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ES2292770T3 - Derivados de fenilpirazoles en calidad de inhibidores de epoxido hidrolasa solubles. - Google Patents

Derivados de fenilpirazoles en calidad de inhibidores de epoxido hidrolasa solubles. Download PDF

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ES2292770T3
ES2292770T3 ES02739870T ES02739870T ES2292770T3 ES 2292770 T3 ES2292770 T3 ES 2292770T3 ES 02739870 T ES02739870 T ES 02739870T ES 02739870 T ES02739870 T ES 02739870T ES 2292770 T3 ES2292770 T3 ES 2292770T3
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alkyl
alkyloxy
halogen
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pyridyl
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ES02739870T
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English (en)
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Richard H. Boehringer Ingelheim Corp. INGRAHAM
John R. Boehringer Ingelheim Corp. PROUDFOOT
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Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
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Abstract

Uso de un compuesto de Fórmula I: en la que: R1 y R3 son iguales o diferentes y cada uno es CF3, halógeno, CN, alquilo o alquilo ramificado C1-8, alquenilo C2-8 o alquenilo ramificado C3-8, alquinilo C2-8 o alquinilo ramificado C3-8, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido con OH, CN o metoxi, alquiloxi C1-8, alquiloxi(C1-4)-alquilo(C-1-4), alquil(C1-8)-tio, alquil(C1-4)-tio-alquilo(C1-4), dialquil(C1-8)-amino, dialquil(C1-4)-amino-alquilo(C1-4), CO2R5 donde R5 es alquilo C1-4 o alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido con carbociclilo o heterociclilo, arilo; o R1 y R3 son heterociclilo conectado al pirazol en cualquier posición que forme un enlace estable opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, CN, (CH3)2N, CO2CH3, alquiloxi, arilo, heterociclilo o R5; R2 es H, halógeno o metilo; L es -NHC(O)-, -NHC(O)O-, -NHC(O)C(O)-, -NHC(S)-, -NH-, -NHC(O)NH, NHC(S)NH, NHCH2, -NHCH(R6)-, donde R6 es H, CN o alquilo C1-3, R4 es alquilo C1-8, alquiloxi C1-8, alquil(C1-8)-tio, alquil (C1-8)-amino, alquiloxi(C1-4)-alquilo(C1-4), alquil(C1-4)-tio-alquilo(C1-4), alquil(C1-4)-amino-alquilo(C1-4), dialquil(C1-4)-amino-alquilo(C1-4), carbociclilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, -CN, -NO2, -SO2NH2, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo o R7, donde R7 es fenilo, heterociclilo, cicloalquilo C3-6, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquiloxi(C1-6)-alquilo(C1-6), alquiloxi (C1-4), alquil(C1-5)-amino, alquil(C1-6)-tio-alquilo(C1-6), alquil(C1-6)-sulfinil-alquilo(C1-6) o alquil(C1-6)-sulfonil-alquilo(C1-6), cada R7 a su vez está opcionalmente sustituido con halógeno, OH, alquiloxi, CN, COO-alquilo(inferior), -CONH-alquilo(inferior), -CON(alquilo inferior)2, dialquilamino, fenilo o heterociclilo; R8 es H o NH2; o sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Derivados de fenilpirazoles en calidad de inhibidores de epóxido hidrolasa solubles.
Campo de la invención
Esta invención se dirige al uso de inhibidores de epóxido hidrolasa soluble (sEH) para fabricar un medicamento para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares que implican una disfunción endotelial.
Antecedentes de la invención
Las epóxido hidrolasas son un grupo de enzimas de naturaleza ubicua, detectadas en especies que varían de plantas a mamíferos. Estas enzimas están funcionalmente relacionadas ya que todas catalizan la adición de agua a un epóxido, dando como resultado un diol. Las epóxido hidrolasas son enzimas metabolizantes importantes en sistemas vivos. Los epóxidos son especies reactivas y una vez formados son capaces de sufrir adición nucleófila. Los epóxidos se encuentran frecuentemente como productos intermedios en la ruta metabólica de materiales xenobióticos. Así, en el proceso del metabolismo de los materiales xenobióticos, se forman especies reactivas que son capaces de sufrir adición a nucleófilos biológicos. Las epóxido hidrolasas son por lo tanto enzimas importantes para la destoxificación de epóxidos mediante la conversión en sus dioles no reactivos correspondientes.
En los mamíferos, se han caracterizado varios tipos de epóxido hidrolasas incluyendo epóxido hidrolasa soluble (sEH), también denominada epóxido hidrolasa citosólica, epóxido hidrolasa de colesterol, LTA_{4} hidrolasa, hepoxilina hidrolasa y epóxido hidrolasa microsomática (Fretland y Omieciniski, Chemico-Biological Interactions, 129: 41-59 (2000)). Las epóxido hidrolasas se han encontrado en todos los tejidos examinados en vertebrados incluyendo el corazón, el riñón y el hígado (Vogel y otros, Eur. J. Biochemistry, 126: 425-431 (1982); Schladt y otros, Biochem. Pharmacol., 35: 3309-3316 (1986)). Las epóxido hidrolasas también se han detectado en componentes de sangre humana incluyendo linfocitos (por ejemplo, linfocitos T), monocitos, eritrocitos, plaquetas y plasma. En la sangre, la mayoría de la sEH detectada estaba presente en linfocitos (Seidegard y otros, Cancer Research, 44: 3654-3660 (184)).
Las epóxido hidrolasas difieren en su especificidad hacia sustratos epoxídicos. Por ejemplo, la sEH es selectiva para epóxidos alifáticos tales como ácidos grasos epoxídicos mientras que la epóxido hidrolasa microsomática (mEH) es más selectiva para óxidos cíclicos y arénicos. Los principales sustratos fisiológicos conocidos de sEH son cuatro epóxidos cis regioisómeros de ácido araquidónico conocidos como ácidos epoxieicosatrienoicos o EETs. Son ácido 5,6-, 8,9-, 11,12- y 14,15-epoxieicosatrienoico. También se sabe que son sustratos epóxidos de ácido linoleico conocidos como leucotoxina o isoleucotoxina. Tanto los EETs como las leucotoxinas son generados por miembros de la familia de citocromo P450 monooxigenasa (Capdevila y otros, J. Lipid. Res., 41: 163-181 (2000)).
