es al menos un compuesto seleccionado entre almidón,
lactosa, dextrosa, sacarosa, celulosa microcristalina, sorbitol,
xilitol y fructosa.
53. Una formulación de liberación prolongada
según la reivindicación 38, para usar en el tratamiento del
dolor.
54. La formulación de liberación prolongada
según la reivindicación 38, en la que el sistema de producción de
liberación prolongada comprende, además, al menos un polímero
hidrófobo.
55. La formulación de liberación prolongada
según la reivindicación 54, en la que el al menos un polímero
hidrófobo está presente en el sistema de producción de liberación
prolongada en una cantidad de 0,5% a 20% en peso.
56. La formulación de liberación prolongada
según la reivindicación 55, en la que el al menos un polímero
hidrófobo está presente en el sistema de producción de liberación
prolongada en una cantidad de 2% a 10% en peso.
57. La formulación de liberación prolongada
según la reivindicación 54, en la que el polímero hidrófobo es al
menos un compuesto seleccionado entre una alquilcelulosa, un
polímero de poli(acetato de vinilo), un polímero o copolímero
derivado de ésteres del ácido acrílico y metacrílico, zeína, una
cera, goma laca y un aceite vegetal hidrogenado.
58. La formulación de liberación prolongada
según la reivindicación 57, en la que la alquilcelulosa es
etilcelulosa.
59. Una formulación de liberación prolongada
según la reivindicación 54, para usar en el tratamiento del
dolor.
60. La formulación de liberación prolongada
según la reivindicación 38, en la que la formulación de liberación
prolongada posee una velocidad de disolución in vitro de 15%
a 50% en peso de oximorfona al cabo de 1 hora.
61. La formulación de liberación prolongada
según la reivindicación 38, en la que la formulación de liberación
prolongada posee una velocidad de disolución in vitro de 45%
a 80% en peso de oximorfona al cabo de 4 horas.
62. La formulación de liberación prolongada
según la reivindicación 38, en la que la formulación de liberación
prolongada posee una velocidad de disolución in vitro de al
menos 80% en peso de oximorfona al cabo de 10 horas.
63. La formulación de liberación prolongada
según la reivindicación 38, que comprende, además, un revestimiento
externo, en la que el revestimiento externo comprende al menos un
polímero hidrófobo.
64. La formulación de liberación prolongada
según la reivindicación 63, en la que el polímero hidrófobo es al
menos un compuesto seleccionado entre una alquilcelulosa, un
material celulósico hidrófobo, un polímero de poli(acetato de
vinilo), un polímero o copolímero de ésteres del ácido acrílico y
metacrílico, zeína, una cera, una goma laca y un aceite vegetal
hidrogenado.
65. La formulación de liberación prolongada
según la reivindicación 63, en la que el polímero hidrófobo está
presente sobre la formulación de liberación prolongada hasta una
ganancia de peso desde 1% a 20% en peso.
66. La formulación de liberación prolongada
según la reivindicación 38, que comprende, además, un revestimiento
externo, en la que el revestimiento externo comprende al menos un
plastificante.
67. Una formulación de liberación prolongada
según la reivindicación 66, para usar en el tratamiento del
dolor.
68. La formulación de liberación prolongada
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 67, en la que el
sistema de producción de liberación prolongada está granulado.
69. Una forma farmacéutica de dosificación,
sólida, que comprende la formulación de liberación prolongada según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 68.
70. La forma farmacéutica de dosificación,
sólida, según la reivindicación 69, en la que la forma farmacéutica
de dosificación, sólida, es un comprimido.
