[go: up one dir, main page]

ES2282785T3 - Aminoacidos biciclicos como agentes farmaceuticos. - Google Patents

Aminoacidos biciclicos como agentes farmaceuticos. Download PDF

Info

Publication number
ES2282785T3
ES2282785T3 ES04027485T ES04027485T ES2282785T3 ES 2282785 T3 ES2282785 T3 ES 2282785T3 ES 04027485 T ES04027485 T ES 04027485T ES 04027485 T ES04027485 T ES 04027485T ES 2282785 T3 ES2282785 T3 ES 2282785T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
acid
aminomethyl
acetic acid
mmol
mixture
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES04027485T
Other languages
English (en)
Inventor
Justin Stephen c/o Pfizer Limited Bryans
David Clive c/o Pfizer Limited Blakemore
Simon c/o Pfizer Limited Osborne
Jean-Marie c/o Pfizer Limited Receveur
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Warner Lambert Co LLC
Original Assignee
Warner Lambert Co LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co LLC filed Critical Warner Lambert Co LLC
Application granted granted Critical
Publication of ES2282785T3 publication Critical patent/ES2282785T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/28—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/18—All rings being cycloaliphatic the ring system containing six carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/20—All rings being cycloaliphatic the ring system containing seven carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/22—All rings being cycloaliphatic the ring system containing eight carbon atoms, e.g. pentalene
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/24—All rings being cycloaliphatic the ring system containing nine carbon atoms, e.g. perhydroindane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/26—All rings being cycloaliphatic the ring system containing ten carbon atoms
    • C07C2602/28—Hydrogenated naphthalenes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula I-III: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en las que n es un número entero de 1 hasta 4.

Description

Aminoácidos bicíclicos como agentes farmacéuticos.
Antecedentes de la invención
Los compuestos de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
1
en los que R_{1} es hidrógeno o un radical alquilo inferior y n es 4, 5 ó 6 se conocen en la patente estadounidense número 4.024.175 y su patente estadounidense divisionaria número 4.087.544. Los usos descritos son: un efecto protector frente a calambres inducidos por tiosemicarbazida; una acción protectora frente a calambres por cardiazol; las enfermedades cerebrales, epilepsia, desmayos, hipocinesia, y traumatismos craneales; y mejora de las funciones cerebrales. Los compuestos son útiles en pacientes geriátricos.
Sumario de la invención
La presente invención es una serie de aminoácidos bicíclicos novedosos, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos son aquellos de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
2
en los que n es un número entero de desde 1 hasta 4, en los que hay estereocentros, cada centro puede ser independientemente R o S.
Los compuestos preferidos de la invención son aquellos de las fórmulas I-III anteriores en los que n es un número entero de desde 2 hasta 4.
Otros compuestos preferidos son aquellos de la fórmula I anterior. Son compuestos especialmente preferidos:
ácido (1\alpha,6\alpha,8\beta)(2-aminometil-octahidro-inden-2-il)-acético;
ácido (2-aminometil-octahidro-inden-2-il)-acético;
ácido (2-aminometil-octahidro-pentalen-2-il)-acético;
ácido (2-aminometil-octahidro-pentalen-2-il)-acético;
ácido (3-aminometil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético;
ácido (3-aminometil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético; y
ácido (2-aminometil-octahidro-inden-2-il)-acético.
\newpage
Otros compuestos preferidos son los que se seleccionan de
ácido (1\alpha,5\beta)(3-aminometil-biciclo[3.1.0]hex-3-il)-acético,
ácido (1\alpha,5\beta)(3-aminometil-biciclo[33.0]hept-3-il-acético,
ácido (1\alpha,5\beta)(2-aminometil-octahidro-pentalen-2-il-acético,
ácido (1\alpha,6\beta)(2-aminometil-octahidro-inden-2-il)-acético,
ácido (1\alpha,7\beta)(2-aminometil-decahidro-azulen-2-il)-acético,
ácido (1\alpha,5\beta)(3-aminometil-biciclo[3.1.0]hex-3-il)-acético,
ácido (1\alpha,5\beta)(3-aminometil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético,
ácido (1\alpha,5\beta)(2-aminometil-octahidro-pentalen-2-il)-acético,
ácido (1\alpha,6\beta)(2-aminometil-octahidro-inden-2-il)-acético,
ácido (1\alpha,7\beta)(2-aminometil-decahidro-azulen-2-il)-acético,
ácido (1\alpha,3\alpha,5\alpha)(3-aminometil-biciclo[3.1.0]hex-3-il)-acético,
ácido (1\alpha,3\alpha,5\alpha)(2-aminometil-octahidro-pentalen-2-il)-acético,
ácido (1\alpha,6\alpha,8\alpha)(2-aminometil-octahidro-inden-2-il)-acético,
ácido (1\alpha,7\alpha,9\alpha)(2-aminometil-decahidro-azulen-2-il)-acético,
ácido (1\alpha,3\beta,5\alphaa)(3-aminometil-biciclo[3.1.0]hex-3-il)-acético,
ácido (1\alpha,3\beta,5\alpha)(3-aminometil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético,
ácido (1\alpha,3\beta,5\alpha)(2-aminometil-octahidro-pentalen-2-il)-acético,
ácido (1\alpha,6\alpha,8\beta)(2-aminometil-octahidro-inden-2-il)-acético,
ácido (1\alpha,7\alpha,9\beta)(2-aminometil-decahidro-azulen-2-il)-acético,
ácido ((1R,3R,6R)-3-aminometil-biciclo[4.1.0]hept-3-il)-acético,
ácido ((1R,3S,6R)-3-aminometil-biciclo[4.1.0]hept-3-il)-acético,
ácido ((1S,3S,6S)-3-aminometil-biciclo[4.1.0]hept-3-il)-acético,
ácido ((1S,3R,6S)-3-aminometil-biciclo[4.1.0]hept-3-il)-acético,
ácido ((1R,3R,6S)-3-aminometil-biciclo[4.2.0]oct-3-il)-acético,
ácido ((1R,3S,65)-3-aminometil-biciclo[4.2.0]oct-3-il)-acético,
ácido ((1S,3S,6R)-3-aminometil-biciclo[4.2.0]oct-3-il)-acético,
ácido ((1S,3R,6R)-3-aminometil-biciclo[4.2.0]oct-3-il)-acético,
ácido ((3\alphaR,5R,7\alphaS)-5-aminometil-octahidro-inden-5-il)-acético,
ácido ((3\alphaR,5S,7\alphaS)-5-aminometil-octahidro-inden-5-il)-acético,
ácido ((3\alphaS,5S,7\alphaR)-5-aminometil-octahidro-inden-5-il)-acético,
ácido ((3\alphaS,5R,7\alphaR)-5-aminometil-octahidro-inden-5-il)-acético,
ácido ((2R,4\alphaS,8\alphaR)-2-aminometil-decahidro-naftalen-2-il)-acético,
ácido ((2S,4\alphaS,8\alphaR)-2-aminometil-decahidro-naftalen-2-il)-acético,
ácido ((2S,4\alphaR,8\alphaS)-2-aminometil-decahidro-naftalen-2-il)-acético,
ácido ((2R,4\alphaR,8\alphaS)-2-aminometil-decahidro-naftalen-2-il)-acético,
ácido ((2R,4\alphaS,9\alphaR)-aminometil-decahidro-benzociclohepten-2-il)-acético,
ácido ((2S,4\alphaS,9\alphaR)-2-aminometil-decahidro-benzociclohepten-2-il)-acético,
ácido ((2S,4\alphaR,9\alphaS)-2-aminometil-decahidro-benzociclohepten-2-il)-acético,
ácido ((2R,4\alphaR,9\alphaS)-2-aminometil-decahidro-benzociclohepten-2-il)-acético,
ácido ((1R,3R,6S)-3-aminometil-biciclo[4.1.0]hept-3-il)-acético,
ácido ((1R,3S,6S)-3-aminometil-biciclo[4.1.0]hept-3-il)-acético,
ácido ((1S,3S,6R)-3-aminometil-biciclo[4.1.0]hept-3-il)-acético,
ácido ((1S,3R,6R)-3-aminometil-biciclo[4.1.0]hept-3-il)-acético,
ácido ((1R,3R,6R)-3-aminometil-biciclo[4.2.0]oct-3-il)-acético,
ácido ((1R,3S,6R)-3-aminometil-biciclo[4.2.0]oct-3-il)-acético,
ácido ((1S,3S,6S)-3-aminometil-biciclo[4.2.0]oct-3-il-acético,
ácido ((1S,3R,6S)-3-aminometil-biciclo[4.2.0]oct-3-il)-acético,
ácido ((3\alphaR,5R,7\alphaR)-5-aminometil-octahidro-inden-5-il)-acético,
ácido ((3\alphaR,5S,7\alphaR)-5-aminometil-octahidro-inden-5-il)-acético,
ácido ((3\alphaS,5S,7\alphaS)-S-aminometil-octahidro-inden-5-il)-acético,
ácido ((3\alphaS,5R,7\alphaS)-5-aminometil-octahidro-inden-5-il)-acético,
ácido ((2R,4\alphaR,8\alphaR)-2-aminometil-decahidro-naftalen-2-il)-acético,
ácido ((2S,4\alphaS,8\alphaR)-2-aminometil-decahidro-naftalen-2-il)-acético,
ácido ((2S,4\alphaR,8\alphaS)-2-aminometil-decahidro-naftalen-2-il)-acético,
ácido ((2R,4\alphaS,8\alphaS)-2-aminometil-decahidro-naftalen-2-il)-acético,
ácido ((2R,4\alphaR,9\alphaa)-2-aminometil-decahidro-benzociclohepten-2-il)-acético,
ácido ((2S,4\alphaP,9\alphaR)-2-aminometil-decahidro-benzociclohepten-2-il)-acético,
ácido ((2S,4\alphaS,9\alphaS)-2-aminometil-decahidro-benzociclohepten-2-il)-acético, y
ácido ((2R,4\alphaS,9\alphaS)-2-aminometil-decahidro-benzociclohepten-2-il)-acético.
Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de una variedad de trastornos. Los trastornos incluyen: epilepsia, desmayos, hipocinesia, trastornos craneales, trastornos neurodegenerativos, depresión, ansiedad, pánico, dolor, trastornos neuropatológicos, y trastornos del sueño.
Descripción detallada
Los compuestos de la presente invención, y sus sales farmacéuticamente aceptables, son tal como se definieron anteriormente en las fórmulas I-III.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de las fórmulas I-III anteriores se incluyen en la presente invención.
El uso de los compuestos mencionados anteriormente para la producción de medicamentos útiles para tratar la epilepsia, desmayos, hipocinesia, trastornos craneales, trastornos neurodegenerativos, depresión, ansiedad, pánico, dolor, trastornos neuropatológicos, trastornos del sueño y síndrome premenstrual son parte de la invención.
Ya que los aminoácidos son anfóteros, las sales farmacológicamente compatibles en las que R es hidrógeno pueden ser sales de ácidos orgánicos o inorgánicos apropiados, por ejemplo, clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, oxálico, láctico, cítrico, málico, salicílico, malónico, maleico, succínico y ascórbico. Partiendo de sus carbonatos o hidróxidos correspondientes, se forman sales con metales alcalinos o metales alcalinotérreos, por ejemplo, sodio, potasio, magnesio o calcio. También pueden prepararse sales con iones de amonio cuaternario, por ejemplo, con el ion tetrametilamonio.
Algunos de los compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como en formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas, son equivalentes a las formas no solvatadas y se pretende que estén englobadas dentro del alcance de la presente invención.
Algunos de los compuestos de la presente invención tienen uno o más centros quirales y cada centro puede existir en la configuración R(D) o S(L). La presente invención incluye todas las formas enantioméricas y epiméricas así como las mezclas apropiadas de las mismas. Por ejemplo, el compuesto del ejemplo 2 es una mezcla de los cuatro estereoisómeros posibles. El compuesto del ejemplo 6 es uno de los isómeros. La configuración de los centros de carbono del anillo de ciclohexano puede ser R o S en estos compuestos en los que puede definirse una configuración.
Se usó el ensayo de unión de radioligandos usando [^{3}H]gabapentina y la subunidad \alpha_{2}\delta derivada de tejido cerebral porcino (Gee N.S., Brown J.P., Dissanayake V.U.K., Offord J., Thurlow R., Woodruff G.N., "The Novel Anti-convulsant Drug, Gabapentin, Binds to the \alpha_{2}\delta Subunit of a Calcium Channel", J. Biol. Chem., 1996; 271:5879-5776).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1
3
4 
\vskip1.000000\baselineskip
La tabla 1 anterior muestra la afinidad de unión de los compuestos de la invención a la subunidad \alpha_{2}\delta y la información técnica sobre son compuestos que no están dentro del alcance de la invención.
Los compuestos de la invención se comparan con Neurontin®, un fármaco comercializado eficaz en el tratamiento de trastornos tales como la epilepsia. El Neurontin® es ácido 1-(aminometil)-ciclohexano-acético de fórmula estructural:
\vskip1.000000\baselineskip
5
La gabapentina (Neurontin®) está en de 0,10 a 0,12 \muM en este ensayo. Por tanto, se espera que los compuestos de la presente invención muestren propiedades farmacológicas comparables a la gabapentina. Por ejemplo, como agentes para el tratamiento de convulsiones, ansiedad y dolor.
La presente invención también se refiere al uso terapéutico de los compuestos del mimético como agentes para trastornos neurodegenerativos
Tales trastornos neurodegenerativos son, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson y esclerosis lateral amiotrófica.
La presente invención también cubre el tratamiento de trastornos neurodegenerativos denominados lesión cerebral aguda. Estos incluyen pero no se limitan a: accidente cerebrovascular, traumatismo encefálico y asfixia.
Accidente cerebrovascular se refiere a una enfermedad vascular cerebral y también puede denominarse incidente cerebrovascular (ACV) e incluye el accidente cerebrovascular tromboembólico agudo. El accidente cerebrovascular incluye isquemia tanto focal como global. También se incluyen los ataques isquémicos cerebrales transitorios y otros problemas vasculares cerebrales acompañados por isquemia cerebral. Un paciente que va a someterse a endarterectomía carotídea específicamente o a otros procedimientos quirúrgicos cerebrovasculares o vasculares en general, o procedimientos vasculares de diagnóstico incluyendo angiografía cerebral.