Los diversos EETs parecen funcionar como mediadores químicos que pueden actuar en papeles tanto autocrinos como paracrinos. Los EETs parecen ser capaces de funcionar como factor hiperpolarizador derivado del endotelio (EDHF) en diversos lechos vasculares debido a su capacidad para provocar la hiperpolarización de las membranas de las células de los músculos lisos vasculares con vasodilatación resultante (Weintraub y otros, Circ. Res., 81: 258-267 (1997)). El EDHF se sintetiza a partir de ácido araquidónico mediante diversas enzimas de citocromo P450 en células endoteliales próximas al músculo liso vascular (Quilley y otros, Brit. Pharm. 54: 1059 (1997)); Quilley y McGiff, TIPS, 21: 121-124 (2000)); Fleming y Busse, Nephrol. Dial. Transplant, 13: 2721-2723 (1998)). En las células del músculo liso vascular, los EETs provocan rutas de señalización que conducen a la activación de canales de BK_{Ca2+} (canales de potasio activados por Ca^{2+} grandes) y la inhibición de canales de Ca^{2+} de tipo L. Esto da como resultado la hiperpolarización del potencial de la membrana, la inhibición de la afluencia de Ca^{2+} y relajación (Li y otros, Circ. Res., 85: 349-346 (1999)). Se ha observado que la vasodilatación dependiente del endotelio está dificultada en diferentes formas de hipertensión experimental así como en la hipertensión humana (Lind y otros, Blood Pressure, 9: 4-15 (2000)). La vasodilatación dependiente del endotelio dificultada también es un rasgo característico del síndrome conocido como disfunción endotelial (Goligorsky y otros, Hypertension, 37[parte 2]:744-748 (2001). La disfunción endotelial juega un papel significativo en un gran número de estados patológicos incluyendo diabetes de tipo 1 y tipo 2, síndrome de resistencia a la insulina, hipertensión, aterosclerosis, enfermedad de las arterias coronarias, angina, isquemia, apoplejía isquémica, enfermedad de Raynaud y enfermedad renal. De ahí que sea probable que el aumento de la concentración de EETs tenga un efecto terapéutico beneficioso en pacientes en los que la disfunción endotelial juega un papel causal. Otros efectos de los EETs que pueden influir en la hipertensión implican efectos sobre la función del riñón. Los niveles de diversos EETs y sus productos de hidrólisis, los DHETs, se incrementan significativamente tanto en los riñones de ratas espontáneamente hipertensas (SHR) (Yu y otros, Circ. Res. 87: 992-998 (2000)) como en mujeres que sufren hipertensión inducida por el embarazo (Catella y otros, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 87: 5893-5897 (1990)). En el modelo de las ratas espontáneamente hipertensas, se encontró que se incrementaban las actividades tanto de citocromo P450 como de sEH (Yu y otros, Molecular Pharmacology, 2000, 57, 1011-1020). Se observó que la adición de un inhibidor de sEH conocido disminuía la presión sanguínea hasta niveles normales. Finalmente, ratones macho sin epóxido hidrolasa soluble exhibían un fenotipo caracterizado por una presión sanguínea inferior que sus homólogos de tipo salvaje (Sinal y otros, J. Biol. Chem., 275: 40504-40510 (2000)).
También se ha observado que los EETs, especialmente 11,12-EET, exhiben propiedades antiinflamatorias (Node y otros, Science, 285: 1276-1279 (1999); Campbell, TIPS, 21: 125-127 (2000); Zeldin y Liao, TIPS, 21: 127-128 (2000)). Node y otros han demostrado que el 11,12-EET disminuye la expresión de moléculas de adhesión celular endoteliales inducidas por citoquina, especialmente VCAM-1. También mostraron que los EETs previenen la adhesión de leucocitos a la pared vascular y que el mecanismo responsable implica la inhibición de NF-\kappaB e I\kappaB quinasa. La inflamación vascular juega un papel en la disfunción endotelial (Kessler y otros, Circulation, 99: 1878-1884 (1999)). De ahí que la capacidad de los EETs para inhibir la ruta de NF-\kappaB también deba ayudar a mejorar este estado.
Además del efecto fisiológico de algunos sustratos de sEH (EETs, mencionados anteriormente), algunos dioles, es decir DHETs, producidos por sEH pueden tener efectos biológicos potentes. Por ejemplo, el metabolismo de sEH de epóxidos producidos a partir de ácido linoleico (leucotoxina e isoleucotoxina) produce dioles de leucotoxina e isoleucotoxina (Greene y otros, Arc. Biochem. Biophys. 376(2): 420-432 (2000)). Se observó que estos dioles eran tóxicos para células epiteliales alveolares de rata cultivadas, incrementando los niveles de calcio intracelulares, incrementando la permeabilidad de las uniones intercelulares y promoviendo la pérdida de integridad epitelial (Moghaddam y otros, Nature Medicine, 3: 562-566 (1997)). Por lo tanto, estos dioles podrían contribuir a la etiología de enfermedades tales como el síndrome de fatiga respiratoria del adulto donde se ha observado que los niveles pulmonares de leucotoxina son elevados (Ishizaki y otros, Pulm. Pharm. & Therap., 12: 145-155 (1999)). Hammock y otros han descrito el tratamiento de enfermedades inflamatorias, en particular síndrome de fatiga respiratoria del adulto y otros estados inflamatorios agudos mediados por metabolitos lipídicos, mediante la administración de inhibidores de epóxido hidrolasa (documento WO 98/06261; Patente de EE.UU. Nº 5.955.496).
Se ha identificado un número de clases de inhibidores de sEH. Entre éstas hay derivados de óxido de chalcona (Miyamoto y otros, Arch. Biochem. Biophys., 254: 203-213 (1987) y diversos trans-3-fenilglicidoles (Dietze y otros, Biochem. Pharm. 42: 1163-1175 (1991); Dietze y otros, Comp. Biochem. Physiol. B, 104: 309-314 (1993)).
