ES2287191T3

ES2287191T3 - Uso de acido zoledronico para el tratamiento del dolor.

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Publication number: ES2287191T3
Application number: ES01998352T
Authority: ES
Inventors: Alyson The Novartis Inst. for Med. Sciences FOX; Jonathan Green; Terence O'reilly; Laszlo The Novartis Inst. for Medical Sci. URBAN; Katharine Walker
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2000-11-29
Filing date: 2001-11-27
Publication date: 2007-12-16
Anticipated expiration: 2021-11-27
Also published as: AU2002217061B2; DE60129242T2; CZ301701B6; CZ20031467A3; CY1106851T1; KR20030057544A; JP2004514696A; CN1535152A; HUP0302556A2; CA2427161C; DK1339411T3; PL204001B1; AU1706102A; EP1339411B1; SK6542003A3; HUP0302556A3; TWI275393B; SK287501B6; NZ525871A; NO20032405D0

Abstract

Uso de ácido zoledrónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o cualquier hidrato del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento del dolor, en el que el medicamento ha de administrarse una vez cada seis meses.

Description

Uso de ácido zoledrónico para el tratamiento del dolor.

Esta invención se refiere al uso de ácido zoledrónico para la preparación de un medicamento para el tratamiento del dolor, en donde el medicamento ha de administrarse una vez cada seis meses.

Los bisfosfonatos son ampliamente usados para inhibir la actividad de osteoclastos en una variedad de enfermedades tanto benignas como malignas que implican resorción ósea excesiva o inapropiada. Estos análogos de pirofosfato no solo reducen la presencia de episodios relacionados con el esqueleto sino que también proporcionan a los pacientes beneficio clínico y mejoran la supervivencia. Los bisfosfonatos son capaces de prevenir la resorción ósea in vivo; la eficacia terapéutica de los bisfosfonatos se ha demostrado en el tratamiento de la osteoporosis, la osteopenia, la enfermedad de Paget del hueso, la hipercalcemia inducida por tumor (TIH) y, más recientemente, metástasis óseas (BM) y mieloma múltiple (MM) (para una revisión, véase Fleisch H 1997 Bisphosphonates clinical. En Bisphosphonates in Bone Disease. From the Laboratory to the Patient. Eds: The Parthenon Publishing Group, Nueva York/Londres pp 68-163). Los mecanismos por los que los bisfosfonatos inhiben la resorción ósea todavía no se entienden completamente y parecen variar de acuerdo con los bisfosfonatos estudiados. Se ha observado que los bisfosfonatos se unen fuertemente a los cristales de hidroxiapatito del hueso, reducen la renovación y la resorción ósea, disminuyen los niveles de hidroxiprolina o fosfatasa alcalina en la sangre y además inhiben la formación, el reclutamiento, la activación y la actividad de osteoclastos. Recientemente, la farnesil difosfato sintasa, una enzima de la ruta del mevalonato de la biosíntesis de colesterol, se ha identificado como la diana molecular de bisfosfonatos que contienen nitrógeno (revisado en Rogers MJ, Gordon S, Benford HL, Coxon FP, Luckman SP, Monkkonen J, Frith JC. 2000. Cellular and molecular mechanisms of action of bisphosphonates. Cancer 88(supl):2961-2978).

Fulfaro, F. y otros, Pain, vol 78, 27 de junio de 1998, páginas 157-169, describen que el tratamiento de enfermedades óseas metastáticas está acompañado por dolor intenso y que el zoledronato tiene un efecto analgésico.

El dolor óseo resultante del daño estructural, la irritación periosteal y el atrapamiento nervioso es la complicación más común de la enfermedad ósea tanto benigna como metastática, y presenta un problema significativo en la práctica tanto hospitalaria como comunitaria (Coleman, 1997, Cancer 80; 1588-1594).