Otros incidentes son traumatismo encefálico, traumatismo de la médula espinal, o lesión por anoxia general, hipoxia, hipoglucemia, hipotensión así como lesiones similares observadas durante procedimientos por embolia, hiperfusión e hipoxia.
La presente invención sería útil en un intervalo de incidentes, por ejemplo, durante cirugía de derivación cardiaca, en incidentes de hemorragia intracraneal, en asfixia perinatal, en paro cardiaco y estado epiléptico.
Dolor se refiere a dolor agudo así como crónico.
El dolor agudo normalmente dura poco y se asocia con hiperactividad del sistema nervioso simpático. Ejemplos son dolor postoperatorio y alodinia.
El dolor crónico se define normalmente como un dolor que persiste desde 3 hasta 6 meses e incluye dolores somatogénicos y dolores psicógenos. Otro dolor es nociceptivo.
Aún otro dolor está provocado por lesión o infección de los nervios sensitivos periféricos. Incluye, pero no se limita a dolor por traumatismo en nervios periféricos, infección por el virus del herpes, diabetes mellitus, causalgia, avulsión del plexo, neuroma, amputación de un miembro y vasculitis. El dolor neuropático también está producido por el daño nervioso debido a alcoholismo crónico, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, hipotiroidismo, uremia o hipovitaminosis. El dolor neuropático incluye pero no se limita a, dolor producido por lesión nerviosa tal como, por ejemplo, el dolor que padecen los diabéticos.
El dolor psicógeno es el que se produce sin un origen orgánico tal como lumbalgia, dolor facial atípico y cefalea crónica.
Otros tipos de dolor son: dolor inflamatorio, dolor osteoartrítico, neuralgia del trigémino, dolor debido al cáncer, neuropatía diabética, síndrome de las piernas inquietas, neuralgia herpética aguda y posherpética, causalgia, avulsión del plexo braquial, neuralgia occipital, gota, miembro fantasma, quemaduras y otras formas de neuralgia, síndrome de dolor neuropático e idiopático.
Un medico experto podrá determinar la situación apropiada en la que los sujetos son propensos a o tienen riesgo de, por ejemplo, accidente cerebrovascular así como de padecer un accidente cerebrovascular para la administración mediante los procedimientos de la presente invención.
También se espera que los compuestos de la invención sean útiles en el tratamiento de la depresión. La depresión puede ser el resultado de una enfermedad orgánica, secundaria a estrés asociado con una pérdida personal o de origen idiopático. Hay una fuerte tendencia a la aparición familiar de algunos tipos de depresión, lo que sugiere una causa mecanística para al menos algunas formas de depresión. El diagnóstico de la depresión se realiza principalmente mediante la cuantificación de las alteraciones en el estado de ánimo de los pacientes. Estas evaluaciones del estado de ánimo se realizan generalmente por un médico o se cuantifican por un neuropsicólogo usando escalas de clasificación validadas, tales como la escala de Hamilton para la clasificación de la depresión o la escala breve de clasificación psiquiátrica. Se han desarrollado otras numerosas escalas para cuantificar y medir el grado de las alteraciones del estado de ánimo en pacientes con depresión, tales como insomnio, dificultad de concentración, falta de energía, sensación de no valer nada y culpa. Los criterios para el diagnóstico de la depresión así como para todos los diagnósticos psiquiátricos están recogidas en el manual diagnóstico y estadístico de trastornos mentales (cuarta edición) denominado manual DSM-IV-R publicado por la Asociación Americana de Psiquiatría, 1994.
\newpage
El GABA es un neurotransmisor inhibidor del sistema nervioso central. Dentro del contexto general de inhibición, parece probable que los miméticos de GABA podrían disminuir o inhibir la función cerebral y, por tanto, podrían ralentizar la función y disminuir el estado de ánimo que conduce a la depresión.
Los compuestos de la presente invención pueden producir un efecto anticonvulsivante mediante el aumento de GABA recién creado en la unión sináptica. Si la gabapentina de hecho aumenta los niveles de GABA o la eficacia de GABA en la unión sináptica, entonces podría clasificarse como mimético de GABA y podría disminuir o inhibir la función cerebral y, por tanto, podría ralentizar la función y disminuir el estado de ánimo que conduce a la
depresión.
El hecho de que un agonista de GABA o un mimético de GABA pudieran funcionar justo de la manera contraria aumentando el estado de ánimo y, así, ser un antidepresivo, es un concepto nuevo, diferente de la opinión que prevalece de la actividad del GABA hasta ahora.
También se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en el tratamiento de la ansiedad y del pánico tal como se ha demostrado por medio de procedimientos farmacológicos convencionales.
Materiales y métodos Hiperalgesia inducida por carragenina
Se midieron los umbrales nociceptivos de presión en la prueba de presión en la pata de la rata usando un analgesímetro (método de Randall-Selitto: Randall L.O. y Selitto J.J., "A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue", Arch. Int. Pharmacodyn., 1957; 4:409-419). Se entrenaron ratas Sprague-Dawley macho (70 - 90 g) en este aparato antes del día de la prueba. Se aplicó gradualmente presión en la pata trasera de cada rata y se determinaron los umbrales nociceptivos como la presión (g) necesaria para provocar la retirada de la pata. Se usó un punto de corte de 250 g para evitar cualquier daño tisular a la pata. El día de la prueba se realizaron de dos a tres medidas de referencia antes de que se administrara a los animales 100 \mul de carragenina al 2% mediante inyección intraplantar en la pata trasera derecha. Se tomaron de nuevo los umbrales nociceptivos 3 horas después de la administración de la carragenina para establecer qué animales mostraban hiperalgesia. Se administró a los animales o bien gabapentina (3-300 mg, s.c.), morfina (3 mg/kg, s.c.) o solución salina a las 3,5 horas después de la administración de la carragenina y se examinaron los umbrales nociceptivos a las 4, 4,5 y 5 horas después de la administración de la carragenina.
Se sometió a prueba el clorhidrato de ácido (R)-2-aza-espiro[4.5]decano-4-carboxílico en el modelo de hiperalgesia inducida por carragenanos anterior. El compuesto se administró por vía oral a 30 mg/kg, y 1 hora después de la dosis proporcionó un porcentaje de máximo efecto posible (MEP) del 53%. A las 2 horas después de la dosis, proporcionó sólo un 4,6% del MEP.
Convulsiones tónicas inducidas por semicarbazida
Se inducen convulsiones tónicas en ratones mediante la administración subcutánea de semicarbazida (750 mg/kg). Se anota la latencia hasta la extensión tónica de las patas delanteras. Cualquier ratón que no tuvo convulsiones en el transcurso de 2 horas tras la semicarbazida se considera protegido y se le da una puntuación de latencia máxima de 120 minutos.
Animales
Se obtienen ratas Hooded Lister macho (200-250 g) de Interfauna (Huntingdon, RU) y se obtienen ratones TO macho (20-25 g) de Bantin y Kingman (Hull, RU). Ambas especies de roedores se alojan en grupos de seis. Se alojan por parejas diez titíes comunes (Callithrix jacchus) que pesan entre 280 y 360 g, criados en la Facultad de Medicina de la Universidad de Manchester (Manchester, RU). Todos los animales se alojan con un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas (se encienden las luces a las 07:00 horas) y con alimento y agua a voluntad.
Administración de fármacos
Se administran los fármacos o bien por vía intraperitoneal (i.p.) o bien por vía subcutánea (s.c.) 40 minutos antes de la prueba en un volumen de 1 ml/kg para las ratas y los titíes y de 10 ml/kg para los ratones.
Caja de luz/oscuridad para ratones
El aparato es una caja abierta por la parte de arriba de 45 cm de longitud, 27 cm de anchura y 27 cm de altura, dividida en un área pequeña (2/5) y un área grande (3/5) mediante una división que se extiende 20 cm por encima de las paredes (Costall B., et al., "Exploration of mice in a black and white box: validation as a model of anxiety", Pharmacol. Biochem. Behav., 1989; 32:777-785).
Hay una abertura de 7,5 x 7,5 cm en el centro de la división a nivel del suelo. El compartimento pequeño se pinta de negro y el compartimento grande de blanco. El compartimento blanco se ilumina mediante una bombilla de tungsteno de 60 W. El laboratorio se ilumina con luz roja. Se somete a prueba cada ratón colocándolo en el centro del área blanca y se le permite explorar el entorno novedoso durante 5 minutos. Se mide el tiempo que pasa en el lado iluminado (Kilfoil T., et al., "Effects of anxiolytic and anxiogenic drugs on exploratory activity in a simple model of anxiety in mice", Neuropharmacol., 1989; 28:901-905).
Laberinto X elevado para ratas
Se automatizó un laberinto X elevado convencional (Handley S.L., et al., "Effects of alpha-adrenoceptor agonists and antagonists in a maze-exploration model of ``fear''-motivated behavior", Naunyn-Schiedeberg's Arch. Pharmacol., 1984; 327:1-5), tal como se ha descrito previamente (Field, et al., "Automation of the rat elevated X-maze test of anxiety", Br. J. Pharmacol., 1991; 102 (Supl.):304P). Se colocaron los animales en el centro del laberinto X enfrentándose a uno de los brazos abiertos. Para determinar los efectos ansiolíticos, se miden las entradas y el tiempo que pasan en las secciones de la mitad posterior de los brazos abiertos durante el periodo de prueba de 5 minutos (Costall, et al., "Use of elevated plus maze to assess anxiolytic potential in the rat", Br. J. Pharmacol., 1989; 96(Supl.):312p).
Prueba de amenaza humana para titíes
Se registra el número total de posturas corporales mostradas por el animal hacia el estímulo de amenaza (un ser humano que está de pie a aproximadamente 0,5 m de la jaula del tití y mirando fijamente a los ojos del tití) durante el periodo de prueba de 2 minutos. Las posturas corporales puntuadas son miradas fijas con los ojos entrecerrados, posturas de la cola, marcaje olfativo de la jaula/perchas, piloerección, retiradas y arqueo del lomo. Se expone cada animal al estímulo de amenaza dos veces en el día de la prueba antes y tras el tratamiento farmacológico. Se analiza la diferencia entre las dos puntuaciones usando un análisis de la varianza de una vía seguido por la prueba de la t de Dunnett. Todos los tratamientos farmacológicos se realizan por vía s.c. al menos dos horas tras la primera amenaza (control). El tiempo de pretratamiento para cada compuesto es de 40 minutos.
Prueba de conflicto para ratas
Se entrena a las ratas para presionar palancas para obtener recompensas de comida en cámaras operantes. El programa está constituido por alternancias de periodos de 4 minutos sin castigo en intervalos variables de 30 segundos señalados por luces encendidas en la cámara y tres periodos de 3 minutos con castigo a una razón fija de 5 (mediante electrocución en las patas concomitante a la administración de alimentos) señalados por luces apagadas en la cámara. Se ajusta el grado de electrocución en las patas para cada rata para obtener una supresión del 80% al 90% de la respuesta en comparación con la respuesta sin castigo. Las ratas reciben vehículo de solución salina los días de entrenamiento.
Modelo de ratones DBA2 de eficacia anticonvulsivante
Todos los procedimientos se llevaron a cabo en cumplimiento de la Guía para el Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio del NIH según un protocolo aprobado por el Comité de Uso de Animales de Parke-Davis. Se obtuvieron ratones DBA/2 macho, de 3 a 4 semanas de edad de Jackson Laboratories, Bar Harbour, Maine. Inmediatamente antes de las pruebas anticonvulsivantes, se colocaron los ratones en una tela metálica, de 25,81 cm^{2}, suspendida de un vástago de acero. Se invirtió lentamente el cuadrado 180º y se observaron los ratones durante 30 segundos. Cualquier ratón que se cae de la tela metálica se puntuó como atáxico (Coughenour L.L., McLean J.R, Parker RB., "A new device for the rapid measurement of impaired motor function in mice", Pharm. Biochem. Behav., 1977; 6(3): 351-3). Se colocaron los ratones en una cámara de plástico acrílico cerrada (21 cm de altura, aproximadamente 30 cm de diámetro) con un altavoz de alta frecuencia (4 cm de diámetro) en el centro de la tapa superior. Se usó un generador de señales de audio (Protek modelo B-810) para producir un tono sinusoidal continuo que se barrió linealmente en frecuencias de entre 8 kHz y 16 kHz una vez cada 10 mseg. El nivel de presión de sonido promedio (SPL) durante la estimulación fue aproximadamente de 100 dB en el suelo de la cámara. Se colocaron los ratones en el interior de la cámara y se dejó que se aclimataran durante un minuto. Los ratones DBA/2 del grupo tratado con vehículo respondieron al estímulo sonoro (aplicado hasta que se produce la extensión tónica, o durante un máximo de 60 seg) con una secuencia de convulsiones característica constituida por carrera salvaje seguida por convulsiones clónicas, y después por extensión tónica y finalmente parada respiratoria y muerte en el 80% o más de los ratones. En los ratones tratados con vehículo, la secuencia completa de convulsiones hasta la parada respiratoria dura de 15 a 20 segundos. Se registró la incidencia de todas las fases de convulsiones en los ratones tratados con el fármaco y los ratones tratados con vehículo, y se usó la aparición de convulsiones tónicas para calcular los valores de DE_{50} anticonvulsivante mediante análisis Probit (Litchfield J.T., Wilcoxon F. "A simplified method for evaluating dose-effect experiments", J. Pharmacol., 1949; 96:99-113). Sólo se usaron los ratones una vez para las pruebas en cada punto de dosis. Se sometieron a prueba grupos de ratones DBA/2 (n = 5-10 por dosis) para determinar las respuestas de convulsión inducidas por sonido 2 horas (tiempo determinado previamente del efecto máximo) tras administrar el fármaco por vía oral. Todos los fármacos en el presente estudio se disolvieron en agua destilada y se administraron por sonda nasogástrica oral en un volumen de 10 ml/kg de peso corporal. Los compuestos que son insolubles se suspenderán en carboximetilcelulosa al 1%. Se expresan las dosis como peso de la fracción del fármaco
activo.
También se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en el tratamiento del dolor y de trastornos fóbicos (Am. J. Pain Manag., 1995; 5:7-9).