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5478577A (en) * | 1993-11-23 | 1995-12-26 | Euroceltique, S.A. | Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level |
| US5965161A (en) | 1994-11-04 | 1999-10-12 | Euro-Celtique, S.A. | Extruded multi-particulates |
| AU2002314968B2 (en) * | 2001-06-08 | 2006-12-07 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release dosage forms using acrylic polymer, and process for making the same |
| WO2003004031A1 (en) * | 2001-07-06 | 2003-01-16 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Parenteral administration of 6-hydroxy-oxymorphone for use as an analgesic |
| US8329216B2 (en) * | 2001-07-06 | 2012-12-11 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Oxymorphone controlled release formulations |
| DE60223254T2 (de) * | 2001-07-06 | 2008-08-14 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Verzögert freisetzende formulierungen von oxymorphon |
| US20030068375A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-04-10 | Curtis Wright | Pharmaceutical formulation containing gelling agent |
| US20030091635A1 (en) * | 2001-09-26 | 2003-05-15 | Baichwal Anand R. | Opioid formulations having reduced potential for abuse |
| US7776314B2 (en) | 2002-06-17 | 2010-08-17 | Grunenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage system |
| US8840928B2 (en) | 2002-07-05 | 2014-09-23 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
| US8557291B2 (en) | 2002-07-05 | 2013-10-15 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
| US10004729B2 (en) | 2002-07-05 | 2018-06-26 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
| WO2004004693A1 (en) | 2002-07-05 | 2004-01-15 | Collgegium Pharmaceutical | Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opiods and other drugs |
| EP1646367A4 (en) * | 2003-07-21 | 2011-06-15 | Nesher Solutions Ltd | ORAL DOSAGE FORMS WITH CONTROLLED RELEASE ON GELLAN RUBBER BASE A NEW PLATFORM TECHNOLOGY FOR MAGNETIC RETENTION |
| US20070048228A1 (en) | 2003-08-06 | 2007-03-01 | Elisabeth Arkenau-Maric | Abuse-proofed dosage form |
| DE102005005446A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung |
| DE10361596A1 (de) | 2003-12-24 | 2005-09-29 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
| DE10336400A1 (de) | 2003-08-06 | 2005-03-24 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform |
| CA2569958C (en) | 2004-06-12 | 2016-03-22 | Jane C. Hirsh | Abuse-deterrent drug formulations |
| DE102004032049A1 (de) | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform |
| DE102005005449A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
| US20070212414A1 (en) * | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Ethanol-resistant sustained release formulations |
| US20080119501A1 (en) * | 2006-04-28 | 2008-05-22 | Hein William A | Immediate release oxymorphone compositions and methods of using same |
| SA07280459B1 (ar) | 2006-08-25 | 2011-07-20 | بيورديو فارما إل. بي. | أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني |
| CA2652981C (en) * | 2006-10-10 | 2012-05-01 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Robust sustained release formulations |
| CN101578094A (zh) * | 2006-10-10 | 2009-11-11 | 潘威斯脱药物公司 | 稳健的羟吗啡酮缓释制剂及其使用方法 |
| AU2006349471A1 (en) * | 2006-10-10 | 2008-04-17 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Robust sustained release formulations of oxymorphone |
| GB0624880D0 (en) * | 2006-12-14 | 2007-01-24 | Johnson Matthey Plc | Improved method for making analgesics |
| WO2008106571A2 (en) * | 2007-02-28 | 2008-09-04 | Abbott Laboratories | Sustained release parenteral formulations of buprenorphine |
| DE102007011485A1 (de) | 2007-03-07 | 2008-09-11 | Grünenthal GmbH | Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch |
| US20080318993A1 (en) * | 2007-06-21 | 2008-12-25 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instruction on Dosing for Hepatic Impairment |
| US20080318994A1 (en) * | 2007-06-21 | 2008-12-25 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instruction on Dosing for Renal Impairment |
| US20090124650A1 (en) * | 2007-06-21 | 2009-05-14 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instructions on Effects of Alcohol |
| NZ586792A (en) | 2008-01-25 | 2012-09-28 | Gruenenthal Chemie | Tamper resistant controlled release pharmaceutical tablets form having convex and concave surfaces |
| JP2011511782A (ja) | 2008-02-12 | 2011-04-14 | アボット・ラボラトリーズ | 長期放出性ヒドロコドンアセトアミノフェンならびにその関連方法および用途 |
| RU2508092C2 (ru) | 2008-05-09 | 2014-02-27 | Грюненталь Гмбх | Способ получения твердой лекарственной формы, в частности таблетки для фармацевтического применения, и способ получения прекурсора твердой лекарственной формы, в частности таблетки |
| ES2534908T3 (es) | 2009-07-22 | 2015-04-30 | Grünenthal GmbH | Forma de dosificación de liberación controlada extruida por fusión en caliente |
| PL2456424T3 (pl) | 2009-07-22 | 2013-12-31 | Gruenenthal Gmbh | Stabilizowana przed utlenianiem odporna na naruszenie postać dawkowania |
| CZ302789B6 (cs) | 2009-11-25 | 2011-11-09 | Zentiva, K. S. | Zpusob zvýšení rozpustnosti farmaceuticky aktivních látek a cílený (kontrolovaný) transport do streva |
| US10668060B2 (en) | 2009-12-10 | 2020-06-02 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
| WO2011095314A2 (en) | 2010-02-03 | 2011-08-11 | Grünenthal GmbH | Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of an extruder |
| PE20131102A1 (es) | 2010-09-02 | 2013-10-12 | Gruenenthal Chemie | Forma de dosificacion resistente a manipulacion que comprende una sal inorganica |
| PL2611425T3 (pl) | 2010-09-02 | 2014-09-30 | Gruenenthal Gmbh | Odporna na ingerencję postać dawki zawierająca polimer anionowy |
| CN104873455B (zh) | 2010-12-22 | 2023-09-12 | 普渡制药公司 | 包覆的抗篡改控制释放剂型 |
| PH12013501345A1 (en) | 2010-12-23 | 2022-10-24 | Purdue Pharma Lp | Tamper resistant solid oral dosage forms |
| NO2736497T3 (es) | 2011-07-29 | 2018-01-20 | ||
| CA2839123A1 (en) | 2011-07-29 | 2013-02-07 | Grunenthal Gmbh | Tamper-resistant tablet providing immediate drug release |
| FR2983409B1 (fr) * | 2011-12-06 | 2013-12-27 | Ethypharm Sa | Comprime susceptible de lutter contre le detournement par voie injectable |
| WO2013127831A1 (en) | 2012-02-28 | 2013-09-06 | Grünenthal GmbH | Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer |
| DK2838512T3 (en) | 2012-04-18 | 2018-11-19 | Gruenenthal Gmbh | MANIPULATED AND DOSAGE DUMPED PHARMACEUTICAL DOSAGE FORM |
| US10064945B2 (en) | 2012-05-11 | 2018-09-04 | Gruenenthal Gmbh | Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc |
| MX362838B (es) | 2012-07-12 | 2019-02-19 | SpecGx LLC | Composiciones farmacéuticas de liberación prolongada para disuadir el abuso de opioides que comprenden un plastómero, un elastómero y un plastificante delicuescente. |
| US10751287B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-08-25 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant pharmaceutical formulations |
| JP6466417B2 (ja) | 2013-05-29 | 2019-02-06 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 二峰性放出プロファイルを有する改変防止（ｔａｍｐｅｒ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）剤形 |
| AU2014273227B2 (en) | 2013-05-29 | 2019-08-15 | Grunenthal Gmbh | Tamper-resistant dosage form containing one or more particles |
| BR112016000194A8 (pt) | 2013-07-12 | 2019-12-31 | Gruenenthal Gmbh | forma de dosagem resistente à violação contendo o polímero de acetato de etileno-vinila |
