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ES2290264T3 - Composiciones farmaceuticas re-epitelizantes que contienen goma de xantano. - Google Patents

Composiciones farmaceuticas re-epitelizantes que contienen goma de xantano. Download PDF

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ES2290264T3
ES2290264T3 ES02425274T ES02425274T ES2290264T3 ES 2290264 T3 ES2290264 T3 ES 2290264T3 ES 02425274 T ES02425274 T ES 02425274T ES 02425274 T ES02425274 T ES 02425274T ES 2290264 T3 ES2290264 T3 ES 2290264T3
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xanthan gum
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gel
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Grazia c/o Sifi S.p.A. Paladino
Clara c/o Sifi S.p.A. Marino
Ornella c/o Sifi S.p.A. Peri
Vincenzo c/o Sifi S.p.A. Enea
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Abstract

Un uso de goma de xantano como principio activo de un medicamento mezclado con ácido hialurónico para la producción de un remedio en el tratamiento de heridas epiteliales oftálmicas.

Description

Composiciones farmacéuticas re-epitelizantes que contienen goma de xantano.
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas re-epitelizantes especialmente para uso oftálmico.
Se conoce bien que las células epiteliales, por ejemplo, en la córnea, pueden sufrir lesiones causadas por cuerpos extraños, tales como abrasiones, cortes y heridas (accidentales, quirúrgicas, inmunológicas, etc.), y úlceras postinfectivas. Las lesiones de esta clase generalmente requieren largos periodos de curación de herida; provocan mucha incomodidad y a menudo un cierre imperfecto de la herida. El documento WO 02/15913 describe el uso de un polímero polianiónico para tratar heridas, tales como ulceraciones corneales, con o sin determinadas enzimas.
El objeto de la presente invención es una composición farmacéutica que puede acelerar la re-epitelización, especialmente del tejido corneal, y que además se tolera bien.
Este objetivo se consigue usando goma de xantano mezclada con ácido hialurónico para la preparación de una medicación para el tratamiento de heridas epiteliales, así como de composiciones farmacéuticas que contienen goma de xantano, como se detalla en las reivindicaciones adjuntas a este documento.
Otras características y las ventajas de la composición tópica farmacéutica, como se describe en la presente invención, serán evidentes a partir de la siguiente descripción de algunas realizaciones preferidas de formulaciones de la composición farmacéutica, que se presentan con propósitos de ilustración y que no pretenden ser interpretadas como limitantes.
Un hallazgo experimental sorprendente fue la observación de que la goma de xantano muestra una alta función re-epitelizante, es decir, es capaz de acelerar la formación de nuevas células epiteliales en el nivel de la zona epitelial dañada, como también se muestra en un experimento in vivo descrito a continuación en la presente descripción.
La goma de xantano es un heteropolisacárido con un peso molecular entre 3-7,5 x 10^{6} Da, producido por un procedimiento de fermentación mediante la bacteria Xanthomonas campestris.
La estructura primaria del xantano es una cadena ramificada, con una cadena principal de \beta(1\rightarrow4)-D-glucosa idéntica a celulosa en la que una cadena de trisacáridos con un enlace glucosídico \beta(1\rightarrow3), compuesto de manosa acetilada, ácido glucurónico, y manosa se une a cada segundo residuo; finalmente, a cada carbono C4 y C6 de la unidad terminal de manosa se une una molécula de ácido pirúvico en una proporción variable del 25-50%, que completa la estructura de la cadena lateral del polímero.
Los datos disponibles sugieren una conformación de hélice única (pero no se puede descartar una estructura de hélice doble o triple) donde las cadenas laterales del polímero tienden a alinearse con la cadena principal (con interacciones de tipo no covalente) protegiendo los enlaces glucosídicos allí presentes. El resultado es una estructura similar a una barra compacta que confiere gran estabilidad a la molécula con una excelente protección contra ácidos y bases fuertes, altas temperaturas, ciclos de congelación y descongelación, ataque enzimático, mezclado prolongado, degradación por cizalla, variaciones de fuerza iónica y pH.
Como consecuencia, debido a las propiedades estructurales recién descritas, la goma de xantano, en forma de gel preformado, hace posible realizar de manera adecuada la importante función de protección mecánica.
