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ES2286899T3 - Metodo para preparar un regulador metabolico de la glucolitica. - Google Patents

Metodo para preparar un regulador metabolico de la glucolitica. Download PDF

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ES2286899T3
ES2286899T3 ES99949394T ES99949394T ES2286899T3 ES 2286899 T3 ES2286899 T3 ES 2286899T3 ES 99949394 T ES99949394 T ES 99949394T ES 99949394 T ES99949394 T ES 99949394T ES 2286899 T3 ES2286899 T3 ES 2286899T3
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ES
Spain
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itaconic acid
food
blood glucose
acid
diabetes
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ES99949394T
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Yoshinobu Kiso
Aki Kusumoto
Eisuke Furuya
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Suntory Ltd
Original Assignee
Suntory Ltd
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Abstract

Uso de un alimento, una bebida o una composición farmacéutica que contiene ácido itacónico o una sal del mismo, como inhibidor de la fructosa-6-fosfato-2-quinasa para la preparación de un medicamento para tratar la obesidad, diabetes y/o hiperlipidemia, en el que dicha composición farmacéutica comprende adicionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Description

Método para preparar un regulador metabólico de la vía glucolítica.
Campo técnico
Esta invención se refiere al uso de alimentos o fármacos que se caracterizan por contener inhibidores de la fructosa-6-fosfato-2-quinasa, tal como ácido itacónico y sus sales, como ingredientes activos, y que ejercen efectos antiobesidad, antidiabéticos, y antilipémicos, debido a la existencia de inhibidores que funcionan suprimiendo la vía glucolítica y la actividad de la fosfofructoquinasa, una enzima reguladora de la vía glucolítica.
Técnica antecedente
La obesidad tiende a causar complicaciones tales como hipertensión, tolerancia anormal a la glucosa o hiperlipidemia, y se considera un factor de riesgo en enfermedades tales como cardiopatía isquémica, apoplejía cerebral y diabetes. Desde el punto de vista de la prevención de dichas enfermedades, la prevención de la obesidad es de vital importancia.
La obesidad se refiere a una acumulación excesiva de grasa en el cuerpo. Este estado sucede cuando la función reguladora sobre el equilibrio de energía llega a alterarse, o cuando la ingesta de energía excede el consumo de energía durante un largo periodo más allá del intervalo tolerable para la función reguladora. Por tanto, la obesidad se mejora rectificando la función reguladora alterada a la normalidad o por un aumento forzado del consumo de energía (ejercicio) y restricción de la ingesta de energía (dieta), para crear un estado deficiente de energía por el que la grasa en el cuerpo se consuma. Sin embargo, las medidas convencionalmente adoptadas de ejercicio regular y dieta controlada en una vida diaria ocupada a menudo los que padecen obesidad no las cumplen. Por lo tanto, la cantidad de personas clasificadas como obesas tiende a aumentar.
La alteración de la regulación del equilibrio de energía en el cuerpo por las razones resumidas anteriormente -ingesta excesiva de energía frente al consumo durante un periodo prolongado- también puede conducir al desarrollo de enfermedades tales como diabetes e hiperlipidemia. Como agentes antidiabéticos existen inhibidores disponibles en el mercado de las enzimas de degradación de los carbohidratos, que inhiben la degradación o absorción de carbohidratos. Sin embargo, la administración de estas enzimas puede causar reacciones adversas, tales como hipoglucemia, deposiciones acuosas o diarrea, y por lo tanto es necesario que se administren bajo el tratamiento de los médicos. Los fármacos derivados del clofibrato y fármacos de nicotinato se usan como agentes antilipémicos, pero de nuevo, se requiere que estos fármacos se administren bajo el tratamiento de médicos.
En el cuerpo, los carbohidratos tomados de los alimentos primero se usan para la síntesis de glucógeno en el hígado y los músculos. El glucógeno acumulado en el hígado se usa por el cuerpo para evitar las disminuciones en la glucosa sanguínea en ayunas. El carbohidrato excesivo se metaboliza por la vía glucolítica hepática y se convierte en acetil-CoA. Después está disponible para su uso parcialmente como fuente de energía, pero se utiliza principalmente en la síntesis de ácidos grasos o lípidos tales como colesterol.
La enzima reguladora para el metabolismo de la vía glucolítica en el hígado es la fosfofructoquinasa (PFK). Esta enzima se inhibe por adenosina trifosfato (ATP), ácido cítrico, y ácido fosfoenolpirúvico (PEP), y se activa por adenosina monofosfato (AMP) y fructosa 6-fosfato (F6P). Sin embargo, los cambios en las concentraciones de estos factores reguladores en el hígado, a diferencia de los de los músculos, no son suficientes para suponer cambios en la actividad de PFK. Por tanto, existía un problema para encontrar una explicación satisfactoria de la regulación de la actividad PFK hepática. En estas circunstancias, se realizó una búsqueda de nuevos factores reguladores para PFK, y en 1980 se aisló la fructosa 2,6-bifosfato (F26BP) como el factor activador más potente (E. Furuya & F. Ueda, Proc., Natl. Acad. Sci. U. S., Vol. 77, 5861-5864, 1980; E. Van Schaftingen et al., Biochem. J., Vol. 192, 887-895 y 897-901, 1980).