Más recientemente, Hammock y otros han descrito ciertos inhibidores biológicamente estables de sEH para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, para usar en separaciones por afinidad de epóxido hidrolasas y en aplicaciones agrícolas (Patente de EE.UU. Nº 6.150.415). La Patente '415 de Hammock también describe generalmente que los farmacóforos descritos pueden usarse para aportar una funcionalidad reactiva al sitio catalítico, por ejemplo, agentes alquilantes o aceptores de Michael, y que estas funcionalidades reactivas pueden usarse para aportar marcadores fluorescentes o de afinidad al sitio activo de la enzima para la detección de la enzima (col. 4, línea 66 a col. 5, línea 5). Ciertos inhibidores de urea y carbamato de sEH también se han descrito en la literatura (Morisseau y otros, Proc. Natl. Acad. Sci., 96: 8849-8854 (1999); Argiriadi y otros, J. Biol. Chem. 275 (20) 15265-15270 (2000); Nakagawa y oros, Bioorg. Med. Chem. 8: 2663-2673 (2000)).
El documento WO 99/62885 (A1) describe 1-(4-aminofenil)pirazoles que tienen actividad antiinflamatoria resultante de su capacidad para inhibir la producción de IL-2 en linfocitos T, sin embargo, no describe o sugiere allí compuestos que sean inhibidores eficaces de sEH. El documento WO 00/23060 describe un método para tratar trastornos inmunológicos mediados por linfocitos T mediante la administración de un inhibidor de sEH. Varios 1-(4-aminofenil)pirazoles se dan como ejemplos de inhibidores de sEH.
El documento WO 99/51580 describe varios derivados de pirazol, útiles para tratar enfermedades que son prevenidas por o mejoradas con inhibidores de la producción de interleuquina-2, interleuquina-4 o interleuquina-5.
Según se esboza en el análisis anterior, los inhibidores de sEH son útiles, por lo tanto, en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares tales como disfunción endotelial al prevenir la degradación de sustratos de sEH que tienen efectos beneficiosos o al prevenir la formación de metabolitos que tienen efectos adversos. Una investigación adicional por los presentes inventores ha mostrado que la inhibición de la producción de IL-2 y la inhibición de sEH son actividades separables con relaciones de estructura-actividad divergentes. Se describen aquí nuevas realizaciones de 1-(4-aminofenil)pirazoles, potentes y selectivos para la inhibición de sEH.
Sumario de la invención
Por lo tanto, un objeto de la invención es proporcionar el uso de un compuesto de Fórmula I:
1
en la que:
R_{1} y R_{3} son iguales o diferentes y cada uno es CF_{3}, halógeno, CN, alquilo o alquilo ramificado C_{1-8}, alquenilo C_{2-8} o alquenilo ramificado C_{3-8}, alquinilo C_{2-8} o alquinilo ramificado C_{3-8}, cicloalquilo C_{3-8} opcionalmente sustituido con OH, CN o metoxi, alquiloxi C_{1-8}, alquiloxi(C_{1-4})-alquilo(C_{-1-4}), alquil (C_{1-8})-tio, alquil(C_{1-4})-tio-alquilo(C_{1-4}), dialquil(C_{1-8})-amino, dialquil(C_{1-4})-amino-alquilo(C_{1-4}), CO_{2}R_{5} donde R_{5} es alquilo C_{1-4} o alquenilo C_{2-4} opcionalmente sustituido con carbociclilo o heterociclilo, arilo; o R_{1} y R_{3} son heterociclilo conectado al pirazol en cualquier posición que forme un enlace estable opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, CN, (CH_{3})_{2}N, CO_{2}CH_{3}, alquiloxi, arilo, heterociclilo o R_{5};
R_{2} es H, halógeno o metilo;
L es -NHC(O)-, -NHC(O)O-, -NHC(O)C(O)-, -NHC(S)-, -NH-, -NHC(O)NH, NHC(S)NH, NHCH_{2}, -NHCH(R_{6})-, donde R_{6} es H, CN o alquilo C_{1-3},
R_{4} es alquilo C_{1-8}, alquiloxi C_{1-8}, alquil(C_{1-8})-tio, alquil (C_{1-8})-amino, alquiloxi(C_{1-4})-alquilo(C_{1-4}), alquil(C_{1-4})-tio-alquilo(C_{1-4}), alquil(C_{1-4})-amino-alquilo(C_{1-4}), dialquil(C_{1-4})-amino-alquilo(C_{1-4}), carbociclilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, -CN, -NO_{2}, -SO_{2}NH_{2}, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo o R_{7}, donde R_{7} es fenilo, heterociclilo, cicloalquilo C_{3-6}, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquiloxi(C_{1-6})-alquilo(C_{1-6}), alquiloxi (C_{1-4}), alquil(C_{1-5})-amino, alquil(C_{1-6})-tio-alquilo(C_{1-6}), alquil(C_{1-6})-sulfinil-alquilo(C_{1-6}) o alquil(C_{1-6})-sulfonil-alquilo(C_{1-6}), cada R_{7} a su vez está opcionalmente sustituido con halógeno, OH, alquiloxi, CN, COO-alquilo(inferior), -CONH-alquilo(inferior), -CON(alquilo inferior)_{2}, dialquilamino, fenilo o heterociclilo;
R_{8} es H o NH_{2};
o sus sales farmacéuticamente aceptables;
con la condición de que cuando R_{3} sea alquilo o CF_{3} y R_{4} sea piridilo, entonces el piridilo esté sustituido, excepto que los sustituyentes sobre el piridilo no pueden ser halógeno; y con la condición de que se excluyen los siguientes compuestos N-[4-(5-etil-3-piridin-3-il-pirazol-1-il)-fenil]-nicotin-amida; N-[4-(5-etil-3-piridinil-3-il-pirazol-1-il)fenil]-1-metilindol-2-carboxamida; 4-(3-cianopropoxi)-N-[4-(5-ciano-3-piridin-3-il-pirazol-1-il)fenil]benzamida y N-[4-(5-ciano-3-piridin-3-il-pirazol-1-il)fenil]-4-(3-[1,3]dioxolan-2-il-propoxi)benzamida,
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad cardiovascular, que implica una disfunción endotelial.