Además, después de muchos experimentos, se ha observado de forma sorprendente que la mezcla de goma de xantano con ácido hialurónico, como un principio activo de una composición re-epitelizante en una preparación como un gel preformado, provoca un aumento en la velocidad de re-epitelización del epitelio dañado y, adicionalmente, promueve la reorganización del epitelio recién formado que da como resultado la formación de una capa celular de calidad superior.
En particular, estudios de curación de heridas realizados con un microscopio electrónico de barrido, pusieron de manifiesto un grado sorprendente de organización epitelial después de un tratamiento con la composición farmacéutica re-epitelizante de acuerdo con la invención, como se explicará con detalle.
Se conoce bien que el ácido hialurónico no solamente favorece la proliferación celular sino que también estabiliza la capa basal del epitelio estimulando la producción de lámina y fibronectina.
En cualquier suceso, cuando la goma de xantano y el ácido hialurónico se usan como una mezcla en su capacidad como agentes re-epitelizantes, tienen un sorprendente efecto sinérgico.
El ácido hialurónico es un polisacárido de alto peso molecular con características polianiónicas, alta capacidad de retención de agua, viscoso, bioadhesivo y propiedades pseudoplásticas sin evidencia de tixotropía. Su estructura primaria consiste en bloques de disacáridos \beta(1\rightarrow4) constituidos cada uno por ácido D-glucurónico y N-acetil-D-glucosamina unidos entre sí mediante un enlace \beta(1\rightarrow3).
En vista de las observaciones que se han descrito previamente, una realización adicional de la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas tópicas re-epitelizantes en gel preformado que consisten esencialmente de goma de xantano como principio activo, mezcladas con ácido hialurónico, y aditivos farmacológicamente
aceptados.
El porcentaje de goma de xantano respecto al volumen total de gel preformado está preferiblemente entre el 0,7% y el 5%, más preferiblemente entre el 0,8% y el 3%, y aun más preferiblemente entre el 0,9% y el 1,5%.
Los excipientes se seleccionan entre agentes isotónicos, tampones, disolventes o vehículos, antioxidantes, reguladores del pH y similares.
En particular, los posibles agentes isotónicos de la composición de la invención pueden ser iónicos, tales como NaCl, KCl o no iónicos, por ejemplo, glicerol, manitol o una mezcla de los mismos.
Los posibles tampones pueden ser aquellos usados comúnmente por ejemplo en formulaciones oftálmicas tales como fosfato o borato, acetato, una mezcla de estos tampones tal como citrato/fosfato, o incluso tampones no usados frecuentemente en el campo oftálmico, tal como Tris-HCl, o basados en histidina o arginina.
Por lo tanto, la composición de un gel preformado con xantano puede ser una solución salina equilibrada, o de otra manera, o una composición de solución salina no necesariamente equilibrada debido a la presencia de iones de Ca^{+2} o Mg^{+2}.
Los posibles antioxidantes incluyen citrato sódico, ascorbato o sulfato.
Los posibles reguladores del pH son ácidos o bases orgánicos o inorgánicos con sus respectivas sales ácidas y básicas.
Los posibles disolventes o vehículos son agua o una mezcla de agua/aceite.
Se ha observado que cuando se añaden sales a una composición que contiene >0,25% de xantano, hay un aumento de la viscosidad proporcional a la concentración de xantano y de las sales añadidas, aunque se alcanza una meseta de viscosidad, por ejemplo, con tan sólo el 0,1% de NaCl. Por lo tanto, el xantano se comporta de forma diferente respecto a las variaciones de fuerza iónica que otros polielectrolitos, hacia la que la presencia de sales (que disminuye el grado de hidratación y repulsión entre cadenas) promueve la interacción intermolecular y un colapso molecular desde una estructura de enrollamiento aleatorio (con una mayor viscosidad) a una de enrollamiento compacto (con una menor viscosidad). En soluciones de xantano la adición de sales disminuye el grado de hidratación y la repulsión de cargas entre los aniones carboxilato de las cadenas laterales de la molécula, que como consecuencia estabiliza la conformación similar a una barra compacta y promueve una red tridimensional más fuerte y más rígida que aumenta la viscosidad (aproximadamente dos veces al 0,1% de NaCl para xantano al 1%) y el valor de rendimiento significativo, que en general hace que las soluciones del polímero estén más protegidas contra factores tales como tratamiento térmico, ataques de ácidos y bases, mezclado prolongado, etc.
