ES2288167T3

ES2288167T3 - Formulaciones para usar en dispositivos inhaladores.

Info

Publication number: ES2288167T3
Application number: ES01921631T
Authority: ES
Inventors: John Nicholas Staniforth; David Alexander Vodden Morton
Original assignee: Vectura Ltd
Current assignee: Vectura Ltd
Priority date: 2000-04-17
Filing date: 2001-04-17
Publication date: 2008-01-01
Anticipated expiration: 2021-04-17
Also published as: EP1276474B1; WO2001078696A2; ATE364381T1; JP2004500424A; AU782841B2; CA2406206C; DE60128902T2; CA2406206A1; EP1276474A2; NZ521972A; WO2001078696A3; DE60128902D1; AU4860101A

Abstract

Una formulación para uso en un dispositivo inhalador, que comprende: partículas de vehículo en la forma de un aglomerado constituido por una pluralidad de cristales fusionados unos a otros, en donde las partículas de vehículo tienen un diámetro de al menos 50 µm, un diámetro aerodinámico mediano másico de al menos 175 µm y una superficie fisurada en la cual las fisuras tienen una anchura de al menos 5 µm y una profundidad de al menos 5 µm; partículas finas de un material excipiente que tiene un diámetro aerodinámico mediano másico no mayor que 20 µm; y partículas activas.

Description

Formulaciones para usar en dispositivos inhaladores.

La invención se refiere a materiales vehículo para uso en dispositivos inhaladores, a formulaciones que comprenden los materiales vehículo y al uso de las formulaciones.

La administración de agentes farmacológicamente activos por inhalación es una técnica extensamente utilizada, especialmente para el tratamiento de enfermedades del tracto respiratorio. La técnica se utiliza también para la administración de ciertos agentes activos que tienen acción sistémica, que son absorbidos en el torrente sanguíneo a través de los pulmones. Dispositivos inhaladores conocidos incluyen nebulizadores, inhaladores presurizados de dosis medidas, e inhaladores de polvo seco. La presente invención se refiere fundamentalmente a formulaciones para uso en inhaladores de polvo seco, aunque en algunas circunstancias las formulaciones de acuerdo con esta invención pueden ser útiles también o en su lugar en inhaladores presurizados de dosis medidas.

El suministro de partículas de polvo seco de un agente activo al tracto respiratorio presenta ciertos problemas. El inhalador debería suministrar a los pulmones la proporción máxima posible de las partículas activas expulsadas por el dispositivo, incluyendo una proporción importante a la parte inferior del pulmón, preferiblemente incluso en el caso de las capacidades de inhalación deficientes de algunos pacientes, especialmente los asmáticos. Sin embargo, en el uso de muchos de los dispositivos disponibles actualmente, sólo una parte, y frecuentemente tan pequeña como 10%, de las partículas activas expulsadas por el dispositivo durante la inhalación alcanzan la parte inferior del pulmón.

A la salida del dispositivo inhalador, las partículas activas deberían formar un aerocoloide física y químicamente estable que se mantenga en suspensión hasta alcanzar un sitio alveolar u otro sitio de absorción. Una vez en el sitio de absorción, las partículas activas deberían poder ser recogidas eficazmente por la mucosa pulmonar sin que ninguna partícula activa sea expelida del sitio de absorción.

El tamaño de las partículas activas es importante. Para el suministro eficaz de partículas activas a la profundidad interior de los pulmones, las partículas activas deberían ser pequeñas, con un diámetro aerodinámico equivalente comprendido sustancialmente en el intervalo de hasta 10 \mum. Sin embargo, las partículas pequeñas son termodinámicamente inestables debido a su alta relación de superficie a volumen, lo que proporciona un exceso importante de energía libre superficial y favorece la aglomeración de las partículas. La aglomeración de partículas pequeñas en el inhalador y la adherencia de las partículas a las paredes del inhalador pueden dar como resultado que las partículas activas salgan del inhalador formando aglomerados grandes o que las mismas no salgan del inhalador y queden adheridas al interior de éste.

La incertidumbre en cuanto al grado de aglomeración de las partículas entre cada accionamiento del inhalador y entre diferentes inhaladores y diferentes lotes de partículas, conduce a una reproducibilidad deficiente de la dosis. Se ha encontrado que los polvos son por regla general fluidizables de manera reproducible, y por consiguiente pueden ser extraídos fiablemente de un dispositivo inhalador, cuando las partículas tienen un diámetro mayor que 60 \mum. En los contextos de la medición y de la dispersión por el dispositivo son deseables propiedades de flujo satisfactorias.

Por consiguiente, para proporcionar el aerosol de polvo seco más eficaz, las partículas deberían ser grandes mientras se encuentran en el inhalador, pero pequeñas al entrar en el tracto respiratorio.

En un intento para conseguir estos requerimientos, es común incluir en la formulación de polvo seco partículas de vehículo, a las cuales pueden adherirse las partículas activas mientras se encuentran en el dispositivo, dispersándose luego las partículas activas desde las superficies de las partículas de vehículo al ser inhaladas en el tracto respiratorio, para dar una suspensión fina. Es sabido que la presencia de cierta cantidad de material excipiente fino, normalmente del mismo material que el vehículo, puede aumentar la proporción de fármaco que llega al pulmón. La presencia de tal fracción de excipiente fino está limitada convencionalmente a menos de 10% y generalmente menos de 5% debido a la pérdida catastrófica de fluidez para contenidos mayores de partículas finas, que conduce a una reproducibilidad deficiente de la dosis.