El MM es una enfermedad maligna de las células plasmáticas caracterizada por la proliferación y la acumulación de células plasmáticas malignas dentro de la médula ósea. Las principales consecuencias clínicas son lesiones óseas líticas asociadas con fracturas patológicas y dolor óseo. Estas lesiones resultan de una resorción ósea excesiva, que conduce frecuentemente a hipercalcemia. Los bisfosfonatos se han introducido para el tratamiento a largo plazo del MM en combinación con quimioterapia convencional. Se ha observado recientemente que bisfosfonatos tales como clodronato y pamidronato pueden reducir la presencia de episodios relacionados con el esqueleto tales como lesiones óseas líticas y fracturas patológicas y pueden aliviar el dolor óseo asociado y mejorar la calidad de vida de los pacientes (Laktinen y otros, Lancet 1992, 340, 1049-1052; McCloskey y otros, B.J. Haematol, 1998, 100, 317-325; y Berenson y otros, N. Eng. J. Med. 1996, Vol. 334, No. 8, 488-493). Efectos similares se han presentado en pacientes con cáncer de mama tratados con bisfosfonatos (Hortobagyi GN, Theriault RL, Porter L, Blayney D, Lipton A, Sinoff C, Wheeler H, Simeone JF, Seaman J, Knight RD. Efficacy of pamidronate in reducing skeletal complications in patients with breast cancer and lytic bone metastases. Protocol 19 Aredia Breast Cancer Study Group. N Engl J Med. 1996; 335:1785-91; Kanis JA, Powles T, Paterson AHG, McCloskey EV, Ashley S. Clodronate decreases the frequency of skeletal metastases in women with breast cancer. Bone 1996; 19: 663-7).

Se ha encontrado ahora sorprendentemente que el ácido zoledrónico ejerce efectos paliativos profundos y aparentemente directos sobre el dolor en modelos animales in vivo. Por ejemplo, se ha encontrado que el ácido zoledrónico invierte la hiperalgesia mecánica en modelos en rata de dolor inflamatorio y neuropático crónico, con un comienzo de acción rápido y eficacia de hasta aproximadamente 100%. Adicionalmente, se ha encontrado que el ácido zoledrónico reduce la alodinia mecánica y reduce el enflaquecimiento de las patas traseras en un modelo en ratas de dolor por cáncer de huesos. Estos resultados indican que el ácido zoledrónico puede tener actividad directa, de acción rápida, antinociceptiva y antialodínica sobre el dolor.

De acuerdo con esto, la presente invención proporciona el uso de acuerdo con la reivindicación 1.

La presente invención es particularmente aplicable al tratamiento paliativo del dolor, es decir, el alivio directo del dolor además del alivio del dolor como resultado de la mejora de la enfermedad o el estado médico subyacente, que es la causa del dolor. Así, ventajosamente, la invención proporciona métodos y usos para el tratamiento analgésico directo o agudo del dolor.

Preferiblemente, la invención se usa para el tratamiento directo del dolor en enfermedades y estados médicos en los que los bisfosfonatos se usan para inhibir la actividad de osteoclastos. Por ejemplo, la invención puede usarse para el tratamiento directo del dolor en enfermedades y estados que implican pérdida ósea excesiva o inapropiada, por ejemplo como resultado de actividad de osteoclastos inapropiada. Ejemplos de tales enfermedades y estados incluyen enfermedades y estados benignos tales como osteoporosis de diversas génesis, enfermedad de Paget, osteoartritis, RA, enfermedad periodontal; y especialmente enfermedades malignas tales como MM y THI y BM asociadas con diversos cánceres, por ejemplo cáncer de mama, próstata, pulmón, riñón, ovario u osteosarcoma. Generalmente, la invención puede usarse para tratar el dolor en otras circunstancias en las que se usan bisfosfonatos y se encuentra dolor, por ejemplo, cuando los bisfosfonatos se usan en la curación de fracturas óseas, osteonecrosis o el tratamiento del aflojamiento de prótesis.