Se dice que F26BP es un factor regulador, en lugar de un mero factor de activación para PFK, porque la concentración intracelular de F26BP cambia rápidamente con insulina o con glucagón. F26BP se sintetiza a partir de F6P a por la acción de la fructosa-6-fosfato-2-quinasa (F6P2quinasa). La F26BP se convierte en F6P por la acción de la fructosa 2,6-bifosfatasa (F26Pasa). Estas dos actividades enzimáticas están soportadas por una única proteína enzimática (enzima bifuncional). La desfosforilación de esta proteína enzimática promueve la actividad de F6P2quinasa, mientras que la fosforilación de la proteína enzimática promueve la actividad de F26Pasa. Después de la ingestión de carbohidratos, se secreta insulina por el páncreas. La proteína fosfatasa activada por la insulina desfosforila la enzima bifuncional para activar F6P2quinasa, aumentando de este modo la concentración de F26BP. Como resultado, se activa PFK para promover el metabolismo de la vía glucolítica. En un estado en ayunas, por otro lado, la enzima bifuncional se fosforila por la acción de glucagón para activar F26Pasa para disminuir la concentración de F26BP. Por tanto, la actividad de PFK disminuye, suprimiendo el metabolismo de la vía glucolítica (E. Furuya et al., Pro., Natl. Acad. Sci. U. S., Vol 79, 325-239, 1982).
Como se ha descrito anteriormente, la enzima bifuncional fructosa-6-fosfato-2-quinasa:fructosa 2,6-bifosfatasa (F6P2quinasa:F26Pasa) experimenta regulación por fosforilación con proteína quinasa dependiente de AMPc activada por glucagón, y desfosforilación con proteína fosfatasa activada por insulina. Sus actividades enzimáticas también son conocidas por estar afectadas por el glicerol 3-fosfato (Glicerol 3-P), ácido fosfoenolpirúvico (PEP), 3-fosfoglicerato (3-P-glicerato), y 2-fosfoglicerato (2-P-glicerato). Se ha informado de que estos factores reguladores inhiben la F6P2quinasa, promueven la actividad F26Pasa, y también promueven la fosforilación de F6P2quinasa:F26Pasa (E. Van Schaftinger, Adv. Enzymol. Vol. 59, 315-395, 1987).
D2: Resumen de Patente de Japón, Vol. 1999, Nº. 11, 30.09.1999 & JP-A-11 151 068
D3: Resumen de Patente de Japón, Vol. 1999, Nº. 3, 31.03.1999 & JP-A-10 327 805
D5: documento DE-A-2 558 551
D6: SHIMAMOTO G. ET AL: Taurine catabolism. III. Evidence for the participation of the glyoxylate cycle, BIOCHIM. BIOPHYS. ACTA, vol. 632, 1980, páginas 399 - 407, XP002926572
D7: Documento EP-A-0 319 988
El documento JP-A-11 151 068 muestra un producto alimenticio o bebible, que comprende un ácido urónico o derivado del mismo, que comprende preferiblemente ácido itacónico, que es un inhibidor de la fructosa-6-fosfato-2-quinasa.
El documento JP-A-10 327 805 muestra un producto alimenticio rico en magnesio sin amargor, que comprende un ácido orgánico obtenido a través de la fermentación, particularmente ácido itacónico, que es un inhibidor de la fructosa-6-fosfato-2-quinasa.
El documento DE-A-2 558 551 muestra alimentos y productos alimenticios que comprenden ácido itacónico o cualquiera de sus sales neutras fisiológicamente aceptables, que es un inhibidor de la fructosa-6-fosfato-2-quinasa, en una cantidad del 0,01-3,0% en peso.
SHIMAMOTO G. ET AL: "Taurine catabolism. III. Evidence for the participation of the glyoxylate cycle"
BIOCHIM. BIOPHYS. ACTA, vol. 632, 1980, páginas 399 - 407, XP002926572, muestra que el itaconato actúa como un inhibidor de la isocitrato liasa y produce una fase de reposo prolongada y velocidad de crecimiento reducida de Pseudomonas aeruginosa TAU-5, cuando está presente en medio de crecimiento con taurina o acetato.
El documento EP-A-0 319 988 muestra una composición dermatológica externa con cetoprofeno anti-inflamatorio, que comprende ácido itacónico para mejorar la absorción percutánea.
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Descripción de la invención
En vista de lo anterior, se ha demandado el desarrollo de alimentos, bebidas, o fármacos, que ejerzan de forma segura un efecto antiobesidad, antidiabético y antilipémico sin implicar agotamiento.