La invención proporciona una formulación para uso en un dispositivo inhalador, que comprende: partículas de vehículo en forma de un aglomerado constituido por una pluralidad de cristales fusionados unos a otros, en donde las partículas de vehículo tienen un diámetro de al menos 50 \mum, un diámetro aerodinámico mediano másico de al menos 175 \mum y una superficie fisurada en la cual las fisuras tienen una anchura de al menos 5 \mum y al menos una profundidad de 5 \mum; partículas finas de un material excipiente que tienen un diámetro aerodinámico mediano másico no mayor que 20 \mum; y partículas activas.

La formulación de la invención tiene sorprendentemente a la vez una fluidez excelente dentro del dispositivo y, a ser expulsada del dispositivo, permite una dispersión satisfactoria de las partículas activas desde las partículas de vehículo y la generación de una fracción relativamente alta de partículas finas, promoviendo el suministro de una proporción relativamente grande de las partículas activas al interior del pulmón.

El uso de partículas de vehículo de tamaño relativamente grande se describe en el documento WO96/02231, pero dicho documento no sugiere la incorporación de partículas finas de excipiente. El documento EP 0663815B describe una formulación que comprende una mezcla de excipientes que tiene una fracción fina y una fracción más gruesa, pero sugiere que el tamaño medio de partícula de la fracción más gruesa debería ser inferior a 150 \mum. En contraste, las partículas de vehículo utilizadas de acuerdo con la presente invención tienen un diámetro aerodinámico mediano másico (MMAD) de al menos 175 \mum. De hecho, se prefiere que el MMAD de las partículas de vehículo sea al menos 200 \mum.

Las partículas de vehículo tienen un diámetro aerodinámico no inferior a 50 \mum. Ventajosamente, no más de 10% en peso, y preferiblemente no más de 5% en peso de las partículas de vehículo tienen un diámetro aerodinámico de 150 \mum o menos. Ventajosamente, al menos 90% en peso de las partículas de vehículo tienen un diámetro de 175 \mum o más, y preferiblemente 200 \mum o más. Ventajosamente, al menos 90% en peso, y preferiblemente al menos 95% en peso de las partículas de vehículo tienen un diámetro no mayor que 1 mm. Preferiblemente, al menos 90% en peso de las partículas de vehículo tienen un diámetro no mayor que 600 \mum. Ventajosamente, al menos 50% en peso, y preferiblemente al menos 60% en peso de las partículas de vehículo tienen un diámetro de 200 \mum o más. Preferiblemente, al menos 90% en peso de las partículas de vehículo tienen un diámetro comprendido entre 150 \mum y 750 \mum, más preferiblemente entre 150 \mum y 650 \mum. Ventajas particulares son ofrecidas por formulaciones en las cuales sustancialmente la totalidad de las partículas de vehículo tienen un diámetro comprendido en el intervalo de aproximadamente 210 a aproximadamente 360 \mum o desde aproximadamente 350 a aproximadamente 600 \mum.

Las partículas finas de excipiente pueden tener un diámetro aerodinámico inferior a 50 \mum. Ventajosamente, al menos 90% en peso de las partículas finas de excipiente tienen un diámetro aerodinámico no mayor que 40 \mum. Las partículas de excipiente tienen ventajosamente un MMA de no mayor que 20 \mum, preferiblemente no mayor que 15 \mum, y más preferiblemente no mayor que 10 \mum, especialmente no mayor que 8 \mum. El MMA de las partículas de excipiente será por regla general no inferior a 0,1 \mum, por ejemplo no inferior a 1 \mum.

Las partículas finas de excipiente pueden estar presentes en una cantidad de 0,1 a 50%, y ventajosamente de 0,2 a 50%, preferiblemente de 1 a 20%, en peso basado en el peso total de las partículas de vehículo, partículas finas de excipiente y partículas activas. Preferiblemente, las partículas finas de excipiente están presentes en una cantidad no inferior a 4% en peso, más preferiblemente no inferior a 5% en peso, basado en el peso total de la formulación.

Las partículas de vehículo pueden ser de cualquier material o combinación de materiales inerte(s) farmacológicamente aceptable(s). Por ejemplo, las partículas de vehículo pueden estar compuestas de uno o más materiales seleccionados de alcoholes-azúcar; polioles, por ejemplo sorbitol, manitol y xilitol, y azúcares cristalinos, con inclusión de monosacáridos y disacáridos; sales inorgánicas tales como cloruro de sodio y carbonato de calcio; sales orgánicas tales como lactato de sodio; y otros compuestos orgánicos tales como urea, polisacáridos, por ejemplo almidón y sus derivados; oligosacáridos, por ejemplo ciclodextrinas y dextrinas. Ventajosamente, las partículas de vehículo son de un azúcar cristalino, por ejemplo, un monosacárido tal como glucosa o arabinosa, o un disacárido tal como maltosa, sacarosa, dextrosa o lactosa. Preferiblemente, las partículas de vehículo son de lactosa.

Las partículas finas de material excipiente pueden ser de un material que es sustancialmente inerte desde el punto de vista farmacológico. El material excipiente puede ser cualquier material sustancialmente inerte que sea adecuado para uso como excipiente en una formulación inhalable. El material excipiente comprende preferiblemente uno o más azúcares cristalinos, por ejemplo, dextrosa y/o lactosa. Muy preferiblemente, el material excipiente está constituido esencialmente por lactosa.