Descripción detallada de la invención
Realizaciones preferidas de la invención incluyen:
El uso que se describe en la realización más amplia anterior y en el que:
en la fórmula (I):
R_{1} es alquilo o alquilo ramificado C_{1-8}, alquenilo o alquenilo ramificado C_{3-8}, alquinilo o alquinilo ramificado C_{3-8}, cicloalquilo C_{3-8}, alquiloxi(C_{1-3})-alquilo(C_{1-3}), alquiloxi(C_{1-5}), alquil(C_{1-3})-tio-alquilo(C_{1-3}), alquil(C_{1-5})-tio, CF_{3}, heterociclilo seleccionado de tetrahidrofuranilo, piridilo, furanilo o tiazolilo o arilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C_{1-4}, CN, alquiloxi o (CH_{3})_{2}N;
R_{2} es H;
R_{3} es halógeno, metilo, etilo, CF_{3}, CN, ciclopropilo, vinilo, SCH_{3}, metoxi, heterociclilo seleccionado de tetrahidrofuranilo, piridilo, furanilo o tiazolilo o arilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C_{1-4}, CN, metoxi o (CH_{3})_{2}N;
L es -NHC(O)-, -NH-, -NHCH_{2}-, -NHC(O)NH, y
R_{4} es alquilo C_{1-6}, carbociclilo o heterociclilo seleccionado de piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzpirazolilo, benzotiofuranilo, benzotiazolilo, quinazolinilo e indazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, -CN, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, -NO_{2}, SO_{2}NH_{2} o R_{7}, donde R_{7} es alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquiloxi(C_{1-6})-alquilo(C_{1-6}), alquiloxi C_{1-4}, alquil(C_{1-5})-amino o alquil(C_{1-6})-tio-alquilo(C_{1-6}), cada uno opcionalmente sustituido con OH, CN, -COO-alquilo(inferior), -CONH-alquilo(inferior), -CON(alquilo inferior)_{2}, dialquilamino, fenilo o heterociclilo según se describen previamente aquí en este párrafo; y
R_{8} es H o NH_{2}.
En otra realización, se proporciona el uso que se describe en la realización inmediatamente anterior, y en el que:
en la fórmula (I)
R_{1} es etilo, isopropilo, n-propilo, t-butilo, ciclopentilo, CF_{3}, etoxi, CH_{3}OCH_{2}-, 2- ó 3-tetrahidrofuranilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 2-furanilo o 2-tiazolilo;
R_{3} es CN, CF_{3}, Cl, metilo, etilo, SCH_{3}, ciclopropilo, vinilo o 2-furanilo;
L es -NHC(O)-,
y
R_{4} es un fenilo o piridilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres halógeno, -CN, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo o R_{7}, donde R_{7} es alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquiloxi(C_{1-6})-alquilo(C_{1-6}), alquiloxi C_{1-4}, alquil(C_{1-5})-amino, cada uno opcionalmente sustituido con halógeno, OH, CN, COO-alquilo(inferior), -CONH-alquilo(inferior), -CON(alquilo inferior)_{2}, dialquilamino, fenilo, morfolinilo o piridilo.
En otra realización más, se proporciona el uso que se describe en la realización inmediatamente anterior, y en el que:
en la fórmula (I)
R_{1} es isopropilo, CF_{3}, 3-piridilo o 4-piridilo;
R_{2} es H;
R_{3} es CN, CF_{3}, Cl, metilo, SCH_{3} o etilo;
y
R_{4} es un fenilo o piridilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o a tres grupos seleccionados de halógeno, -CN, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo o R_{7}, donde R_{7} es alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-4}, alquil(C_{1-5})-amino, cada uno opcionalmente sustituido con OH, CN, COO-alquilo(inferior), -CONH-alquilo(inferior), -CON(alquilo inferior)_{2}, dialquilamino, fenilo, morfolinilo o piridilo.
En otra realización más, se proporciona el uso para de un compuesto elegido de:
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2
200 
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3
300
4
o sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otra realización más, se proporciona el uso de un compuesto elegido de:
5
6
o sus sales farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de unas enfermedad cardiovascular, que implica una disfunción endotelial.
Cualesquiera de los compuestos de las fórmulas I o Ia que contengan uno o más átomos de carbono asimétricos pueden presentarse como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros simples, mezclas diastereoisómeras y diastereoisómeros individuales. Todas estas formas isómeras de estos compuestos se incluyen expresamente en la presente invención. Cada carbono estereogénico puede estar en la configuración R o S, o una combinación de configuraciones.
Algunos de los compuestos de fórmulas I o Ia pueden existir en más de una forma tautómera. La invención incluye el uso de todos estos tautómeros.
Los compuestos de fórmula I o Ia son sólo los que se contempla que son "químicamente estables" como será apreciado por los expertos en la especialidad. Por ejemplo, los compuestos que tengan una "valencia libre" o un "carbanión" no son compuestos que se contemple usar en los métodos de la invención.
Todos los términos que se usan aquí en esta memoria descriptiva, a no ser que se indique otra cosa, se entenderán en su significado normal que se conoce en la especialidad. Debe entenderse que todos los grupos alquilo, alquileno, alquenilo, alquenileno, alquinilo y alquinileno son C_{1-10}, ramificados o no ramificados a no ser que se especifique otra cosa. Otras definiciones más específicas son como sigue:
Debe entenderse que el término "metabolito" significa cualquiera de los compuestos de la fórmula I o Ia que sea capaz de hidrolizarse u oxidarse, enzimáticamente o químicamente, como será apreciado por los expertos en la especialidad.
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Debe entenderse que el término "acilo", cuando se usa solo o en combinación con otro grupo, significa un resto R-(C=O)- en el que R es un grupo alquilo. Ejemplos de R pueden ser un alquilo C_{1-10}, saturado o insaturado, ramificado o no ramificado. Debe entenderse que el término "aciloxi" significa un grupo R-CO_{2}-, en el que R es como se define en este párrafo. Asimismo, debe entenderse que "aciltio" significa un grupo R-C(O)-S- en el que R es como se define en este párrafo. Debe entenderse que "alquiloxi" significa un grupo R-O- en el que R es como se define en este párrafo.
Debe entenderse que el término "alquileno" significa una cadena de hidrocarburo C_{1-10} divalente saturada, es decir, presente generalmente como un grupo de puente entre otros dos grupos. Ejemplos de grupos alquileno incluyen -CH_{2}- (metileno); -CH_{2}CH_{2}- (etileno); -CH_{2}CH_{2}CH_{2}- (propileno), etc.
Debe entenderse que el término "alquenileno" significa una cadena de hidrocarburo C_{1-10} divalente que tiene uno o más dobles enlaces dentro de la cadena, es decir, presente generalmente como un grupo de puente entre otros dos grupos. Ejemplos de grupos alquenileno incluyen -CH=CH- (etenileno); -CH=CHCH_{2}- (1-propenileno), -C\equivCHCH_{2}CH_{2}- (1-butenileno), -CH_{2}CH=CHCH_{2}- (2-butenileno), etc.