Los inventores de la presente invención dirigieron su atención a la regulación del metabolismo de la vía glucolítica como un modo para disminuir la ingesta de energía sin reducir la ingesta de alimento. Buscaron sustancias entre componentes alimenticios activos para inhibir las enzimas metabólicas de la vía glucolítica, que pueden utilizarse de forma segura y adecuada. Como resultado, se identificó al ácido itacónico como uno de los inhibidores de la fructosa 6-fosfato-2-quinasa que suprime la actividad de la fosfofructoquinasa, una enzima reguladora para el metabolismo de la vía glucolítica. En animales a los que se les ha administrado ácido itacónico, se suprimió la ganancia de peso, se controló el nivel de glucosa en sangre y triglicéridos en plasma a niveles bajos, y se suprimieron los rápidos aumentos en la glucosa sanguínea después de la ingestión de alimento. Además, en ratas con diabetes inducida por estreptozocina se suprimió la elevación de la glucosa en sangre con el ácido itacónico. Por tanto, se confirmó que el ácido itacónico tenía no solamente un efecto de prevención de la obesidad, sino también un efecto antidiabético y un efecto antilipémico. En base a estos descubrimientos, se consiguió la presente invención. Se notificó que el ácido itacónico que estaba incluido en la Lista de Aditivos Alimenticios en 1996 por el Director General, de la Oficina de Salud Ambiental, Ministerio de Salud y Bienestar, Japón, pero su uso se restringía a un acidulante.
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Breve descripción de los dibujos
La Fig. 1 es un gráfico que muestra los resultados de un ensayo descrito en el Ejemplo 1, que indica el efecto inhibidor del ácido itacónico sobre la actividad de la F6P2quinasa que cataliza una reacción para la síntesis de F26BP;
La Fig. 2 es un gráfico que muestra los resultados de un ensayo descrito en el Ejemplo 2, que indica el efecto supresor de la ingestión de ácido itacónico en la ganancia de peso.
La Fig. 3 es un gráfico que muestra cambios en la ingesta de alimento durante el periodo de ensayo del Ejemplo 2;
La Fig. 4 es un gráfico que muestra cambios en la ingesta de agua durante el periodo de ensayo del Ejemplo 2;
La Fig. 5 es un gráfico que muestra los pesos de los hígados y riñones, y las grasas alrededor de los riñones e intestinos, por 100 g de peso corporal al completarse el periodo de ensayo del Ejemplo 2;
La Fig. 6 es un gráfico que muestra los resultados de un ensayo descrito en el Ejemplo 3, que indica el efecto de los cambios del ácido itacónico preingerido en la glucosa sanguínea después de ingestión de glucosa;
La Fig. 7 es un gráfico que muestra los resultados de un ensayo descrito en el Ejemplo 4, que indica el efecto supresor de la ingestión de ácido itacónico en la elevación de la glucosa en sangre;
La Fig. 8 es un gráfico que muestra los cambios en el peso corporal durante el periodo de ensayo del Ejemplo 4;
La Fig. 9 es un gráfico que muestra cambios en la ingesta de alimento durante el periodo de ensayo del Ejemplo 4;
La Fig. 10 es un gráfico que muestra cambios en la ingesta de agua durante el periodo de ensayo del Ejemplo 4; y
La Fig. 11 es un gráfico que muestra la hemoglobina A1c sanguínea al inicio y finalización del ensayo del Ejem-
plo 4.
Realizaciones de la invención
La presente invención se describirá ahora con mayor detalle. Para resolver los problemas mencionados anteriormente, se realizaron estudios extensivos. Como resultado, se especuló que si el metabolismo de la vía glucolítica en el hígado podía suprimirse después de la ingestión de alimento, podría suprimirse la síntesis de lípidos, y también podrían suprimirse las rápidas elevaciones de glucosa sanguínea después de la ingestión de alimento, por lo que podría esperarse la prevención o una mejora en la obesidad, hiperlipidemia y diabetes. En base a esta especulación, la investigación se centró en la fructosa 2,6-bifosfato (F26BP) que es un factor regulador para la fosfofructoquinasa (PFK), una enzima reguladora del metabolismo de la vía glucolítica, y la enzima bifuncional fructosa-6-fosfato-2-quinasa:fructosa 2,6-bifosfatasa (F6P2quinasa:F26Pasa) que forma la F26BP. La actividad enzimática de esta enzima bifuncional está afectada por el glicerol 3-P, PEP, 3-P-glicerato y 2-P-glicerato que son metabolitos de la vía glucolítica. El descubrimiento de que estos compuestos de amplio intervalo mostraban una acción reguladora enzimática similar sugería que la especificidad de la proteína F6P2quinasa:F26Pasa para estos factores reguladores no estaba gravemente limitada.
Se hicieron estudios en profundidad de compuestos similares en estructura a PEP, uno de los factores reguladores para la enzima bifuncional, y se identificó la actividad inhibidora frente a F6P2quinasa ejercida por el ácido itacónico. También se mezcló ácido itacónico con agua potable, y se dio la mezcla a ratas por vía oral, confirmando la restricción de la ganancia de peso, una disminución significativa en la grasa corporal, disminuciones significativas de la glucosa sanguínea y triglicéridos plasmáticos, y supresión de las rápidas elevaciones en la glucosa sanguínea después de la ingestión de alimento. Después se confirmó que se suprimía una elevación en la glucosa sanguínea por ingestión de ácido itacónico incluso en ratas con hiperglucemia inducida por estreptozocina.