Ventajosamente, las partículas finas de excipiente son del mismo material que las partículas de vehículo. Se prefiere especialmente que las partículas de vehículo y las partículas finas de excipientes sean de lactosa. En el caso en que, como se prefiere, las partículas de vehículo y las partículas finas de excipiente sean del mismo compuesto, por ejemplo, lactosa, puede encontrarse conveniente considerar todas las partículas de dicho compuesto que tienen un diámetro aerodinámico menor que 50 \mum como partículas finas de excipiente, mientras que las partículas con diámetro aerodinámico de 50 \mum o mayor se consideran como partículas de vehículo.

Las partículas de vehículo son de un material que tiene una superficie fisurada, es decir, en la cual existen hendiduras y valles y otras regiones rebajadas, a las que se hace referencia en esta memoria colectivamente como fisuras. Las fisuras tienen al menos 5 \mum de anchura, alcanzando hasta al menos 5 \mum de profundidad, preferiblemente al menos 10 \mum de anchura y 10 \mum de profundidad, y muy preferiblemente al menos 20 mm de anchura y 20 \mum de profundidad.

Debido a las excelentes propiedades de flujo de las formulaciones que contienen las partículas de vehículo fisuradas, las formulaciones ofrecen ventajas especiales en la administración de agentes activos que deben ser administrados en dosis relativamente grandes. Así, en tanto que las formulaciones que contienen vehículos convencionales de lactosa y contenidos de partículas finas superiores a 5% tienden a exhibir propiedades de flujo deficientes, siendo las propiedades de flujo para contenidos de partículas finas superiores a 10% muy deficientes, las formulaciones de la invención pueden tener propiedades de flujo adecuadas incluso para contenidos de finos (es decir contenidos de partículas activas y de cualesquiera partículas finas de material excipiente, junto con cualesquiera otras partículas de diámetro aerodinámico no mayor que 20 \mum) de hasta 90% en peso, basado en el peso total de finos y partículas de vehículo. Además, las partículas de vehículo fisuradas ofrecen ventajas particulares en el sentido de que son capaces de retener cantidades relativamente grandes de material fino en las fisuras sin segregación alguna o sólo con una pequeña segregación. Se cree que en ello estriba la satisfactoria fracción respirable que se genera en el uso de las formulaciones. Ventajosamente, el contenido de finos no es mayor que 50% en peso, y más preferiblemente no mayor que 20% en peso, basado en el peso total de finos y partículas de vehículo. Preferiblemente, el contenido de finos es al menos 5% en peso, basado en el peso total de finos y partículas de vehículo. La invención ofrece ventajas particulares en el caso de formulaciones que contienen al menos 10%, por ejemplo, desde 10 a 20% en peso de finos o al menos 20%, por ejemplo desde 20 a 50% en peso de finos, en cada caso, basado en el peso total de finos y partículas de vehículo. El contenido de finos puede incluir desde 0,1 a 90% en peso de partículas activas, por ejemplo desde 0,1 a 80% en peso, y ventajosamente desde 0,1 a 70% en peso de partículas activas, basado en cada caso en el peso total de finos. En muchos casos, sin embargo, las partículas activas constituirán menos de la mitad del peso total de finos.

Pueden utilizarse varios métodos para determinar si las partículas de vehículo tienen una superficie fisurada que ofrezca la capacidad arriba mencionada de retención de contenidos relativamente grandes de finos sin segregación sustancial:

1. Determinación de la densidad con vibración.

La densidad con vibración de las partículas de vehículo fisuradas puede ser aproximadamente 6% o más, y preferiblemente 15% o más, menor que la densidad con vibración de las partículas de vehículo del mismo material y de características de partícula de una clase típica de partículas de vehículo que se han utilizado convencionalmente en la fabricación de polvos inhalables. En el caso de las partículas de vehículo fisuradas de azúcares cristalinos, por ejemplo lactosa, la densidad con vibración de las partículas fisuradas no es mayor que 0,75 g/cm^{3}, y preferiblemente no mayor que 0,70 g/cm^{3}. La densidad con vibración de las calidades de lactosa utilizadas convencionalmente en la fabricación de formulaciones DPI comerciales es como valor típico aproximadamente 0,8 g/cm^{3}. Las densidades con vibración a las que se hace referencia en esta memoria pueden medirse como sigue:

Se pesa una probeta graduada en una balanza de plato superior (de dos plazas). Se introducen aproximadamente 50 g de polvo en la probeta graduada, y se registra el peso. La probeta graduada que contiene el polvo se fija a un medidor de volumen con vibración (Jel Stampfvolumeter). El medidor de volumen con vibración se ajusta para vibrar 200 veces. Durante cada vibración, la probeta graduada se eleva y se deja caer una distancia fijada. Después de las 200 vibraciones, se mide el volumen del polvo. Se repite la vibración y se mide de nuevo el volumen. Se continúa la vibración hasta que el polvo ya no se sedimenta más. La densidad con vibración se calcula como el peso del polvo dividido por el volumen final después de la vibración. El procedimiento se realiza tres veces (cada vez con una cantidad nueva de polvo) para cada polvo medido, y se calcula la densidad media con vibración a partir de los tres valores del volumen final después de la vibración.

