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ES2290091T3 - Sintesis de enantiomeros de 4-amino-talidomida. - Google Patents

Sintesis de enantiomeros de 4-amino-talidomida. Download PDF

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ES2290091T3
ES2290091T3 ES01270117T ES01270117T ES2290091T3 ES 2290091 T3 ES2290091 T3 ES 2290091T3 ES 01270117 T ES01270117 T ES 01270117T ES 01270117 T ES01270117 T ES 01270117T ES 2290091 T3 ES2290091 T3 ES 2290091T3
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ES
Spain
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thalidomide
amino
angiogenesis
glutarimide
nitro
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Expired - Lifetime
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ES01270117T
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English (en)
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Anthony Treston
Jamshed H. Shah
Robert J. D'amato
Kimberly A. Hunsucker
John Rougas
Barry P. Conner
Victor Pribluda
Glenn M. Swartz
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Boston Childrens Hospital
Original Assignee
Boston Childrens Hospital
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Abstract

Un método para preparar S(-)-4-nitro-talidomida (5S) que comprende: poner en contacto anhídrido 3-nitroftálico (4) con hidrobromuro de S(-)-2-amino-glutarimida (3S) en la presencia de HOAc y DMF a 70-80º C durante 18-24 horas para formar S(-)-4-nitro-talidomida (5S).

Description

Síntesis de enantiómeros de 4-amino-talidomida.
Campo técnico
La presente invención se refiere a métodos para preparar enantiómeros de 4-amino-talidomida. Dichos enantiómeros pueden usarse para prevenir la angiogénesis no deseada en un ser humano o animal. Más particularmente, dichos enantiómeros pueden usarse para prevenir la angiogénesis no deseada, particularmente en enfermedades dependientes de la angiogénesis o asociadas con la angiogénesis, por la administración de los enantiómeros de 4-amino-talidomida.
Antecedentes de la invención
La angiogénesis es la generación de nuevos vasos sanguíneos en un tejido u órgano. En condiciones fisiológicas normales, los seres humanos y los animales realizan angiogénesis solo en situaciones restringidas muy específicas. Por ejemplo, se observa normalmente angiogénesis durante la cicatrización de las heridas, el desarrollo fetal y embrionario, y la formación del corpus luteum, endometrio y placenta.
La angiogénesis se controla por medio de un sistema muy regulado de estimulantes e inhibidores angiogénicos. Se ha encontrado que el control de la angiogénesis está alterado en ciertas enfermedades y, en muchos casos, el daño patológico asociado con las enfermedades está relacionado con la angiogénesis no controlada. Se piensa que ambas angiogénesis la controlada y la no controlada proceden de forma similar. Las células endoteliales y los pericitos, rodeados de una membrana basal, forman vasos sanguíneos capilares. La angiogénesis comienza con la erosión de la membrana basal por los enzimas liberados por las células endoteliales y los leucocitos. Las células endoteliales, que recubren el lumen de los vasos sanguíneos, se proyectan entonces a través de la membrana basal. Los estimulantes angiogénicos inducen a las células endoteliales a emigrar a través de la membrana basal erosionada. Las células que han emigrado forman una "ramificación" del vaso sanguíneo original donde las células endoteliales sufren mitosis y proliferan. Las ramificaciones endoteliales se fusionan las unas con las otras para formar bucles capilares, creando un nuevo vaso sanguíneo.
La angiogénesis persistente, no regulada ocurre en muchas enfermedades, metástasis tumorales, y crecimiento anormal de células endoteliales. Los diversos estados patológicos de enfermedad en los que la angiogénesis no regulada está presente se han agrupado como enfermedades dependientes de angiogénesis o asociadas con la angiogénesis.
Un ejemplo de una enfermedad mediada por la angiogénesis es la enfermedad ocular neovascular. Esta enfermedad se caracteriza por la invasión de nuevos vasos sanguíneos en las estructuras del ojo, tales como la retina o córnea. Es la causa más corriente de ceguera y está involucrada en aproximadamente veinte enfermedades del ojo. En la degeneración macular relacionada con la edad, los problemas visuales asociados están causados por un crecimiento de capilares coroidales a través de defectos en la membrana de Bruch con proliferación de tejido fibrovascular por debajo del epitelio del pigmento de la retina. El daño angiogénico está también relacionado con la retinopatía diabética, la retinopatía de los niños prematuros, el rechazo del injerto de córnea, el glaucoma neovascular, y la fibroplasia retrolental. Otras enfermedades asociadas con la neovascularización corneal incluyen la queratoconjuntivitis epidémica, la deficiencia de vitamina A, el uso abusivo de lentes de contacto, la queratitis atópica, la queratitis límbica superior, la queratitis seca pterigoide, la enfermedad de Sjogren, el acné rosacea, la flictelunosis, la sífilis, las infecciones por Micobacterium, la degeneración lípida, las quemaduras químicas, las úlceras bacterianas, las úlceras fúngicas, la infección de Herpes simplex, las infecciones de Herpes zoster, las infecciones de protozoos, el sarcoma de Kaposi, la úlcera de Mooren, la degeneración marginal de Terrien, la queratolisis marginal, la artritis reumatoide, el lupus sistémico, la poliartritis, el trauma, la sarcoidosis de Wegener, la escleritis, la enfermedad de Stevens-Johnson, el penfogoide, y la queratotomía radial.
Enfermedades asociadas con la neovascularización retina/coroide incluyen la retinopatía diabética, la degeneración macular, la anemia drepanocítica, la sarcoidosis, la sífilis, el pseudoxantoma elástico, la enfermedad de Paget, la oclusión venosa, la oclusión arterial, la enfermedad obstructiva de la carótida, la uveitis/vitritis crónica, las infecciones por Micobacterium, la enfemedad de Lyme, el lupus eritematoso sistémico, la retinopatía de los niños prematuros, la enfermedad de Eales, la enfermedad de Behcet, las infecciones que causan retinitis o coroiditis, la histoplasmosis ocular supuesta, la enfermedad de Best, la miopía, las cavidades ópticas, la enfermedad de Stargardt, la planitis pars, el desprendimiento crónico de la retina, los síndromes de hiperviscosidad, la toxoplasmosis, el trauma y las complicaciones posteriores a intervención con láser. Otras enfermedades relacionadas con los ojos incluyen las enfermedades asociadas con la rubeosis (neovascularización del ángulo) y las enfermedades causadas por la proliferación anormal de tejido fibravascular o fibroso, incluyendo todas las formas de vitreoretinopatía proliferativa.
Otra enfermedad asociada con la angiogénesis es la artritis reumatoide. Los vasos sanguíneos en el revestimiento sinovial de las articulaciones sufren angiogénesis. Además de formar redes vasculares nuevas, las células endoteliales liberan factores y especies de oxígeno reactivo que conducen al crecimiento del pannus y la destrucción del cartílago. La angiogénesis puede tener también un papel en la osteoartritis. La activación de los condrocitos por factores relacionados con la angiogénesis contribuye a la destrucción de la articulación. En una etapa más tardía, los factores angiogénicos promocionan el crecimiento nuevo del hueso. La intervención terapéutica que previene la destrucción del hueso podría detener el progreso de la enfermedad y proporcionar alivio para la gente que sufre de artritis.