También se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en el tratamiento de los síntomas de la depresión maníaca, aguda o crónica, de brote único o recurrente. También se espera que sean útiles en el tratamiento y/o la prevención del trastorno bipolar (patente estadounidense número 5.510.381).
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse y administrarse en una amplia variedad de formas farmacéuticas orales y parenterales. Así, los compuestos de la presente invención pueden administrarse mediante inyección, es decir, por vía intravenosa, por vía intramuscular, por vía intracutánea, por vía subcutánea, por vía intraduodenal o por vía intraperitoneal. También, los compuestos de la presente invención pueden administrarse mediante inhalación, por ejemplo, por vía intranasal. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía transdérmica. Será obvio para aquellos expertos en la técnica que las formas farmacéuticas siguientes pueden comprender como principio activo, o bien un compuesto de fórmula I o bien una sal farmacéuticamente aceptable correspondiente de un compuesto de fórmula I.
Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de la presente invención, los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser o bien sólidos o bien líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, píldoras, sellos para medicamentos, supositorios y gránulos dispersables. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que pueden actuar también como diluyentes, agentes aromatizantes, aglutinantes, conservantes, agentes disgregantes de comprimidos o un material de encapsulación.
En los polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que está en una mezcla con el principio activo finamente dividido.
En los comprimidos, el principio activo se mezcla con el vehículo que tiene las propiedades de unión necesarias en proporciones adecuadas y compactado en la forma y tamaño deseados.
Los polvos y comprimidos contienen preferiblemente desde un cinco o diez hasta aproximadamente un setenta por ciento de principio activo. Vehículos adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, goma tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión y manteca de cacao. El término "preparación" pretende incluir la formulación del principio activo con el material de encapsulación como vehículo proporcionando una cápsula en la que el principio activo con o sin otros vehículos, está rodeado por un vehículo, que está así en asociación con él. De manera similar, están incluidos los sellos para medicamentos y las pastillas para chupar. Pueden usarse comprimidos, polvos, cápsulas, píldoras, sellos para medicamentos y pastillas para chupar como formas farmacéuticas sólidas adecuadas para la administración
oral.
Para preparar supositorios, se funde en primer lugar una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, y se dispersa el principio activo de forma homogénea en ella, tal como mediante agitación. Después se vierte la mezcla homogénea fundida en moldes de tamaño apropiado, se deja enfriar y de este modo, solidificar.
Las preparaciones en forma líquida incluyen disoluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, disoluciones en agua o agua y propilenglicol. Para la inyección parenteral, las preparaciones líquidas pueden formularse en disolución con disoluciones acuosas de polietilenglicol.
Pueden prepararse disoluciones acuosas adecuadas para uso oral mediante disolución del principio activo en agua y añadiendo colorantes, aromas, agentes estabilizantes y espesantes adecuados tal como se desee.
Pueden prepararse suspensiones acuosas adecuadas para uso oral mediante la dispersión del principio activo finamente dividido en agua con un material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, y otros agentes de suspensión bien conocidos.
También se incluyen las preparaciones en forma sólida que están concebidas para convertirse, poco antes de su uso, en preparaciones en forma líquida para la administración oral. Tales formas líquidas incluyen disoluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del principio activo, colorantes, aromas, estabilizantes, tampones, edulcorantes naturales y artificiales, dispersantes, espesantes y agentes solubilizantes.
La preparación farmacéutica está preferiblemente en una forma farmacéutica unitaria. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del principio activo. La forma farmacéutica unitaria puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades definidas de la preparación, tales como comprimidos envasados, cápsulas y polvos en viales o ampollas. También, la forma farmacéutica unitaria puede ser una cápsula, comprimido, sello para medicamentos o pastilla por sí mismo, o puede ser el número apropiado de éstos en la forma envasada.
La cantidad de principio activo en una preparación de dosis unitaria puede variarse o ajustarse desde 0,1 mg hasta 1 g según la aplicación particular y la potencia del principio activo. En la práctica médica, el fármaco puede administrarse tres veces al día como, por ejemplo, cápsulas de 100 ó 300 mg. La composición puede, si se desea, contener también otros agentes terapéuticos compatibles.
En el uso terapéutico, los compuestos utilizados en el procedimiento farmacéutico de esta invención se administran a una dosificación inicial de 0,01 mg a 100 mg/kg al día. Se prefiere un intervalo de dosis diaria de 0,01 mg a 100 mg/kg. Sin embargo, las dosificaciones pueden variarse dependiendo de las necesidades del paciente, la gravedad del estado que se esté tratando y el compuesto que se esté empleando. La determinación de la dosificación apropiada para una situación particular está dentro de los conocimientos de la técnica. Generalmente, el tratamiento se inicia con dosificaciones menores más pequeñas que son inferiores a la dosis óptima del compuesto. A partir de ahí, se aumenta la dosificación mediante pequeños incrementos hasta que se alcanza el efecto óptimo en esas circunstancias. Por conveniencia, puede dividirse y administrarse la dosificación diaria total en porciones durante el día, según se desee.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1 Clorhidrato de ácido (6)-(1\alpha,6\beta)(2-aminometil-octahidro-inden-2-il)-acético 
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa (i)
Se agitó hidruro de sodio (0,11 mg, 2,7 mmol) con THF (5 ml) a 0ºC en argón. Se añadió fosfonoacetato de trietilo (0,5 ml) gota a gota y se agitó la disolución durante 10 minutos. Se añadió la cetona (0,37 g, 7,7 mmol) en THF (5 ml) gota a gota con agitación y se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Tras 18 horas, la mezcla de reacción se separó entre agua (80 ml) y dietil éter (3 x 20 ml). Se eliminó el disolvente a vacío para dar un aceite amarillo, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (sílice, heptano/EtOAC 19:1) para dar 0,34 g (62%) del éster como un aceite incoloro:
^{1}H RMN (CDCl_{3}) (400 MHz): 1,05-1,29 (9H, m, protones del anillo + CH_{3}), 1,76-1,78 (2H, m, protones del anillo), 1,87-1,97 (2H, m, protones del anillo). 2,0-2,16 (2H, m, protones del anillo), 2,51-2,56 (1H, dd, J = 5,7, 27,5 Hz, protones del anillo), 3,12-3,18 (1H, dd, J = 5,4, 18,8 Hz, protones del anillo), 4,12-4,20 (2H, m, CH_{2}, 5,77 (1H, s, CH).
EM (ES^{+}) m/e 209 [M + H]^{+} 100%.
\newpage
Etapa (ii)
Se disolvió el éster (0,34 g, 1,63 mmol) en THF (5 ml), con agitación en argón. Se añadió nitrometano (0,25 ml) y se calentó la mezcla de reacción hasta 60ºC. Se añadió TBAF (2,3 ml) gota a gota a la disolución caliente durante 1 hora y se agitó durante 4 horas. Se repartió la mezcla de reacción entre HCl 2 N y dietil éter, y se lavó la fase de dietil éter con salmuera. Se eliminó el disolvente a vacío para dar un aceite amarillo, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (sílice, heptano/EtOAC, 19:1), para dar 0,264 g (60%) del producto como un aceite incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) (400 MHz): \delta 0,97-1,30 (11H, m, protones del anillo + CH_{3}), 1,73-1,95 (6H, m, 2 3 CH + 4 protones del anillo), 2,5 (1H, d, J = 16,6 Hz, CH_{2}CO_{2}Et), 2,7 (1H, d, J = 16,6 Hz, CH_{2}CO_{2}Et), 4,12-4,18 (2H, m CH_{2}), 4,49-4,51 (1H, d, J = 11,5 Hz, CH_{2 \ N}O_{2}), 4,73-4,75 (1H, d, J = 11,5 Hz, CH_{2} NO_{2}).
Etapa (iii)
Se disolvió el nitroéster (0,24 g, 0,9 mmol) en metanol con esponja de níquel. Se hidrogenó la reacción a 3,4\cdot10^{5} Pa (50 psi), 30ºC durante 15 horas. Se filtró la mezcla de reacción a través de celite, y se eliminó el disolvente a vacío para dar el producto 0,18 g (85%) como un sólido amarillo. Este producto fue una mezcla de lactama y aminoéster.
Etapa (iv)
Se llevó el aminoéster a HCl 6 N (5 ml) y dioxano (2,5 ml), y se calentó a reflujo durante 4 horas. Se lavó la disolución con diclorometano (3x5 ml), y se evaporó la fracción acuosa a vacío para dar 0,196 g (99%) de producto como un sólido incoloro.
^{1}H RMN (DMSO) (400 MHz): \delta 0,86-1,04 (2H, m), 1,08-1,17 (6H, m), 1,60-1,78 (6H, m), 2,35-2,39 (1H, d, J = 16 Hz, CH_{2}CO_{2}H), 2,46 (1H, m, CH_{2}CO_{2}H), 2,83-2,87 (1H, d, J = 13 Hz, CH_{2 \ N}H_{2}), 2,97-3,00 (1H, d, J = 13 Hz, CH_{2 \ N}H_{2}), 7,91 (2H, bs, NH_{2}).
EM (ES^{+}) m/e 212 [M + H]^{+} 100%.
HPLC, columna Prodigy C18, 5% metanol/acetonitrilo. Tiempo de retención = 3,00 minutos, y una pureza del 99%.
Ejemplo 2 Clorhidrato de ácido (6)-(1\alpha,5\beta)(2-aminometil-octahidro-pentalen-2-il)-acético
9 
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\newpage
Etapa (i)
Se agitó hidruro de sodio (0,6 g, 14,5 mmol) con THF (50 ml) a 0ºC en argón. Se añadió fosfonoacetato de trietilo (2,9 ml) gota a gota y se agitó la disolución durante 10 minutos. Se añadió la cetona (1,8 g, 14,5 mmol) en THF (10 ml) gota a gota con agitación y se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Tras 18 horas, se separó la mezcla de reacción entre agua (250 ml) y dietil éter (3 x 50 ml). Se eliminó el disolvente a vacío para dar un aceite amarillo, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (sílice, heptano/EtOAC 19:1) para dar 1,95 g (69%) del éster como un aceite incoloro:
^{1}H RMN (CDCl_{3}) (400 MHz): \delta 1,14-1,19 (2H, m, CH_{2}), 1,25-1,29 (3H, m, CH_{3}), 1,55-1,79 (4H, m, 2 3 CH_{2}), 2,03-2,10 (4H, m, 2 3 CH_{2}), 2,45-2,55 (1H, dd, CH), 3,05-3,15 (1H, dd, CH), 4,12-4,17 (2H, q, J = 7,3, 14,4 Hz, COCH_{2}), 5,76 (1H, m, CH).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa (ii)
Se disolvió el éster (1,9 g, 10 mmol) en THF (15 ml), con agitación en argón. Se añadió nitrometano (1,4 ml), y se calentó la mezcla de reacción hasta 60ºC. Se añadió TBAF (14 ml) gota a gota a la disolución caliente durante 1 hora, y se agitó durante 5 horas. Se separó la mezcla de reacción entre HCl 2 N y dietil éter, y después se lavó la fase etérea con salmuera. Se eliminó el dietil éter a vacío para dar un aceite naranja, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (sílice, heptano/EtOAC, 19:1), para dar 1,59 g (64%) del producto como un aceite incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) (400 MHz): \delta 1,14-1,31 (7H, m, CH_{3} + protones del anillo), 1,64-1,72 (5H, m, protones del anillo), 1,03-1,09 (1H, m, protones del anillo), 2,00-2,05 (2H, m, protones del anillo), 2,57-2,61 (1H, d, J = 16,4 Hz, CH_{2}CO_{2}Et), 2,71-2,75 (1H, d, J = 16,4 Hz, CH_{2}CO_{2}Et), 4,12-4,18 (2H, q, J = 7,1, 14,2 Hz, OCH_{2}CH_{3}), 4,56-4,59 (1H, d, J = 11,5 Hz, CH_{2 \ N}O_{2}), 4,77-4,80 (1H, d, J = 11,5 Hz, CH_{2} NO_{2}).
IR (puro) 2957, 2870, 1731, 1547, 1374, 1182, 1030 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa (iii)
Se disolvió el nitroéster (1,59 g, 5,9 mmol) en metanol (40 ml) con esponja de níquel. Se hidrogenó la reacción a 3,4\cdot10^{5} Pa (50 psi), 30ºC durante 5 horas. Se filtró la mezcla de reacción a través de celite, y se eliminó el disolvente a vacío para dar la lactama 1,08 g (97%) como un sólido blanquecino.
^{1}H RMN-(CDCl_{3}) (400 MHz): \delta 1,08-1,11 (2H, m, protones del anillo), 1,23-1,28 (2H, m, protones del anillo), 1,62-1,68 (4H, m),1,82-1,89 (2H, m), 2,00-2,06 (2H, m), 2,30-2,40 (2H, m, CH_{2}CO), 3,29-3,30 (2H, M, CH_{2 \ N}H), 5,45 (1H, bs, NH).
EM (ES^{+}) m/e 180 [M + H]^{+} 3%, 359 [2 M + H]^{+} 21%, 381 [2 M + Na]^{+} 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa (iv)
Se llevó la lactama a HCl 6 N (20 ml) y dioxano (8 ml), y se calentó a reflujo durante 4 horas. Se lavó la disolución con diclorometano (3x10 ml), y se evaporó la fracción acuosa a vacío para dar 0,65 g (84%) de producto como un sólido incoloro.
^{1}H RMN (DMSO) (400 MHz): \delta 1,0-1,18 (4H, m, protones del anillo), 1,52-1,72 (6H, m, protones del anillo), 1,95-2,02 (2H, m, protones del anillo), 2,33-2,67 (2H, m, CH_{2}CO_{2}H), 2,90-2,94 (1H, d, J= 12,9 Hz, CH_{2 \ N}H_{2}), 3,00-3,03 (1H, d, J = 12,7 Hz, CH_{2 \ N}H_{2}),7,94 (2H, bs, NH_{2}).
EM (ES^{+}) m/e 198 [M + H]^{+} 100%.
LCMS (ELSD) columna Prodigy ODS3 50 mm x 2 mm, 5%-50% MeCN/H_{2}O. Tiempo de retención = 2,30 minutos, masa encontrada = 198. 100% de pureza.