En solución, las hélices únicas tienden a asociarse formando una retícula ordenada compleja de moléculas rígidas mantenidas juntas principalmente mediante débiles fuerzas Van der Waals. El efecto de la estructura distintiva y única de xantano en solución tiene, incluso para concentraciones moderadas (1-2,5%), una consistencia similar a gel con valores de límite elástico significativos (sin embargo, excelente capacidad de favorecer la formación de suspensiones y emulsiones) y buena viscosidad.
Tomadas en conjunto, las propiedades examinadas hasta ahora, junto con la baja toxicidad, bioadhesividad, y compatibilidad con los excipientes más comunes y envasado disponible en el mercado hacen que la goma de xantano de forma ventajosa sea adecuada también como sistema de suministro así como un agente protector con fundamentos puramente mecánicos.
La cantidad de ácido hialurónico presente en dicha composición varía del 0,01% al 1% del volumen total del gel preformado, preferiblemente del 0,05% al 0,5%, mejor incluso del 0,1% al 0,4%. El ácido hialurónico está presente como una sal. Los posibles contraiones pueden ser, por ejemplo, sodio, potasio, calcio o magnesio.
En otra realización más de la presente invención la composición farmacéutica re-epitelizante puede incluir, aparte de la mezcla de goma de xantano y ácido hialurónico como agentes re-epitelizantes, uno o varios agentes farmacológicos seleccionados entre agentes antiinfecciosos, antiinflamatorios, anestésicos y midriáticos.
La invención además se describe mediante los siguientes ejemplos no limitantes de las mismas formulaciones.
\newpage
Formulación 3
1
Formulación 4
2
Formulación 5
3
Formulación 6
5
Formulación 7
6 
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación 8
8
En general, en las composiciones de la invención, el glicerol presenta una acción dispersante hacia la goma de xantano, evitando la formación de grumos y conglomerados durante la fase de dispersión del polímero en H_{2}O.
A continuación seguirá una descripción general de un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención. A modo de ilustración, la formulación preparada es para 100 ml/g de producto.
Procedimiento para la preparación de un gel re-epitelizante preformado
En un volumen de agua purificada de aproximadamente 50 ml se añaden y disuelven todos los aditivos de la formulación, añadiendo cada componente después de que el precedente se haya disuelto completamente.
Si la composición lo requiere, se añade una cantidad predeterminada de uno o más de los agentes farmacológicos enumerados anteriormente a la solución hasta que dicho(s) agente(s) farmacológico(s) se haya(n) disuelto o mezclado completamente.
Separadamente, se añade un gramo de goma de xantano a 50 ml de agua y se dispersa en la superficie del líquido, sin agitación, para evitar la formación de conglomerados. Alternativamente, la dispersión se puede homogenizar con un agitador de palas o un homogenizador para acelerar el procedimiento mientras que se evita la formación de conglomerados. También se dispersa ácido hialurónico en esta fase.
La dispersión homogénea después se esteriliza en autoclave hasta que se obtiene una F0 mínima = 15 válida para la esterilidad (letalidad, expresada en términos de equivalente de tiempo en minutos a una temperatura de 121ºC con referencia a la destrucción de microorganismos durante el procedimiento de esterilización por vapor).
En este momento, la solución de los aditivos esterilizados por filtración (si una suspensión se esteriliza de manera adecuada) se añade de forma aséptica a la dispersión de goma de xantano y se agita durante aproximadamente 1 h a una velocidad que permitirá un mezclado suave sin excesiva turbulencia, hasta que se obtiene un gel homogéneo.
Finalmente, el gel se puede distribuir de forma aséptica en los recipientes apropiados.
Para ilustrar la eficacia de las composiciones principales de la invención, se describirán dos experimentos que se realizaron para verificar, en un modelo de re-epitelización in vivo, el efecto de 2 geles preformados de acuerdo con las formulaciones mencionadas anteriormente, - una (Formulación 2) conteniendo solamente goma de xantano (XNT) y otra (Formulación 3) conteniendo goma de xantano y ácido hialurónico (EPG) -, en comparación con una solución que solamente contiene hialuronidato sódico al 0,15% y sales (EYP) y un solución salina sin polímeros (SOL).