Dilucidar el mecanismo de regulación del metabolismo de la vía glucolítica puede conducir al descubrimiento de sustancias, diferentes al ácido itacónico, que sean activas en la inhibición de F6P2quinasa y que sean altamente seguras. Dichas sustancias pueden usarse para el propósito de la presente invención.
El ácido itacónico usado en la invención está producido por cultivo industrial de un moho koji (Aspergillus terreus, A. itaconicus) en un medio de caña de azúcar (Seikagaku Jiten (Dictionary of Biochemistry), 2ª edición, Tokyo Kagaky Dojin Plublishing Company). De acuerdo con (Seibutsugaku Jiten (Dictionary of Biology); 3ª edición, Iwanami Shoten Plublishing Company), el ácido itacónico se produce en gran cantidad por el cultivo de un moho, especialmente Aspergillus itaconicus que crece en la superficie del vinagre ume (albaricoque Japonés). Como fuentes de azúcar en el cultivo, se usa remolacha así como caña de azúcar. Pueden usarse otras fuentes de azúcar para producir ácido itacónico. La producción de microorganismos no se restringe a los dos tipos anteriores, y puede usarse cualquier microorganismo que produzca ácido itacónico para el propósito de la invención.
Además de la producción microbiana, el ácido itacónico puede producirse destilando ácido aconítico para formar anhídrido itacónico y anhídrido citracónico, y calentando el primer compuesto junto con agua ("Rikagaku Jiten" (Dictionary of Physics and Chemistry); 3ª Edición, Iwanami Shoten Publishing Company). Por lo tanto, el ácido itacónico también puede sintetizarse químicamente, y el ácido itacónico, se haya producido microbiológicamente o sintetizado químicamente, puede usarse en la invención.
El ácido itacónico puede usarse sin cambiar en forma ácida, o puede usarse como una sal. Los ejemplos de la sal son sal sódica y sal potásica, pero también pueden usarse otras sales. El ácido itacónico puede añadirse a alimentos, ya que está enumerado para uso como acidulante en "the Notifications of Laws and Ordinances Related to Lists of Existing Additives Associated with Revision of the Food Sanitation Law (Editado por Food Chemistry Dimension, Environmental Health Bureau, Ministry of Health and Welfare, Japón, publicado por Japan Food Additives Association, mayo 1996)".
Sin embargo, el ácido itacónico es fuertemente aciduloso, y por lo tanto es difícil de consumir en forma de una bebida o alimento en una cantidad suficiente para ejercer un efecto antiobesidad, antidiabético y/o antilipémico. Al intentar superar este problema, estudios revelaron que la neutralización del ácido itacónico por conversión en una sal de ácido itacónico elimina su sabor ácido y facilita su ingestión como alimento o bebida. Puede emplearse cualquier sal de ácido itacónico, con la condición de que puedan añadirse a los alimentos. Los ejemplos incluyen sales de metales alcalinos tales como sal sódica y sal potásica; sales de metales alcalinotérreos tales como sal cálcica y sal de magnesio; y sales de aminoácidos básicos.
El ácido itacónico o su sal, usado como regulador metabólico de la vía glucolítica de la invención, puede proporcionarse en diversas formas, incluyendo alimentos tales como alimentos funcionales, o fármacos. Las formas comestibles y bebibles en la invención incluyen cualquier forma de composiciones comestibles compuestas por las sales itacónicas descritas anteriormente como ingredientes activos, y vehículos aceptables como productos alimenticios comestibles o bebibles. Por ejemplo, el ácido itacónico o su sal puede formarse en cualquier tipo de forma comestible o bebible, incluyendo alimentos sólidos tales como pan, goma de masticar, galletas, chocolate, productos de pastelería, y cereales; alimentos tipo mermelada o gel tales como mermelada, helado, yogurt, y gelatina; y bebidas tales como zumo, café y cacao. Como alternativa, el ácido itacónico o su sal puede incorporarse en aliños, especias y otros aditivos alimenticios.
La ingesta diaria de ácido itacónico no está restringida, siempre que muestre el efecto deseado de la invención. La ingesta diaria es preferiblemente de 0,1 a 100 g, y más preferiblemente de 1 a 10 g.
La obesidad como se usa en este documento no se refiere simplemente a un estado en el que el peso corporal es excesivo, sino a un estado en el que la proporción de tejidos adiposos en los constituyentes del cuerpo ha aumentado de forma normal. En los últimos años, se han presentado informes sobre la acumulación de grasa subcutánea y grasa visceral que muestra que la obesidad de tipo grasa visceral que implica grasa acumulada entre órganos tiende a contribuir a enfermedades en el adulto tales como hipertensión, hiperlipidemia, y diabetes, en comparación con la obesidad de tipo grasa subcutánea que implica grasa acumulada en el tejido subcutáneo. Como el ácido itacónico también suprime la formación de grasa visceral, puede esperarse que tenga un efecto preventivo contra estas enfermedades, así como contra la obesidad.