La inflamación crónica puede también envolver angiogénesis patológica. Tales enfermedades como la colitis ulcerosa y la enfemedad de Crohn muestran cambios histológicos con crecimiento de nuevos vasos sanguíneos y tejidos inflamados. La bartonelosis, una infección bacteriana que se encuentra en América del Sur, puede ocasionar un estado crónico que se caracteriza por la proliferación de células endoteliales vasculares. Otro papel patológico asociado con la angiogénesis se encuentra en la aterosclerosis. Se ha mostrado que las placas formadas en el lumen de los vasos sanguíneos tienen actividad estimulante angiogénica.
La hipótesis de que el crecimiento tumoral es dependiente de la angiogénesis se propuso primero en 1971. (Folkman, New Eng. J. Med., 285:1182-86 (1971)). En sus términos más sencillos, esta hipótesis dice: "Una vez que ha ocurrido ``la toma'' del tumor, cada aumento en la población de células tumorales debe ser precedido por un aumento de capilares nuevos que convergen en el tumor". Actualmente se entiende que "la toma" del tumor indica una fase prevascular de crecimiento tumoral en la que una población de células tumorales que ocupan un volumen de unos pocos milímetros cúbicos, y que no es mayor de unos pocos millones de células, puede sobrevivir con los microvasos existentes del hospedante. La expansión del volumen tumoral más allá de esta fase requiere la inducción de nuevos vasos sanguíneos capilares. Por ejemplo, las micrometástasis pulmonares de la fase prevascular temprana de los ratones no serían detectables excepto por la microscopía de alta resolución de las secciones histológicas.
Ejemplos de evidencia indirecta que soportan este concepto incluyen:
La tasa de crecimiento de tumores implantados en cámaras subcutáneas transparentes en los ratones es lenta y lineal antes de la neovascularización, y rápida y cerca de exponencial después de la neovascularización. (Algire, et al., J. Nat. Cancer Inst., 6:73-85 (1945)).
Los tumores crecidos en órganos perfundidos aislados en donde los vasos sanguíneos no proliferan están limitados a 1-2 mm^{3} pero se expanden rápidamente a >1.000 veces este volumen cuando se transplantan a los ratones y se convierten en neovascularizados. (Folkman, et al., Annals of Surgery, 164:491-502 (1966)).
El crecimiento tumoral en la córnea sin vascularizar procede lentamente y a una tasa lineal, pero cambia a crecimiento exponencial después de la neovascularización. (Gimbrone, Jr., et al., J. Nat. Cancer Inst., 52:421-27 (1974)).
Los tumores suspendidos en el fluido acuoso de la cámara anterior del ojo del conejo permanecen viables, sin vascularizar, y limitados en tamaño a < 1 mm^{3}. Una vez que son implantados en el lecho vascular del iris, se neovascularizan y crecen rápidamente, alcanzando 16.000 veces su volumen original en 2 semanas. (Gimbrone, Jr., et al., J. Exp. Med., 136:261-76).
Cuando se implantan tumores en la membrana corioalantoica del embrión de pollo, crecen lentamente durante una fase sin vascularizar de >72 horas, pero no exceden un diámetro medio de 0,93 \pm 0,29. La expansión rápida del tumor ocurre dentro de las 24 horas después de la aparición de la neovascularización, y en el día 7 estos tumores vascularizados alcanzan un diámetro medio de 8,0 \pm 2,5 mm. (Knighton, British J. Cancer, 35:347-56
(1977)).
Los patrones vasculares de metástasis en el hígado del conejo revelan heterogeneidad en el tamaño de las metástasis, pero muestran un límite relativamente uniforme para el tamaño en el que hay vascularización. Los tumores son generalmente no vascularizados hasta 1 mm de diámetro, pero son neovascularizados más allá de ese diámetro. (Lien, et al., Surgery, 68:334-40 (1970)).
En los ratones transgénicos que desarrollan carcinomas en las células beta de las islas pancreáticas, las islas hiperplásicas prevasculares están limitadas a un tamaño < 1 mm. A 6-7 semanas de edad, 4-10% de las islas se neovascularizan, y de estas islas surgen tumores grandes vascularizados de más de 1.000 veces el volumen de las islas prevasculares. (Folkman, et al., Nature, 339:58-61 (1989)).
Un anticuerpo específico contra VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular) reduce la densidad de microvasos y causa inhibición "significativa o dramática" del crecimiento de tres tumores humanos que se basan en VEGF como su único mediador de angiogénesis (en ratones sin pelo). El anticuerpo no inhibe el crecimiento de las células tumorales in vitro. (Kim, et al., Nature, 362:841-44 (1993)).
Los anticuerpos monoclonales anti-bFGF causan el 70% de inhibición del crecimiento de un tumor en el ratón que es dependiente de la secreción de bFGF como su único mediador de angiogénesis. El anticuerpo no inhibe el crecimiento de las células tumorales in vitro. (Hori, et al., Cancer Res., 51:6180-84 (1991)).
La inyección intraperitoneal de bFGF aumenta el crecimiento de un tumor primario y sus metástasis estimulando el crecimiento de las células endoteliales capilares en el tumor. Las células tumorales mismas carecen de receptores para bFGF, y bFGF no es un mitógeno para las células tumorales in vitro. (Gross, et al., Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 31:79 (1990)).
Un inhibidor específico de la angiogénesis (AGM-1470) inhibe el crecimiento tumoral y la metástasis in vivo, pero es mucho menos activo para inhibir la proliferación de las células tumorales in vitro. Inhibe la mitad de la máxima proliferación de las células endoteliales vasculares a una concentración de 4 unidades logarítmicas más baja que a la que inhibe la proliferación de las células tumorales. (Ingber, et al., Nature, 48:555-57 (1990)). Hay también evidencia clínica indirecta de que el crecimiento tumoral es dependiente de la angiogénesis.
Los retinoblastomas humanos que se metastatizan al vítreo se desarrollan como esferoides no vascularizados que están restringidos a menos de 1 mm^{3} a pesar del hecho de que son viables e incorporan ^{3}H-timidina (cuando se sacan de un ojo no nucleado y se analizan in vitro).
El carcinoma de ovario se metastatiza en la membrana peritoneal como semillas blancas muy pequeñas sin vascularizar (1-3 mm^{3}). Estos implantes raras veces crecen más hasta que uno o más de ellos se neovasculariza.
La intensidad de la neovascularización en el cáncer de mama (Weidner, et al., New Eng. J. Med., 324:1-8 (1991); Weidner, et al., J. Nat. Cancer Inst., 84:1875-87 (1992)) y en el cáncer de próstata (Weidner, et al., Am. J. Pathol., 143(2):401-09 (1993)) tiene una alta correlación con el riesgo de futuras metástasis.