Así, en la presente descripción los términos "tratamiento" o "tratar" se refieren al tratamiento tanto profiláctico como preventivo así como al tratamiento curativo o paliativo del dolor, en particular el tratamiento antinociceptivo y antialodínico del dolor, especialmente el tratamiento del dolor óseo.

Sales farmacológicamente aceptables de ácido zoledrónico son preferiblemente sales con bases, convenientemente sales metálicas derivadas de los grupos Ia, Ib, IIa y IIb de la Tabla Periódica de los Elementos, incluyendo sales de metales alcalinos, por ejemplo sales potásicas y, especialmente, sódicas, o sales de metales alcalinotérreos, preferiblemente sales cálcicas o magnésicas, y también sales amónicas con amoníaco o aminas orgánicas.

Sales farmacéuticamente aceptables especialmente preferidas son aquellas en las que uno, dos, tres o cuatro, en particular uno o dos, de los hidrógenos ácidos del ácido bisfosfónico se reemplazan por un catión farmacéuticamente aceptable, en particular sodio, potasio o amonio, en primer lugar sodio.

Un grupo muy preferido de sales farmacéuticamente aceptables se caracteriza por tener un hidrógeno ácido y un catión farmacéuticamente aceptable, especialmente sodio, en cada uno de los grupos ácido fosfónico.

El ácido zoledrónico, denominado aquí en lo sucesivo el Agente de la Invención, puede usarse en la forma de un isómero o de una mezcla de isómeros cuando sea apropiado, típicamente como isómeros ópticos tales como enantiómeros o diastereoisómeros, o isómeros geométricos, típicamente isómeros cis-trans. Los isómeros ópticos se obtienen en la forma de los antípodas puros y/o como racematos.

El Agente de la Invención también puede usarse en la forma de sus hidratos o incluye otros disolventes usados para su cristalización.

El Agente de la Invención se usa preferiblemente en la forma de composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de ingrediente activo, opcionalmente junto con o mezclado con portadores farmacéuticamente aceptables sólidos o líquidos, inorgánicos u orgánicos, que son adecuados para la administración.

Las composiciones farmacéuticas pueden ser, por ejemplo, composiciones para la administración enteral, tal como oral, rectal, por inhalación de aerosol o nasal, composiciones para administración parenteral, tal como intravenosa o subcutánea, o composiciones para administración transdérmica (por ejemplo, pasiva o iontoforética).

Preferiblemente, las composiciones farmacéuticas están adaptadas a la administración oral o parenteral (especialmente intravenosa, intraarterial o transdérmica). Se considera que la administración intravenosa y oral, ante todo intravenosa, es de particular importancia. Preferiblemente, el ingrediente activo está en una forma parenteral, lo más preferiblemente intravenosa.

El modo particular de administración y la dosificación pueden ser seleccionados por el médico asistente teniendo en cuenta las particularidades del paciente, especialmente la edad, el peso, el estilo de vida, el nivel de actividad, el estado hormonal (por ejemplo, postmenopáusico) y la densidad mineral ósea, según sea apropiado. Lo más preferiblemente, sin embargo, el bisfosfonato se administra intravenosamente.

La dosificación del Agente de la Invención puede depender de diversos factores, tales como la eficacia y la duración de acción del ingrediente activo, el modo de administración, la especie de sangre caliente y/o el sexo, la edad, el peso y el estado individual del animal de sangre caliente.

Normalmente, la dosificación es tal que una sola dosis del ingrediente activo ácido zoledrónico de 0,002-20,0 mg/kg, especialmente 0,01-10,0 mg/kg, se administra a un animal de sangre caliente que pesa aproximadamente 75 kg. Si se desea, esta dosis también puede tomarse en varias dosis parciales, opcionalmente iguales.

"mg/kg" significa mg de fármaco por kg de peso corporal del mamífero - incluyendo el hombre - que ha de tratarse.

La dosis mencionada anteriormente administrada como una sola dosis puede repetirse una vez cada seis meses o una vez al año.