Debe entenderse que el término "alquinileno" significa una cadena de hidrocarburo C_{1-10} divalente que tiene uno o más triples enlaces dentro de la cadena, es decir presente generalmente como un grupo de puente entre otros dos grupos. Ejemplos de grupos alquinileno incluyen -C\equivC-; -C\equivCCH_{2}-; -C\equivCCH_{2}CH_{2}-; -CH_{2}C\equivCCH_{2}-, etc.
Debe entenderse que el término "arilo" significa un carbociclo aromático de 6-10 miembros; "arilo" incluye, por ejemplo, fenilo y naftilo; otros términos que comprenden "arilo" tendrán la misma definición para el componente de arilo. Ejemplos de estos restos incluyen: arilalquilo, ariloxi o ariltio.
Debe entenderse que el término "cicloalquenilo" significa un grupo cicloalquilo C_{3-10} en el que uno o más de los enlaces sencillos en el anillo de cicloalquilo se reemplazan por dobles enlaces.
Debe entenderse que los términos "cicloalquileno" y "cicloalquenileno" significan grupos cicloalquilo C_{4-10} y cicloalquenilo C_{4-10}, respectivamente, es decir, presentes generalmente como grupos de puente entre otros dos grupos.
Debe entenderse que el término "halógeno", según se usa en la presente memoria descriptiva, significa bromo, cloro, flúor o yodo.
El término "heteroarilo" se refiere a un radical heterociclo aromático, monocíclico de 5-8 miembros (pero preferiblemente 5 ó 6 miembros) o bicíclico de 8-11 miembros. Cada heterociclo consiste en átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos elegidos de nitrógeno, oxígeno y azufre. El heterociclo puede estar enlazado mediante cualquier átomo del ciclo, lo que da como resultado la creación de una estructura estable. Ejemplos de radicales "heteroarilo" incluyen piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzpirazolilo, benzotiofuranilo, benzotiazolilo, quinazolinilo e indazolilo, o un heteroarilo condensado tal como ciclopentenopiridina, ciclohexanopiridina, ciclopentanopirimidina, ciclohexanopirimidina, ciclopentanopirazina, ciclohexanopirazina, ciclopentanopiridazina, ciclohexanopiridazina, ciclopentanoquinolina, ciclohexanoquinolina, ciclopentanoisoquinolina, ciclohexanoisoquinolina, ciclopentanoindol, ciclohexanoindol, ciclopentanobencimidazol, ciclohexanobencimidazol, ciclopentanobenzoxazol, ciclohexanobenzoxazol, ciclopentanoimidazol, ciclohexanoimidazol, ciclopentanotiofeno y ciclohexanotiofeno;
El término "heterociclo" se refiere a un radical heterociclo monocíclico de 5-8 miembros (pero preferiblemente 5 ó 6 miembros) o bicíclico de 8-11 miembros que puede estar saturado o insaturado y no es aromático. Cada heterociclo consiste en átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos elegidos de nitrógeno, oxígeno y azufre. El heterociclo puede enlazarse a la estructura principal mediante cualquier átomo del ciclo, lo que da como resultado la creación de una estructura estable. Ejemplos de radicales "heterociclo" incluyen pirrolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piranilo, tiopiranilo, piperazinilo, indolinilo y 1,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[c]pirrolilo.
Según se usan aquí y a lo largo de esta memoria descriptiva, los términos "nitrógeno" y "azufre" y sus respectivos símbolos de elemento incluyen cualquier forma oxidada de nitrógeno y azufre y la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico.
Debe entenderse que el "sistema anular carbocíclico de puente C_{6-12}, que tiene opcionalmente uno a tres dobles enlaces en el sistema anular" significa cualquier sistema anular carbocíclico que contenga 6 a 12 átomos de carbono y que tenga al menos una fusión de tipo puente dentro del sistema anular. Un ejemplo es un sistema anular carbocíclico C_{6-10}, que tiene opcionalmente uno o dos dobles enlaces en el sistema. Ejemplos de tal sistema anular son biciclo[2.2.1]heptano y adamantano.
Los métodos para elaborar todos los compuestos descritos aquí son los métodos bien conocidos en la especialidad y en particular los descritos en el documento WO 99/62885.
Para que esta invención se entienda más a fondo, se indican los siguientes ejemplos. Estos ejemplos tienen el propósito de ilustrar realizaciones preferidas de esta invención y no debe considerarse que limiten el alcance de la invención de ningún modo.
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Los ejemplos que siguen son ilustrativos y, como será reconocido por un experto en la especialidad, los reactivos o las condiciones particulares podrían modificarse según fuera necesario para compuestos individuales sin experimentación excesiva. Los materiales de partida usados en el esquema posterior están disponibles comercialmente o se preparan fácilmente a partir de materiales disponibles comercialmente por los expertos en la especialidad.
Métodos de uso
Los compuestos usados en la invención evitan la degradación de sustratos de sEH que tienen efectos beneficiosos o evitan la formación de metabolitos que tienen efectos adversos. La inhibición de sEH es un medio atractivo para prevenir y tratar una variedad de enfermedades o estados cardiovasculares, por ejemplo disfunción endotelial. Así, los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de tales estados. Estos abarcan enfermedades que incluyen, pero no se limitan a, diabetes de tipo 1 y tipo 2, síndrome de resistencia a la insulina, hipertensión, aterosclerosis, enfermedad de las arterias coronarias, angina, isquemia, apoplejía isquémica, enfermedad de Raynaud y enfermedad renal.
Para el uso terapéutico, los compuestos pueden administrarse en cualquier forma de dosificación convencional de cualquier manera convencional. Rutas de administración incluyen, pero no se limitan a, intravenosamente, intramuscularmente, subcutáneamente, intrasinobialmente, mediante infusión, sublingualmente, transdérmicamente, oralmente, tópicamente o mediante inhalación. Los modos preferidos de administración son oral e intravenoso.