La metástasis del melanoma cutáneo humano es rara antes de la neovascularización. El umbral de la neovascularización conduce a un aumento del espesor de la lesión y un riesgo mayor de metástasis. (Srivastava, et al., Am. J. Pathol., 133:419-23 (1988)).
En el cáncer de vejiga, la concentración urinaria de una proteína angiogénica, bFGF, es un indicador más sensible del estatus y grado de la enfermedad que es la citología. (Nguyen, et al., J. Nat. Cancer Inst., 85:241-42 (1993)).
Así, está claro que la angiogénesis juega un papel importante en la metástasis del cáncer. Si esta actividad angiogénica pudiera ser reprimida o eliminada, entonces el tumor, aunque estuviera presente, no crecería. En la enfermedad, la prevención de la angiogénesis podría prevenir el daño causado por la invasión del nuevo sistema microvascular. Las terapias dirigidas al control de los procesos angiogénicos podrían conducir a la abolición o mitigado de estas enfermedades.
La angiogénesis se ha asociado con un número de tipos distintos de cáncer, incluyendo tumores sólidos y tumores de células de la sangre. Los tumores sólidos con los que se ha asociado la angiogénesis incluyen los rabdomiosarcomas, el retinoblastoma, el sarcoma de Swing, el neuroblastoma, y el osteosarcoma. La angiogénesis está también asociada con tumores de las células de la sangre, tales como las leucemias, los linfomas, el mieloma múltiple, y cualquiera de las varias enfermedades neoplásicas agudas o crónicas de la médula ósea en las que ocurre una proliferación desenfrenada de células sanguíneas blancas, usualmente acompañada de anemia, coagulación sanguínea disminuida, y agrandamiento de los nódulos linfáticos, hígado y páncreas. Se cree que la angiogénesis juega un papel en las anormalidades de la médula ósea que ocasionan los tumores de leucemia y linfoma y las enfermedades de mieloma múltiple.
Una de las enfermedades angiogénicas más frecuente en la infancia es el hemangioma. Un hemangioma es un tumor compuesto de vasos sanguíneos recientemente formados. En la mayor parte de los casos los tumores son benignos y remiten sin intervención. En los casos más severos, los tumores progresan a formas grandes cavernosas e infiltrantes y crean complicaciones clínicas. Las formas sistémicas de los hemangiomas, las hemangiomatosis, tienen una tasa de mortalidad alta. Hay hemangiomas resistentes a la terapia que no pueden tratarse con los medios terapéuticos de uso corriente.
La angiogénesis es también responsable del daño que se manifiesta en enfermedades hereditarias tales como la enfermedad de Osler-Weber-Rendu, o la telangiectasia hemorrágica hereditaria. Es esta una enfermedad hereditaria caracterizada por angiomas pequeños múltiples, tumores de los vasos sanguíneos o linfáticos. Los angiomas se encuentran en la piel y las membranas mucosas, a menudo acompañados de epitaxis (hemorragias de nariz) o hemorragias gastrointestinales y a veces con fístula pulmonar o fístula arteriovenosa hepática.
Lo que se necesita, por lo tanto, es una composición capaz de inhibir la angiogénesis. Lo que también se necesita es una composición capaz de inhibir el crecimiento no deseado de los vasos sanguíneos, especialmente en los tumores.
La angiogénesis está también envuelta en procesos fisiológicos normales, tales como la reproducción y la curación de las heridas. La angiogénesis es una etapa importante de la ovulación y también de la implantación de la blástula después de la fertilización. La prevención de la angiogénesis podría usarse para inducir la amenorrea, para bloquear la ovulación, o para prevenir la implantación de la blástula.
En la curación de las heridas, la reparación excesiva o fibroplasia puede ser un efecto secundario perjudicial de los procedimientos quirúrgicos y puede ser causado o exacerbado por la angiogénesis. Las adhesiones son una complicación frecuente de la cirugía y conducen a problemas tales como la obstrucción del intestino delgado.
Se han usado varios compuestos para inhibir la angiogénesis. (Taylor, et al. (Nature, 297:307 (1982)) han usado protamina para inhibir la angiogénesis. La toxicidad de la protamina limita su uso práctico como agente terapéutico. Folkman, et al. (Science, 221:719 (1983), y los documentos de patente de Estados Unidos números 5.001.116 y 4.994.443 han descrito el uso de heparina y esteroides para controlar la angiogénesis. Se ha encontrado que esteroides, tales como el tetrahidrocortisol, que no tienen actividad glucocorticoide y actividad mineralocorticoide, son inhibidores de la angiogénesis.
Se han usado otros factores que se encuentran endógenos en los animales, tales como una glicoproteína 4 kDa del humor vítreo bovino y un factor derivado del cartílago para inhibir la angiogénesis. Los factores celulares, tales como el interferón, inhiben la angiogénesis. Por ejemplo, se ha mostrado que el interferón alfa o el interferón beta humano inhiben la angiogénesis inducida por los tumores en la dermis de ratones estimulada con células neoplásicas humanas. El interferón beta es también un potente inhibidor de la angiogénesis inducida por células del bazo alogeneicas. (Sisky, et al., Cancer Res., 47:5155-61 (1987)). Se ha descrito que el interferón (alfa/A) recombinante humano se ha usado con éxito en el tratamiento de la hemangiomatosis pulmonar, una enfermedad inducida por la angiogénesis. (White, et al., New Eng. J. Med., 320:1197-1200 (1989)).
Otros agentes que se han usado para inhibir la angiogénesis incluyen los éteres del ácido ascórbico y compuestos relacionados. (Documento de patente japonesa Kokai Tokkyo Koho No.58-13 (1978)). El polisacárido sulfatado DS 4152 inhibe también la angiogénesis. (Documento de patente japonesa Kokai Tokkyo Koho No. 63-119500). Compuestos antiangiogénicos adicionales incluyen la Angiostatina® (documentos de patente de Estados Unidos números 5.639.725; 5.792.845; 5.885.795; 5.733.876; 5.776.704; 5.837.682; 5.861.372, y 5.854.221) y Endostatina^{TM} (documento de patente de Estados Unidos número 5.854.205).
Los documentos de patente de Estados Unidos números 5.635.517 y 6.316.471 y el documento de patente internacional número WO 98/03502 para Celgene Corporation describen 1-oxo- y 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolinas sustituidas, que se describe que reducen las concentraciones de \alpha-TNF en los mamíferos.