Preferiblemente, los ácidos zoledrónicos se administran en dosis que son del mismo orden de magnitud que las usadas en el tratamiento de las enfermedades tratadas clásicamente con ácido zoledrónico, tales como enfermedad de Paget, hipercalcemia inducida por tumor u osteoporosis. En otras palabras, preferiblemente, los derivados de ácido zoledrónico se administran en dosis que asimismo serían terapéuticamente eficaces en el tratamiento de la enfermedad de Paget, la hipercalcemia inducida por tumor o la osteoporosis, es decir, preferiblemente se administran en dosis que asimismo inhibirían eficazmente la resorción ósea. Por ejemplo, para el ácido zoledrónico y las sales del mismo, dosis que están en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 mg, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg, pueden usarse para el tratamiento de pacientes humanos.

Las formulaciones en forma unitaria de dosis simple contienen preferiblemente de aproximadamente 1% a aproximadamente 90% de ingrediente activo. Formas unitarias de dosis simple, tales como cápsulas, tabletas o grageas, contienen, por ejemplo, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo. Las preparaciones farmacéuticas para administración enteral y parenteral son, por ejemplo, aquellas en formas unitarias de dosificación, tales como grageas, tabletas o cápsulas y también ampollas. Se preparan de una manera conocida de por sí, por ejemplo por medio de procedimientos de mezcladura, granulación, combinación, disolución o liofilización convencionales.

Por ejemplo, preparaciones farmacéuticas para administración oral pueden obtenerse combinando el ingrediente activo con portadores sólidos, cuando es apropiado granulando una mezcla resultante, y procesando la mezcla o el granulado, si se desea o es necesario después de la adición de adyuvantes adecuados, como tabletas o núcleos de gragea. Portadores adecuados son especialmente cargas, tales como azúcares, por ejemplo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol, preparaciones celulósicas y/o fosfatos cálcicos, por ejemplo fosfato tricálcico o hidrogenofosfato cálcico, y también aglutinantes, tales como pastas de almidón, usando, por ejemplo, almidón de maíz, trigo, arroz o patata, gelatina, tragacanto, metilcelulosa y/o polivinilpirrolidona, y, si se desea, desintegrantes, tales como los almidones mencionados anteriormente, también carboximetilalmidón, polivinilpirrolidona reticulada, agar o ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato sódico. Los adyuvantes son especialmente agentes reguladores del flujo y lubricantes, por ejemplo ácido silícico, talco, ácido esteárico o sales del mismo, tales como estearato magnésico o cálcico, y/o polietilenglicol. Los núcleos de gragea se proporcionan con revestimientos adecuados y pueden ser resistentes a los jugos gástricos, usándose, entre otras cosas, soluciones de azúcar concentradas que opcionalmente contienen goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, o soluciones de laca en disolventes o mezclas de disolventes orgánicos adecuados o, para producir revestimientos que son resistentes a los jugos gástricos, soluciones de preparaciones celulósicas adecuadas, tales como ftalato de acetilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa. Substancias colorantes o pigmentos pueden añadirse a las tabletas o los revestimientos de grageas, por ejemplo con el propósito de identificación o para indicar dosis diferentes de ingrediente activo.

Otras preparaciones farmacéuticas administrables oralmente son cápsulas cargadas en seco hechas de gelatina, y también cápsulas selladas blandas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas cargadas en seco pueden contener el ingrediente activo en forma de un granulado, por ejemplo mezclado con cargas, tales como lactosa, aglutinantes, tales como almidones, y/o deslizantes, tales como talco o estearato magnésico, y, cuando es apropiado, estabilizantes. En las cápsulas blandas, el ingrediente activo se disuelve o suspende preferiblemente en líquidos adecuados, tales como ácidos grasos, aceite parafínico o polietilenglicoles líquidos, siendo también posible que se añadan estabilizantes.