2. Porosimetría de Intrusión de Mercurio. La porosimetría de intrusión de mercurio evalúa la distribución de tamaños de poro y la naturaleza de la superficie y estructura de poro de las partículas. Los datos de porosimetría se recogen convenientemente a lo largo de un intervalo de presión de 3,2 kPa a 8,7 MPa, por ejemplo, utilizando un Porosímetro Autopore 9200 II (Micromeritics, Norcross, EE.UU.). Las muestras deberían evacuarse hasta por debajo de 5 Pa antes del análisis para eliminar aire y agua superficial fijada débilmente. La lactosa adecuada se caracteriza por una densidad a granel no mayor que 0,65 g/cm^{3} y preferiblemente no mayor que 0,6 g/cm^{3}. La lactosa adecuada se caracteriza también por un volumen total de intrusión medido por porosimetría de intrusión de mercurio de al menos 0,8 cm^{3} g^{-1} y preferiblemente al menos 0,9 cm^{3} g^{-1}. (Se ha encontrado que la lactosa que tiene una densidad a granel de 0,6 g/cm^{3} tal como se mide por porosimetría de intrusión de mercurio tiene una densidad con vibración de aproximadamente 0,7 g/cm^{3}, siendo menor la discrepancia entre los dos métodos para densidades inferiores.)

3. "Índice de fisuras". El término "índice de fisuras" utilizado en esta memoria hace referencia a la relación de un volumen teórico de envoltura de las partículas, tal como se calcula a partir de la envoltura de las partículas, al volumen real de las partículas, es decir, omitiendo las fisuras contenidas dentro de la envoltura. Partículas adecuadas son aquéllas que tienen un índice de fisura de al menos 1,25. El volumen teórico de envoltura puede determinarse ópticamente, por ejemplo, por examen de una pequeña muestra de las partículas utilizando un microscopio electrónico. El volumen teórico de envoltura de las partículas puede estimarse por el método siguiente. Una micrografía electrónica de la muestra puede dividirse en varios cuadrados de rejilla de poblaciones aproximadamente iguales, conteniendo cada uno una muestra representativa de las partículas. Puede examinarse luego la población de una o más rejillas y determinarse visualmente la envoltura que abarca cada una de las partículas como sigue. Se mide el diámetro de Feret para las partículas contenidas en una rejilla con relación a un eje determinado de la imagen. Típicamente, se miden al menos 10 partículas respecto a su diámetro de Feret. El diámetro de Feret se define como la longitud de la proyección de una partícula a lo largo de una línea de referencia dada como la distancia entre las tangentes extremas izquierda y derecha que son perpendiculares a la línea de referencia. Se obtiene así un diámetro de Feret medio. Puede calcularse luego un volumen de envoltura medio teórico a partir de este diámetro medio para dar un valor representativo para todos los cuadrados de las rejillas y por consiguiente para la muestra total. La división de dicho valor por el número de partículas da el valor medio por partícula. El volumen real de las partículas puede calcularse luego como sigue. Primeramente, se calcula la masa media de una partícula. Se toma una muestra de aproximadamente 50 mg y se registra su peso exacto hasta la décima de miligramo más próxima. A continuación, se determina por microscopía óptica el número exacto de partículas en dicha muestra. Entonces puede determinarse la masa media de una partícula. Se repite luego 5 veces el procedimiento para obtener un valor medio de esta media. A continuación, se pesa con exactitud una masa determinada de partículas (típicamente 50 g), y se calcula el número de partículas en esta masa utilizando el valor medio másico anterior de una partícula. Finalmente, se sumerge la muestra de partículas en un líquido en el que las partículas son insolubles y, después de agitar para eliminar el aire atrapado, se mide la cantidad de líquido desplazada. A partir de ésta puede calcularse el volumen medio real de una partícula. Ventajosamente, el índice de fisuras no es inferior a 1,5, siendo por ejemplo 2 o más.

4. "Coeficiente de rugosidad". El coeficiente de rugosidad se utiliza con el significado de la relación del perímetro de contorno de una partícula al perímetro de la "cáscara convexa". Esta medida ha sido utilizada para expresar la falta de lisura en el contorno de la partícula. La "cáscara convexa" se define como un límite de envoltura mínimo ajustado a un contorno de partícula que no es cóncavo en ninguno de sus puntos. (Véase "The Shape of Power-Particle Outlines" A. E. Hawkins, Wiley.) El "coeficiente de rugosidad" puede calcularse ópticamente como sigue. Debe identificarse una muestra de partículas a partir de una micrografía electrónica como se ha identificado arriba. Para cada partícula, se mide el perímetro del contorno de la partícula y el perímetro asociado de la "cáscara convexa" a fin de proporcionar el coeficiente de rugosidad. Esto debe repetirse para al menos 10 partículas a fin de obtener un valor medio. El coeficiente de rugosidad medio es al menos 1,25.

Las partículas de vehículo que tienen la capacidad arriba mencionada de retención de cantidades relativamente grandes de material fino sin segregación o sólo con una pequeña segregación cumplirán generalmente con la totalidad de los Métodos 1 a 4 anteriores, pero a fin de evitar dudas se considera que cualesquiera partículas de vehículo que cumplan con al menos uno de los Métodos 1 a 4 es una partícula fisurada.

Las partículas de vehículo se encuentran ventajosamente en la forma de un aglomerado constituido por una pluralidad de cristales fusionados unos a otros, siendo la solidez de aglomeración tal que las partículas de vehículo no tienen sustancialmente tendencia alguna a desintegrarse al ser expulsadas del dispositivo inhalador. En el caso de los azúcares cristalinos, tales como lactosa, dichas estructuras pueden obtenerse en un proceso de granulación en estado húmedo, en el cual los cristales integrados en un aglomerado llegan a fusionarse unos a otros por puentes sólidos, teniendo la estructura resultante una forma compleja de alta irregularidad y/o alta dimensión fractal, con inclusión de una multiplicidad de hendiduras y valles, que en algunos casos pueden ser relativamente profundos. Cada aglomerado contendrá generalmente al menos tres cristales primarios de lactosa de la forma característica de tomahawk.