La acarbosa (Bayer Yakuhin) y la voglibosa (AO-128, Takeda Chemical Industries), que son inhibidores de las enzimas de degradación de carbohidratos actualmente usados como fármacos, se ha confirmado en estudios animales y ensayos clínicos que tienen el efecto de suprimir los aumentos rápidos (picos) en glucosa sanguínea post-prandial. También se ha informado de la eficacia de estos fármacos contra la diabetes así como contra la obesidad (Res. Exp. Med. Vol. 175, página 87, 1979, H. Odaka y T. Matsuo, Journal of the Agricultural Chemical Society of Japan, Vol. 63, 217-219, 1989, M. Ikeda, H. Odaka y T. Matsuo, Basic Pharmacology & Therapeutics, Vol. 19, Nº 10, 4105-4117, 1991). Asimismo, el ácido itacónico suprime los aumentos rápidos (picos) en la glucosa sanguínea post-prandial, y se confirmó que su ingesta durante 3 semanas tenía una tendencia hacia la disminución de glucosa sanguínea y triglicéridos plasmáticos. Por tanto, el ácido itacónico se considera óptimo, particularmente para aliviar la diabetes mellitus no insulinodependiente acompañada por obesidad. También se confirmó que este compuesto era eficaz en un modelo de diabetes inducida por estreptozocina considerado un modelo de diabetes insulinodependiente. Por tanto, el compuesto se considera eficaz para mejorar no solamente la diabetes mellitus no insulinodependiente sino también la diabetes mellitus insulinodependiente.
La presente invención usa alimentos, bebidas o fármacos que contienen ácido itacónico o su sal como ingrediente activo, y puede proporcionar alimentos, bebidas y fármacos seguros, que están sustancialmente libres de reacciones adversas ejerciendo al mismo tiempo un efecto en la disminución de la grasa corporal.
La presente invención se describirá ahora con mayor detalle a modo de Ejemplos, que no son limitantes de la invención.
Ejemplo 1
Inhibición por ácido itacónico de la actividad F6P2quinasa que cataliza la reacción sintética para F26BP
Se incorporó el gen de la F6P2quinasa de tipo hepático de rata en Escherichia coli y se expresó. A partir de células E. coli, se purificó la F6P2quinasa de tipo hepático de rata (K. Kitamura et al., J. Biol. Chem., Vol. 264, 9799-9806, 1989). La F6P2quinasa tipo hepático de rata (1,25 \mug) se hizo reaccionar a 30ºC en una solución de reacción que contenía Tris-HCl (pH 7,5), EDTA 0,1 mM, MgCl_{2} 10 mM, ATP 2 mM, F6P 0,4 mM, y ácido itacónico de 0 a 1,5 mM. Después de intervalos de 2, 4 y 6 minutos, se transfirieron 10 \mul de la mezcla de de reacción en un tubo de ensayo que contenía 90 \mul de NaOH 50 mM, y se calentaron durante un minuto a 90ºC para terminar la reacción. La cantidad de la F26BP resultante se midió por un cambio en la absorbancia debido a la oxidación de NADH después de la adición posterior de enzimas de la vía glucolítica. Es decir, se añadieron 10 \mul de la mezcla de reacción después de terminar la reacción a 1 ml de una solución de reacción que contenía HEPES 50 mM (pH 7,3), EDTA 0,2 mM, MgCl_{2} 5 mM, F6P 1 mM, PPi 1 mM, 15 mU de PPi-F6P fosfotransferasa, NADH 0,15 mM, 1 U de aldolasa, 1 U de glicerol-3-fosfato deshidrogenasa, y 10 U de triosa-fosfato isomerasa. La cantidad de F26BP se midió por una disminución de la absorbancia a 340 nm (Van Schaftingen et al., Eur. J. Biochem., Vol. 129, 191-195, 1982). La actividad que convierte el sustrato F6P en 1 \mumol de F26BP en 1 minuto a 30ºC se define como 1 U. Los resultados se muestran en la Fig. 1. Se observó una actividad inhibidora de aproximadamente el 30% con ácido itacónico 0,5 mM.
Ejemplo 2
Evaluación del efecto preventivo de la obesidad en ratas
Se criaron individualmente ratas SD macho (de 8 semanas de edad) comenzando inmediatamente después de la llegada. Después de una semana de aclimatación, los animales se dividieron en un grupo de control y un grupo de ácido itacónico (8 animales por grupo), y se criaron durante 3 semanas, con alimento y agua potable de la concentración de ácido itacónico mostrada en la [Tabla 1] que se dio ad lib.
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TABLA 1 Concentración de ácido itacónico en agua potable (mg/ml)
1 
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Durante el periodo de cría de 3 semanas, se midió el peso corporal, la ingesta de alimento y la ingesta de agua diariamente o un día sí y otro no. En el día final, el animal se puso en ayunas de 17 horas, se extrajeron muestras de sangre, y se analizó el plasma para los niveles de glucosa sanguínea, la función hepática y los parámetros relacionados con lípidos. Además, se midió el pedo de los hígados, los riñones, la grasa alrededor de los riñones y la grasa alrededor de los intestinos. Los experimentos se realizaron en grupos de 8 ratas cada uno, y los resultados se indicaron como valores medios \pm desviaciones típicas. El ensayo para una diferencia significativa se realizó por el análisis de varianza de los datos, seguido por ensayo t de Student. El nivel de significancia se estableció a 0,05.