Las formulaciones parenterales son especialmente fluidos inyectables que son eficaces de diversas maneras, tales como intraarterialmente, intramuscularmente, intraperitonealmente, intranasalmente, intradérmicamente, subcutáneamente o, de forma preferible, intravenosamente. Tales fluidos son preferiblemente soluciones o suspensiones acuosas isotónicas que pueden prepararse antes del uso, por ejemplo a partir de preparaciones liofilizadas que contienen el ingrediente activo solo o junto con un portador farmacéuticamente aceptable. Las preparaciones farmacéuticas pueden esterilizarse y/o contener adyuvantes, por ejemplo conservantes, estabilizantes, agentes humectantes y/o emulsionantes, solubilizantes, sales para regular la presión osmótica y/o tampones.

Formulaciones adecuadas para la aplicación transdérmica incluyen una cantidad eficaz de un ingrediente activo con portador. Portadores ventajosos incluyen disolventes farmacológicamente aceptables absorbibles para ayudar al paso a través de la piel del paciente. Característicamente, los dispositivos transdérmicos están en la forma de un vendaje que comprende un miembro de soporte, un depósito que contiene el compuesto opcionalmente con portadores, opcionalmente una barrera que controla la velocidad para aportar el ingrediente activo de la piel del huésped a una velocidad controlada y predeterminada durante un período de tiempo prolongado, y medios para asegurar el dispositivo a la piel.

Los siguientes Ejemplos ilustran la invención descrita anteriormente aquí.

Ejemplo 1 Sistema transdérmico de adhesivo monolítico, que contiene ácido zoledrónico como ingrediente activo, ácido 1-hidroxi-2-(imidazol-1-il)-etano-1,1-difosfónico

Composición:
poliisobutileno (PIB) 300 (Oppanol B1, BASF)	5,0 g
PIB 35000 (Oppanol B10, BASF)	3,0 g
PIB 1200000 (Oppanol B100, BASF)	9,0 g
resina hidrocarbonada hidrogenada (Escorez 5320, Exxon)	43,0 g
1-dodecilazacicloheptan-2-ona (Azone, Nelson Res., Irvine/CA)	20,0 g
ingrediente activo	20,0 g
Total	\overline{100,0 \ g}

Preparación

Los componentes anteriores se disuelven conjuntamente en 150 g de fracción de petróleo de punto de ebullición especial 100-125 girando en un lecho mecanismo giratorio. La solución se aplica a una película de poliéster (Hostaphan, Kalle) por medio de un dispositivo de extensión usando una cuchilla rascadora de 300 mm, dando un revestimiento de aproximadamente 75 g/m^{2}. Después del secado (15 minutos a 60ºC), una película de poliéster tratada con silicona (grosor 75 mm, Laufenberg) se aplica como la película de despegue. Los sistemas acabados se troquelan en tamaños en la forma deseada de 5 a 30 cm^{2} usando una herramienta de troquelado. Los sistemas completos se sellan individualmente en saquitos de papel de aluminio.

Ejemplo 2

Vial que contiene 1,0 mg de ácido 1-hidroxi-2-(imidazol-1-il)etano-1,1-difosfónico (sales sódicas mixtas del mismo) liofilizado seco. Después de la dilución con 1 ml de agua, se obtiene una solución (concentración 1 mg/ml) para infusión i.v.

Composición:
ingrediente activo (ácido difosfónico libre)	1,0 mg
manitol	46,0 mg
citrato trisódico x 2 H_{2}O	alrededor de 3,0 mg
agua	1 ml
agua para inyección	1 ml

En 1 ml de agua, el ingrediente activo se valora con citrato trisódico x 2 H_{2}O hasta pH 6,0. A continuación, el manitol se añade y la solución se liofiliza y el liofilizado se carga en un vial.