Otro compuesto que se ha mostrado que inhibe la angiogénesis es la talidomida. (D'Amato, et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 90:4082-85 (1994)). La talidomida es un sedante hipnótico que se ha usado con éxito para tratar un número de enfermedades asociadas con la angiogénesis, tales como la artritis reumatoide (Gutierrez-Rodriguez, Artritis Rheum., 27 (10):1118-21 (1984); Gutierrez-Rodriguez, et al., J. Rheumatol., 16 (2):158-63 (1989)), la enfermedad de Behcet (Handley, et al., Br. J. Dermatol., 127 Suppl, 40:67-8 (1992); Gunzler, Med. Hypotheses, 30 (2):105-9 (1989)), el rechazo del hospedante al injerto (Field, et al., Nature, 211(55): 1308-10 (1966), Haney, et al., Br. J. Haematol., 78 (1):23-7 (1991)), enfermedades por Micobacterium (Vicente, et al., Arch. Intern. Med., 153(4):534 (1993)), infecciones por el Herpes simplex y el Herpes zoster (Naafs, et al., Int. J. Dermatol., 24(2):131-4 (1985)), inflamación crónica, colitis ulcerante (Meza, et al., Drug Ther, 23 (11):74-80, 83 (1993); Powell, et al., Br. J. Dermatol., 113 Suppl 28:141-4 (1985)), lepra (Barnes, et al., Infect. Immun., 60(4):1441-46 (1992) y lupus (Burrows, BMJ, 307:939-40
(1993)).
Aunque la talidomida tiene efectos secundarios mínimos en adultos, es un teratógeno potente. Así, hay preocupación en relación a su uso por mujeres en edad de procreación. Aunque son mínimos, hay un número de efectos secundarios que limitan la deseabilidad de la talidomida como tratamiento. Uno de dichos efectos secundarios es la somnolencia. En un número de estudios terapéuticos hubo que disminuir la dosis inicial de talidomida ya que los pacientes estaban letárgicos y tenían dificultad para funcionar normalmente. Otro efecto secundario limitante para el uso de la talidomida es la neuropatía periférica, en la que los pacientes sufren de entumecimiento y disfunción en sus extremidades.
Así, son necesarias composiciones mejores que sean administradas fácilmente y sean capaces de inhibir la angiogénesis.
Compendio de la invención
La presente invención proporciona métodos para preparar enantiómeros de 4-amino-talidomida. Específicamente, la presente invención proporciona métodos para preparar los enantiómeros individuales R(+) y S(-) de la 4-amino-talidomida.
Los enantiómeros de la presente invención tienen las siguientes estructuras:
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Es posible utilizar enantiómeros de la 4-amino-talidomida, preparados según la presente invención, para muchos propósitos. Las composiciones que comprenden enantiómeros de la 4-amino-talidomida son eficaces en la inhibición de la mitosis anormal y/o la angiogénesis no deseada. Estas composiciones son fácilmente administradas por vías diferentes incluyendo la vía oral y pueden administrarse en dosis que son seguras y proporcionan inhibición mitótica y/o angiogénica en el interior del organismo. Las composiciones pueden usarse para tratar enfermedades en los mamíferos mediadas por una mitosis descontrolada y no deseada y/o angiogénesis administrando una composición que comprende un compuesto antimitótico y/o antiangiogénico en una dosis suficiente para inhibir la angiogénesis.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 ilustra los resultados de la proliferación XTT con células HS-Sultan.
La Figura 2 ilustra los resultados de la prueba de la microbolsa de la córnea empleando los compuestos de la presente invención.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se dirige a métodos para preparar enantiómeros de la 4-amino-talidomida. Los enantiómeros preparados según la presente invención pueden usarse en composiciones para tratar enfermedades que están mediadas por la mitosis anormal y/o la angiogénesis anormal. Como se describe a continuación, los compuestos preparados según la presente invención muestran propiedades antimitóticas, antiangiogénicas y/o antitumorales. Además, según la presente invención, se proporciona un método para sintetizar S(-)-4-amino-talidomida y R(+)-4-amino-talidomida sustancialmente enantioméricamente puras. Los enantiómeros S(-) y R(+) de la 4-amino-talidomida tienen actividad antimitótica e inhibitoria de la angiogénesis y son útiles para tratar un número de enfermedades, incluyendo varios cánceres y la degeneración macular. La S(-)-4-amino-talidomida mostró actividad antioangiogénica y antitumoral potentes en varios modelos tumorales in vitro e in vivo.
Los enantiómeros de la presente invención tienen las siguientes estructuras:
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La S(-)-4-amino-talidomida y R(+)-4-amino-talidomida se sintetizan a partir de los enantiómeros S(-) y R(+) de la 4-nitro-talidomida, repectivamente. La S(-)-4-amino-talidomida se produce según el esquema de reacción siguiente:
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Síntesis de S(-)-4-amino-talidomida
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Los enantiómeros S(-) y R(+) de la 4-amino-talidomida, preparados según la presente invención, pueden proporcionarse como formulaciones farmacéutica y fisiológicamente aceptables usando métodos y técnicas conocidos por aquellos con habilidad ordinaria de la técnica. Estas formulaciones pueden administrarse por vías estándares. En general, las combinaciones pueden administrarse por la vía tópica, transdérmica, oral, rectal o parenteral (por ejemplo, intravenosa, subcutánea, o intramuscular). Además, las composiciones pueden incorporarse a polímeros biodegradables permitiendo la liberación sostenida del compuesto, los polímeros se implantan cerca de donde se desee la administración del fármaco, por ejemplo, en el lugar de un tumor. Los polímeros biodegradables y su uso se describen en detalle, por ejemplo, en Brem et al., J. Neurosurg. 74:441-446 (1991).
La dosis del compuesto dependerá del trastorno a tratar, el compuesto particular, y otros factores clínicos tales como el peso y la condición del ser humano o animal y la vía de administración del compuesto. Debe entenderse que los compuestos son aplicables tanto a seres humanos como en uso veterinario. Para la administración oral a seres humanos, es generalmente suficiente una dosis de entre aproximadamente 0,1 a 300 mg/kg/día, preferiblemente entre aproximadamente 0,5 y 50 mg/kg/día, y lo más preferible entre aproximadamente 0,1 a 2 mg/kg/día.
Las formulaciones incluyen aquellas adecuadas para la administración oral, rectal, nasal, oftálmica (incluyendo intravítreo o intracámara), tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intraocular, intratraqueal y epidural). Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en formas de dosificación unitarias y pueden prepararse con técnicas farmacéuticas convencionales. Dichas técnicas incluyen la etapa de asociar el ingrediente activo y el (los) vehículo(s) farmacéutico(s) o excipiente(s). En general, las formulaciones se preparan asociando uniforme e íntimamente el ingrediente activo con los vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos, y después, si es necesario, dando forma al
producto.
Las formulaciones que comprenden el compuesto sintetizado según la presente invención, a saber la 4-amino-talidomida adecuadas para administración oral pueden presentarse como unidades discretas tales como cápsulas, sobres o comprimidos que contiene cada uno una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como un polvo o gránulos; como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión de aceite en agua o una emulsión de agua en aceite y como un bolo, etc.
Un comprimido puede fabricarse por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes adicionales. Los comprimidos de compresión pueden prepararse comprimiendo, en una máquina adecuada, el ingrediente activo en una forma de flujo libre tal como en polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con un agente aglutinante, lubricante, diluyente inerte, conservante, tensioactivo o dispersante. Los comprimidos moldeados pueden fabricarse por moldeo, en una máquina adecuada, a partir de una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos pueden ser opcionalmente recubiertos o grabados y pueden formularse de manera que proporcionen una liberación lenta o controlada del ingrediente activo contenido.