Las partículas de vehículo de formas adecuadas incluyen también esferulitos dendríticos del tipo descrito en el documento US 4.349.542 para uso en la fabricación de tabletas. Las partículas de vehículo constituyen ventajosamente al menos 50%, preferiblemente al menos 60% y especialmente al menos 70% en peso de la formulación.

Las partículas activas a que se hace referencia a lo largo de la memoria descriptiva comprenderán una cantidad eficaz de al menos un agente activo que tiene actividad terapéutica cuando se suministra al pulmón. Las partículas activas están constituidas en esencia ventajosamente por uno o más agentes terapéuticamente activos. Los agentes terapéuticamente activos adecuados pueden ser fármacos para uso terapéutico y/o profiláctico. Los agentes activos que pueden incluirse en la formulación incluyen aquellos productos que se administran usualmente por inhalación oral para el tratamiento de enfermedades tales como una enfermedad respiratoria, por ejemplo, \beta-agonistas.

Las partículas activas pueden comprender al menos un agonista \beta_{2}, por ejemplo, uno o más compuestos seleccionados de terbutalina, salbutamol, salmeterol y formoterol. Si se desea, las partículas activas pueden comprender más de uno de dichos agentes activos, con tal que los mismos sean compatibles unos con otros en las condiciones de almacenamiento y uso. Preferiblemente, las partículas activas son partículas de sulfato de salbutamol. Debe entenderse que las referencias en esta memoria a cualquier agente activo incluyen cualquier derivado fisiológicamente aceptable. En el caso de los agonistas \beta_{2} arriba mencionados, derivados fisiológicamente aceptables incluyen especialmente sales, con inclusión de sulfatos.

Las partículas activas pueden ser partículas de bromuro de ipratropio.

Las partículas activas pueden incluir un esteroide, que puede ser dipropionato de beclometasona o puede ser fluticasona. El principio activo puede incluir una cromona que puede ser cromoglicato de sodio o nedocromil. El principio activo puede incluir un antagonista de los receptores de leucotrienos.

Las partículas activas pueden incluir un carbohidrato, por ejemplo heparina.

Las partículas activas pueden comprender ventajosamente un agente terapéuticamente activo para uso sistémico con tal que dicho agente sea susceptible de ser absorbido en el sistema circulatorio a través de los pulmones. Por ejemplo, las partículas activas pueden comprender péptidos o polipéptidos o proteínas tales como DNasa, leucotrienos o insulina (con inclusión de insulinas sustituidas y pro-insulinas), ciclosporina, interleuquinas, citoquinas, anti-citoquinas y receptores de citoquinas, vacunas (con inclusión de gripe, sarampión, anticuerpos "anti-narcóticos", meningitis), hormona del crecimiento, leuprolida y análogos afines, interferones, desmopresina, inmunoglobulinas, eritropoyetina, calcitonina y hormona paratiroidea. La formulación de la invención puede tener particularmente aplicación en la administración de insulina a pacientes diabéticos, evitando así las técnicas de administración normalmente invasivas utilizadas para dicho agente.

Las formulaciones de la invención pueden utilizarse ventajosamente para alivio del dolor. Agentes analgésicos no opioides que pueden incluirse como agentes de alivio del dolor son, por ejemplo, alprazolam, amitriptilina, aspirina, baclofén, benzodiazepinas, bisfosfonatos, cafeína, calcitonina, agentes reguladores del calcio, carbamazepina, clonidina, corticosteroides, dantroleno, dexametasona, pamidronato disódico, ergotamina, frecainida, hidroxizina, hioscina, ibuprofeno, quetamina, lignocaína, lorazepam, metotrimeprazina, metilprednisolona, mexiletina, mianserina, midazolam, NSAIDs, nimodipina, octreotida, paracetamol, fenotiazinas, prednisolona y somatostatina. Agentes analgésicos opioides adecuados son: hidrocloruro de alfentanil, hidrocloruro de alfaprodina, anileridina, bezitramida, hidrocloruro de buprenorfina, tartrato de butorfanol, citrato de carfentanil, ciramadol, codeína, dextromoramida, dextropropoxifeno, dezocina, hidrocloruro de diamorfina, dihidrocodeína, hidrocloruro de dipipanona, enadolina, hidrobromuro de eptazocina, citrato de etoheptazina, hidrocloruro de etilmorfina, hidrocloruro de etorfina, citrato de fentanil, hidrocodona, hidrocloruro de hidromorfona, quetobemidona, hidrocloruro de levometadona, acetato de levometadilo, tartrato de levorfanol, hidrocloruro de meptazinol, hidrocloruro de metadona, morfina, hidrocloruro de nalbufina, hidrocloruro de nicomorfina, opio, hidrocloruros de alcaloides de opio mixtos, papaveretum, oxicodona, hidrocloruro de oximorfona, pentamorfona, pentazocina, hidrocloruro de petidina, hidrobromuro de fenazocina, hidrocloruro de fenoperidina, hidrocloruro de picenadol, piritramida, fumarato de propiram, hidrocloruro de remifentanilo, mesilato de espiradolina, citrato de sulfentanil, hidrocloruro de tilidato, mesilato de tonazocina, hidrocloruro de tramadol, y trefentanil.

La técnica podría utilizarse también para la administración local de otros agentes, por ejemplo para actividad anti-cáncer, anti-virales, antibióticos, relajantes musculares, antidepresivos, antiepilépticos o el suministro local de vacunas al tracto respiratorio.