Eficacia de Re-epitelización
La diferencia entre los dos experimentos radica en el hecho de que el primero se diseña para evaluar los aspectos dinámicos y cuantitativos de la re-epitelización y el segundo para evaluar los aspectos morfológicos y cualitativos de la re-epitelización después del tratamiento con las diversas formulaciones. En el primer experimento se usó un oftalmoscopio confocal (CSLO) para observar la velocidad de re-epitelización y en el último se usó un microscopio electrónico de barrido (SEM) para el análisis ultraestructural.
Para cada experimento se usaron conejos New Zealand albinos, subdivididos en 6 grupos de tratamiento de acuerdo con lo que se describe en los siguientes dos párrafos,
Animales
Se usaron conejos New Zealand albinos macho (Charles River Italia), peso medio 2,400 kg.
Los animales se asignaron a salas para animales mantenidas en condiciones de humedad convencionales (50% \pm
10% de HR) y temperatura (19 \pm 2ºC) con ciclos alternos de luz artificial (12 horas oscuridad/luz). Los animales fueron alimentados y se les dejó agua ad libitum.
Esquema y régimen de tratamiento
Después de comprobar los ojos de los animales para excluir posibles patologías oftálmicas, los animales se asignaron a seis grupos de tratamiento diferentes de acuerdo el siguiente esquema:
Animales usados durante los diferentes tiempos de observación y tratamiento
9
Leyenda
Control: animales con córnea intacta no tratados farmacológicamente.
Herida no tratada: animales con herida corneal no tratados farmacológicamente
EPG, XNT, EYP, SOL: animales con herida corneal tratados con las diferentes formulaciones
\vskip1.000000\baselineskip
Todas las sustancias ensayadas se administraron 5 veces al día hasta el final del experimento.
Modelo experimental
Los animales se anestesiaron mediante una inyección i.m. de ketamina (37,5 mg/kg p.c.) y xilacina (10 mg/kg p.c.), y con oxibuprocaína (1 gota/ojo).
La herida corneal se realizó usando un Algerbrush con una punta de 1 mm. Con la ayuda de una máscara de parafilm estéril, con un orificio de 6 mm en el centro, se des-epitelizó un área circular. El ojo se lavó inmediatamente con BBS estéril para retirar restos celulares y se realizó el tratamiento.
En el curso del tiempo los conejos se evaluaron a las 0, 24, 48, 72 y 96 horas con un CLSO acoplado a un sistema de procesamiento de imágenes, o se sacrificaron para análisis por SEM (0, 24, 48, y 72 horas).
El método de investigación y los resultados de cada experimento se describen a continuación en este documento.
Experimento CLSO
Los ojos de los conejos de cada grupo de tratamiento se trataron con una solución de 25 \mum de fluoresceína sódica al 0,5%. Después de 2 minutos se retiró por lavado el exceso de fluoresceína con una solución fisiológica. Después, los conejos sedados se examinaron mediante CLSO. Este sistema detecta la señal fluorescente que se origina en la zona dañada carente de epitelio y mide cuantitativamente el área dañada mediante un sistema de procesamiento de imágenes.
Resultados
El análisis CLSO puso de manifiesto que la herida cura espontáneamente después de 72 horas en todos los grupos tratados.
El grupo tratado con la formulación que contiene solamente goma de xantano como principio activo (XNT) mostró un procedimiento de re-epitelización acelerado incluso 24 horas después del tratamiento. El cierre de la herida estaba al menos un 30% más avanzado que en los grupos "Herida no tratada", EYP y SOL. Se observó una mayor velocidad de re-epitelización (un 50% mayor que los otros grupos) 48 horas después del tratamiento en el grupo tratado solamente con goma de xantano (XNT) y el grupo tratado con goma de xantano mezclada con ácido hialurónico (EPG). No había diferencias observadas entre el grupo tratado solamente con hialuronidato sódico (EYP) y los grupos SOL y "herida no tratada".
Experimento SEM
Se sacrificaron los animales de los diferentes grupos de tratamiento (Tanax i.v.) en momentos predeterminados (0, 24, 48, 72 horas desde el inicio del tratamiento). Rápidamente después del sacrificio se enucleó el globo y se extirparon las córneas y se fijaron inmediatamente con glutaraldehído al 2% durante 24 horas. Después de la fijación, las córneas se procesaron para análisis por SEM.