Las formulaciones adecuadas para administración tópica en la boca incluyen las pastillas que comprenden los ingredientes en una base con sabor, usualmente sacarosa y acacia o tragacanto; las tabletas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia; y colutorios que comprenden el ingrediente que se administra en un vehículo líquido adecuado.
Las formulaciones adecuadas para administración tópica en la piel pueden presentarse como ungüentos, cremas, geles y pastas que comprenden el ingrediente que se va a administrar en un vehículo farmacéuticamente aceptable. Un sistema preferido de administración tópica es un parche transdérmico que contiene el ingrediente que se va a administrar.
Las formulaciones para administración rectal pueden presentarse como un supositorio con una base adecuada que comprende, por ejemplo, manteca de cacao o un salicilato.
Las formulaciones adecuadas para administración nasal, en donde el vehículo es sólido, incluyen un polvo de partícula grande que tiene un tamaño de partícula, por ejemplo, en el intervalo de 20 a 500 micras que se administra de la misma forma que se administra el tabaco en polvo, es decir por inhalación rápida a través del pasaje nasal de un recipiente del polvo mantenido cerca de la nariz. Formulaciones adecuadas, en donde el vehículo es líquido, para administración con, por ejemplo, un pulverizador nasal o como gotas nasales, incluyen soluciones acuosas o aceitosas del ingrediente activo.
Las formulaciones adecuadas para administración vaginal pueden presentarse como formulaciones de pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas, o pulverizadores que contienen además del ingrediente activo vehículos tales como los que se conocen en la técnica como apropiados.
Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral incluyen soluciones estériles acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos, y solutos que hacen la solución isotónica con la sangre del recipiente designado; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes de espesamiento. Las formulaciones pueden presentarse en formas de dosificación unitaria o recipientes de varias dosis, por ejemplo ampollas selladas y viales, y pueden ser almacenadas en forma de secado por congelación (liofilización) que requiera solo la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua de inyección, inmediatamente antes de su uso. Pueden prepararse soluciones y suspensiones de inyección extemporáneas con polvos estériles, gránulos y comprimidos del tipo descrito previamente.
Las formulaciones de dosificación unitaria preferidas son aquellas que contienen una dosis diaria o unidad del ingrediente administrado, una subdosis diaria, como se ha mencionado anteriormente, o una fracción apropiada de la misma.
Debería apreciarse que además de los ingredientes, particularmente los mencionados anteriormente, las formulaciones pueden contener otros agentes convencionales en la técnica en relación al tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, aquellas adecuadas para la administración oral pueden incluir agentes saborizantes.
Pueden tratarse las enfermedades caracterizadas por la mitosis anormal celular. Además, puede tratarse cualquier enfermedad caracterizada por la angiogénesis. Dichas enfermedades incluyen: la estimulación anormal de las células endoteliales (por ejemplo, aterosclerosis), los tumores sólidos y la metástasis tumoral, los tumores benignos, por ejemplo, hemangiomas, neuromas acústicos, neurofibromas, tracomas y los granulomas pirogénicos, las malfunciones vasculares, la cicatrización anormal de las heridas, los trastornos inflamatorios e inmunológicos, la enfermedad de Behcet, la gota o la artritis de gota, la angiogénesis anormal que acompaña la artritis reumatoide, las enfermedades de la piel, tales como la soriasis, la retinopatía diabética, y otras enfermedades oculares angiogénicas tales como la retinopatía de los niños prematuros (fibroplasia retrolental), la degeneración macular, el rechazo del injerto de córnea, el glaucoma neuroscular, las enfermedades del hígado y el síndrome de Ester Webber (la enfermedad de Osler-Weber Rendu).
Las enfermedades asociadas con la neovascularización corneal que pueden tratarse incluyen la retinopatía diabética, la retinopatía de los niños prematuros, el rechazo del injerto de córnea, el glaucoma neovascular y las fibroplasias retrolentales, la queratoconjuntivitis epidémica, la deficiencia de vitamina A, el uso abusivo de lentillas de contacto, la queratitis atópica, la queratitis límbica superior, la queratitis seca pterigoide, la enfermedad de Sjogren, el acné rosácea, la flictelunosis, la sífilis, las infecciones por Mycobacterium, la degeneración lípida, las quemaduras químicas, las úlceras bacterianas, las úlceras fúngicas, las infecciones por Herpes simplex, las infecciones por Herpes zoster, las infecciones por protozoos, el sarcoma de Kaposi, la úlcera de Mooren, la degeneración marginal de Terrien, la queratolisis marginal, el trauma, la artritis reumatoide, el lupus sistémico, la poliartritis, la sarcoidosis de Wegener, la escleritis, la enfermedad de Steven-Johnson, el penfogoide, la queratotomía radial, y el rechazo del injerto de córnea.
Las enfermedades asociadas con la neovascularización retina/coroide que pueden tratarse incluyen la retinopatía diabética, la degeneración macular, la anemia drepanocítica, el sarcoide, la sífilis, el pseudoxantoma elasticum, la enfermedad de Pager, la oclusión venosa, la oclusión arterial, la enfermedad obstructiva de la carótida, la uveitis/vitritis crónica, las infecciones micobacterianas, la enfermedad de Lyme, el lupus eritematoso sistémico, la retinopatía de los niños prematuros, la enfermedad de Eales, la enfermedad de Behcet, las infecciones que causan retinitis o coroiditis, la histoplasmosis ocular supuesta, la enfermedad de Best, la miopía, las cavidades ópticas, la enfermedad de Stargart, la pars planitis, el desprendimiento crónico de la retina, los síndromes de hiperviscosidad, la toxoplasmosis, las complicaciones del trauma y las complicaciones posteriores a la intervención por láser. Otras enfermedades incluyen las enfermedades asociadas con la rubeosis (neovascularización del ángulo) y las enfermedades causadas por la proliferación anormal del tejido fibrovascular o el tejido fibroso incluyendo todas las formas de vitreoretinopatía proliferativa, asociada o no a la diabetes.
Otra enfermedad que puede tratarse es la artritis reumatoide. Se cree que los vasos sanguíneos en el revestimiento sinovial de las articulaciones sufren angiogénesis. Además de formar nuevas redes vasculares, las células endoteliales liberan factores y especies de oxígeno reactivo que conducen al crecimiento del pannus y la destrucción del cartílago. Los factores envueltos en la angiogénesis pueden contribuir activamente a, y ayudar a mantener, el estado de inflamación crónica de la artritis reumatoide.
Otra enfermedad que puede tratarse son los hemangiomas, la enfermedad de Osler-Weber-Rendu, o la telangiectasia hemorrágica hereditaria, los tumores sólidos o los de las células de la sangre y el síndrome de deficiencia inmune adquirida.