Las partículas activas tienen ventajosamente un diámetro aerodinámico mediano másico (MMAD) en el intervalo de hasta 15 \mum, por ejemplo 0,01 a 15 \mum, preferiblemente desde 0,1 a 10 \mum, y muy preferiblemente de 1 a 9 \mum, por ejemplo, desde 1 a 8 \mum. Las partículas activas están presentes en una cantidad eficaz, por ejemplo, al menos 0,01% en peso, y pueden estar presentes en una cantidad de hasta 90% en peso basada en el peso total de partículas de vehículo, partículas finas de excipiente y partículas activas. Ventajosamente, las partículas activas están presentes en una cantidad que no excede de 60% en peso basada en el peso total de partículas de vehículo, partículas finas de excipiente y partículas activas.

Debe apreciarse que la proporción de agente activo presente se seleccionará de acuerdo con la naturaleza del agente activo. En muchos casos, se preferirá que el agente activo constituya no más de 10%, de modo más preferible no más de 5%, y especialmente no más de 2% en peso basado en el peso total de partículas de vehículo, partículas finas de excipiente y partículas activas.

Las ventajosas propiedades de flujo de las formulaciones de la invención pueden demostrarse, por ejemplo, utilizando un Aparato de Ensayo Flodex, que puede determinar un índice de fluidez en una escala de 4 a 40 mm, correspondiente a un diámetro mínimo de orificio a través del cual se produce un flujo uniforme de la formulación en el Aparato de Ensayo. Cuando se mide de este modo, el índice de fluidez de las formulaciones de la invención que contienen lactosa fisurada será generalmente inferior a 12 mm, incluso cuando el contenido de partículas finas (es decir partículas de diámetro aerodinámico menor que 50 \mum o preferiblemente menor que 20 \mum) excede de 10% en peso de la formulación.

La invención proporciona una formulación para uso en un inhalador de polvo seco, que comprende más de 5%, y preferiblemente más de 10% en peso, basado en el peso total de la formulación, de partículas de diámetro aerodinámico menor que 20 \mum, teniendo la formulación un índice de fluidez de 12 mm o menor. El término "índice de fluidez", tal como se utiliza en esta memoria, hace referencia a valores de índice de fluidez tal como se miden utilizando un Aparato de Ensayo Flodex.

Además de las partículas de vehículo, partículas activas y partículas finas de excipiente, la formulación puede comprender uno o más aditivos adecuados para uso en formulaciones de inhalador, por ejemplo, saborizantes, lubricantes, y mejoradores del flujo. En los casos en que están presentes tales aditivos adicionales, los mismos no sobrepasarán generalmente 10% en peso del peso total de la formulación.

La formulación puede ser una formulación de polvo para uso en un inhalador de polvo seco. La formulación puede ser adecuada para uso en un inhalador presurizado de dosis medidas. Las formulaciones de la invención son particularmente adecuadas para uso en inhaladores de polvo seco de la clase de los que ofrecen baja resistencia a la inhalación por el usuario o que tienen alta turbulencia o alta eficiencia de desagregación.

A continuación se describirán en detalle ciertas realizaciones de la invención con referencia a las ilustraciones que se acompañan, en las cuales:

Fig. 1 es una micrografía electrónica de barrido (SEM) de una partícula de lactosa relativamente muy fisurada;

Fig. 2 es una SEM con menor aumento que Fig. 1, que muestra cierto número de partículas de lactosa de la clase que se muestra en Fig. 1 con menor aumento;

Fig. 3 es una SEM de partículas de una formulación de acuerdo con la invención; y

Fig. 4 es una SEM de una formulación que contiene partículas de vehículo convencionales de lactosa y finos.

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Con referencia a Fig. 1, puede verse que la partícula de lactosa representada está constituida por cierto número de cristales individuales de lactosa que están fusionados unos a otros. Los cristales definen entre ellos en la superficie de la partícula una multiplicidad de fisuras o grietas relativamente profundas. Tales partículas son conocidas y se han considerado previamente como adecuadas para uso en la fabricación de tabletas. Sorprendentemente, se ha encontrado que las partículas de lactosa tales como la representada en Fig. 1 pueden utilizarse como partículas de vehículo y son capaces de mejorar el suministro de una sustancia activa al pulmón, es decir, aumentar la fracción de partículas finas. La sustancia activa y el excipiente fino tienden, debido a su pequeño tamaño de partícula y su alta energía superficial consiguiente, a adherirse a las partículas mayores de lactosa. La adhesión se produce predominantemente en el interior de las fisuras y grietas. Debido a la anchura, profundidad y forma óptimas de las fisuras, las partículas de vehículo cargadas resultantes tienen una estabilidad satisfactoria frente a la desaglomeración en el interior del dispositivo inhalador y permiten todavía una dispersión eficaz de las partículas activas y el excipiente fino al ser expulsadas del dispositivo después del accionamiento.

La Fig. 2 muestra un grupo de partículas de lactosa similar al de Fig. 1.

Haciendo referencia a las Figs. 3 y 4, la partícula vehículo de lactosa de Fig. 3 retiene el material fino en el interior de las fisuras de su estructura aglomerada, mientras que en la formulación convencional de Fig. 4, gran parte del material fino no está adherido a las partículas de vehículo de lactosa convencionales. Las partículas de vehículo convencionales son típicamente cristales que tienen la forma característica de tomahawk de los cristales de lactosa. Dichas partículas pueden ser también amorfas, pero rara vez están constituidas por más de dos cristales fusionados. Así, las partículas de vehículo convencionales carecen sustancialmente de las hendiduras y valles de las partículas fisuradas utilizadas de acuerdo con la presente invención.