Como se muestra en la [Fig. 2], se observó una supresión significativa de la ganancia de peso en el grupo de ácido itacónico desde el Día 9 en adelante (p<0,05 frente al grupo de control). En el grupo de ácido itacónico, se observaron disminuciones en la ingesta de alimento en comparación con el grupo de control, como se muestra en la [Fig. 3]. La ingesta de agua mostró una tendencia similar, como se muestra en la [Fig. 4]. La dosis de ácido itacónico administrada se calculó a partir de la siguiente ecuación usando el peso corporal y la ingesta de agua por animal por día:
Dosis de ácido itacónico por peso corporal = Ingesta diaria de agua x concentración de ácido itacónico/ peso corporal
La dosis de ácido itacónico era una media de 871 \pm 207 mg/kg/día en todo el periodo del experimento, o una media de 943 \pm 123 mg/kg/día durante el periodo en el que se administraron 10 mg/ml.
El plasma recogido al completarse los experimentos se midió para diversos parámetros biológicos. Como se muestra en la Tabla 2, el nivel de glucosa en sangre, triglicéridos, y ácidos grasos disminuyeron significativamente, pero los otros parámetros no mostraron diferencias claras a partir del grupo de control. Los experimentos se realizaron en grupos de 8 ratas cada uno, y los resultados se indicaron como valores medios \pm desviaciones típicas. El ensayo para una diferencia significativa se realizó por el análisis de varianza de los datos, seguido por ensayo t de Student. En nivel de significancia se estableció a 0,05.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 2
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Como se muestra en la [Fig. 5], los pesos de los órganos por 100 g de peso corporal no fueron diferentes entre los grupos para los hígados y los riñones. Sin embargo, los pesos de grasa por 100 g de peso corporal estaban disminuidos significativamente en el grupo de ácido itacónico tanto para la grasa alrededor de los riñones como la grasa alrededor de los intestinos (p<0,05).
En base a los descubrimientos anteriores, se obtuvo un efecto supresor de la ganancia de peso corporal y un efecto de disminución del peso de la grasa en el grupo que recibió ácido itacónico del agua potable durante 3 semanas. Por tanto, se demostró que el ácido itacónico previene la obesidad. Como el ácido itacónico muestra un efecto inhibidor sobre la F6P2quinasa, puede haber disminuido la formación de F26PB suprimiendo de este modo la actividad de PFK. Además, se supone que el ácido itacónico ha suprimido la actividad metabólica de la vía glucolítica para frenar la síntesis de acetil-CoA, restringiendo de este modo la síntesis de lípidos. También existe la posibilidad que la glucosa, que no se metabolizó en la vía glucolítica a causa del mecanismo anterior, se utilizara para la síntesis de glucógeno. Por tanto, la disminución en el nivel de glucosa sanguínea post-prandial puede haberse frenado, con el resultado de que la ingesta de alimento puede haber disminuido. Estos dos mecanismos pueden haber funcionado de forma aditiva o sinérgica, conduciendo a una acción de freno de la ganancia de peso corporal y una acción de disminución del peso de la grasa.
Los resultados del análisis de los parámetros bioquímicos en el plasma mostraron una tendencia hacia disminuciones significativas en el nivel de glucosa y triglicéridos en sangre en el grupo de ácido itacónico. Por tanto, puede esperarse eficacia contra la diabetes e hiperlipidemia (especialmente, diabetes mellitus no insulinodependiente). En términos de otros parámetros, no hubo diferencia entre grupos. Por tanto, la seguridad del ácido itacónico demostró ser elevada.
Ejemplo 3
Evaluación del efecto supresor en la elevación de glucosa en sangre en ratas
Se usaron ratas SD macho (que pesaban de 300 a 400 g) operadas para una canulación de muestreo de sangre en la arteria femoral. Después de ayuno durante una noche, se administró por vía oral ácido itacónico (500 mg/kg). Treinta minutos después, se ingirió glucosa (4 g/kg) y se observaron los cambios en los niveles de glucosa en sangre. En el grupo de control, se administró por vía oral agua purificada, libre de ácido itacónico en el mismo volumen. Se realizaron experimentos en grupos de 4 ratas cada uno, y los resultados indicaron como valores medios \pm desviaciones típicas. El ensayo para una diferencia significativa se realizó para el análisis de varianza de los datos, seguido de ensayo t de Student. Las diferencias se consideraron significativas cuando los valores p eran menores de 0,05
(*p<0,05, **p<0,01).
Como se muestra en la Fig. 6, el nivel de glucosa en sangre se elevó rápidamente en el grupo de control 30 minutos después de la estimulación con glucosa, y después disminuyó, volviendo a valores cercanos a los anteriores a la estimulación en 120 minutos. En el grupo de ácido itacónico, se frenó un aumento rápido inicial en el nivel de glucosa en sangre, y después se observó que la glucosa en sangre disminuía lentamente. El efecto de freno del aumento de la glucosa en sangre durante el pico inicial puede haberse atribuido a la síntesis acelerada de glucógeno debido al efecto supresor del ácido itacónico sobre el metabolismo de la vía glucolítica. Durante la posterior disminución del nivel de glucosa en sangre, por otro lado, puede haber sucedido gluconeogénesis a partir del glucógeno, provocando una caída lenta en el nivel de glucosa en sangre.