| GB2517000B (en) | 2013-08-02 | 2018-05-09 | Johnson Matthey Plc | Process for the synthesis of oxymorphone alkaloid and oxymorphone salts |
| WO2015078891A1 (en) | 2013-11-26 | 2015-06-04 | Farmaceutici Formenti S.P.A. | Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling |
| US9062063B1 (en) | 2014-03-21 | 2015-06-23 | Johnson Matthey Public Limited Company | Forms of oxymorphone hydrochloride |
| CN106572980A (zh) | 2014-05-12 | 2017-04-19 | 格吕伦塔尔有限公司 | 包含他喷他多的防篡改即释胶囊制剂 |
| EA201692388A1 (ru) | 2014-05-26 | 2017-05-31 | Грюненталь Гмбх | Лекарственная форма в виде множества частиц, защищенная от вызываемого этанолом сброса дозы |
| US9918979B2 (en) | 2015-01-29 | 2018-03-20 | Johnson Matthey Public Limited Company | Process of preparing low ABUK oxymorphone hydrochloride |
| MX2017013637A (es) | 2015-04-24 | 2018-03-08 | Gruenenthal Gmbh | Forma de dosificacion resistente a alteraciones con liberacion inmediata y resistencia contra la extraccion por solventes. |
| CA2998259A1 (en) | 2015-09-10 | 2017-03-16 | Grunenthal Gmbh | Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations |
| US9861629B1 (en) | 2015-10-07 | 2018-01-09 | Banner Life Sciences Llc | Opioid abuse deterrent dosage forms |
| US10335405B1 (en) | 2016-05-04 | 2019-07-02 | Patheon Softgels, Inc. | Non-burst releasing pharmaceutical composition |
| WO2017222575A1 (en) | 2016-06-23 | 2017-12-28 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Process of making more stable abuse-deterrent oral formulations |
| US10335375B2 (en) | 2017-05-30 | 2019-07-02 | Patheon Softgels, Inc. | Anti-overingestion abuse deterrent compositions |
Family Cites Families (125)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2806033A (en) * | 1955-08-03 | 1957-09-10 | Lewenstein | Morphine derivative |
| IL26896A (en) * | 1966-01-19 | 1970-11-30 | Endo Lab | 14 - Hydroxynormorphinins and 14 - Hydroxynormorphinones |
| US3879555A (en) * | 1970-11-16 | 1975-04-22 | Bristol Myers Co | Method of treating drug addicts |
| US3845770A (en) | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
| US3980766A (en) * | 1973-08-13 | 1976-09-14 | West Laboratories, Inc. | Orally administered drug composition for therapy in the treatment of narcotic drug addiction |
| US3966940A (en) * | 1973-11-09 | 1976-06-29 | Bristol-Myers Company | Analgetic compositions |
| DE2530563C2 (de) * | 1975-07-09 | 1986-07-24 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Analgetische Arzneimittel mit vermindertem Mißbrauchspotential |
| NO793297L (no) | 1978-10-19 | 1980-04-22 | Mallinckrodt Inc | Fremgangsmaate til fremstilling av oksymorfon |
| US4457933A (en) * | 1980-01-24 | 1984-07-03 | Bristol-Myers Company | Prevention of analgesic abuse |
| US4366159A (en) | 1981-09-08 | 1982-12-28 | Michael Richard Magruder | Nalbuphine-narcotic analgesic composition and method of producing analgesia |
| US4486436A (en) | 1982-07-22 | 1984-12-04 | Analgesic Associates | Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising caffeine and methods of using same |
| CH659391A5 (de) | 1982-07-22 | 1987-01-30 | Richardson Vicks Inc | Koffein enthaltende, analgetische und antiinflammatorische pharmazeutische zubereitung. |
| US4777174A (en) * | 1982-07-22 | 1988-10-11 | Analgesic Associates | Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising caffeine and methods of using same |
| US4656177A (en) * | 1982-07-22 | 1987-04-07 | Analgesic Associates | Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising caffeine and methods of using same |
| US4464376A (en) * | 1982-07-22 | 1984-08-07 | Richardson-Vicks, Inc. | Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising caffeine and methods of using same |