Resultados
Todas las córneas procesadas para la observación inmediatamente después de la des-epitelización corneal (T_{0}) presentan heridas con márgenes marcados elevados y estroma desnudo. Los controles (córneas intactas) presentan un epitelio homogéneo con un buen grado de diferenciación celular, y una presencia normal de "orificios" (áreas circunscritas carentes de microvellosidades que están presentes en la superficie de las células epiteliales con probables funciones de comunicación), contactos celulares serrados y numerosas microvellosidades, presencia de epitelio superficial con el típico aspecto de mosaico que refleja las diferentes etapas de maduración (células oscuras, claras intermedias y claras).
T 24 horas
Veinticuatro horas después del comienzo del experimento, las córneas del grupo "Herida no tratada" presentan una área des-epitelizada con un estroma completamente desnudo, con el margen de la zona carente de epitelio marcado pero apenas elevado. Todas las células recién formadas presentes en los márgenes de la "herida" o ligeramente en el exterior muestran pocas microvellosidades, y no están claramente diferenciadas en oscuras, intermedias y claras.
Los márgenes de las heridas de las córneas del grupo SOL son similares a los del grupo precedente, pero las células recién formadas están más diferenciadas, con la presencia de las tres etapas de diferenciación, y microvellosidades más profusas. Además, las células están alargadas de forma centrípeta, en contraste con las muestras tomadas del grupo "Herida no tratada", en el que la forma oblonga es menos evidente.
En las córneas del grupo EYP el margen de la zona carente de epitelio está aplanada y circunscrita por un anillo de células recién formadas diferenciadas con un aspecto alargado de forma centrípeta.
Las córneas del grupo XNT tienen un aspecto similar en gran medida a aquellas del grupo EYP.
Las córneas en el grupo EPG presentan un margen de la herida aplanado con células con microvellosidades más numerosas que en los demás grupos de tratamiento. Las células recién formadas presentan un número razonable de "orificios".
T 48 horas
Las córneas del grupo "Herida no tratada" observadas después de 48 horas al menor aumento presentan una zona des-epitelizada bastante desorganizada, con márgenes marcados e indentados, y células recién formadas con uniones parcialmente alargadas. Un pequeño número de células están alargadas y el pequeño número de microvellosidades es corto y se distribuye uniformemente sin diferenciación entre células claras, intermedias y oscuras.
Las muestras del grupo SOL también presentan una zona des-epitelizada con contornos bastante irregulares con márgenes marcados, aunque las células recién formadas parecen más diferenciadas, y las microvellosidades más numerosas con forma prácticamente normal. Los bordes de las células que bordean los márgenes de la zona re-epitelizada están aumentados y en algunos casos elevados.
Las córneas del grupo EYP re-epitelizaron de forma similar a las córneas de los demás grupos. Sin embargo, los contornos de la zona des-epitelizada quedaron irregulares, incluso si el grado de diferenciación, la distribución y la calidad de la microvellosidades de las células recién formadas es bueno.
Las muestras del grupo de tratamiento XNT presentan contornos de la herida irregulares, pero el estado del epitelio recién formado es particularmente mejor que el de los demás grupos. La nueva zona de epitelio en las proximidades de los márgenes de la herida presenta un anillo de células alargadas de forma centrípeta. Además, el grado de diferenciación celular, así como los contornos celulares son buenos, aunque persisten zonas en las que las células se presentan en parte elevadas. Las microvellosidades son normales y numerosas.
La organización de las muestras del grupo de tratamiento EPG es similar a la de los grupos EYP y XNT. Sin embargo, el borde de la herida, al igual que en el tiempo de observación previo, todavía es plano. Como consecuencia, la zona recién formada con células orientadas de forma centrípeta es mayor, y en general, incluso con el menor aumento, el aspecto de la zona des-epitelizada es más uniforme.
T 72 horas
Después de 72 horas de tratamiento todos los grupos presentan una herida curada, aunque persisten pequeñas áreas distribuidas en forma de salpicaduras carentes de células y con uniones aumentadas. Este fenómeno es parte del procedimiento normal de re-epitelización y está provocado por la continua reorganización del epitelio recién formado.
Las diferencias entre los grupos radica en la organización del epitelio recién formado. De hecho, en el grupo "Herida no tratada" el epitelio tiene un aspecto uniforme debido a la presencia de microvellosidades cortas y escasas que otorgan al epitelio un aspecto "pastoso". Por tanto, no se presenta la típica diferenciación celular oscura, intermedia y clara, excepto en las zonas de epitelio recién formado más separadas del centro, probablemente debido a que en aquellas zonas la renovación celular ha vuelto a ser normal, mientras que en el centro la multiplicación celular todavía es caótica.