La secreción excesiva de insulina desencadenada por una elevación rápida en el nivel de glucosa en sangre después de la estimulación con glucosa acelera la captación de glucosa en las células adiposas para promover la síntesis de lípidos. También impone una carga en el hígado y el páncreas. Después de muchos años, estos estados pueden desarrollarse en diabetes mellitus no insulinodependiente (W. Puls, U. Keup, H.P. Krause, L. Muller, D.D. Schmidt, G. Thomas, E. Tsuscheit, Front. Horm Res. Vol. 7, 235-247, 1980). El lento aumento y la lenta disminución en el nivel de glucosa en sangre indicado en el grupo de pretratamiento con ácido itacónico de los experimentos se considera que conducen a la prevención de la diabetes, obesidad e hiperlipidemia en personas sanas, así como pacientes con diabetes mellitus no insulinodependiente.
En los experimentos, el nivel de glucosa en sangre era significativamente elevado en el grupo de ácido itacónico incluso después de 180 minutos y 240 minutos, cuando ya había disminuido el nivel de glucosa en sangre en el grupo de control. Se sabe comúnmente que una caída en el nivel de glucosa en sangre crea una sensación de hambre. La pequeña ingesta de alimento en el grupo de ácido itacónico en los experimentos de ingestión de 3 semanas mostrados en el Ejemplo 2 puede reflejar una sensación de hambre disminuida.
Ejemplo 4
Evaluación del efecto supresor en la elevación del nivel de glucosa en sangre en ratas con diabetes inducida por estreptozocina
La estreptozocina es un antibiótico derivado de Streptomyces achromogenes, un hongo filamentoso. Su acción para inducir la diabetes mellitus insulinodependiente se presentó por primera vez en 1963 por Rakieten et al. (Rakieten N, Rakieten ML, Nadkarni MV, Cancer Chemother Rep 29:91-98, 1963). Desde entonces, se ha usado muy habitualmente como una sustancia para inducir la diabetes de forma experimental. El mecanismo principal de su acción diabetogénica se debe a la destrucción de las células \beta del páncreas, suprimiendo de este modo la secreción de insulina. En ratas Wistar macho (de 7 semanas de edad) se administró una solución de estreptozocina en ácido cítrico 0,05 M-NaCl 0,145 mM (pH 4,5) en la vena caudal (50 mg/kg). Los animales se criaron individualmente, comenzando inmediatamente después de la administración de estreptozocina. Después de un intervalo de 48 horas, los animales con niveles de glucosa en sangre de 300 mg/dl o más se dividieron en un grupo de control y un grupo de ácido itacónico (7 u 8 animales por grupo) y se inició el estudio. Se dio una alimentación de cría al grupo de control, y una alimentación de cría que contenía un 1,38% de ácido itacónico se dio al grupo de ácido itacónico, ad lib. junto con agua potable, y los animales se criaron durante 3 semanas.
Durante el periodo de cría de 3 semanas, se midió el nivel de glucosa en sangre, el peso corporal, la ingesta de alimento y la ingesta de agua dos veces o 3 veces a la semana. Las ratas son animales nocturnos, y la alimentación tiene lugar principalmente por la noche. Sin embargo, como su nivel de glucosa en sangre fluctúa enormemente dependiendo del tiempo que ha pasado después de comer, cada medida de glucosa en sangre se hizo entre las 9:30 y las 10:00 de la mañana. Se midió la hemoglobina a A1c sanguínea en el día después de la administración de estreptozocina y en el día 19 después de iniciar el estudio. La hemoglobina A1c es hemoglobina que tiene glucosa unida a la misma de forma no enzimática, y se expresa como un porcentaje (%) de la hemoglobina total. En seres humanos, la hemoglobina A1c es conocida por servir como indicador del valor medio de glucosa en sangre durante el periodo de 1 a 3 meses previamente hasta el muestreo de sangre. En ratas, la vida de un eritrocito es aproximadamente la mitad que en los seres humanos, y se ha informado de que la hemoglobina A1c refleja el valor medio de la glucosa en sangre de 2 a 3 semanas anteriores.
Los experimentos se realizaron en grupos de 7 u 8 ratas cada uno, y los resultados se indicaron como valores medios \pm desviaciones típicas. El nivel de glucosa en sangre se expresó como cambios en los animales individuales en comparación con el valor encontrado al inicio del estudio (agrupación). El ensayo para una diferencia significativa se realizó por el análisis de la varianza de los datos, seguido por ensayo t de Student. El nivel de significancia se estableció a 0,05.