Los compuestos descritos aquí pueden administrarse solos o en combinación con adyuvantes que mejoran la estabilidad de los inhibidores, facilitan la administración de composiciones farmacéuticas que los contienen en ciertas realizaciones, proporcionan una disolución o dispersión incrementada, incrementan la actividad inhibidora, proporcionan terapia adyuvante, y similares, incluyendo otros ingredientes activos. Ventajosamente, tales terapias de combinación utilizan dosificaciones inferiores de las sustancias terapéuticas convencionales, evitando así posible toxicidad y efectos secundarios adversos producidos cuando esos agentes se usan como monoterapias. Los compuestos de la invención pueden combinarse típicamente con las sustancias terapéuticas convencionales u otros adyuvantes como una sola composición farmacéutica. Ventajosamente, los compuestos pueden administrarse juntos en una forma de dosificación simple. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas que comprenden tales combinaciones de compuestos contienen al menos aproximadamente 5%, pero más preferiblemente al menos aproximadamente 20%, de un compuesto de fórmula (I) (p/p) o una de sus combinaciones. El porcentaje (p/p) óptimo de un compuesto de la invención puede variar y está dentro de los límites de los expertos en la especialidad. Alternativamente, los compuestos pueden administrarse separadamente (en serie o en paralelo). La dosificación separada permite una mayor flexibilidad en el régimen de dosificación.
Según se menciona anteriormente, las formas de dosificación de los compuestos descritos anteriormente incluyen portadores y adyuvantes farmacéuticamente aceptables conocidos por los expertos normales en la especialidad. Estos portadores y adyuvantes incluyen, por ejemplo, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas de suero, sustancias tamponadoras, agua, sales o electrolitos y sustancias basadas en celulosa. Formas de dosificación preferidas incluyen una tableta, una cápsula, una capsulilla, un líquido, una solución, una suspensión, una emulsión, grageas, un jarabe, un polvo reconstituible, un gránulo, un supositorio y un parche transdérmico. Se conocen métodos para preparar tales formas de dosificación (véase, por ejemplo, H.C. Ansel y N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5ª ed., Lea y Febiger (1990)). Los niveles y los requerimientos de dosificación son bien conocidos en la especialidad y pueden seleccionarse por el experto normal en la especialidad a partir de métodos y técnicas disponibles adecuados para un paciente particular. En algunas realizaciones, los niveles de dosificación varían de aproximadamente 1-1000 mg/dosis para un paciente de 70 kg. Aunque una dosis al día puede ser suficiente, pueden administrarse hasta 5 dosis al día. Para dosis orales, pueden requerirse hasta 2000 mg/día. Como apreciará el experto, pueden requerirse dosis inferiores o superiores dependiendo de factores particulares. Por ejemplo, una dosificación y regímenes de tratamiento específicos dependerán de factores tales como el perfil de salud general del paciente, la gravedad y el transcurso de la enfermedad del paciente o la disposición a ella y el juicio del médico que trata.
Ejemplos Ejemplo I 
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Se añadió EDC (1,1 g) a una solución de ácido 2-cloronicotínico (0,78 g) en acetonitrilo (25 ml) enfriado sobre hielo. Después de 10 minutos, se añadió la anilina I (1,0 g). La mezcla se agitó sobre hielo durante 1 hora y a continuación se dejó calentar hasta temperatura ambiente. El producto sólido II se recogió mediante filtración (1,2 g).
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Una mezcla de II (0,1 g) y 5-aminopentanol (0,047 g) en dioxano (2 ml) se calentó a 120ºC en un tubo sellado, durante la noche. La mezcla se enfrió, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó, se filtró y se evaporó. La purificación mediante cromatografía en capa preparativa daba III como un sólido (0,05 g), pf 95-96ºC.
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Una mezcla de II (0,1 g) y bencilamina (1,5 ml) se calentó en un tubo sellado a 120ºC durante la noche. La mezcla se enfrió, se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con agua, se filtró en seco y se evaporó. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice daba IV (0,06 g), pf 183-184ºC.
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10 
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Una mezcla de II (0,1 g) y aminoetilmorfolina (0,059 g) en dioxano (2 ml) se calentó a 120ºC en un tubo sellado, durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó, se filtró y se evaporó. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice daba V (0,045 g), pf 85-87ºC.
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Se añadió diisopropiletilamina (0,18 ml) seguida por cloruro de 4-morfolinocarbonilo (0,11 ml) a una solución de VI (0,3 g) en cloruro de metileno (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó, se filtró y se evaporó. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice daba VII (0,8 g), pf 185-186ºC.
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Se añadió EDC (0,27 g) a una solución de ácido 2-tiometilnicotínico (0,217 g) en acetonitrilo enfriado sobre hielo. Después de 10 minutos, se añadió I (0,30 g) junto con DMAP (cantidad catalítica). La mezcla se agitó sobre hielo durante 1 hora y a continuación se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, se filtró en seco y se evaporó para dar (VIII).
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Se añadió ácido m-cloroperbenzoico (0,043 g) a una solución de VIII (0,09 g) en cloruro de metileno (7 ml) enfriado sobre hielo. Después de 10 minutos, la mezcla de reacción se lavó con bicarbonato sódico acuoso, se secó, se filtró y se evaporó. La purificación mediante cromatografía en capa preparativa daba (IX) (0,017 g), pf 243-244ºC.
Los compuestos con R_{8} = NH_{2} o mono- o di-alquilamino pueden prepararse mediante los métodos descritos posteriormente.
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Un pirazol 3,5-disustituido puede hacerse reaccionar con dinitrobenceno sustituido en la posición 4 con un grupo de salida tal como halógeno en presencia de una base. Los nitrofenilpirazoles producidos mediante cualquier método podrían reducirse a continuación en diaminofenilpirazoles usando un agente reductor tal como SnCl_{2} o hidrógeno o una fuente de hidrógeno tal como formiato amónico en presencia de un catalizador tal como paladio. El diaminocompuesto podría convertirse a continuación en compuestos de Fórmula I (R_{8} = NH_{2} o mono- o di-alquilamino) mediante métodos descritos previamente.
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Alternativamente, un compuesto de Fórmula I (donde R_{8} = H) puede hacerse reaccionar con un reactivo nitrante tal como tetrafluoroborato de nitronio para proporcionar el producto intermedio nitrado mostrado anteriormente. La reducción del grupo nitro usando un agente reductor tal como SnCl_{2} o hidrógeno o una fuente de hidrógeno tal como formiato amónico, en presencia de un catalizador tal como paladio, proporciona a continuación los compuestos de Fórmula I/Ia donde R_{8} = NH_{2}. La alquilación del NH_{2} mediante métodos conocidos en la especialidad proporciona compuestos con R_{8} = mono-, di-alquilamina. Por ejemplo, el tratamiento con formaldehído y ácido fórmico da como resultado R_{8} = NMe_{2}.