Los estudios sobre los enantiómeros S(-)- y R(+) de la 4-amino-talidomida, particularmente la S(-)-4-amino-talidomida, muestran que estos compuestos son potentes inhibidores de la angiogénesis. Estos estudios indican que estos compuestos son útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con la angiogénesis. Como se indicó anteriormente, un grupo de enfermedades asociadas a la angiogénesis es el cáncer. Numerosos tumores, incluyendo los tumores sólidos y los tumores de las células de la sangre, requieren angiogénesis para crecer más allá de un tamaño muy pequeño. La inhibición de la angiogénesis producirá la inhibición del crecimiento del tumor. Ejemplos de tipos específicos de cáncer que pueden ser tratados con los enantiómeros S(-)- y R(+) de la 4-amino-talidomida incluyen el cáncer de próstata, el cáncer de mama, el cáncer cervical, el cáncer de útero, el cáncer de los ovarios, los gliomas, los hemangiomas, el sarcoma de Kaposi, el cáncer de páncreas, los retinoblastomas, los melanomas, el cáncer de vejiga, los rabdomiosarcomas, los retinoblastomas, el sarcoma de Edwing, los neuroblastomas, el osteosarcoma, las leucemias, los linfomas, el mieloma múltiple, y varias enfermedades neoplásicas agudas y crónicas de la médula ósea. Los enantiómeros S(-)- y R(+) de la 4-amino-talidomida inhiben también la metástasis de los tumores existentes. Ejemplos de metástasis que pueden ser inhibidas incluyen la metástasis de hueso, la metástasis de pulmón, la metástasis de hígado, y la metástasis peritoneal.
Esta invención y los usos de los enantiómeros de la 4-amino-talidomida preparados según la presente invención, se ilustran además en los siguientes ejemplos. La tabla a continuación proporciona realizaciones ilustrativas, mientras que los Ejemplos proporcionan la síntesis de los compuestos representativos.
Ejemplos
Los siguientes compuestos se sintetizaron por modificación de los métodos descritos en Shealy et al. J. Pharm. Sci., 1968, 57, 757-764; Polonski et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1988, 639-648; Muller et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 1999, 9, 1625-1630; Helm et al. Arzneim-Forsch/Drug Res., 1981, 31, 941-949; Shah et al., J.Med. Chem., 1999, 42, 3014-3017; y Menard et al, Can. J. Chem., 1963, 41, 1722-1725.
Ejemplo 1 Síntesis de S(-)-(2-benciloxicarbonilamino)-glutarimida
Se añadieron dentro de una solución agitada de carboxibenciloxi-L-glutamina (2,8 g, 10 mmoles) en 40 ml de THF anhidro (tetrahidrofurano), 1,1-carbonildiimidazol (1,92 g, 12 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 horas. El THF se evaporó y el producto se disolvió en cloroformo. La capa de cloroformo se lavó con agua y salmuera y se secó sobre CaSO_{4} anhidro, se filtró y evaporó para dar un sólido blanco. El producto sólido se cristalizó de éter etílico para dar 2,4 gramos de polvo cristalino (90%). Alternativamente, la carbobenciloxi-L-glutamina puede ciclarse por tratamiento con SOCl_{2} en DMF (N,N-dimetilformamida) de -70ºC a 0ºC durante una hora para formar S(-)-(2-benciloxicarbonilamino)-glutarimida. La mezcla de reacción se diluyó con CHCl_{3} y se lavó con Na_{2}CO_{3} al 5%, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se evaporó para dar 2,5 g (rendimiento 90%) de S(-)-(2-benciloxicarbonilamino)-glutarimida.
1H RMN en CDCl_{3} confirmó el producto como S(-)-(2-benciloxicarbonilamino)-glutarimida. 1H RMN (CDCl_{3}, ppm), 8,2 (1H, s ancho), 7,4 (5H, s, aromático), 5,8 (1H, d), 5,15 (2H,s), 4,4 (1H, dd, J = 4,5, 3), 2,95-2,4 (3H, m), 1,86 (1H, d, t, J = 11,5, 6,5). P.f. 122-124ºC (lit = 122-124ºC).
Ejemplo 2 Síntesis de S(-)-2-amino-glutarimida.HBr
Se añadieron dentro de una solución a 20ºC agitada de S(-)-(2-benciloxi carbonilamino)-glutarimida (1,2 g, 4,6 mmoles) en 15 ml de ácido acético glacial, 8 ml de HBr al 30%/solución de ácido acético. La temperatura de la mezcla de reacción se elevó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Polvo blanco de S(-)-2-amino-glutarimida.HBr comenzó a aparecer en la mezcla de reacción. El sólido se filtró y lavó con 5 ml de ácido acético glacial y después con éter para dar 1,8 g (80%) del producto. El análisis polarimétrico del producto mostró rotación (-), [a]^{25}_{D} (C = 1, agua) =
-37,5º y confirmó el producto como S(-)-2-amino-glutarimida. 1H RMN en DMSO-D6 confirmó el producto como 2-amino-L-glutarimida.HBr. 1H RMN (DMSO-D6, ppm).
Ejemplo 3 Síntesis de S(-)-4-nitro-talidomida
Se añadieron dentro de una solución de 2-aminoglutarimida-HBr (4,18 g, 20 mmoles) en 50 ml de DMF anhidra, 3,8 g (20 mmoles) de anhídrido 3-nitroftálico. Después de añadir 100 ml de ácido acético (glacial), la mezcla de reacción se calentó a alrededor de 70ºC a alrededor de 80ºC durante alrededor de 24 horas. Después de esto, los disolventes se evaporaron a vacío para dar un sólido blanquecino. Por adición de 10 ml de alcohol etílico al producto sólido, se formó un producto como polvo blanquecino.
1H RMN en DMSO-D6 confirmó el producto como S(-)-4-nitro-talidomida. P.f. 228-229ºC (lit = 228,5-229,5ºC). 1H RMN (DMSO-D6, ppm), 11,25 (1H, s ancho), 8,35 (1H, d, J = 7,2), 8,25 (1H, d, J = 7,0), 8,15 (1H, t, J = 8,0), 5,2 (1H, dd, J = 5,5, 7,2), 3,00-2,85 (1H, m), 2,65 -2,4 (2H, m), 2,15 - 2,05 (1H, m).
Ejemplo 4 Síntesis de S(-)-4-amino-talidomida
Se disolvió 4-nitro-ftalidomida (1 g, 3,3 mmoles) en una mezcla de 50 ml de dioxano/metanol 4:1 y se hidrogenó en un hidrogenador Parr a 40 psi de hidrógeno en la presencia de catalizador Pd/C al 5% durante alrededor de 4 horas. Después de filtrar la mezcla de reacción a través del agente de filtración Celita, los disolventes se evaporaron a vacío para dar un polvo amarillo. El producto se recristalizó de acetato de etilo/dioxano para dar 800 mg (pureza del 85%) de S(-)-4-amino-talidomida.