Las referencias en esta memoria a un "diámetro" en relación con las partículas de vehículo tienen el significado del diámetro determinado utilizando difracción láser, por ejemplo, utilizando un Malvern Mastersizer, y las referencias en esta memoria a un "diámetro mediano másico" con relación a las partículas de vehículo deben interpretarse de acuerdo con ello.

Puede encontrarse conveniente determinar los diámetros de las partículas en una formulación de acuerdo con la invención por dispersión de las partículas en un líquido que no disuelve ninguna de las partículas componentes, tratamiento por ultrasonidos a fin de asegurar una dispersión completa, y análisis de la dispersión por medio de difracción láser, por ejemplo utilizando un Malvern Mastersizer. Dicho método será adecuado en los casos en que es innecesario el análisis separado de partículas finas de materiales diferentes.

En la práctica, puede ser deseable examinar una fracción de tamaño de partícula mayor por separado de una porción de tamaño menor. En dicho caso, puede utilizarse un tamiz de chorro de aire para efectuar la separación. Una malla correspondiente al diámetro deseado para el cual debe efectuarse la separación se utiliza luego en el tamiz de chorro de aire. Así, puede utilizarse para la separación una malla correspondiente a un diámetro de 50 \mum, quedando retenidas por el tamiz las partículas mayores, mientras que las partículas más pequeñas pasan a su través para ser recogidas sobre un filtro. Esto permite la aplicación en caso deseado de diferentes técnicas para el análisis de las partículas mayores (\geq 250 \mum) y las partículas más pequeñas (< 50 \mum).

En el caso de partículas del tamaño de las partículas de vehículo utilizadas de acuerdo con la invención, el diámetro medido utilizando difracción láser se aproxima al diámetro aerodinámico. Por esta razón, en caso preferido pueden determinarse los diámetros aerodinámicos de las partículas de vehículo y calcularse a partir de ellos el diámetro aerodinámico mediano másico (MMAD).

Los MMADs a que se hace referencia en esta memoria en relación con las partículas finas de excipiente y partículas activas pueden medirse utilizando cualquier técnica adecuada, por ejemplo, utilizando un impactador tal como un impactador de cascada, y analizando las fracciones de tamaños así obtenidas, por ejemplo utilizando HPLC.

Alternativamente, muestras respectivas de la formulación pueden tratarse cada una con un disolvente que se sabe disuelve uno o más de los ingredientes, aunque no todos, y examinando las partículas no disueltas por cualquier método adecuado, por ejemplo, difracción láser.

Los ejemplos siguientes ilustran la invención.

Ejemplo 1

Se pusieron 20 g de lactosa Microfina (Borculo - MMAD aproximadamente 8 \mum) en un mezclador de cizallamiento alto con 20 g de sulfato de salbutamol micronizado (MMAD aproximadamente 2 \mum). La mixtura se mezcló durante 5 minutos.

Se pesaron 8 g de lactosa Prismalac (marca comercial) tamizada en un recipiente de vidrio. La lactosa Prismalac es vendida en el Reino Unido por Meggle para uso en la fabricación de tabletas. La lactosa, tal como se adquirió, se había tamizado en una serie de tamices con objeto de recuperar la fracción tamizada que pasaba a través de un tamiz de malla 600 \mum, pero que no pasaba a través de un tamiz de malla 355 \mum. A dicha fracción se hace referencia en lo sucesivo como Prismalac 355-600.

2 g de la mezcla de finos de finos de lactosa y sulfato de salbutamol micronizado se añadieron al Prismalac 355-600 en el recipiente de vidrio. Se selló el recipiente y se introdujo en un mezclador de tambor giratorio "Turbula". El recipiente y su contenido se voltearon en el tambor durante aproximadamente 15 minutos a una velocidad de 42 rpm.

La formulación así obtenida se cargó en cápsulas de gelatina de tamaño 3 a razón de 20 mg por cápsula. Las cápsulas cargadas se dejaron en reposo durante un período de 24 horas. Se dispararon luego secuencialmente 3 cápsulas desde un aparato Cyclohaler a un Colisionador de Dos Etapas a un caudal de 60 litros por minuto, con una boquilla modificada de etapa 1 de 12,5 mm de diámetro interior, que se estimó producía un diámetro de corte de 5,4 \mum. El funcionamiento del Colisionador de Dos Etapas se describe en el documento WO95/11666. La modificación de un Colisionador convencional de Dos Etapas, con inclusión del uso de boquillas modificadas de etapa 1 ha sido descrita por Halworth and Westmoreland (J. Pharm. Pharmacol. 1987, 39:966-972). En adelante, la "fracción de partículas finas" es la proporción de fármaco emitida por el dispositivo inhalador al Colisionador que alcanza la etapa 2 del Colisionador.

La composición de la formulación se resume en la Tabla 1.

TABLA 1

1

Como se muestra en la Tabla 1, la fracción de partículas finas aumenta en presencia de lactosa fina. En el caso de la omisión del Prismalac de los ingredientes del Ejemplo 1, se encontró que la formulación tenía propiedades de flujo muy deficientes, que impedían una dosificación fiable y reproducible. Como resultado, se encontró que la fracción de partículas finas era muy variable.

Ejemplo 2

Se repitió el Ejemplo 1 utilizando budesonida micronizada (MMAD 2 \mum) en lugar de sulfato de salbutamol, y se obtuvo una fracción de partículas finas de aproximadamente 40%.

Ejemplo 3

Se repitió el Ejemplo 1 utilizando insulina micronizada y se obtuvieron resultados similares a los del Ejemplo 1.