Ejemplo II 
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Se añadió tetrafluoroborato de nitronio (0,575 g) en dos porciones durante 10 minutos a una solución de X (0,65 g) en acetonitrilo (10 ml) y cloruro de metileno (3 ml) enfriados sobre hielo. Después de 10 minutos, la reacción se extinguió mediante la adición de bicarbonato sódico acuoso saturado. Se añadió acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con agua, se secó, se filtró y se evaporó. La cristalización del producto en etanol/cloruro de metileno daba XI (0,597 g).
Se añadió una solución de cloruro estannoso (0,73 g) en HCl concentrado (5 ml) a una solución de XI (0,22 g) en ácido acético (10 ml). Se añadió ácido acético adicional (5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla se neutralizó con KOH acuoso y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se secó, se filtró y se evaporó para dar XII (0,18 g), pf 201-203ºC.
Realizaciones preferidas de la invención incluyen métodos para usar inhibidores particulares que se ha encontrado que son sorprendentemente eficaces para inhibir la enzima sEH. Métodos empleados para seleccionar tales inhibidores incluyen el ensayo de polarización de fluorescencia resumido posteriormente y se describen en la solicitud provisional de EE.UU. Nº de serie 60/282.575.
Ensayo de polarización de fluorescencia para determinar la inhibición de sEH
Etapa uno
Caracterización de la Sonda Fluorescente
Deben medirse en primer lugar las longitudes de onda para la excitación y la emisión máxima de la sonda fluorescente. Un ejemplo de tal sonda es un compuesto (4) que se muestra en el documento US 60/282.575, donde estos valores son 529 nm y 565 nm, respectivamente. Estos valores de la longitud de onda de fluorescencia se midieron en un fluorímetro SLM-8100 con la sonda disuelta en un tampón de ensayo (TES 20 mM, pH 7,0, NaCl 200 mM, CHAPS al 0,05% (p/v), DTT 2 mM).
La afinidad de la sonda para sEH se determinó a continuación en un experimento de valoración. El valor de la polarización de fluorescencia del compuesto 4 en tampón de ensayo se midió en un fluorímetro SLM-8100 usando los valores máximos de excitación y emisión descritos anteriormente. Se añadieron partes alícuotas de sEH y la polarización de fluorescencia se midió después de cada adición hasta que no se observaba más cambio en el valor de la polarización. Se usó un análisis por regresión de mínimos cuadrados no lineal para calcular la constante de disociación del compuesto 4 a partir de los valores de polarización obtenidos para la unión de sEH al compuesto 4. La Figura 1 muestra los resultados de este experimento de valoración.
Etapa dos
Rastreo para inhibidores de la unión a sondas
Para rastrear un gran número de compuestos, el ensayo se realizó usando un formato de placa de 96 pocillos. Un ejemplo de tal placa es la placa de 96 pocillos negra de fondo en U de baja unión a proteínas (Nº 7005) Dynex Microfluor 1. La placa se dispone creando en primer lugar un complejo entre sEH humana recombinante y una sonda fluorescente que se une al sitio activo de sEH. En este ejemplo, el complejo entre el compuesto 4 y sEH se preformó en tampón de ensayo (TES 20 mM, pH 7,0, NaCl 200 mM, CHAPS al 0,05% (p/v), TCEP 1 mM). Las concentraciones de sEH y compuesto 4 en esta solución se ajustaron de modo que la concentración final en el ensayo fuera sEH 10 nM y compuesto 4 2,5 nM. Los compuestos de prueba se diluyeron a continuación en serie en tampón de ensayo, a través de una placa de 96 pocillos. El complejo de sEH-sonda preformado se añadió a continuación a todos los pocillos y se incubó durante 15 minutos a temperatura ambiente. La polarización de fluorescencia se midió a continuación usando un lector de placas de polarización de fluorescencia graduado a las longitudes de onda apropiadas para el marcador fluorescente sobre la sonda fluorescente (4). En este ejemplo, se dispuso un LJL Analyst para leer la polarización de fluorescencia de rodamina (Ex 530 nM, Em 580 nM). Se usó análisis por regresión de mínimos cuadrados no lineal para calcular las constantes de disociación para los compuestos de prueba que se unen a sEH a partir de los valores de polarización para la sonda que se une a sEH en presencia de los compuestos de prueba.
Los resultados que muestran una disminución en la polarización de fluorescencia del complejo de sonda-sEH en presencia del compuesto de prueba son una evidencia de que este compuesto de prueba es un inhibidor competitivo de epóxido hidrolasa soluble que compite con la sonda fluorescente con respecto a la unión al sitio activo de sEH.