| US4587249A (en) * | 1982-07-22 | 1986-05-06 | Analgesic Associates | Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising caffeine and methods of using same |
| JPS5928588A (ja) * | 1982-08-09 | 1984-02-15 | Meidensha Electric Mfg Co Ltd | 亜鉛―臭素二次電池 |
| US4567183A (en) | 1983-03-11 | 1986-01-28 | Analgesic Associates | Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising xanthines and methods of using same |
| US4479956A (en) * | 1983-04-26 | 1984-10-30 | Analgeic Associates | Analgesic compositions comprising propiram and methods of using same |
| US4558051A (en) | 1983-10-11 | 1985-12-10 | Richardson-Vicks, Inc. | Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising xanthines and methods of using same |
| JPS60100516A (ja) * | 1983-11-04 | 1985-06-04 | Takeda Chem Ind Ltd | 徐放型マイクロカプセルの製造法 |
| GB8332556D0 (en) * | 1983-12-06 | 1984-01-11 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Analgesic compositions |
| GB8430346D0 (en) * | 1984-11-30 | 1985-01-09 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Analgesic compositions |
| US4599114A (en) * | 1985-02-11 | 1986-07-08 | Atkinson George K | Treatment of titanium dioxide and other pigments to improve dispersibility |
| US4569937A (en) * | 1985-02-11 | 1986-02-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Analgesic mixture of oxycodone and ibuprofen |
| IT1191674B (it) * | 1986-03-07 | 1988-03-23 | Eurand Spa | Formulazioni per la preparazione di farmaci a rilascio prolungato adatte alla somministrazione per via orale |
| US4861598A (en) * | 1986-07-18 | 1989-08-29 | Euroceltique, S.A. | Controlled release bases for pharmaceuticals |
| GB8626098D0 (en) * | 1986-10-31 | 1986-12-03 | Euro Celtique Sa | Controlled release hydromorphone composition |
| US4994276A (en) * | 1988-09-19 | 1991-02-19 | Edward Mendell Co., Inc. | Directly compressible sustained release excipient |
| GB8728294D0 (en) | 1987-12-03 | 1988-01-06 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Treatment compositions |
| US5128143A (en) * | 1988-09-19 | 1992-07-07 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release excipient and tablet formulation |
| US5135757A (en) * | 1988-09-19 | 1992-08-04 | Edward Mendell Co., Inc. | Compressible sustained release solid dosage forms |
| US5236714A (en) | 1988-11-01 | 1993-08-17 | Alza Corporation | Abusable substance dosage form having reduced abuse potential |
| GB8926612D0 (en) | 1989-11-24 | 1990-01-17 | Erba Farmitalia | Pharmaceutical compositions |
| US5431922A (en) * | 1991-03-05 | 1995-07-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for administration of buspirone |
| US5286497A (en) | 1991-05-20 | 1994-02-15 | Carderm Capital L.P. | Diltiazem formulation |
| US5266331A (en) * | 1991-11-27 | 1993-11-30 | Euroceltique, S.A. | Controlled release oxycodone compositions |
| US5580578A (en) | 1992-01-27 | 1996-12-03 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
| US5958459A (en) * | 1991-12-24 | 1999-09-28 | Purdue Pharma L.P. | Opioid formulations having extended controlled released |
| US5478577A (en) * | 1993-11-23 | 1995-12-26 | Euroceltique, S.A. | Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level |
| US5681585A (en) | 1991-12-24 | 1997-10-28 | Euro-Celtique, S.A. | Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer |
| US5968551A (en) * | 1991-12-24 | 1999-10-19 | Purdue Pharma L.P. | Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect |
| US5248789A (en) * | 1992-03-26 | 1993-09-28 | Ppg Industries, Inc. | Epoxy silicone |
| USRE36547E (en) * | 1992-09-21 | 2000-02-01 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University | Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by exogenous and endogenous opioid agonists |