\newpage
Ejemplo 3 Clorhidrato de ácido (1\alpha,3\alpha,5\alpha)(2-aminometil-octahidro-pentalen-2-il)-acético 
\vskip1.000000\baselineskip
12 
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\vskip1.000000\baselineskip
14 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa (i)
Se añadió lentamente (más de \sim10 minutos) fosfonoacetato de trietilo (2,3 ml, 11,6 mmol) a una suspensión de NaH (0,45 g, 11,3 mmol) en THF (25 ml), a 0ºC en argón, seguido por 5 (1,29 g, 10,4 mmol en 2 x 3 ml THF). Se dejó calentarse a la reacción hasta temperatura ambiente y se dejó con agitación durante 4 horas, tras las cuales se diluyó con agua (100 ml), se extrajo con éter (2 x 200 ml), se lavó con salmuera saturada (50 ml), y se secó (MgSO_{4}). La cromatografía en columna (9:1 heptano/acetato de etilo) dio el producto como un aceite incoloro, 1,75 g, 86%. IR (película delgada) (cm^{-1}) \nu = 2964, 1713, 1655, 1371, 1208, 1125, 1040.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 5,72 (1H, m), 4,14 (2H, q, J = 7,2), 3,02-2,92 (1H, m), 2,72-2,54 (3H, m), 2,52-2,42 (1H, m), 2,28-2,20 (1H, m), 1,85-1,31 (6H, m), 1,27 (3H, t, J= 7,2).
m/z AP+ 195 (MI + 1) a 100%.
Etapa (ii)
Se añadió TBAF (24 ml, 24,0 mmol) a una disolución de 6 (2,75 g, 22,2 mmol) en THF (22 ml) seguido por nitrometano (4,4 ml, 8,14 mmol). Se calentó la reacción (baño de aceite a 60ºC) durante 4,75 horas, tras las cuales se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con HCl 2 M (30 ml), seguido por salmuera saturada (40 ml), se secó (MgSO_{4}), y se concentró a presión reducida. La cromatografía en columna (9:1 heptano/acetato de etilo) dio el producto como un aceite incoloro, 0,73 g, 20%. Mediante ^{1}H RMN se encontró que el producto era una mezcla 9:1 diastereoisómeros.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 4,67 (1H, s), 4,60 (1 H, s), 4,15 (2H, q, J = 7,2), 4,14 (2H, q, 7,2), 2,58 (2H, s), 2,49 (2H, s), 2,12-2,0 (2H + 2H, m), 1,63-1,49 (4H + 4H, m), 1,44-1,36 (2H + 2H, m) 1,28 (3H, t, J =7,2), 1,27 (3H, t, J =7) 1,16-1,04 (2H +2H, m).
\newpage
Etapa (iii)
Se sometió el compuesto 7 (0,88 g, 3,45 mmol) en metanol (100 ml) con catalizador de esponja de níquel a hidrogenación a 30ºC y una presión de 3,9\cdot10^{5} Pa (56 psi), esto se dejó durante 5 horas. Antes de usarlo, se lavó el catalizador de esponja de níquel varias veces, en primer lugar con agua y después con metanol. Tras completarse la hidrogenación, se filtró la mezcla de reacción a través de celite y se concentró la disolución resultante a vacío para dar un sólido amarillo, 0,62 g, 80%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 5,43 (1H, s a), 3,15 (2H, s), 2,56-2,44 (3H, m), 1,99 (2H, dd, J= 12,6, 8,2), 1,64-1,50 (2H, m), 1,44-1,34 (3H, m), 1,22-1,14 (2H, m).
m/z ES+ 226 (MI + 1) al 100%.
Etapa (iv)
Se calentó a reflujo el compuesto 8 (0,61 g, 2,7 mmol) en dioxano (10 ml) y HCl 6 M (30 ml) hasta reflujo (baño de aceite a 100ºC) durante 4 horas. Tras el enfriamiento, se diluyó la reacción con agua (40 ml) y se lavó la mezcla de reacción con diclorometano (3 x 40 ml) y se concentró a vacío para dar un producto cristalino blanco como una razón 6:1 de diastereoisómeros. Se recristalizó el producto dos veces en de acetato de etilo/metanol para dar una mezcla 10:1 de diastereoisómeros.
m/z ES+ 198 (MI + 1) al 100%.
^{1}H RMN (D2O): \delta 3,03 (2H, s), 2,50-2,36 (4H, m), 1,84 (2H, dd, J = 12, 8), 1,41 (4H, s), 1,26 (2H, s), 1,02 (2H, m).
Columna de HPLC = Prodigy ODS 3, temperatura ambiente = 0,87, Pureza = 100%.
Ejemplo 4 Clorhidrato de ácido (1\alpha,6\alpha,8\alpha)(2-Aminometil-octahidro-inden-2-il)-acético
15
Síntesis del compuesto 1
Se sometieron a reflujo indan-2-ona (1,0 g, 7,6 mmol), etilenglicol (0,43 ml, 7,6 mmol), y ácido paratoluensulfónico en benceno (40 ml) usando una trampa Dean-Stark durante 6 horas. Se dejó enfriar la mezcla y después se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con una disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio (60 ml). Se separó la fase orgánica, y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (2 x 50 ml). Se lavaron las fracciones orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía (SiO_{2}, heptano/acetato de etilo, 97:3) para dar el acetal 1 (1,14 g, 85%) como un aceite incoloro; R_{f} (heptano/acetato de etilo, 8:2) 0,36; \nu_{max}(película)/cm^{-1} 1483, 1331, 1291, 1105; \delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3}): 7,19-7,14 (4H, m, Ph), 4,02 (4H, s, 2 x CH_{2}CO_{2}), 3,18 (4H, s, 2 x CH_{2}O).
Síntesis del compuesto 2
Se agitó el acetal 1 (0,5 g, 2,84 mmol) en etanol (50 ml) sobre una cantidad catalítica de rodio al 5% en alúmina en una atmósfera de hidrógeno 4,8\cdot10^{5} Pa (70 Psi, 50ºC) durante 16 horas. Se filtró el catalizador y se evaporó el disolvente a presión reducida para dar el acetal 2 (0,51 g, 99%) como un aceite incoloro; \nu_{max}(película)cm^{-1} 2923, 1449, 1337, 1192,1115, 1089; \delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3}): 3,89-3,86 (4H, m, 2 3 CH_{2}O), 2,10-2,00 (2H, m), 1,88 (2H, dd, J = 13,9, 7,6), 1,81 (2H, dd, J = 13,7, 7,0), 1,56-1,26 (6H, m).
Síntesis del compuesto 3
Se agitó el acetal 2 (1,01 g, 5,54 mmol) en una mezcla de ácido clorhídrico 2 N (10 ml) y acetona (10 ml) durante 24 horas. Tras este tiempo, la TLC mostró un consumo completo del acetal inicial. Se añadió una disolución saturada de carbonato de sodio (20 ml), y se extrajo la mezcla con éter (3 x 25 ml). Se lavaron las fracciones de éter combinadas con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se sometió a cromatografía el residuo (SiO_{2}, pentano/éter, 95:5) para dar la cetona 3 (0,75 g, 97%) como un aceite incoloro; R_{f} (heptano/acetato de etilo, 8:2) 0,42; \nu_{max}(película)/cm^{-1} 1743 (C = O); \delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3}): 2,37-2,28 (2H, m), 2,20 (2H, dd, J = 18,5, 7,5), 2,12 (2H, dd, J = 18,7, 6,3), 1,65-1,24 (10H, m).
Síntesis del compuesto 4
Se añadió fosfonoacetato de trietilo (1,13 ml, 5,70 mmol) gota a gota a una suspensión con agitación de hidruro de sodio (0,22 g de una dispersión en aceite al 60%, 5,43 mmol) en THF (15 ml) a 0ºC en argón. Tras 20 minutos, se añadió la cetona 3 (0,75 g, 5,43 mmol) en THF (6 ml) gota a gota. Se dejó calentar la mezcla hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Se añadió agua (5 ml), y se extrajo la mezcla con éter (15 ml x 3). Se lavaron las fracciones orgánicas combinadas con salmuera y se secaron (MgSO_{4}). Se evaporó el disolvente a presión reducida. Se sometió a cromatografía el residuo (SiO_{2}, heptano/acetato de etilo, 95:5) para dar el éster 4 (0,81 g, 72%) como un aceite incoloro; R_{f} (heptano/acetato de etilo, 8:2) 0,66; \nu_{max}(película)/cm^{-1} 1715 (C = O), 1652 (C = C); \delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3}): 5,80 (1H, quid, J = 22, Chco_{2}et), 4,15 (2H, q, J= 7,1, CO_{2}CH_{2} Me), 2,79 (1H, dd, J= 19,5, 8,1), 2,69 (1H, DDT, J = 19,8, 7,3, 2,3), 2,47 (1H,dd, J = 17,3, 7,2), 2,34 (1H, DDT, J = 17,3, 5,6, 1,8), 2,14 (1H, m), 2,02 (1H, m), 1,60-1,22 (8H, m); m/z (ES^{+}) 209 (M + H, 57%), 455 (2 M + K, 67).
Síntesis de los compuestos 5 y 6
Se calentaron el éster 4 (0,45 g, 2,16 mmol), nitrometano (0,24 ml, 4,31 mmol), y fluoruro de tetrametilamonio (3,10 mmol de una disolución 1 M en THF, 3,10 mmol) hasta 65ºC en THF durante 4 horas. Se dejó enfriar la mezcla, se diluyó con acetato de etilo (20 ml), y se acidificó con ácido clorhídrico diluido (15 ml). La fase orgánica se separó y se extrajo adicionalmente la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 15 ml). Se lavaron las fracciones orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se sometió a cromatografía el residuo (SiO_{2}, heptano/acetato de etilo, 98:2) para dar una razón 9:1 de los nitroésteres 5 y 6 (0,35 g, 60%) como un aceite amarillo; R_{f} (heptano/ acetato de etilo, 9:1) 0,28; \nu_{max}(película)/cm^{-1} 1732 (C = O), 1547 (NO_{2}), 1375 (NO_{2}); isómero principal 5: \delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3}): 4,61 (2H, s, CH_{2} NO_{2}), 4,15 (2H, q, J = 7,2, OCH_{2} Me), 2,70 (2H, s, CH_{2}CO_{2}Et), 2,06 (2H, m), 1,81 (2H, dd, J= 13,9, 7,1), 1,56 (2H, dd, J= 13,1,6,8), 1,51-1,22 (8H, m) 1,28 (3H, t, J= 7,2).
Síntesis de los compuestos 7 y 8
Se agitó la mezcla de 5 y 6 (0,81 g, 3,01 mmol) en metanol (30 ml) sobre una cantidad catalítica de catalizador de esponja de níquel en una atmósfera de hidrógeno 3,4\cdot10^{5} Pa (50 Psi), 30ºC) durante 12 horas. Se filtró la mezcla y se evaporó el disolvente a presión reducida para dar una mezcla 9:1 de los aminoésteres 7 y 8 (0,42 g, 72%) como un sólido blanco; \nu_{max}(película)/cm^{-1} 3214 (NH), 1706 (C = O); isómero principal 7: \delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3}): 5,57 (1H, s a, NH), 3,20 (2H, s, CH_{2}NH), 2,36 (2H, s, CH_{2}CO), 2,04-1,94 (2H, m), 1,77 (2H, dd, J= 13,2, 7,0), 1,62 (2H, dd, J= 13,4, 6,7), 1,60-1,20 (8H, m); m/z (ES^{+}) 387 (2 M + H, 97%).
Síntesis de los compuestos 9 y 10 y resolución del compuesto 9
Clorhidrato de ácido (1\alpha,6\alpha,8\alpha)(2-Aminometil-octahidro-inden-2-il)-acético Se disolvió la mezcla de 7 y 8 (0,42 g, 2,17 mmol) en 1,4-dioxano (8 ml) y ácido clorhídrico (20 ml de una disolución 6 N), y se sometió a reflujo y la mezcla durante 6 horas. Tras el enfriamiento, se diluyó la mezcla con agua (20 ml) y se lavó con diclorometano (2 x 15 ml). Se evaporó la fase acuosa a presión reducida para dar una mezcla 9:1 de los ácidos 9 y 10 (0,43 g, 79%) como un sólido blanco. La recristalización usando acetato de etilo/metanol dio exclusivamente el ácido 9 (0,27 g); \delta_{H} (400 MHz; d_{6}-DMSO): 12,3 (1H, s a, CO_{2}H), 7,94 (2H, s a, NH_{2}), 2,90 (2H, s, CH_{2}NH_{2}), 2,52 (2H, s, CH_{2}CO_{2}H), 1,97 (2H, s a), 1,65 (2H, dd, J= 13,5, 6,7), 1,54-1,20 (10H, m); m/z (ES+) 212 (M + H, 100%); (Encontrado: C, 56,4; H, 8,74; N, 5,43 C_{12}H_{21}NO_{2}\cdot1HCl\cdot0,5H_{2}O necesita C, 56,1; H, 9,03; N, 5,45%); LCMS (columna Prodigy C 18 50 mm x 4,6 mmid, 5%-50% acetonitrilo/agua); Tiempo de retención = 1,53 minutos, 98% pureza.
Ejemplo 5 Clorhidrato de ácido (1\alpha,6\alpha,8\beta)(2-aminometil-octahidro-inden-2-il)-acético
16
Síntesis del compuesto 1
Se añadió n-butillitio (5,1 ml de una disolución 2,5 M en hexanos, 12,75 mmol) gota a gota a una mezcla con agitación de nitrometano (0,34 ml, 6,3 mmol) en THF (20 ml) y HMPA (2 ml) a -78ºC en argón. Se dejó calentar la mezcla hasta -60ºC y se agitó durante 1 hora. Se enfrió la mezcla a -78ºC y se añadió 3 (0,79 g, 5,73 mmol). Se dejó calentar la mezcla hasta -60ºC y se agitó durante 2 horas adicionales. Se extinguió la mezcla mediante adición de una disolución saturada de cloruro de amonio (5 ml). Tras el calentamiento hasta temperatura ambiente, se añadieron ácido clorhídrico diluido (10 ml) y éter (30 ml). Se separó la fase orgánica, y luego se extrajo la fase acuosa con éter (2 x 25 ml). Se lavaron las fracciones orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se sometió a cromatografía el residuo (SiO_{2}, heptano/acetato de etilo, 95:5) para dar el nitroalcohol 1 (0,50 g, 43%) como un sólido blanco; R_{f} (heptano/acetato de etilo, 9:1) 0,14; \nu_{max} (CH_{2}Cl_{2})/cm^{-1} 3424 (OH), 1548 (NO_{2}), 1379 (NO_{2}); \delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3}): 4,45 (2H, s, CH_{2}NO_{2}), 3,26 (1H, s, OH), 2,04-1,95 (2H, m), 1,85-1,80 (4H, m), 1,64-1,24 (8H, m).