Un determinado grado de organización epitelial se presenta en las muestras SOL. De hecho, incluso en la zona central, re-epitelizada después, está presente un indicio de diferenciación, y en comparación con las córneas del grupo "Herida no tratada", las microvellosidades son más numerosas y "no pastosas".
Las diferencias entre los grupos tratados con los productos que contienen biopolímeros persisten incluso a las 72 horas, aunque las córneas tratadas con EPG son mejores que aquellas tratadas con XNT, y las últimas son mejores que aquellas del grupo EYP. En general, el aspecto de las córneas tratadas con EPG es similar al de los controles (córneas intactas), con microvellosidades numerosas y largas, un número razonable de orificios distribuidos uniformemente en la capa celular, y una buena representación de células en las diversas etapas de diferenciación.
De acuerdo con lo que se ha descrito hasta ahora, la composición farmacéutica re-epitelizante en forma de gel preformado acelera la reconstrucción del epitelio dañado.
Además, dicha composición favorece ventajosamente la reorganización del epitelio y como consecuencia aumenta la adhesión y estabilidad del nuevo epitelio en el tejido conectivo subyacente.
Una ventaja adicional de la composición, de acuerdo con la presente invención, es su formulación como un gel preformado, consecuencia de lo cual la composición farmacéutica re-epitelizante también realiza una función protectora de forma mecánica.
Cuando la composición de la invención incluye la sal sódica de ácido hialurónico, su formulación presenta características extremadamente favorables para un producto de uso tópico.
En particular, la consistencia es la de un gel blando casi transparente, coloreado crema claro, agradable al tacto, no pegajoso, fácil de distribuir y absorber. Las sensaciones después de la instilación son similares: la preparación no quema, la sensación de "visón borrosa" es muy limitada o no existe mientras que persiste la de frescor y lubricación del ojo. Adicionalmente, el producto se administra fácilmente en términos de liberación del recipiente (facilidad de formación y suministro de gota) y distribución de las gotas en la superficie ocular.
Además, se observó sorprendentemente que el ácido hialurónico, aunque estaba presente en agua a concentraciones casi siete veces menores que la de la goma de xantano, tiene una notable capacidad de estabilización respecto a la conformación de la última.
De hecho, la viscosidad de soluciones de goma de xantano sin sales disminuye aproximadamente un 30% después de tratamiento térmico.
Por el contrario, la viscosidad de las soluciones de goma de xantano y sal sódica de ácido hialurónico disminuye solamente un 10-15% después de tratamiento térmico.
En particular, el estudio de las características reológicas del producto ha dado los siguientes resultados.
Como una ilustración, se estudió el diagrama de viscosidad/velocidad de cizalladura (\eta/\gamma) de una composición que consistía en goma de xantano al 1%+ ácido hialurónico y se comparó con una composición de xantano al 1% + solución salina (BSS) y xantano al 1% + H_{2}O.
El perfil reológico del producto completo presenta \eta (viscosidad) muy elevada y tensión de cizalladura bien definida con baja \gamma y, por lo tanto, buena fuerza, consistencia de retícula y retención en el sitio de aplicación. La viscosidad (\eta) disminuye rápidamente cuando aumenta la velocidad de cizalladura con un elevado grado de pseudoplasticidad que confiere buena capacidad de aplicación y distribución al sistema en el sitio de aplicación, y proporciona al usuario una sensación cómoda. La curva \eta/\gamma obtenida aumentando gradualmente la velocidad de cizalladura coincide con la de la vía inversa, obtenida por disminuirla gradualmente; por lo tanto, el sistema no presenta tropismo tisular y readquiere su estructura de forma instantánea después del cese de la tensión de cizalladura.
En particular para aplicaciones oculares, esto se traduce por sí mismo de forma ventajosa en la recuperación de la estructura y viscosidad del producto entre parpadeos aumentando como consecuencia el tiempo de contacto corneal.
Como se puede evaluar a partir de lo que se ha descrito mediante este documento, una composición farmacéutica re-epitelizante de acuerdo con la presente invención responde a las necesidades mencionadas en la sección introductoria y supera las deficiencias de la actual técnica antecedente.