1H RMN en DMSO-D6 confirmó el producto como S(-)-4-amino-talidomida. P.f. 318,2-319,5ºC.1H RMN (DMSO-D6, ppm), 11,10 (1H, s ancho), 7,45 (1H, t, J = 7,5), 7,05 (1H, d, J = 5,2), 6,95 (1H, d, J = 5,2), 6, 5 (2H, s, ancho), 5,05 (1H, dd, J = 5,0, 13,42), 2,95-2,80 (1H, m), 2,65-2,5 (2H, m), 2,05-1,95 (1H, m). La configuración absoluta se determinó por comparación de la rotación específica [a]^{25}_{D} de la R- y S-4-amino-talidomida con los compuestos análogos R(+) y S(-)-talidomida. El análisis polarímétrico del producto mostró rotación (-), [a]^{25}_{D} (C = 0,5, dioxano) =
-27,7, 0º y confirmo el producto como S(-)-4-amino-talidomida.
Los dos enantiómeros de 4-amino-talidomida se resolvieron por columna quiral de HPLC Welk-01 (10 mm x 750 mm) y se eluyeron con una mezcla de CH3CN/MeOH/H2O 1:1:5. El tiempo de retención para el enantiómero S(-) fue 33,74 minutos y 35,62 para el enantiómero R(+) a una velocidad de flujo de 2 ml/min a 240 nm, respectivamente.
Ejemplo 5 Síntesis de R(+)-4-amino-talidomida
El compuesto R(+)-4-amino-talidomida se sintetizó por el mismo procedimiento que para la S(-)-4-amino-talidomida descrito anteriormente, excepto que la síntesis se comenzó con carbobenciloxi-D-glutamina comercialmente disponible, que formó la R(+)-4-nitrotalidomida (véase el Ejemplo 1). El análisis polarimétrico del producto mostró rotación (+) [a]^{25}_{D} (C = 1, dioxano) = +37,0º y confirmó el producto como R(+)-4-amino-talidomida. 1HRMN en DMSO-D6 confirmó el producto como 4-amino-talidomida.
Ejemplo 6 Síntesis de S(-)-4-amino-talidomida (ejemplo teórico)
S(-)-4-amino-talidomida puede sintetizarse disolviendo S(-)-4-nitro-talidomida en HCl concentrado y después tratando la mezcla de reacción con zinc granulado. Después de calentar la mezcla de reacción a alrededor de 70ºC hasta alrededor de 80ºC durante 2 horas, la mezcla de reacción debería filtrarse y el ácido evaporarse a vacío para dar un polvo amarillo. El producto debería recristalizarse de agua y después de acetato de etilo/dioxano para dar S(-)-4-amino-talidomida.
Ejemplo 7
(Ejemplo de referencia)
El kit II de proliferación celular de Roche (XTT) es un ensayo útil para el cribado de la eficacia relativa de moléculas pequeñas. El ensayo determina cuantitativamente la proliferación celular en respuesta a agonistas y/o antagonistas de la proliferación. Se basa en la rotura de la sal de tetrazolio amarilla (XTT) por las células metabólicamente activas/viables para formar un tinte de formazán naranja. La formación del tinte soluble permite la cuantificación directa usando un espectrofotómetro de escaneo multipocillo. Un aumento en el número de células vivas (resultante de la proliferación) origina una mayor producción del tinte de formazán que se corresponde con un aumento en el valor de la absorbancia.
Cuando la evaluación de los análogos de la talidomida, o semejantes, hemos empleado células de HS-Sultan en un ensayo de XTT in vitro. En cada pocillo de una placa de microtítulo de 96 pocillos, se siembran las células a una densidad de 15.000 células por 90 \mul de medio de crecimiento normal aproximadamente 16 horas antes de los tratamientos. Durante el cultivo y los tratamientos, las células se mantienen a 37ºC con 5% de CO2 en un incubador de humedad alta. Los tratamientos (10x) se añaden en alícuotas de 10 \mul para alcanzar una concentración de tratamiento final 1X en cada pocillo. Cada concentración se hace por triplicado. La mezcla marcada XTT se añade en alícuotas de 50 \mul para cada pocillo durante las cuatro horas finales del periodo de tratamiento de 72 horas. Cuando el tratamiento/periodo de marcaje está completo, la placa se lee en un lector de placa espectrofotométrico a una longitud de onda de 470 nm y una longitud de onda de referencia de 650 nm. Para los experimentos individuales, la media de los valores de la absorbancia (con el ruido de fondo sustraído) para cada tratamiento se representa frente a la concentración. Un valor de absorbancia mayor corresponde a una cantidad mayor de proliferación. Un control negativo (células no tratadas) se usa como un punto de referencia; un valor de absorbancia menor que el control refleja inhibición de la proliferación.
Cuando se comparan experimentos llevados a cabo en un periodo de tiempo, los valores de absorbancia de cada experimento pueden variar debido a un número de factores (degradación de los reactivos XTT por el tiempo es el factor más común). Cuando se usan reactivos de un kit de XTT más antiguo o se cambia a un kit nuevo, los valores de absorbancia totales para este experimento individual pueden ser más altos o más bajos, haciendo difícil una comparación directa con otro experimento. Por lo tanto, es practica común convertir los valores de absorbancia a una relación de los valores tratados divididos por el valor del control negativo (tratamiento sobre el control) cuando se comparan los resultados de experimentos múltiples; los valores del "tratamiento sobre el control" para cada tratamiento son después representados gráficamente frente a la concentración en \muM. La Figura 1 compara los enantiómeros de la 4-amino-talidomida. Los gráficos de la R,S representan los datos reunidos de 3 experimentos. Las representaciones gráficas de la S y la talidomida representan datos reunidos de alrededor de 12 experimentos. Como se ilustra en la figura 1, ambos enantiómeros la S(-) y la R(+)-4-amino-talidomida muestran actividad anticelular.
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Ejemplo 8
(Ejemplo de referencia)
La actividad antitumoral se ha evaluado para los enantiómeros S(-) y R(+) 4-amino-talidomida como se indica a continuación. Para la línea célular HsS, se inyectaron 2 millones de células en la vena de la cola de ratones SCID hembras de 8 semanas de edad. El tratamiento se inició después de dos semanas y continuó diariamente hasta la muerte de los ratones o hasta que muestran parálisis de la pata trasera. Los resultados se expresan como el tiempo medio para la muerte en los animales tratados frente a los animales controles. Para el modelo del pulmón de Lewis, 2,5 x 10(5) células se inyectaron por vía intravenosa en la vena de la cola de ratones C57BL/6 macho, de 6-8 semanas de edad y el tratamiento se inició en el día tres. El periodo de tiempo del tratamiento es usualmente de 11-15 días de duración. Después del sacrificio por asfixia con CO_{2}, los pulmones (donde se sembraron y crecieron los tumores) se sacaron, lavaron con agua, secaron presionando sobre papel de filtro, y pesaron. La media de los pesos de los pulmones de los ratones que no tenían tumores que correspondían a la misma edad, se sustrajeron del peso de los tratados, que tenían tumores y los resultados se expresaron como ganancia de peso del pulmón en animales tratados frente a animales control. La Tabla I resume los datos de los experimentos in vivo en sistemas de tumores metastáticos de tumor celular de pulmón y plasma, comparando la actividad antitumoral de las tres preparaciones enantioméricas de 4-amino talidomida. Estos datos demuestran que el enantiómero S(-) fue el enantiómero más activo de la 4-amino talidomida en cada modelo de tumor.