Síntesis del compuesto 2
Se calentó una mezcla de 1 (0,50 g, 2,49 mmol) y ácido sulfúrico concentrado (1 gota) hasta 50ºC en anhídrido acético (1 ml) durante 5 minutos. Se dejó enfriar la mezcla y después se separó entre éter (100 ml) y agua (50 ml). Se lavó la fase etérea con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se evaporó el disolvente a presión reducida para dar el nitroacetato 2 (0,49 g, 82%) como un aceite incoloro; R_{f} (heptano/acetato de etilo, 9:1) 0,44; \nu_{max}(película)/cm^{-1} 1739 (C = O), 1551 (NO_{2}), 1375 (NO_{2}); \delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3}): 4,88 (2H, s, CH_{2}NO_{2}), 2,38-2,00 (8H, m), 2,07 (3H, s, MeCO), 1,62-1,32 (6H, m).
Síntesis del compuesto 3
Se añadió metóxido de potasio (0,15 g, 2,04 mmol) en metanol (3 ml) gota a gota a una disolución con agitación de 2 (0,49 g, 2,04 mmol) en metanol (5 ml) a 0ºC. Tras 10 minutos, la mezcla se separó entre éter (100 ml) y agua (50 ml). Se lavó la fase etérea con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se sometió a cromatografía el residuo (SiO_{2}, pentano/éter, 98:2) para dar el nitroalqueno 3 (0,21 g, 57%) como un aceite amarillo claro; R_{f} (heptano/acetato de etilo, 8:2) 0,54; \nu_{max}(película)/cm^{-1} 1643 (C = C), 1509 (NO_{2}), 1342 (NO_{2}); \delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3}): 7,12 (1H, quin, J = 2,0, CHNO_{2}), 3,01 (1H, ddt, J= 20,5, 8,0, 2,1), 2,90 (1H, ddt, J = 20,5, 7,3, 2,1), 2,54 (1H, ddt, J = 17,8, 7,1, 2,0), 2,43 (1H, ddt, J 17,7, 5,6, 1,9), 2,21 (1H, m), 2,12 (1H, m), 1,60-124 (8H, m).
Síntesis del compuesto 4
Se añadió acetato de etilo (0,12 ml, 1,22 mmol) en THF (2 ml) gota a gota a una disolución con agitación de bis(trimetilsilil)amida de litio (1,22 ml de una disolución 1 M en THF, 1,22 mmol) a -78ºC en argón. Tras 20 minutos, se añadió 3 (0,21 g, 1,16 mmol) en THF (1 ml), y se agitó la mezcla durante 2 horas. Se extinguió la mezcla mediante adición de una disolución de cloruro de amonio saturada (3 ml) y se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla con éter (20 ml) y se añadió ácido clorhídrico diluido (15 ml). Se separó la fase orgánica, y se extrajo adicionalmente la fase acuosa con éter (2 x 10 ml). Se lavaron las fracciones orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se sometió a cromatografía el residuo (SiO_{2}, heptano/ acetato de etilo, 99:1) para dar el nitroéster 4 (0,13 g, 41%) como un líquido incoloro; R_{f} (heptano/acetato de etilo, 9:1) 0,32; \nu_{max} (película)/cm^{-1} 1731 (C = O), 1547 (NO_{2}), 1375 (NO_{2}); \delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3}): 4,73 (2H, s, CH_{2} NO_{2}), 4,14 (2H, q, J = 7,1, CO_{2}CH_{2} Me), 2,58 (2H, s, CH_{2}CO_{2}Et), 2,07 (2H, m), 1,71-1,66 (4H, m), 1,60-1,24 (8H, m), 1,26 (3H, t, J =7,2, CO_{2}CH_{2} Me); m/z (ES^{+}) 270 (M + H, 100%).
Síntesis del compuesto 5
Se agito 4 (0,122 g, 0,45 mmol) en metanol (40 ml) sobre una cantidad catalítica de catalizador de esponja de níquel en una atmósfera de hidrógeno (4,1\cdot10^{5} Pa (60 Psi), 30ºC) durante 6 horas. Se filtró la mezcla y se evaporó el disolvente a presión reducida para dar el aminoéster 5 (0,084 g, 96%) como un sólido blanco; \nu_{max}(película)/cm^{-1} 3228 (NH), 1665 (C = O); \delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3}): 5,49 (1H, s a, NH), 3,34 (2H, s, CH_{2} NH), 2,25 (2H, s, CH_{2}CO), 2,10-1,98 (2H, m), 1,77 (2H, dd,J = 13,2, 7,1), 1,65 (2H, dd, J = 13,2, 6,8), 1,62-1,20 (8H, m).
Síntesis del compuesto 6
Se disolvió el ácido (2-aminometil-octahidro-inden-2-il)-acético 5 (0,083 g, 0,43 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) y ácido clorhídrico (8 ml de una disolución 6 N), y se sometió la mezcla a reflujo durante 5 horas. Tras el enfriamiento, se diluyó la mezcla con agua (20 ml) y se lavó con diclorometano (2 x 15 ml). Se evaporó la fase acuosa a presión reducida para dar el ácido 6 (0,097 g, 91%) como un sólido blanco. Éste se recristalizó usando acetato de etilo/metanol para dar 10 puro (0,057 g); \delta_{H} (400 MHz; d6-DMSO): 7,90 (2H, s a, NH_{2}), 3,02 (2H, s, CH_{2} NH_{2}), 2,43 (2H, s, CH_{2}CO_{2}H), 2,00 (2H, s a), 1,53-1,24 (12H, m); m/z(ES^{+}) 212 (M + H, 100%); LCMS (columna Prodigy C18 50 mm x 4,6 mmid, 5%-50% acetonitrilo/agua) Tiempo de retención =1,12 minutos, 100% pureza.
Ejemplo 6 Información técnica Clorhidrato de ácido (1\alpha,3\alpha,5\alpha)(3-aminometil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético 
\vskip1.000000\baselineskip
17
Síntesis del compuesto 1
Se añadió hidruro de litio y aluminio (69,4 ml de una disolución 1 M en éter, 69,4 mmol) gota a gota a una disolución con agitación de ácido cis-ciclobutano-1,2-dicarboxílico (5 g, 34,7 mmol) en THF (60 ml) a 0ºC en argón. Se dejó calentar la mezcla hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Se enfrió la mezcla hasta 0ºC y se extinguió mediante adición cuidadosa de agua (2,7 ml), disolución de hidróxido de sodio (2,7 ml de una disolución al 15% p/v), y agua (8,1 ml). Se agitó la mezcla durante 15 minutos, y se eliminó el precipitado mediante filtración. Se evaporó el disolvente a presión reducida para dar el alcohol 1 como un aceite incoloro (4,0 g, 98%); \delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3}): 3,85 (2H, m), 3,6 (2H, m), 3,2 (2H, s), 2,7 (2H, m), 2 (2H, m); 1,55 (2H, m); \delta_{C} (400 MHz; CDCl_{3}): 63,15, 37,83, 20,40.
Síntesis del compuesto 2
Se añadió cloruro de mesilo (6,2 ml, 79,1 mmol) gota a gota a una disolución con agitación de 1 (4,0 g, 34,4 mmol) en diclorometano (150 ml) a -40ºC en argón. Se añadió después trietilamina (12,0 ml, 86,0 mmol) gota a gota, y se dejó calentar lentamente la mezcla hasta temperatura ambiente. Tras la agitación durante 16 horas, se extinguió la mezcla mediante adición de ácido clorhídrico diluido (50 ml). Se separó la fase orgánica, y luego se extrajo la fase acuosa con diclorometano (2 x 50 ml). Se lavaron las fracciones orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se sometió a cromatografía el residuo (SiO_{2}, heptano/acetato de etilo, 6: 4) para dar el mesilato 2 (6,1 g, 73%) como un sólido blanco; R_{f} (heptano/acetato de etilo, 1:1) 0,18. \delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3}): 4,3 (4H, m), 3,05 (6H, s), 2,9 (2H, m), 2,2 (2H, m), 1,8 (2H, m); \delta_{C} (400 MHz; CDCl_{3}): 69,51, 37,45, 35,28, 21,09.
Síntesis del compuesto 3
Se añadió bromuro de litio anhidro (10,6 g, 121,8 mmol) a una mezcla con agitación de 2 (5,95 g, 24,4 mmol) en acetona (50 ml) en argón y se sometió a reflujo la mezcla durante 2 horas. Tras el enfriamiento, se evaporó la acetona a presión reducida y el residuo se llevó a éter (50 ml), se lavó con agua (50 ml), salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se sometió a cromatografía el residuo (SiO_{2}, heptano/acetato de etilo, 95:5) para dar el dibromuro 3 (5,36 g, 86%) como un líquido naranja; R_{f} (heptano-acetato de etilo, 8:2), 0,82. \delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3}): 3,6 (2H, m), 3,45 (2H, m), 2,85 (2H, m), 2,1 (2H, m), 1,7 (2H, m; \delta_{C} (400 MHz; CDCl_{3}): 39,70, 33,79, 23,95.
Síntesis del compuesto 4
Se añadió, en una atmósfera de argón, una disolución de metil-metiltiometil sulfóxido (1,36 ml, 13,04 mmol, previamente seco sobre tamices moleculares durante 3 horas) en tetrahidrofurano (3 ml) a una suspensión de hidruro de potasio (1,58 g, 39,5 mmol) (lavada previamente 3 veces con pentano) enfriada (0ºC) durante 1 hora. Tras agitar durante 30 minutos adicionales, se añadió una disolución de 3 (3,17 g, 13,1 mmol) en THF (2 ml), a 0ºC, durante 1 hora. Después, se dejó calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se agitó toda la noche. Se extinguió la mezcla por adición de cloruro de amonio acuoso (6 ml, 25%). Tras 10 minutos, se filtró el sólido y se concentró el filtrado. El residuo se llevó a éter (20 ml) y se añadió ácido sulfúrico 9 N (0,05 ml). Tras agitar durante 30 horas, se añadió hidrogenocarbonato de sodio saturado. Se separó la fase etérea y se concentró hasta 5 ml. Se añadió una disolución de hidrogenosulfito de sodio saturada (1,5 g) y se agitó la mezcla durante 30 minutos. Se separaron las fases. Se agitó la fase etérea durante 30 minutos adicionales con una disolución de hidrógenosulfito de sodio saturada (0,5 g). Se separaron las fases y se trataron las fases acuosas recogidas con hidróxido de sodio acuoso (5 ml, 20%) y se extrajeron con éter. La fase etérea se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida para dar 4 como un líquido amarillo (0,16 g, 11%). \delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3}): 3,0 (2H, m), 2,15-2,45 (6H, m), 1,65 (2H, m).
Síntesis del compuesto 5
Se añadió fosfonoacetato de trietilo (0,32 ml, 1,61 mmol) gota a gota a una suspensión con agitación de hidruro de sodio (0,059 g de una dispersión en aceite al 60%, 1,47 mmol) en THF (2 ml) a 0ºC en argón. Tras 20 minutos, se añadió la cetona 4 (0,16 g, 1,45 mmol) en THF (1 ml) gota a gota. Se dejó calentar la mezcla hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Se añadió agua (5 ml) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavaron las fracciones orgánicas combinadas con salmuera y se secaron (MgSO_{4}). Se evaporó el disolvente a presión reducida. Se sometió a cromatografía el residuo (SiO_{2}, heptano/acetato de etilo, 95:5) para dar el éster 5 (0,166 g, 0,92 mmol, 64%) como un aceite incoloro; \delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3}): 5,9 (1H, s), 4,2 (2H, q), 3,15 (1H, d), 2,9 (1H, m), 2,8 (1H, m); 2,65 (2H, m), 2,3 (1H, d), 2,15 (2H, m), 1,5 (2H, m), 1,3 (3H, t); \delta_{C} (400 MHz; CDCl_{3}): 169,51, 166,98, 113,37, 59,62, 43,23, 38,79, 38,45, 36,20, 25,62, 24,95, 14,44.
Síntesis del compuesto 6
Se calentaron el éster 5 (0,152 g, 0,84 mmol), nitrometano (0,092 ml, 1,7 mmol), y fluoruro de tetrametilamonio (1,03 ml de una disolución 1 M en THF, 1,03 mmol) hasta 65ºC en THF (1 ml) durante 4 horas. Se dejó enfriar la mezcla, se diluyó con éter (30 ml), y se acidificó con ácido clorhídrico 2 N (5 ml). Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se sometió a cromatografía el residuo (SiO_{2}, heptano/éter, 95:5) para dar el nitroéster 6 (0,085 g, 0,35 mmol, 41%) como un líquido incoloro; \delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3}): 4,4 (2H, s), 4,15 (2H, q), 2,75 (2H, bs), 2,7 (2H, s), 2,3 (2H, m); 2,1 (2H, m), 1,65 (4H, m), 1,15 (3H, t); \delta_{C} (400 MHz; CDCl_{3}): 171,48, 79,68, 60,52, 50,10, 44,15, 41,06, 37,36, 25,76, 14,28.
Síntesis de los compuestos 7A y 7B
Se agitó el nitroéster 6 (0,076 g, 0,31 mmol) en metanol (10 ml) sobre una cantidad catalítica de catalizador de esponja de níquel en una atmósfera de hidrógeno 3,4\cdot10^{5} Pa ((50 Psi), 30ºC) durante 12 horas. Se filtró la mezcla, y se evaporó el disolvente a presión reducida para dar una mezcla de la lactama 7A y del aminoéster 7B (0,05 g) como un sólido blanco. Se usó éste sin purificación ni caracterización adicional.