Claims (6)

1. Uso de un compuesto de Fórmula I:
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en la que:
R_{1} y R_{3} son iguales o diferentes y cada uno es CF_{3}, halógeno, CN, alquilo o alquilo ramificado C_{1-8}, alquenilo C_{2-8} o alquenilo ramificado C_{3-8}, alquinilo C_{2-8} o alquinilo ramificado C_{3-8}, cicloalquilo C_{3-8} opcionalmente sustituido con OH, CN o metoxi, alquiloxi C_{1-8}, alquiloxi(C_{1-4})-alquilo(C_{-1-4}), alquil(C_{1-8})-tio, alquil(C_{1-4})-tio-alquilo(C_{1-4}), dialquil(C_{1-8})-amino, dialquil(C_{1-4})-amino-alquilo(C_{1-4}), CO_{2}R_{5} donde R_{5} es alquilo C_{1-4} o alquenilo C_{2-4} opcionalmente sustituido con carbociclilo o heterociclilo, arilo; o R_{1} y R_{3} son heterociclilo conectado al pirazol en cualquier posición que forme un enlace estable opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, CN, (CH_{3})_{2}N, CO_{2}CH_{3}, alquiloxi, arilo, heterociclilo o R_{5};
R_{2} es H, halógeno o metilo;
L es -NHC(O)-, -NHC(O)O-, -NHC(O)C(O)-, -NHC(S)-, -NH-, -NHC(O)NH, NHC(S)NH, NHCH_{2}, -NHCH(R_{6})-, donde R_{6} es H, CN o alquilo C_{1-3},
R_{4} es alquilo C_{1-8}, alquiloxi C_{1-8}, alquil(C_{1-8})-tio, alquil (C_{1-8})-amino, alquiloxi(C_{1-4})-alquilo(C_{1-4}), alquil(C_{1-4})-tio-alquilo(C_{1-4}), alquil(C_{1-4})-amino-alquilo(C_{1-4}), dialquil(C_{1-4})-amino-alquilo(C_{1-4}), carbociclilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, -CN, -NO_{2}, -SO_{2}NH_{2}, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo o R_{7}, donde R_{7} es fenilo, heterociclilo, cicloalquilo C_{3-6}, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquiloxi(C_{1-6})-alquilo(C_{1-6}), alquiloxi (C_{1-4}), alquil(C_{1-5})-amino, alquil(C_{1-6})-tio-alquilo(C_{1-6}), alquil(C_{1-6})-sulfinil-alquilo(C_{1-6}) o alquil(C_{1-6})-sulfonil-alquilo(C_{1-6}), cada R_{7} a su vez está opcionalmente sustituido con halógeno, OH, alquiloxi, CN, COO-alquilo(inferior), -CONH-alquilo(inferior), -CON(alquilo inferior)_{2}, dialquilamino, fenilo o heterociclilo;
R_{8} es H o NH_{2};
o sus sales farmacéuticamente aceptables;
con la condición de que cuando R_{3} sea alquilo o CF_{3} y R_{4} sea piridilo, entonces el piridilo esté sustituido, excepto que los sustituyentes sobre el piridilo no pueden ser halógeno;
y con la condición de que se excluyen los siguientes compuestos N-[4-(5-etil-3-piridin-3-il-pirazol-1-il)-fenil]-nicotin-amida; N-[4-(5-etil-3-piridinil-3-il-pirazol-1-il)fenil]-1-metilindol-2-carboxamida; 4-(3-cianopropoxi)-N-[4-(5-ciano-3-piridin-3-il-pirazol-1-il)fenil]benzamida y N-[4-(5-ciano-3-piridin-3-il-pirazol-1-il)fenil]-4-(3-[1,3]dioxolan-2-il-propoxi)benzamida,
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad cardiovascular, que implica una disfunción endotelial, caracterizado porque la enfermedad cardiovascular se elige de síndrome de resistencia a la insulina, hipertensión, angina, isquemia, apoplejía isquémica, enfermedad de Raynaud y enfermedad renal.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, y en el que:
en la fórmula (I):
R_{1} es alquilo o alquilo ramificado C_{1-8}, alquenilo o alquenilo ramificado C_{3-8}, alquinilo o alquinilo ramificado C_{3-8}, cicloalquilo C_{3-8}, alquiloxi(C_{1-3})-alquilo(C_{1-3}), alquiloxi(C_{1-5}), alquil(C_{1-3})-tio-alquilo(C_{1-3}), alquil(C_{1-5})-tio, CF_{3}, heterociclilo seleccionado de tetrahidrofuranilo, piridilo, furanilo o tiazolilo o arilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C_{1-4}, CN, alquiloxi o (CH_{3})_{2}N;
R_{2} es H;
R_{3} es halógeno, metilo, etilo, CF_{3}, CN, ciclopropilo, vinilo, SCH_{3}, metoxi, heterociclilo seleccionado de tetrahidrofuranilo, piridilo, furanilo o tiazolilo o arilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C_{1-4}, CN, metoxi o (CH_{3})_{2}N;
L es -NHC(O)-, -NH-, -NHCH_{2}-, -NHC(O)NH, y
R_{4} es alquilo C_{1-6}, carbociclilo o heterociclilo seleccionado de piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzpirazolilo, benzotiofuranilo, benzotiazolilo, quinazolinilo e indazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, -CN, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, -NO_{2}, SO_{2}NH_{2} o R_{7}, donde R_{7} es alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquiloxi(C_{1-6})-alquilo(C_{1-6}), alquiloxi C_{1-4}, alquil(C_{1-5})-amino o alquil(C_{1-6})-tio-alquilo(C_{1-6}), cada uno opcionalmente sustituido con OH, CN, -COO-alquilo(inferior), -CONH-alquilo(inferior), -CON(alquilo inferior)_{2}, dialquilamino, fenilo o heterociclilo según se describen previamente aquí en este párrafo; y
R_{8} es H o NH_{2}.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 2, y en el que:
en la fórmula (I)
R_{1} es etilo, isopropilo, n-propilo, t-butilo, ciclopentilo, CF_{3}, etoxi, CH_{3}OCH_{2}-, 2- ó 3-tetrahidrofuranilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 2-furanilo o 2-tiazolilo;
R_{3} es CN, CF_{3}, Cl, metilo, etilo, SCH_{3}, ciclopropilo, vinilo o 2-furanilo;
L es -NHC(O)-,
y
R_{4} es un fenilo o piridilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres halógeno, -CN, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo o R_{7}, donde R_{7} es alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquiloxi(C_{1-6})-alquilo(C_{1-6}), alquiloxi C_{1-4}, alquil(C_{1-5})-amino, cada uno opcionalmente sustituido con halógeno, OH, CN, COO-alquilo(inferior), -CONH-alquilo(inferior), -CON(alquilo inferior)_{2}, dialquilamino, fenilo, morfolinilo o piridilo.
4. El uso de acuerdo con la reivindicación 3, y en el que:
en la fórmula (I):
R_{1} es isopropilo, CF_{3}, 3-piridilo o 4-piridilo;
R_{2} es H;
R_{3} es CN, CF_{3}, Cl, metilo, SCH_{3} o etilo;
y
R_{4} es un fenilo o piridilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o a tres grupos seleccionados de halógeno, -CN, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo o R_{7}, donde R_{7} es alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-4}, alquil(C_{1-5})-amino, cada uno opcionalmente sustituido con OH, CN, COO-alquilo(inferior), -CONH-alquilo(inferior), -CON(alquilo inferior)_{2}, dialquilamino, fenilo, morfolinilo o piridilo.
5. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto se elige de:
18
19
20
21 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o sus sales farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad cardiovascular, que implica una disfunción endotelial, caracterizado porque la enfermedad cardiovascular se elige de síndrome de resistencia a la insulina, hipertensión, angina, isquemia, apoplejía isquémica, enfermedad de Raynaud y enfermedad renal.
6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el compuesto se elige de:
\vskip1.000000\baselineskip
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22
23 
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o sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables.
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