Como se muestra en la Fig. 7, la supresión de la elevación en el nivel de glucosa en sangre se observó en el grupo de ácido itacónico desde el Día 1 en adelante, y existieron diferencias significativas entre los grupos (p<0,05 frente al grupo de control) en los Días 5 y 15. El peso corporal no fue diferente entre los grupos, como se muestra en la Fig. 8. En el grupo de ácido itacónico, se observaron disminuciones en la ingesta de alimento, desde aproximadamente el Día 5 en adelante, en comparación con el grupo de control, como se muestra en la Fig. 9. La ingesta de agua mostró una tendencia similar, comenzando en el mismo momento puntual, como se muestra en la Fig. 10. Se sabe que la ingesta de agua y la ingesta de alimento generalmente aumentan en animales experimentales según progresa la diabetes. En el presente estudio, el efecto supresor en la elevación del nivel de glucosa en sangre se observó después del inicio del estudio, y después sucedieron las acciones de freno de los aumentos en la ingesta de alimento y la ingesta de agua, en el grupo de ácido itacónico. Estos descubrimientos sugieren que la detención de los aumentos en la ingesta de alimento y la ingesta de agua por la administración de ácido itacónico puede ser el resultado de la supresión del progreso de la diabetes.
Además, como se muestra en la Fig. 11, la hemoglobina A1c sanguínea aumentó en ambos grupos en el Día 19, pero se observó un freno significativo en del aumento en la hemoglobina A1c sanguínea en el grupo de ácido itacónico en comparación con el grupo de control. La dosis de ácido itacónico administrada se calculó a partir de la siguiente ecuación usando el peso corporal y la ingesta de alimento por animal por día:
Dosis de ácido itacónico por peso corporal = Ingesta diaria de alimento x Concentración de ácido itacónico/peso corporal
Se descubrió que la dosis de ácido itacónico era una media de 1,412 \pm 526 mg/kg/día en todo el periodo del estudio.
Los resultados anteriores demostraron que el efecto de supresión de la elevación en la glucosa sanguínea causada por el tratamiento con estreptozocina se obtenía en el grupo que recibió ácido itacónico del alimento.
Aplicabilidad industrial
Puede conseguirse una disminución en la grasa corporal, y prevención de la obesidad tomando un fármaco o un alimento o bebida que contenga una cantidad eficaz de ácido itacónico producido por la presente invención. Además, las enfermedades asociadas con la obesidad tales como la diabetes, hipertensión, e hiperlipidemia, pueden prevenirse o mejorarse por el uso de dicho fármaco, alimento o bebida. Además, puede obtenerse un efecto de dieta cuando el fármaco, alimento o bebida se combina con un alimento o bebida habitual. El fármaco, alimento o bebida de la invención, incluso cuando se toma durante un largo periodo, sustancialmente no causa reacciones adversas y son seguros.

Claims (5)

1. Uso de un alimento, una bebida o una composición farmacéutica que contiene ácido itacónico o una sal del mismo, como inhibidor de la fructosa-6-fosfato-2-quinasa para la preparación de un medicamento para tratar la obesidad, diabetes y/o hiperlipidemia, en el que dicha composición farmacéutica comprende adicionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho inhibidor de la fructosa-6-fosfato-2-quinasa es una sal de ácido itacónico.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho medicamento ejerce un efecto antiobesidad.
4. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho medicamento ejerce un efecto antidiabético.
5. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho medicamento ejerce un efecto antilipémico.
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6410596B1 (en) * 2000-08-16 2002-06-25 Insmed Incorporated Compositions containing hypoglycemically active stillbenoids
EP3416634A4 (en) * 2016-02-15 2019-10-09 Artyomov, Maxim IMMUNOMODULATORY AGENTS AND METHOD FOR USE THEREOF
US12060310B2 (en) 2018-06-29 2024-08-13 Ergon Pharmaceuticals Llc Compositions and methods of using itaconic acid derivatives
CN114209684A (zh) * 2021-12-24 2022-03-22 北京谷海天目生物医学科技有限公司 衣康酸在制备预防和/或治疗超重或肥胖药物或预防超重或肥胖的保健品中的应用
CN115590844B (zh) * 2022-10-12 2024-03-15 郑州大学 中康酸在制备用于预防或治疗代谢综合征的药物中的应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4211765A (en) * 1971-10-12 1980-07-08 Monsanto Company Method for controlling obesity
DE2558551A1 (de) * 1975-12-24 1977-07-21 Laue Hermann Fa Dinatriumitaconat und verfahren zur geschmacksverbesserung von nahrungs- und genussmitteln sowie von futtermitteln
US4938964A (en) * 1987-12-09 1990-07-03 Showa Denko Kabushiki Kaisha External dermatological composition
EP0393607B1 (en) * 1989-04-19 1996-02-21 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Phenylcarboxylic acid derivatives having a hetero ring
JP3190717B2 (ja) * 1991-12-24 2001-07-23 キッセイ薬品工業株式会社 新規な置換イタコン酸誘導体
EP0934409A2 (en) 1996-10-25 1999-08-11 Peter Mose Larsen Diabetes-mediating proteins and therapeutic uses thereof
JPH10327805A (ja) 1997-06-02 1998-12-15 Yasuma Kk マグネシウム含有食品組成物
JP4100481B2 (ja) 1997-09-09 2008-06-11 タカラバイオ株式会社 飲食品

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