Síntesis del compuesto 8
Se disolvieron 7A y 7B (0,05 g) en ácido clorhídrico (2 ml de una disolución 6 N), y se sometió a reflujo la mezcla durante 4 horas. Tras el enfriamiento, se evaporó el disolvente a presión reducida para dar el ácido como un sólido blanco. Éste se recristalizó usando acetato de etilo/metanol para dar 8 puro (0,045 g, 0,2 mmol, 64%); \delta_{H} (400 MHz; D_{2}O): 3 (2H, s), 2,85 (4H, m + s), 2,35 (2H, m), 2,1 (2H, m), 1,75 (4H, m). \delta_{C} (400 MHz; D_{2}O): 167,5, 46,64, 43,89, 42,03, 40,89, 36,08, 23,91. m/z (ES^{+}) 184 (M + H, 100%).
Ejemplo 7 Clorhidrato de ácido (\pm)-(1\alpha,5\beta)(3-aminometil-biciclo[3.2.0]hepti-3-il)-acético
18
Síntesis del compuesto 1
Se añadió hidruro de litio y aluminio (134,8 ml de una disolución 1 M en éter, 134,8 mmol) gota a gota a una disolución con agitación de ácido cis-ciclobutano-1,2-dicarboxílico (9,71 g, 67,39 mmol) en THF (120 ml) hasta 0ºC en argón. Se dejó calentar la mezcla hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Se enfrió la mezcla a 0ºC y se extinguió mediante la adición cuidadosa de agua (5,2 ml), disolución de hidróxido de sodio (5,2 ml de una disolución al 15% w/v), y agua (15,7 ml). Se agitó la mezcla durante 15 minutos, y se eliminó el precipitado mediante filtración. Se evaporó el disolvente a presión reducida para dar el alcohol 1 como un aceite amarillo claro (6,73 g, 57,64 mmol, 85%); \delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3}): 3,85 (2H, m), 3,6 (2H, m), 2,9 (2H, s), 2,7 (2H, m), 2 (2H, m); 1,55
(2H, m).
Síntesis del compuesto 2
Se añadió cloruro de mesilo (29,3 ml, 373,8 mmol) gota a gota a una disolución con agitación de 1 (8,85 g, 75,8 mmol) en diclorometano (500 ml) a -40ºC en argón. Después, se añadió trietilamina (63,4 ml, 454,4 mmol) gota a gota, y se dejó calentar lentamente la mezcla hasta temperatura ambiente. Tras agitar durante 16 horas, se extinguió la mezcla mediante adición de ácido clorhídrico diluido (100 ml). Se separó la fase orgánica, y luego se extrajo la fase acuosa con diclorometano (2 x 100 ml). Se lavaron las fracciones orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se sometió a cromatografía el residuo (SiO_{2}, heptano/acetato de etilo, 6:4) para dar el mesilato 2 (15,89 g, 58,3 mmol, 77%) como un sólido blanco; \delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3}): 3,0 (6H, m), 2,6 (2H, m), 2,05 (2H, m), 1,8 (2H, m).
Síntesis del compuesto 3
Se añadió bromuro de litio anhidro (25 g, 287,3 mmol) a una mezcla con agitación de 2 (15,84 g, 57,4 mmol) en acetona (150 ml) en argón, y se sometió a reflujo la mezcla durante 2 horas. Tras el enfriamiento, se evaporó la acetona a presión reducida, y se llevó el residuo a éter (100 ml), se lavó con agua (100 ml), salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se evaporó el disolvente a presión reducida para dar el dibromuro 3 (13,5 g, 55,8 mmol, 97%) como un líquido naranja; \delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3}): 3,5 (4H, m), 2,45 (2H, m), 2,05 (2H, m), 1,6 (2H, m)
Síntesis del compuesto 4
Se añadió, en atmósfera de argón, una disolución de metil metiltiometil sulfóxido (0,93 ml, 8,92 mmol, previamente seco sobre tamices moleculares 3 horas) (2 ml) en THF a una suspensión enfriada (0ºC) de hidruro de potasio (1,08 g, 27 mmol) (lavada previamente 3 veces con pentano) en THF (15 ml) durante un periodo de 1 hora. Tras agitar durante otros 30 minutos, se añadió una disolución de 3 (2,16 g, 8,93 mmol) en THF (1 ml), a 0ºC, durante un periodo de 1 hora. Se dejó calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente se agitó toda la noche. Se extinguió la mezcla mediante adición de cloruro de amonio acuoso (6 ml, 25%). Tras 10 minutos, se filtró el sólido y se concentró el filtrado. Se llevó el residuo a éter (20 ml), y se añadió ácido sulfúrico 9 N (0,03 ml). Tras agitar durante 30 horas, se añadió hidrogenocarbonato de sodio saturado. Se separó la fase etérea y se concentró hasta 5 ml. Se añadió una disolución de hidrógenosulfito de sodio saturada (1,5 g) y se agitó la mezcla durante 30 minutos. Se separaron las fases. Se agitó la fase etérea durante 30 minutos adicionales con una disolución de hidrógenosulfito de sodio saturada (0,5 g). Se separaron las fases y se trataron las fases acuosas recogidas con hidróxido de sodio acuoso (5 ml, 20%) y se extrajeron con éter. Se secó la fase etérea (MgSO_{4}) y se evaporó el disolvente a presión reducida para dar 4 como un líquido amarillo (0,141 g, 15%); \delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3}): 2,25 (4H, m), 2,0 (4H, m), 1,7 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis del compuesto 5
Se añadió fosfonoacetato de trietilo (0,28 ml, 1,41 mmol) gota a gota a una suspensión con agitación de hidruro de sodio (0,052 g de una dispersión en aceite al 60%, 1,29 mmol) en THF (2 ml) a 0ºC en argón. Tras 20 minutos, se añadió la cetona 4 (0,141 g, 1,28 mmol) en THF (1 ml) gota a gota. Se dejó calentar la mezcla hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Se añadió agua (5 ml), y se extrajo la mezcla. Se lavaron las fracciones orgánicas combinadas con salmuera y se secaron (MgSO_{4}). Se evaporó el disolvente a presión reducida. Se sometió a cromatografía el residuo (SiO_{2}, heptano/acetato de etilo, 95:5) para dar el éster 5 (0,092 g, 0,51 mmol, 40%) como un aceite incoloro; \delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3}): 5,85 (1H, s), 4,1 (2H, q), 3,1 (1H, d.d), 2,45 (1H, d.d), 2,2 (2H, m), 1,75 (2H, m), 1,4 (2H, m), 1,25 (3H, t); \delta_{C} (400 MHz; CDCl_{3}): 170,53, 166,57, 115,13, 59,62, 47,06, 45,69, 39,89, 37,24, 28,52, 28,17, 14,44.
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis del compuesto 6
Se calentaron el éster 5 (0,09 g, 0,5 mmol), nitrometano (0,055 ml, 1,02 mmol), y fluoruro de tetrametilamonio (0,61 ml de una disolución 1 M en THF, 0,61 mmol) hasta 65ºC en THF (1 ml) durante 4 horas. Se dejó enfriar la mezcla, se diluyó con éter (30 ml), y se acidificó con ácido clorhídrico 2 N (5 ml). Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se sometió a cromatografía el residuo (SiO_{2}, heptano/éter, 95:5) para dar el nitroéster 6 (0,063 g, 0,26 mmol, 52%) como un líquido incoloro. \delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3}): 4,65 (2H, [AB]q), 4,15 (2H, q), 2,65 (2H, [AB]q), 1,2-1,95 (3H, t y m, 13H); \delta_{C} (400 MHz; CDCl_{3}): 171,28, 82,42, 60,56, 49,97, 45,80, 45,32, 42,88, 40,19, 40,09, 27,64, 14,26.
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis de los compuestos 7A y 7B
Se agitó el nitroéster 6 (0,063 g, 0,26 mmol) en metanol (10 ml) sobre una cantidad catalítica de catalizador de esponja de níquel en atmósfera de hidrógeno (3,4.10^{5} Pa ((50 Psi), 30ºC) durante 12 horas. Se filtró la mezcla, y se evaporó el disolvente a presión reducida para dar una mezcla de la lactama 7A y del aminoéster 7B (0,051 g) como un sólido blanco. Este se usó sin purificación ni caracterización adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis del compuesto 8
Se disolvieron 7A y 7B (0,051 g) en ácido clorhídrico (2 ml de una disolución 6 N) y se sometió a reflujo la mezcla durante 4 horas. Tras el enfriamiento, se evaporó el disolvente a presión reducida para dar el ácido como un sólido blanco. Éste se recristalizó usando acetato de etilo/metanol para dar 8 puro (0,046 g, 0,21 mmol, 81%); \delta_{H} (400 MHz; D_{2}O): 3,3 (2H, [AB] q), 2,7 (2H, [AB]q), 2 (2H, m), 1,35-1,85 (8H, m); \delta_{C} (400 MHz; D_{2}O): 174,8, 47,50, 46,59, 44,28, 43,61, 41,64, 38,37, 38,09, 25,88. m/z (ES^{+}) 184 (M + H, 100%).
\newpage
Ejemplo 8 Clorhidrato de ácido (1\alpha,3\beta,5\alpha)(3-aminometil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético
19 
\vskip1.000000\baselineskip
20
Síntesis del compuesto (2)
Se agitaron juntos el dibromuro 1 (5,7 g, 22,3 mmol), cianoacetato de etilo (4,8 ml, 44,5 mmol) y carbonato de potasio (6,15 g, 44,5 mmol) en DMF (100 ml) durante 48 horas. Se añadió ácido clorhídrico diluido (100 ml), y se extrajo la mezcla con éter (3 x 100 ml). Se lavaron las fracciones orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se sometió a cromatografía el residuo (SiO_{2}, heptano-acetato de etilo, 98:2) para dar el cianoéster 2 (4,3 g, 100%) como una mezcla 68:32 de diastereoisómeros; R_{f} (heptano-acetato de etilo, 9:1) 0,28; \nu_{max}(película)/cm^{-1} 2241 (CN), 1741 (C=O); Diastereoisómero principal: \delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3}) 4,30 (2H, q, J7,1, CO_{2}CH_{2} Me), 2,98 (2H, m), 2,56-2,22 (6H, m), 1,70 (2H, m),1,35 (3H, t, J 7,1, Me); Diastereoisómero menor: \delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3}) 4,26 (2H, q, J 7,1, CO_{2}CH_{2} Me), 3,05 (2H, m), 2,56-2,22 (6H, m), 1,99 (2H, m), 1,33 (3H, t, J 7,1, Me).
Síntesis del compuesto (3)
Se calentaron el cianoéster 2 (0,76 g, 3,91 mmol), agua (0,14 ml, 7,82 mmol) y cloruro de litio (0,66 g, 15,6 mmol) hasta 150ºC en DMSO (40 ml) durante 22 horas. Se dejó enfriar la mezcla, se diluyó con agua (150 ml) y se extrajo con éter (3 x 50 ml). Las fracciones etéreas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se sometió a cromatografía el residuo (SiO_{2}, heptano-acetato de etilo, 95:5) para dar el cianuro 3 (0,21 g, 44%) como una mezcla 60:40 de diastereoisómeros; R_{f} (heptano-acetato de etilo, 9:1) 0,44; \nu_{max}(película)/cm^{-1} 2238 (CN); Diastereoisómero principal: \delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3}) 2,97 (1H, m), 2,87 (2H, m), 2,32-2,18 (2H, m), 2,10-1,96 (3H, m), 1,92-1,78 (2H, m), 1,48-1,38 (1H, m); Diastereoisómero menor: \delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3}) 3,13 (1H, m), 2,87 (2H, m), 2,32-2,18 (2H, m), 2,10-1,96 (3H, m), 1,92-1,78 (2H, m), 1,48-1,38 (1H, m).
Síntesis del compuesto (4)
Se añadió el cianuro 3 (0,86 g, 7,1 mmol) en THF (30 ml) gota a gota durante 1 hora a una mezcla con agitación de hexametildisilazida de litio (7,8 ml de una disolución 1 M en THF, 7,8 mmol) en THF (40 ml) a -78ºC en argón. Se dejó calentar la mezcla hasta -40ºC y se agitó durante 2 horas. Se enfrió la mezcla hasta -78ºC y se añadió bromuro de dimetilalilo (1,3 ml, 10,6 mmol). Se agitó la mezcla durante otras 2 horas a -78ºC y después se dejó calentar hasta temperatura ambiente toda la noche. Se añadió una disolución saturada de cloruro de amonio (20 ml), y se diluyó la mezcla con éter (50 ml) y ácido clorhídrico diluido (30 ml). Luego se extrajo la fase acuosa con éter (2 x 50 ml), y se lavaron las fracciones orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se sometió a cromatografía el residuo (SiO_{2}, heptano-acetato de etilo, 98:2) para dar el cianoalqueno 4 (0,96 g, 72%) como un aceite incoloro; R_{f} (heptano-acetato de etilo, 95:5) 0,38; \nu_{max}(película)/cm^{-1} 2230 (CN), 1673 (C=C); \delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3}) 5,27 (1H, tt, J 7,6, 1,3, CHCMe_{2}), 2,89 (2H, m), 2,30-2,22 (4H, m), 2,10 (2H, d, J 14,2), 1,94 (2H, m), 1,84-1,62 (2H, m), 1,65 (3H, s, Me), 1,55 (3H, s, Me); m/z (AP^{+}) 190 (M+H, 100%).
Síntesis del compuesto (5)
Se agitaron juntos el cianoalqueno 4 (0,96 g, 5,1 mmol) e hidróxido de sodio (10,2 ml de una disolución 2,5 M en metanol, 25,5 mmol) en diclorometano (80 ml) a -78ºC. Se pasó ozono a través de la mezcla que inmediatamente se puso naranja. Tras 2 horas, la mezcla cambió a un color verde, y se purgó la disolución con oxígeno durante 5 minutos y después con nitrógeno. Se diluyó la mezcla con agitación con éter (100 ml) y agua (100 ml) y se dejó calentar hasta temperatura ambiente toda la noche. Luego se extrajo la fase acuosa con éter (2 x 50 ml), y se lavaron las fracciones orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se sometió a cromatografía el residuo (SiO_{2}, heptano-acetato de etilo, 95:5) para dar el cianoéster 5 (0,70 g, 71%) como un aceite amarillo; R_{f} (heptano-acetato de etilo, 8:2) 0,36;
\nu_{max}(película)/cm^{-1} 2233 (CN), 1740 (C=O); \delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3}) 3,75 (3H, s, OMe), 2,94 (2H, m), 2,63 (2H, s, CH_{2}CO_{2} Me),2,35-2,21 (4H, m), 2,00 (2H, m), 1,86 (2H, m); m/z (AP^{+}) 194 (M+H, 95%).