| US5512578A (en) * | 1992-09-21 | 1996-04-30 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University | Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by exogenous and endogenous opiod agonists |
| IL110014A (en) | 1993-07-01 | 1999-11-30 | Euro Celtique Sa | Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics |
| US5455046A (en) * | 1993-09-09 | 1995-10-03 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs |
| US5662933A (en) * | 1993-09-09 | 1997-09-02 | Edward Mendell Co., Inc. | Controlled release formulation (albuterol) |
| US5399358A (en) * | 1993-11-12 | 1995-03-21 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release formulations for 24 hour release of metroprolol |
| KR100354702B1 (ko) | 1993-11-23 | 2002-12-28 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 약학조성물의제조방법및서방형조성물 |
| GB9401894D0 (en) | 1994-02-01 | 1994-03-30 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | New compositions of matter |
| US5543434A (en) | 1994-02-25 | 1996-08-06 | Weg; Stuart L. | Nasal administration of ketamine to manage pain |
| US5958458A (en) * | 1994-06-15 | 1999-09-28 | Dumex-Alpharma A/S | Pharmaceutical multiple unit particulate formulation in the form of coated cores |
| US5633000A (en) * | 1994-06-23 | 1997-05-27 | Axxia Technologies | Subcutaneous implant |
| US5914131A (en) * | 1994-07-07 | 1999-06-22 | Alza Corporation | Hydromorphone therapy |
| US5556837A (en) * | 1994-08-01 | 1996-09-17 | Regeneron Pharmaceuticals Inc. | Methods for treating addictive disorders |
| US5965161A (en) * | 1994-11-04 | 1999-10-12 | Euro-Celtique, S.A. | Extruded multi-particulates |
| GB9426407D0 (en) | 1994-12-30 | 1995-03-01 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
| US5948438A (en) * | 1995-01-09 | 1999-09-07 | Edward Mendell Co., Inc. | Pharmaceutical formulations having improved disintegration and/or absorptivity |
| FR2729857B1 (fr) * | 1995-01-27 | 1997-04-04 | Rhone Poulenc Chimie | Compositions pharmaceutiques sous forme de comprimes a liberation prolongee a base de granules en polysaccharides de haut poids moleculaire |
| US5612053A (en) * | 1995-04-07 | 1997-03-18 | Edward Mendell Co., Inc. | Controlled release insufflation carrier for medicaments |
| US5567754A (en) * | 1995-08-23 | 1996-10-22 | Kerr-Mcgee Corporation | Pigments with improved dispersibility in thermoplastic resins |
| WO1997007750A1 (en) | 1995-08-30 | 1997-03-06 | Weg Stuart L | Administration of ketamine to manage pain and to reduce drug dependency |
| US6103258A (en) * | 1996-04-12 | 2000-08-15 | Simon; David Lew | Salts and bases of the 17-(Cyclopropylmethyl)-4,5 alpha-epoxy-6-Methylenemorphinan-3,14 diol molecule for optimizing dopamine homeostasis during administration of opioid analgesics |
| DE69739165D1 (de) * | 1996-07-08 | 2009-01-29 | Penwest Pharmaceuticals Co | Matrix mit verzögerter freisetzung für hochdosierte unlösliche arzneistoffe |
| US6248789B1 (en) * | 1996-08-29 | 2001-06-19 | Stuart L. Weg | Administration of ketamine to manage pain and to reduce drug dependency |
| US5891474A (en) * | 1997-01-29 | 1999-04-06 | Poli Industria Chimica, S.P.A. | Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same |
| PT998271E (pt) * | 1997-06-06 | 2005-10-31 | Depomed Inc | Formas de dosagem oral de farmacos com retencao gastrica para a libertacao controlada de farmacos altamente soluveis |
| US6391336B1 (en) * | 1997-09-22 | 2002-05-21 | Royer Biomedical, Inc. | Inorganic-polymer complexes for the controlled release of compounds including medicinals |
| US6193991B1 (en) * | 1997-10-29 | 2001-02-27 | Atul J. Shukla | Biodegradable delivery systems of biologically active substances |
| US6375957B1 (en) | 1997-12-22 | 2002-04-23 | Euro-Celtique, S.A. | Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations |
| EP1041988A4 (en) * | 1997-12-22 | 2002-03-13 | Euro Celtique Sa | METHOD FOR PREVENTING ABUSE OF OPIOID DOSES FORMS |
| ES2412409T3 (es) * | 1997-12-22 | 2013-07-11 | Euro-Celtique S.A. | Forma farmacéutica para dosificación oral que comprende una combinación de un agonista opiáceo y un antagonista opiáceo |
| US6245357B1 (en) * | 1998-03-06 | 2001-06-12 | Alza Corporation | Extended release dosage form |
| US6143325A (en) | 1998-06-05 | 2000-11-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Nefazodone dosage form |
| KR20000011247A (ko) * | 1998-07-23 | 2000-02-25 | 김윤 | 다당류를이용한대장선택성약물전달조성물및약학제제 |
| DE29818454U1 (de) | 1998-10-15 | 1999-01-14 | Euroceltique S.A., Luxemburg/Luxembourg | Opioid-Analgetikum |
| US6806294B2 (en) | 1998-10-15 | 2004-10-19 | Euro-Celtique S.A. | Opioid analgesic |
| EP1005863A1 (en) | 1998-12-04 | 2000-06-07 | Synthelabo | Controlled-release dosage forms comprising a short acting hypnotic or a salt thereof |
| FR2787715B1 (fr) | 1998-12-23 | 2002-05-10 | Synthelabo | Composition pharmaceutique comprenant un compose hypnotique ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables |
| US20030170181A1 (en) * | 1999-04-06 | 2003-09-11 | Midha Kamal K. | Method for preventing abuse of methylphenidate |
| US6306425B1 (en) | 1999-04-09 | 2001-10-23 | Southern Research Institute | Injectable naltrexone microsphere compositions and their use in reducing consumption of heroin and alcohol |
| EP1064937A1 (en) | 1999-06-28 | 2001-01-03 | Sanofi-Synthelabo | Timed dual release dosage forms comprising a short acting hypnotic or a salt thereof |
| WO2001008661A2 (en) * | 1999-07-29 | 2001-02-08 | Roxane Laboratories, Inc. | Opioid sustained-released formulation |
| KR100345214B1 (ko) * | 1999-08-17 | 2002-07-25 | 이강춘 | 생체적합성 고분자가 수식된 펩타이드의 비점막 전달 |
| EA009080B1 (ru) | 1999-08-27 | 2007-10-26 | Бруквуд Фармасьютикалз, Инк. | Композиции с микрочастицами бупренорфина для инъекций и их применение |
| ATE312595T1 (de) | 2000-01-19 | 2005-12-15 | Mannkind Corp | Formulierung mit mehrfach gepulster wirkstofffreisetzung |
| NZ534348A (en) * | 2000-01-28 | 2006-06-30 | Endorech Inc | Selective estrogen receptor modulators in combination with estrogens |
| DE60138706D1 (de) | 2000-02-08 | 2009-06-25 | Euro Celtique Sa | Missbrauchssichere orale opioid-agonist zubereitungen |
| US6716449B2 (en) * | 2000-02-08 | 2004-04-06 | Euro-Celtique S.A. | Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist |
| CA2386794A1 (en) | 2000-07-13 | 2002-01-24 | Euro-Celtique, S.A. | Salts and bases of 17-(cyclopropylmethyl)-4,5 alpha-epoxy-6-methylenemorphinan-3,14 diol for optimizing dopamine homeostasis during administration of opioid analgesics |
| US6296842B1 (en) | 2000-08-10 | 2001-10-02 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Process for the preparation of polymer-based sustained release compositions |
| WO2002013886A2 (en) | 2000-08-15 | 2002-02-21 | University Of Kentucky Research Foundation | Programmable multi-dose intranasal drug delivery device |
| US20030177975A1 (en) * | 2000-09-18 | 2003-09-25 | Akio Ikesue | Rare earth-iron garnet single crystal material and method for preparation thereof and device using rare earth-iron garnet single crystal material |
| US20020187192A1 (en) | 2001-04-30 | 2002-12-12 | Yatindra Joshi | Pharmaceutical composition which reduces or eliminates drug abuse potential |
| US20030065002A1 (en) | 2001-05-11 | 2003-04-03 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Abuse-resistant controlled-release opioid dosage form |
| WO2002092059A1 (en) | 2001-05-11 | 2002-11-21 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Abuse-resistant opioid dosage form |