Ejemplo 3 El Efecto del Zoledronato en Modelos en Rata de Dolor Inflamatorio y Neuropático Métodos Hiperalgesia inflamatoria

La hiperalgesia mecánica se examinó en un modelo en rata de dolor inflamatorio. Los umbrales de retirada de la pata para un estímulo de presión creciente se midieron mediante la técnica del Randal-Sellito usando un analgesímetro (Ugo Basile, Milán), en animales no tratados antes de una inyección intraplantar de adyuvante completo de Freund (FCA) en la pata trasera izquierda. 24 horas más tarde, los umbrales de retirada de la pata se midieron de nuevo antes de (predosis) y a continuación de 10 min a 6 h después de la administración de fármaco o vehículo. La inversión de la hiperalgesia en la pata ipsilateral se calculó de acuerdo con la fórmula:

% \ de \ inversión = \frac{umbral \ postdosis \ - \ umbral \ predosis}{umbral \ sin \ tratar \ - \ umbral \ predosis} \ x \ 100

Hiperalgesia neuropática

La hiperalgesia mecánica se examinó en un modelo en rata de dolor neuropático inducido por ligación parcial del nervio ciático izquierdo. Aproximadamente 14 días después de la cirugía, los umbrales de retirada mecánica de la pata tanto ligada (ipsilateral) como no ligada (contralateral) se midieron antes de (predosis) y a continuación de 10 min a 6 h después de la administración de fármaco o vehículo. La inversión de la hiperalgesia en cada punto temporal se calculó de acuerdo con la fórmula:

% \ de \ inversión = \frac{umbral \ ipsilateral \ postdosis \ - \ umbral \ ipsilateral \ predosis}{umbral \ contralateral \ predosis \ - \ umbral \ ipsilateral \ predosis} \ x \ 100

Todos los experimentos se llevaron a cabo usando grupos de 6 animales. Concentraciones de reserva de fármacos se disolvieron en agua destilada y se realizaron diluciones subsiguientes en solución salina al 0,9% para la administración subcutánea en un volumen de 4 ml/kg^{-1}. Todos los fármacos se elaboraron en viales de plástico y se mantuvieron en la oscuridad.

Se llevó a cabo un análisis estadístico con las lecturas de los umbrales de retirada (g) usando ANOVA con medidas repetidas seguido por la prueba HSD de Tukey. La eficacia se refiere a la inversión máxima de la hiperalgesia observada a las dosis usadas.

Resultados

1.: En un modelo de hiperalgesia inflamatoria inducida por inyección unilateral en la pata trasera de adyuvante completo de Freund, el zoledronato (0,003-0,1 mg/kg^{-1} s.c.) producía una inversión dependiente de la dosis de la hiperalgesia mecánica. El efecto era rápido al comienzo, con una inversión máxima de 100% en menos de 30 min y de corta duración sin actividad significativa 3 h después de la administración. Se observaba alguna actividad contralateral a la dosis más alta.

2.: En un modelo de dolor neuropático crónico inducido por ligación parcial unilateral del nervio ciático, el zoledronato (0,003-0,1 mg/kg^{-1} s.c.) producía una inversión moderada de 40% de la hiperalgesia mecánica que era máxima a menos de 30 min de la administración. Sin embargo, también había una reducción significativa en los umbrales de retirada de la pata contralateral a la dosis más alta.

3.: Estos datos muestran que el zoledronato invierte la hiperalgesia mecánica en modelos de dolor inflamatorio y neuropático crónico en la rata.

Claims

1. Uso de ácido zoledrónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o cualquier hidrato del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento del dolor, en el que el medicamento ha de administrarse una vez cada seis meses.

2. Uso de ácido zoledrónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o cualquier hidrato del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento del dolor, en el que el medicamento ha de administrarse una vez al año.

3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el medicamento es para el tratamiento del dolor óseo.

4. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el medicamento es para el tratamiento de dolor asociado con osteopenia, enfermedad de Paget, osteoporosis, artritis reumatoide u osteoartritis.

5. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el medicamento se adapta para la administración parenteral.