Síntesis del compuesto (6)
Se agitó el cianoéster 5 (0,81 g, 4,2 mmol) en metanol (100 ml) sobre una cantidad catalítica de catalizador de esponja de níquel en atmósfera de hidrógeno (4,1\cdot10^{5} Pa (60 Psi), 30ºC) durante 6 horas. Se filtró la mezcla, y se evaporó el disolvente a presión reducida para dar la lactama 6 (0,64 g, 92%) como un sólido blanco; \nu_{max}(película)/cm^{-1} 1692 (C=O); \delta_{H} (400 MHz; CDCl_{3} 5,52 (1H, s a, NH), 3,54 (2H, s; CH_{2}NH), 2,80 (2H, m), 2,26 (2H, m), 2,16 (2H, s, CH CO), 1,93 (2H, ddd, J 13,4, 8,1, 2,4), 1,74 (2H, dd, J 13,0, 3,2), 1,64 (2H, m).
Síntesis del clorhidrato de ácido (1\alpha,3\beta,5\alpha)(3-aminometil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético
Se disolvió la lactama 6 (0,64 g, 3,87 mmol) en 1,4-dioxano (4 ml) y ácido clorhídrico (16 ml de una disolución 6 N), y se sometió a reflujo la mezcla durante 6 horas. Tras el enfriamiento, se diluyó la mezcla con agua (20 ml) y se lavó con diclorometano (2 x 15 ml). Se evaporó la fase acuosa a presión reducida para dar el ácido 7 (0,67 g, 79%) como un sólido blanco. La recristalización usando acetato de etilo/metanol dio el ácido 7 exclusivamente (0,26 g); \delta_{H} (400 MHz; d_{6}-DMSO) 7,98 (2H, s a, NH_{2}), 3,13 (2H, s, CH NH , 2,70 (2H, s), 2,17-2,14 (4H, m), 1,85 (2H, dd, J 13,3, 8,0), 1,63 (2H, m), 1,55 (2H, dd, J 12,9, 5,1); m/z (ES^{+}) 184 (M+H, 100%); LCMS (columna Prodigy C 18, 50 mm 3 4,6 mmid, 5-50% acetonitrilo/agua) Tiempo de retención = 2,40 minutos, 98% pureza.
Los siguientes compuestos se preparan mediante uno de los procedimientos anteriores:
ácido (1\alpha,5\beta)(3-aminometil-biciclo[3.1.0]hex-3-il)-acético,
ácido (1\alpha,5\beta)(3-aminometil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético,
ácido (1\alpha,5\beta)(2-aminometil-octahidro-pentalen-2-il)-acético,
ácido (1\alpha,6\beta)(2-aminometil-octahidro-inden-2-il)-acético,
ácido (1\alpha,7\beta)(2-aminometil-decahidro-azulen-2-il)-acético,
ácido (1\alpha,5\beta)(3-aminometil-biciclo[3.1.0]hex-3-il)-acético,
ácido (1\alpha,5\beta)(3-aminometil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético,
ácido (1\alpha,5\beta)(2-aminometil-octahidro-pentalen-2-il)-acético,
ácido (1\alpha,6\beta)(2-aminometil-octahidro-inden-2-il)-acético,
ácido (1\alpha,7\beta)(2-aminometil-decahidro-azulen-2-il)-acético,
ácido (1\alpha,3\alpha,5\alpha)(3-aminometil-biciclo[3.1.0]hex-3-il)-acético,
ácido (1\alpha,3\alpha,5\alpha)(3-aminometil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético, -información técnica
ácido (1\alpha,3\alpha,5\alpha)(2-aminometil-octahidro-pentalen-2-il)-acético,
ácido (1\alpha,6\alpha,8\alpha)(2-aminometil-octahidro-inden-2-il)-acético,
ácido (1\alpha,7\alpha,9\alpha)(2-aminometil-decahidro-azulen-2-il)-acético,
ácido (1\alpha,3\beta,5\alpha)(3-aminometil-biciclo[3.1.0]hex-3-il)-acético,
ácido (1\alpha,3\beta,5\alpha)(3-aminometil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético,
ácido (1\alpha,3\beta,5\alpha)(2-aminometil-octahidro-pentalen-2-il)-acético,
ácido (1\alpha,6\alpha,8\beta)(2-aminometil-octahidro-inden-2-il)-acético,
ácido (1\alpha,7\alpha,9\beta)(2-aminometil-decahidro-azulen-2-il)-acético,
ácido ((1R,3R,6R)-3-aminometil-biciclo[4.1.0]hept-3-il)-acético,
ácido ((1R,3S,6R)-3-aminometil-biciclo[4.1.0]hept-3-il)-acético,
ácido ((1S,3S,6S)-3-aminometil-biciclo[4.1.0]hept-3-il)-acético,
ácido ((1S,3R,6S)-3-aminometil-biciclo[4.1.0]hept-3-il)-acético,
ácido ((1R,3R,6S)-3-aminometil-biciclo[4.2.0]oct-3-il)-acético,
ácido ((1R,3S,6S)-3-aminometil-biciclo[4.2.0]oct-3-il)-acético,
ácido ((1S,3S,6R)-3-aminometil-biciclo[4.2.0]oct-3-il)-acético,
ácido ((1S,3R,6R)-3-aminometil-biciclo[4.2.0]oct-3-il)-acético,
ácido ((3\alphaR,5R,7\alphaS)-5-aminometil-octahidro-inden-5-il)-acético,
ácido ((3\alphaR,5S,7\alphaS)-5-aminometil-octahidro-inden-5-il)-acético,
ácido ((3\alphaS,5S,7\alphaR)-5-aminometil-octahidro-inden-5-il)-acético,
ácido ((3\alphaS,5R,7\alphaR)-5-aminometil-octahidro-inden-5-il)-acético,
ácido ((2R,4\alphaS,8\alphaR)-2-aminometil-decahidro-naftalen-2-il)-acético,
ácido ((25,4\alphaS,8\alphaR)-2-aminometil-decahidro-naftalen-2-il)-acético,
ácido ((2S,4\alphaR,8\alphaS)-2-aminometil-decahidro-naftalen-2-il)-acético,
ácido ((2R,4\alphaR,8\alphaS)-2-aminometil-decahidro-naftalen-2-il)-acético,
ácido ((2R,4\alphaS,9\alphaR)-2-aminometil-decahidro-benzociclophepten-2-il)-acético,
ácido ((25,4\alphaS,9\alphaR)-2-aminometil-decahidro-benzociclophepten-2-il)-acético,
ácido ((2S,4\alphaR,9\alphaS)-2-aminometil-decahidro-benzociclophepten-2-il)-acético,
ácido ((2R,4\alphaR,9\alphaS)-2-aminometil-decahidro-benzociclophepten-2-il)-acético,
ácido ((1 1R,3R,6S)-3-aminometil-biciclo[4.1.0]hept-3-il)-acético,
ácido ((1F,3S,6S)-3-aminometil-biciclo[4.1.0]hept-3-il)-acético,
ácido ((1S,3S,6R)-3-aminometil-biciclo[4.1.0]hept-3-il)-acético,
ácido ((1S,3R,6R)-3-aminometil-biciclo[4.1.0]hept-3-il)-acético,
ácido ((1R,3R,6R)-3-aminometil-biciclo[4.2.0]oct-3-il)-acético,
ácido ((1R,3S,6R)-3-aminometil-biciclo[4.2.0]oct-3-il)-acético,
ácido ((1S,3S,6S)-3-aminometil-biciclo[4.2.0]oct-3-il)-acético,
ácido ((1S,3R,6S)-3-aminometil-biciclo[4.2.0]oct-3-il)-acético,
ácido ((3\alphaR,5R,7(\alphaR)-5-aminometil-octahidro-inden-5-il)-acético,
ácido ((3\alphaR,5S,7\alphaR)-5-aminometil-octahidro-inden-5-il)-acético,
ácido ((3\alphaS,5S,7\alphaS)-5-aminometil-octahidro-inden-5-il)-acético,
ácido ((3\alphaS,5R,7\alphaS)-5-aminometil-octahidro-inden-5-il)-acético,
ácido ((2R,4\alphaR,8\alphaR)-2-aminometil-decahidro-naftalen-2-il)-acético,
ácido ((2S,4\alphaS,8\alphaR)-2-aminometil-decahidro-naftalen-2-il)-acético,
ácido ((2S,4\alphaR,8\alphaS)-2-aminometil-decahidro-naftalen-2-il)-acético,
ácido ((2R,4\alphaS,8\alphaS)-2-aminometil-decahidro-naftalen-2-il)-acético,
ácido ((2R,4\alphaR,9\alphaR)-2-aminometil-decahidro-benzociclophepten-2-il)-acético,
ácido ((2S,4\alphaR,9\alphaR)-2-aminometil-decahidro-benzociclophepten-2-il)-acético,
ácido ((2S,4\alphaS,9\alphaS)-2-aminometil-decahidro-benzociclophepten-2-il)-acético, y
ácido ((2R,4\alphaS,9\alphaS)-2-aminometil-decahidro-benzociclophepten-2-il)-acético.
Los siguientes procedimientos se refieren específicamente a la preparación de ácido (1\alpha,3\alpha,5\alpha)(3-aminometil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético.
Procedimiento 1
\vskip1.000000\baselineskip
21
Se añade nitrometano al éster insaturado en un disolvente tal como dimetilsulfóxido o N,N-dimetilformamida con una base tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio o carbonato de cesio, a una temperatura de desde 0ºC hasta 120ºC. Este procedimiento logra mayores rendimientos del nitroéster y reduce el rendimiento del éster no conjugado en comparación con rutas previas.
Procedimiento 2A
\vskip1.000000\baselineskip
22 
\vskip1.000000\baselineskip
a) Se añade un cianoacetato de alquilo, por ejemplo cianoacetato de etilo, a una mezcla de ciclopentanona de fórmula (1) en un disolvente seleccionado de tolueno, benceno, xilenos, o n-heptano al que se añaden ácido acético y \beta-alanina o acetato de amonio, o piperidina. Se agita la mezcla a una temperatura de desde 0ºC hasta 150ºC con eliminación de agua mediante, por ejemplo, el uso de una trampa Dean-Stark o tamices moleculares activados, para producir el alqueno de fórmula (2);
b) Añadir el producto de la etapa a) anterior a una mezcla de cloruro de bencilmagnesio o bromuro de bencilmagnesio o yoduro de bencilmagnesio, en un disolvente seco seleccionado de tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, n-heptano, tolueno, dietil éter, o terc-butilmetil éter a una temperatura de desde -100ºC hasta 110ºC para producir el producto de adición de fórmula (3);
c) Añadir el producto de la etapa b) anterior a una mezcla de una base seleccionada de hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de litio, o hidróxido de cesio en un disolvente seleccionado de etilenglicol, 2-metoxietil éter, 1,4-dioxano, o dietilenglicol y agitar la mezcla a una temperatura de desde 25ºC hasta 250ºC para producir el ácido carboxílico de fórmula (4);
d) Añadir el producto de la etapa c) anterior a una mezcla de yodometano en un disolvente seleccionado de diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, tolueno, o 1,4-dioxano al cual se añade una base tal como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), trietilamina, o 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN) y se agita a una temperatura de desde -40ºC hasta 110ºC para producir el éster de fórmula (5); o añadir el producto de la etapa c) anterior a una mezcla de metanol y un ácido concentrado tal como ácido sulfúrico o ácido clorhídrico a una temperatura que oscila de desde 0ºC hasta 100ºC; o añadir el producto de la etapa c) anterior a trimetilsilildiazometano y metanol en benceno o tolueno a una temperatura de desde -40ºC hasta 100ºC; o añadir el producto de la etapa c) anterior a diazometano en un disolvente tal como benceno, tolueno, diclorometano, o dietil éter a una temperatura de desde -40ºC hasta 40ºC;
e) Añadir el producto de la etapa d) anterior a una mezcla de tetracloruro de carbono o acetato de etilo y acetonitrilo a la que se añaden agua, peryodato de sodio, y cloruro de rutenio (III), y se agitan a una temperatura de desde -40ºC hasta 80ºC para producir el ácido carboxílico de fórmula (6);
f) Añadir el producto de la etapa e) anterior a una mezcla de una base seleccionada de trietilamina o diisopropiletilamina y un disolvente seleccionado de tolueno, benceno, xilenos, tetrahidrofurano, dietil éter, o n-heptano a la que se añade difenilfosforilazida (DPPA) y agitar a una temperatura de desde 0ºC hasta 150ºC para producir el isocianato de fórmula (7); o añadir el producto de la etapa e) anterior a cloroformiato de etilo o cloroformiato de isobutilo y una base tal como trietilamina o diisopropiletilamina en tetrahidrofurano o acetona o dietil éter a una temperatura de desde -40ºC hasta 78ºC seguido por adición de azida de sodio en agua y tetrahidrofurano o acetona seguida por adición de tolueno o benceno y someter a reflujo; y
g) Añadir el producto de la etapa f) anterior a un disolvente seleccionado de tolueno, benceno, xilenos, o n-heptano al que se añadió metanol o terc-butanol para dar (8) y después añadir (8) a ácido clorhídrico acuoso a una concentración de desde 0,01 M hasta 12 M en presencia o ausencia de un disolvente tal como 1,4-dioxano, ácido acético o agua para producir el aminoácido (9); o añadir el producto de la etapa f) anterior a un disolvente seleccionado de tolueno, benceno, xilenos, o n-heptano al que se añadió alcohol bencílico para dar (8) y después hidrogenar (8) sobre níquel o paladio o platino para dar la lactama que se hidrolizó entonces usando ácido clorhídrico acuoso a una concentración de desde 0,01 M hasta 12 M en presencia o ausencia de un disolvente tal como 1,4-dioxano, ácido acético, o agua para producir el aminoácido (9).