TABLA 1
4
Ejemplo 9
(Ejemplo de referencia)
Un ensayo de microbolsa en la córnea se llevó a cabo como se describe por Kenyon et al., A Model of Angiogenesis in the Mouse Cornea, Invest. Ophtalmol.& Vis. Sci., 37, 1625-1632 (1996). Se usaron pelets que contenían 80 ng de bFGF o VEGF recombinante humano (R&D Systems, Minneapolis, Minnesota) en ratones C57BL/6J. Los grupos tratados recibieron administración diaria durante cinco días consecutivos (bFGF) o seis días consecutivos (VEGF) de talidomida, S(-)- y R(+)-4-amino-talidomida [(3APG), S(-)-3APG, y R(+)-3APG] (50 mg/kg)suspendido en carboximetilcelulosa al 0,5% i.p. El tratamiento se comenzó en el día de implantación de la pelet; los ratones control recibieron solamente carboximetilcelulosa i.p. El área de la respuesta vascular se valoró en el día quinto (bFGF) o sexto (VEGF) después de la operación usando una lámpara de rendija. Los resultados se indican en la Figura 2. Como se indicó en la Figura 2, diferencias en la neovascularización inducida por bFGF entre la S(-)-3APG y el control fueron significativas (n = 9 cada uno, P<0,0001) como fueron las diferencias entre S(-)-3APG y la talidomida (n = 9 cada uno, P<0,01). Diferencias en la neovascularización inducida por VEGF entre la S(-)-3APG y el control fueron significativas (n = 9 cada uno, P<0,001) como fueron las diferencias entre S(-)-3APG y la talidomida (n = 9 cada uno, P<0,01).
Por "una cantidad eficaz" se entiende una cantidad eficaz terapéutica o profilácticamente. Tales cantidades pueden determinarse fácilmente por una persona con conocimiento apropiado, teniendo en consideración la condición que se va a tratar, la ruta de administración y otros factores relevantes. Tal persona podrá fácilmente determinar la dosis adecuada, modo y frecuencia de la administración.

Claims (12)

1. Un método para preparar S(-)-4-nitro-talidomida (5S) que comprende:
poner en contacto anhídrido 3-nitroftálico (4) con hidrobromuro de S(-)-2-amino-glutarimida (3S) en la presencia de HOAc y DMF a 70-80ºC durante 18-24 horas para formar S(-)-4-nitro-talidomida (5S).
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6 
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2. Un método para preparar S(-)-4-amino-talidomida (6S) que comprende:
(a) poner en contacto anhídrido 3-nitroftálico (4) con hidrobromuro de S(-)-2-amino-glutarimida (3S) en la presencia de HOAc y DMF a 70-80ºC durante 18-24 horas para formar S(-)-4-nitro-talidomida (5S); y
(b) reducir la S(-)-4-nitro-talidomida (5S) usando Pd-C al 5% y H_{2} en la presencia de dioxano y MeOH para formar S(-)-4-amino-talidomida (6S).
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7 
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3. Un método para preparar S(-)-4-amino-talidomida (6S) que comprende:
(a) poner en contacto anhídrido 3-nitroftálico (4) con hidrobromuro de S(-)-2-amino-glutarimida (3S) en la presencia de HOAc y DMF a 70-80ºC durante 18-24 horas para formar S(-)-4-nitro-talidomida (5S); y
(b) reducir la S(-)-4-nitro-talidomida (5S) usando HCl concentrado y zinc granulado a 70-80ºC durante alrededor de 2 horas para formar S(-)-4-amino-talidomida (6S).
8
4. Un método según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, que comprende además:
poner en contacto S(-)-(2-benciloxicarbonilamino)-glutarimida (2S) con HBr en la presencia de HOAc para formar hidrobromuro de S(-)-2-amino-glutarimida (3S).
9
5. Un método según la reivindicación 4, que además comprende:
poner en contacto carbobenciloxi-L-glutamina (1S) con carbonildiimidazol en la presencia de THF para formar S(-)-(2-benciloxicarbonilamino)-glutarimida (2S).
10
6. Un método según la reivindicación 4, que además comprende:
poner en contacto carboxibenciloxi-L-glutamina (1S) con SOCl_{2} en la presencia de DMF a -70ºC a 0ºC durante 1 hora para formar S(-)-(2-benciloxicarbonilamino)-glutarimida (2S).
11
7. Un método para preparar R(+)-4-nitro-talidomida (5R) que comprende:
poner en contacto anhídrido 3-nitroftálico (4) con hidrobromuro de R(+)-2-amino-glutarimida (3R) en la presencia de HOAc y DMF a 70-80ºC durante 18-24 horas para formar R(+)-4-nitro-talidomida (5R).
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12 
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8. Un método para preparar R(+)-4-amino-talidomida (6R) que comprende:
(a) poner en contacto anhídrido 3-nitroftálico (4) con hidrobromuro de R(+)-2-amino-glutarimida (3R) en la presencia de HOAc y DMF a 70-80ºC durante 18-24 horas para formar R(+)-4-nitro-talidomida (5R); y
(b) reducir la R(+)-4-nitro-talidomida (5R) usando Pd-C al 5% y H_{2} en la presencia de dioxano y MeOH para formar R(+)-4-amino-talidomida (6R).
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13 
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9. Un método para preparar R(+)-4-amino-talidomida (6R) que comprende:
(a) poner en contacto anhídrido 3-nitroftálico (4) con hidrobromuro de R(+)-2-amino-glutarimida (3R) en la presencia de HOAc y DMF a 70-80ºC durante 18-24 horas para formar R(+)-4-nitro-talidomida (5R); y
(b) reducir la R(+)-4-nitro-talidomida (5R) usando HCl concentrado y zinc granulado a 70-80ºC durante alrededor de 2 horas para formar R(+)-4-amino-talidomida (6R).
14
10. Un método según una cualquiera de las reivindicaciones 7-9, que además comprende:
poner en contacto R(+)-(2-benciloxicarbonilamino)-glurarimida (2R) con HBr en la presencia de HOAc para formar hidrobromuro de R(+)-2-amino-glutarimida (3R).
15
11. Un método según la reivindicación 4, que además comprende:
poner en contacto carbobenciloxi-D-glutamina (1R) con carbonildiimidazol en la presencia de THF para formar R(+)-(2-benciloxicarbonilamino)-glutarimida (2R).
16
12. Un método según la reivindicación 10, que además comprende:
poner en contacto carbobenciloxi-D-glutamina (1R) con SOCl_{2} en la presencia de DMF a -70ºC a 0ºC durante alrededor de 1 hora para formar R(+)-(2-benciloxicarbonilamino)-glutarimida (2R).
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