| WO2002094172A2 (en) | 2001-05-22 | 2002-11-28 | Euro-Celtique | Compartmentalized dosage form |
| US20030064122A1 (en) | 2001-05-23 | 2003-04-03 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Abuse resistant pharmaceutical composition containing capsaicin |
| WO2002099227A1 (en) * | 2001-06-05 | 2002-12-12 | Secure Site Environments Llc | Method and apparatus for providing a modular shielded enclosure |
| WO2003004031A1 (en) * | 2001-07-06 | 2003-01-16 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Parenteral administration of 6-hydroxy-oxymorphone for use as an analgesic |
| DE60223254T2 (de) | 2001-07-06 | 2008-08-14 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Verzögert freisetzende formulierungen von oxymorphon |
| WO2003007802A2 (en) | 2001-07-18 | 2003-01-30 | Euro-Celtique, S.A. | Pharmaceutical combinations of oxycodone and naloxone |
| DE20220910U1 (de) | 2001-08-06 | 2004-08-05 | Euro-Celtique S.A. | Zusammensetzungen zur Verhinderung des Missbrauchs von Opioiden |
| US7157103B2 (en) * | 2001-08-06 | 2007-01-02 | Euro-Celtique S.A. | Pharmaceutical formulation containing irritant |
| WO2003013476A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-02-20 | Euro-Celtique S.A. | Compositions and methods to prevent abuse of opioids |
| US20030044458A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-03-06 | Curtis Wright | Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent |
| AU2002324624A1 (en) * | 2001-08-06 | 2003-02-24 | Euro-Celtique S.A. | Sequestered antagonist formulations |
| US7144587B2 (en) * | 2001-08-06 | 2006-12-05 | Euro-Celtique S.A. | Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and bittering agent |
| DK1414451T3 (da) * | 2001-08-06 | 2009-08-10 | Euro Celtique Sa | Opioidagonistformuleringer med frigivelig og sekvenstreret antagonist |
| US20030068375A1 (en) * | 2001-08-06 | 2003-04-10 | Curtis Wright | Pharmaceutical formulation containing gelling agent |
| AU2002321879A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-03-03 | Thomas Gruber | Pharmaceutical formulation containing dye |
| US7332182B2 (en) * | 2001-08-06 | 2008-02-19 | Purdue Pharma L.P. | Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant |
| US7842307B2 (en) * | 2001-08-06 | 2010-11-30 | Purdue Pharma L.P. | Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and gelling agent |
| US7141250B2 (en) * | 2001-08-06 | 2006-11-28 | Euro-Celtique S.A. | Pharmaceutical formulation containing bittering agent |
| US20030049272A1 (en) * | 2001-08-30 | 2003-03-13 | Yatindra Joshi | Pharmaceutical composition which produces irritation |
| US20030059397A1 (en) | 2001-09-17 | 2003-03-27 | Lyn Hughes | Dosage forms |
| US20030068276A1 (en) | 2001-09-17 | 2003-04-10 | Lyn Hughes | Dosage forms |
| US20030091635A1 (en) * | 2001-09-26 | 2003-05-15 | Baichwal Anand R. | Opioid formulations having reduced potential for abuse |
| JP2005508372A (ja) | 2001-11-02 | 2005-03-31 | エラン コーポレーシヨン ピーエルシー | 薬剤組成物 |
| WO2003055468A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-07-10 | Shire Laboratories Inc. | Oral capsule formulation with increased physical stability |
| US20030158264A1 (en) * | 2002-02-20 | 2003-08-21 | Ramachandran Radhakrishnan | Orally administrable pharmaceutical formulation comprising ephedrine hydrochloride and process for preparing the same |
| JP2005530696A (ja) | 2002-02-27 | 2005-10-13 | アブ サイエンス | 物質使用障害を治療するためのチロシンキナーゼ阻害剤の使用方法 |
| DK1578350T3 (da) | 2002-03-26 | 2009-08-10 | Euro Celtique Sa | Sammensætninger med gel-coating med depotvirkning |
| US7524515B2 (en) * | 2003-01-10 | 2009-04-28 | Mutual Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical safety dosage forms |
-
2002
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