Claims (22)

1. Un uso de goma de xantano como principio activo de un medicamento mezclado con ácido hialurónico para la producción de un remedio en el tratamiento de heridas epiteliales oftálmicas.
2. El uso de goma de xantano de acuerdo con la reivindicación 1 en asociación con un medicamento seleccionado entre antiinfecciosos, antiinflamatorios, anestésicos y midriáticos.
3. El uso de goma de xantano de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que dicho epitelio es el epitelio corneal.
4. El uso de goma de xantano de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para promover la proliferación de células epiteliales.
5. Una composición oftálmica re-epitelizante sustancialmente en la forma de un gel preformado que consiste en goma de xantano como principio activo mezclada con ácido hialurónico, y aditivos farmacológicamente aceptables.
6. La composición oftálmica de acuerdo con la reivindicación 5, en la que dicho principio activo comprende goma de xantano en cantidades entre 0,7% y 5% del volumen total de dicho gel preformado.
7. La composición oftálmica de acuerdo con la reivindicación 5, en la que dicha goma de xantano está presente en cantidades entre 0,8% y 3% del volumen total del gel preformado.
8. La composición oftálmica de acuerdo con la reivindicación 5, en la que dicha goma de xantano está presente en cantidades entre 0,9% y 1,5% del volumen total del gel preformado.
9. La composición oftálmica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, en la que dichos aditivos incluyen agentes isotónicos, tampones, disolventes, antioxidantes, agente de regulación del pH y similares.
10. La composición oftálmica de acuerdo con la reivindicación 9, en la que dichos agentes isotónicos pueden ser iónicos o no iónicos y su mezcla, los tampones pueden ser fosfato o borato, acetato, citrato/acetato, TrisHCl, o basados en histidina o arginina, los antioxidantes pueden ser citrato sódico, ascorbato o sulfato, los agentes reguladores del pH pueden ser ácidos o bases orgánicas o inorgánicas también junto con sus formas de sales, los disolventes o vehículos pueden ser agua o una mezcla de aceite/agua.
11. La composición oftálmica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10, en la que dicho ácido hialurónico está presente en cantidades entre 0,01% y 1% del volumen total del gel preformado.
12. La composición oftálmica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10, en la que dicho ácido hialurónico está presente en cantidades entre 0,05% a 0,5% del volumen total del gel preformado.
13. La composición oftálmica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10, en la que dicho ácido hialurónico está presente en cantidades entre 0,1% a 0,4% del volumen total del gel preformado.
14. La composición oftálmica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 13, en la que dicho ácido hialurónico está en forma de sal sódica.
15. La composición oftálmica que consiste en:
10
16. La composición oftálmica que consiste en:
11
17. La composición oftálmica que consiste en:
12
18. Una composición oftálmica farmacéutica re-epitelizante en forma de gel preformado que comprende goma de xantano mezclada con ácido hialurónico como principio activo re-epitelizante, un medicamento seleccionado entre antiinfecciosos, antiinflamatorios, anestésicos y midriáticos, y aditivos farmacológicamente aceptables.
19. Un método para la preparación de una composición oftálmica farmacéutica re-epitelizante de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 18, incluyendo las fases de:
- disolver la cantidad adecuada de aditivos en un volumen adecuado de agua;
- añadir si se requieren otros agentes farmacológicos;
- esterilizar dicha solución;
- dispersar en un volumen adecuado de agua una cantidad predeterminada de goma de xantano sin agitación para evitar la formación de conglomerados;
- esterilizar dicha dispersión;
- añadir a la dispersión de goma de xantano la solución de aditivos posiblemente añadidos con agentes farmacológicos y agitar evitando turbulencia;
- distribuir de forma aséptica el gel obtenido en las fases precedentes en recipientes apropiados.
20. El método de acuerdo con la reivindicación 19, en el que la fase de dispersión de goma de xantano tiene lugar mediante homogeneización.
21. La composición oftálmica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 18 que también tiene una función protectora de forma mecánica.
22. La composición oftálmica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 18 evitando tropismo tisular y readquiriendo su estructura de forma instantánea después del cese de la tensión de cizalla, es decir, recuperación de la estructura y viscosidad del producto entre parpadeos de manera que aumenta el tiempo de contacto corneal.
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