Claims

1. Una formulación para uso en un dispositivo inhalador, que comprende:

partículas de vehículo en la forma de un aglomerado constituido por una pluralidad de cristales fusionados unos a otros, en donde las partículas de vehículo tienen un diámetro de al menos 50 \mum, un diámetro aerodinámico mediano másico de al menos 175 \mum y una superficie fisurada en la cual las fisuras tienen una anchura de al menos 5 \mum y una profundidad de al menos 5 \mum;

partículas finas de un material excipiente que tiene un diámetro aerodinámico mediano másico no mayor que 20 \mum; y

partículas activas.

2. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual el diámetro mediano másico de las partículas portadoras es al menos 200 \mum.

3. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual el diámetro aerodinámico mediano másico de las partículas finas de excipiente no es mayor que 15 \mum.

4. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual el diámetro aerodinámico mediano másico de las partículas finas de excipiente no es mayor que 10 \mum.

5. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual las partículas de vehículo y las partículas finas de excipiente son del mismo material.

6. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual al menos las partículas de vehículo son de un azúcar cristalino.

7. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 6, en la cual las partículas de vehículo son de dextrosa o lactosa.

8. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 7, en la cual las partículas de vehículo son de lactosa.

9. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual las partículas finas de excipientes son de dextrosa o lactosa.

10. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 9, en la cual las partículas finas de excipientes son de
lactosa.

11. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual las partículas de vehículo son de un azúcar cristalino que tiene una densidad aparente con vibración que no excede de 0,75 g/cm^{3}, no excediendo preferiblemente de 0,70 g/cm^{3}.

12. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual las partículas de vehículo tienen una densidad a granel tal como se mide por porosimetría de intrusión de mercurio que no excede de 0,6 g/cm^{3}.

13. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual las partículas de vehículo pueden obtenerse por un proceso de granulación húmedo.

14. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual las partículas de vehículo son esferulitos dendríticos.

15. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que contiene hasta 90% en peso de partículas activas y partículas finas de excipiente, basado en el peso total de partículas activas, partículas finas de excipiente y partículas de vehículo.

16. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que contiene hasta 50% en peso de partículas activas y partículas finas de excipiente, basado en el peso total de partículas activas, partículas finas de excipiente y partículas de vehículo.

17. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que contiene hasta 20% en peso de partículas activas y partículas finas de excipiente, basado en el peso total de partículas activas, partículas finas de excipiente y partículas de vehículo.

\newpage

18. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual las partículas activas están presentes en una cantidad de 0,01 a 90% en peso basada en el peso total de partículas activas y partículas finas de excipiente.

19. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual las partículas activas están presentes en una cantidad de 0,1 a 50% en peso basado en el peso total de partículas activas y partículas finas de excipiente.

20. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que contiene hasta 20% en peso de partículas activas, basado en el peso total de la formulación.

21. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende al menos 50% en peso de partículas de vehículo, basado en el peso total de la formulación.

22. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende al menos 70% en peso de partículas de vehículo, basado en el peso total de la formulación.

23. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que contiene al menos 4% en peso de partículas finas de excipiente, basado en el peso total de la formulación.

24. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que contiene hasta 20% en peso de partículas finas de excipiente, basado en el peso total de la formulación.

25. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que contiene hasta 15% en peso de partículas finas de excipiente, basado en el peso total de la formulación.

26. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que contiene al menos 20% en peso, basado en el peso total de la formulación, de partículas de diámetro menor que 20 \mum.

27. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual las partículas activas comprenden un agente que tiene actividad terapéutica cuando se suministra al pulmón.

28. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 27, en la cual las partículas activas comprenden:

(a) un agente terapéuticamente activo para la prevención o el tratamiento de enfermedades respiratorias, preferiblemente en el cual los agentes activos se seleccionan de \beta_{2}-agonistas, bromuro de ipratropio, esteroides, cromonas y antagonistas de los receptores de leucotrienos;

(b) un agente terapéuticamente activo para uso sistémico; o

(c) uno o más agentes seleccionados de péptidos, polipéptidos, proteínas y fragmentos de DNA, preferiblemente en los cuales las partículas activas comprenden insulina.

29. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende lactosa fisurada y tiene un índice de fluidez de 12 mm o menos cuando se mide utilizando un Flodex Tester (marca comer-
cial).

30. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende más de 5% en peso, basado en el peso total de la formulación, de partículas de diámetro aerodinámico menor que 20 \mum, teniendo la formulación un índice de fluidez de 12 mm o menos cuando se mide utilizando un Flodex Tester (marca comercial).

31. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 30, que comprende más de 10% en peso de partículas de diámetro aerodinámico menor que 20 \mum.

32. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende:

desde 5 a 90% en peso de partículas de vehículo que tienen un diámetro de al menos 50 \mum y un diámetro aerodinámico mediano másico de al menos 175 \mum;

desde 0,01 a 80% en peso de un agente terapéuticamente activo;

desde 9 a 50% en peso de partículas de material excipiente fino de diámetro menor que 50 \mum;

en cada caso, en peso, basado en el peso total de las partículas de vehículo, agente activo y material excipiente fino.

33. Un dispositivo inhalador que comprende una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

34. Un dispositivo de acuerdo con la reivindicación 33, que es un inhalador de polvo seco.

35. Un dispositivo de acuerdo con la reivindicación 34, que es un inhalador presurizado de dosis medidas.

36. Un método de fabricación de una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32, que comprende mezclar las partículas finas de excipiente con las partículas de vehículo y las partículas activas.