Procedimiento 2B
23
a) Se añade el cianoéster (2) a cloruro o bromuro de alilmagnesio o cloruro de 2-butenilmagnesio en un disolvente seco seleccionado de tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, n-heptano, tolueno, dietil éter, o terc-butilmetil éter a una temperatura de desde -100ºC hasta 110ºC para producir el producto de adición de fórmula (10);
b) Añadir el producto de la etapa a) anterior a una mezcla de una base seleccionada de hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de litio, o hidróxido de cesio en un disolvente seleccionado de etilenglicol, 2-metoxietil éter, 1,4-dioxano, o dietilenglicol y agitar la mezcla a una temperatura de desde 25ºC hasta 250ºC para producir el ácido carboxílico de fórmula (11);
c) Añadir el producto de la etapa b) anterior a una mezcla de yodometano en un disolvente seleccionado de diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, tolueno, o 1,4-dioxano al que se añadió una base tal como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), trietilamina, o 1,5-diazabiciclo[4,3.0]non-5-eno (DBN) y se agitó a una temperatura de desde -40ºC hasta 110ºC para producir el éster de fórmula (11); o añadir el producto de la etapa b) anterior a una mezcla de metanol y un ácido concentrado tal como ácido sulfúrico o ácido clorhídrico a una temperatura que oscila de desde 0ºC hasta 100ºC; o añadir el producto de la etapa b) anterior a trimetilsilildiazometano y metanol en benceno o tolueno a una temperatura de desde -40ºC hasta 100ºC; o añadir el producto de la etapa b) anterior a diazometano en un disolvente tal como benceno, tolueno, diclorometano, o dietil éter a una temperatura de desde -40ºC hasta 40ºC; y
d) Añadir el producto de la etapa c) anterior a una mezcla de tetracloruro de carbono o acetato de etilo y acetonitrilo a la que se añadió agua, peryodato de sodio, y cloruro de rutenio (III), y se agitó a una temperatura de desde -40ºC hasta 80ºC para producir el ácido carboxílico de fórmula (6).
Procedimiento 2C
\vskip1.000000\baselineskip
24
a) Se añade un reactivo organometálico tal como cloruro o bromuro de vinillitio o vinilmagnesio en un disolvente tal como tetrahidrofurano o dietil éter a una temperatura de desde -100ºC hasta 0ºC al cianoéster (2) para dar (13);
b) Añadir el producto de la etapa a) anterior a una mezcla de una base seleccionada de hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de litio, o hidróxido de cesio en un disolvente seleccionado de etilenglicol, 2-metoxietil éter, 1,4-dioxano, o dietilenglicol y agitar la mezcla a una temperatura de desde 25ºC hasta 250ºC para producir el ácido carboxílico de fórmula (14);
c) Añadir el producto de la etapa b) anterior a una mezcla de yodometano en un disolvente seleccionado de diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, tolueno, o 1,4-dioxano a la que se añade una base tal como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), trietilamina, o 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN) y se agita a una temperatura de desde -40ºC hasta 110ºC para producir el éster de fórmula (15); o añadir el producto de la etapa b) anterior a una mezcla de metanol y un ácido concentrado tal como ácido sulfúrico o ácido clorhídrico a una temperatura que oscila de desde 0ºC hasta 100ºC; o añadir el producto de la etapa b) anterior a trimetilsilildiazometano y metanol en benceno o tolueno a una temperatura de desde -40ºC hasta 100ºC; o añadir el producto de la etapa b) anterior a diazometano en un disolvente tal como benceno, tolueno, diclorometano, o dietil éter a una temperatura de desde -40ºC hasta 40ºC;
d) Se sometió a ozonolísis el producto de la etapa c) anterior en un disolvente tal como cloroformo o diclorometano o metanol seguido por la adición de un extintor tal como trifenilfosfina o dimetilsulfuro a una temperatura de desde -100ºC hasta 0ºC para dar (16);
e) Se hace reaccionar el producto de la etapa d) anterior en un disolvente tal como metanol o etanol con disolución de amoniaco o gas amoniaco seguida por reducción usando borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio, o mediante reducción por hidrogenación en presencia de un catalizador tal como níquel, paladio, o platino para dar (17); y
f) Se hidroliza el producto de la etapa e) anterior usando ácido clorhídrico a una concentración de desde 0,01 M hasta 12 M en presencia o ausencia de un disolvente tal como 1,4-dioxano, ácido acético, o agua para producir el aminoácido (9).
Procedimiento 3
\vskip1.000000\baselineskip
25 
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita el éster insaturado y tioisocianato de bencilo en una mezcla de disolvente compuesta por tetrahidrofurano, dietil éter, o 1,4-dioxano, un disolvente coordinante tal como HMPA o DMPU y un alcohol tal como terc-butanol con diyoduro de samario a una temperatura de desde -100ºC hasta 0ºC; se hidrogena el éster resultante en un disolvente tal como metanol, etanol, acetato de etilo usando un catalizador tal como níquel, paladio, platino, o rodio a una temperatura de desde 20ºC hasta 100ºC para dar el aminoácido.
Procedimiento 4A
\vskip1.000000\baselineskip
26 
\vskip1.000000\baselineskip
a) Se mezcla un reactivo organometálico tal como cloruro o bromuro de vinillitio o vinilmagnesio con dimetilzinc, cloruro de zinc, yoduro de cobre (I), complejo de dimetilsulfuro bromuro de cobre (I), o cianuro de cobre (I) en presencia de un ácido de Lewis tal como eterato de trifluoruro de boro o cloruro de aluminio en un disolvente tal como tetrahidrofurano o dietil éter a una temperatura de desde -100ºC hasta 0ºC, y se añade el éster insaturado (1) para dar el producto de adición (2);
b) Se somete a ozonolísis el producto de la etapa a) anterior en un disolvente tal como cloroformo o diclorometano o metanol seguido por la adición de un extintor tal como trifenilfosfina o dimetilsulfuro a una temperatura de desde -100ºC hasta 0ºC para dar (3);
c) Se hizo reaccionar el producto de la etapa b) anterior en un disolvente tal como metanol o etanol con disolución de amoniaco o gas amoniaco seguido por reducción usando borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, o mediante reducción por hidrogenación en presencia de un catalizador tal como níquel, paladio, o platino para dar (4); y
d) Se hidroliza el producto de la etapa c) anterior usando ácido clorhídrico acuoso a una concentración de desde 0,01 M hasta 12 M en presencia o ausencia de un disolvente tal como 1,4-dioxano, ácido acético, o agua para producir the aminoácido (5).
\newpage
Procedimiento 4B
\vskip1.000000\baselineskip
27 
\vskip1.000000\baselineskip
a) Se mezcla un reactivo organometálico tal como cloruro o bromuro de alilmagnesio con dimetilzinc, cloruro de zinc, yoduro de cobre (I), complejo de sulfuro de dimetilo-bromuro de cobre (I), o cianuro de cobre (I) en presencia de un ácido de Lewis tal como eterato de trifluoruro de boro o cloruro de aluminio en un disolvente tal como tetrahidrofurano o dietil éter a una temperatura de desde -100ºC hasta 0ºC y se añade el éster insaturado (1) para dar el producto de adición (6); o se mezcla un reactivo organometálico tal como cloruro o bromuro de bencilmagnesio con dimetilzinc, cloruro de zinc, yoduro de cobre (I), complejo de sulfuro de dimetilo-bromuro de cobre (I), o cianuro de cobre (I) en presencia de un ácido de Lewis tal como eterato de trifluoruro de boro o cloruro de aluminio en un disolvente tal como tetrahidrofurano o dietil éter a una temperatura de desde -100ºC hasta 0ºC y se añade el éster insaturado (1) para dar el producto de adición (7);
b) Añadir el producto de la etapa a) anterior a una mezcla de tetracloruro de carbono o acetato de etilo y acetonitrilo a la que se añaden agua, peryodato de sodio, y cloruro de rutenio (III), y se agita a una temperatura de desde -40ºC hasta 80ºC para producir el ácido carboxílico de fórmula (8);
c) Añadir el producto de la etapa b) anterior a una mezcla de una base seleccionada de trietilamina o diisopropiletilamina y un disolvente seleccionado de tolueno, benceno, xilenos, tetrahidrofurano, dietil éter o n-heptano a la que se añade difenilfosforilazida (DPPA) y agitar a una temperatura de desde 0ºC hasta 150ºC para producir el isocianato de fórmula (9); o añadir el producto de la etapa b) anterior a cloroformiato de etilo o cloroformiato de isobutilo y una base tal como trietilamina o diisopropiletilamina en tetrahidrofurano o acetona o dietil éter a una temperatura de -40ºC a 78ºC seguido por la adición de azida sódica en agua y tetrahidrofurano o acetona seguida por la adición de tolueno o benceno y someter a reflujo;
d) Añadir el producto de la etapa c) anterior a un disolvente seleccionado de tolueno, benceno, xilenos, o n-heptano al que se añade metanol o terc-butanol para dar (10) y después añadir (10) a ácido clorhídrico acuoso a una concentración de desde 0,01 M hasta 12 M en presencia o ausencia de un disolvente tal como 1,4-dioxano, ácido acético o agua para producir el aminoácido (5); o añadir el producto de la etapa c) anterior a un disolvente seleccionado de tolueno, benceno, xilenos o n-heptano al que se añade alcohol bencílico para dar (10) y después hidrogenar (10) sobre niquel o paladio o platino para dar la lactama que se hidrolizó entonces usando ácido clorhídrico acuoso a una concentración de desde 0,01 M hasta 12 M en presencia o ausencia de un disolvente tal como 1,4-dioxano, ácido acético o agua para producir el aminoácido (5).
\newpage
Procedimiento 5
\vskip1.000000\baselineskip
28 
\vskip1.000000\baselineskip
a) Se someten a reflujo el compuesto (1) y cianuro potásico o cianuro sódico y agua y etanol o metanol junto con la eliminación de agua mediante, por ejemplo, el uso de una trampa Dean-Stark para dar (2);
b) Se agita el producto de la etapa a) con etanol y tolueno o benceno, y se satura la disolución con ácido clorhídrico gaseoso a una temperatura de desde -30ºC hasta 40ºC para dar (3);
c) Se hidrogena el producto de la etapa b) anterior en metanol, etanol, o acetato de etilo usando un catalizador tal como niquel, paladio, platino o rodio a una temperatura de desde 15ºC hasta 60ºC para dar (4);
d) Se hidroliza el producto de la etapa c) anterior usando ácido clorhídrico acuoso a una concentración de desde 0,01 M hasta 12 M en presencia o ausencia de un disolvente tal como 1,4-dioxano, ácido acético o agua para producir el aminoácido (5).

Claims (16)

1. Un compuesto de fórmula I-III:
29
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en las que n es un número entero de 1 hasta 4.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que n es un número entero de 2 hasta 4.
3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que el compuesto es un compuesto de fórmula I.
4. Compuesto según la reivindicación 3, en el que el compuesto se selecciona del grupo constituido por:
ácido (2-aminometil-octahidro-inden-2-il)-acético,
ácido (2-aminometil-octahidro-pentalen-2-il)-acético,
ácido (3-aminometil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético,
ácido (1\alpha,5\beta)(3-aminometil-biciclo[3.1.0]hex-3-il)-acético,
ácido (1\alpha,5\beta)(3-aminometil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético,
ácido (1\alpha,5\beta)(2-aminometil-octahidro-pentalen-2-il)-acético,
ácido (1\alpha,6\beta)(2-aminometil-octahidro-inden-2-il)-acético,
ácido (1\alpha,3\alpha,5\alpha)(3-aminometil-biciclo[3.1.0]hex-3-il)-acético,
ácido (1\alpha,3\alpha,5\alpha)(2-aminometil-octahidro-pentalen-2-il)-acético,
ácido (1\alpha,6\alpha,8\alpha)(2-aminometil-octahidro-inden-2-il)-acético,
ácido (1\alpha,3\beta,5\alpha)(3-aminometil-biciclo[3.1.0]hex-3-il)-acético,
ácido (1\alpha,3\beta,5\alpha)(3-aminometil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético,
ácido (1\alpha,3\beta,5\alpha)(2-aminometil-octahidro-pentalen-2-il)-acético,
ácido (1\alpha,6\alpha,8\beta)(2-aminometil-octahidro-inden-2-il)-acético,
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
5. Compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como medicamento.
6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
7. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la epilepsia.
8. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de desmayos, hipocinesia y trastornos craneales.
9. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos.
10. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la depresión.
11. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la ansiedad.
12. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del pánico.
13. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor.
14. Uso según la reivindicación 13, en el que el dolor es dolor neuropático.
15. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos neuropatológicos.
16. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del síndrome premenstrual.
ES04027485T 1999-10-20 2000-10-17 Aminoacidos biciclicos como agentes farmaceuticos. Expired - Lifetime ES2282785T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16072599P 1999-10-20 1999-10-20
US160725 1999-10-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2282785T3 true ES2282785T3 (es) 2007-10-16

Family

ID=22578159

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES04027485T Expired - Lifetime ES2282785T3 (es) 1999-10-20 2000-10-17 Aminoacidos biciclicos como agentes farmaceuticos.
ES00972226T Expired - Lifetime ES2237464T3 (es) 1999-10-20 2000-10-17 Aminoacidos biciclicos en calidad de agentes farmaceuticos.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES00972226T Expired - Lifetime ES2237464T3 (es) 1999-10-20 2000-10-17 Aminoacidos biciclicos en calidad de agentes farmaceuticos.

Country Status (50)

Country Link
US (2) US6689906B1 (es)
EP (2) EP1226110B1 (es)
JP (2) JP3632191B2 (es)
KR (2) KR100566462B1 (es)
CN (1) CN1165518C (es)
AP (2) AP2002002517A0 (es)
AR (2) AR026087A1 (es)
AT (2) ATE358116T1 (es)
AU (2) AU778871B2 (es)
BG (2) BG106719A (es)
BR (1) BR0014972B1 (es)
CA (1) CA2386297C (es)
CO (1) CO5280060A1 (es)
CR (1) CR6620A (es)
CU (1) CU23112A3 (es)
CZ (1) CZ295960B6 (es)
DE (2) DE60034157T2 (es)
DO (1) DOP2000000083A (es)
DZ (1) DZ3197A1 (es)
EA (1) EA005206B1 (es)
EC (1) ECSP045393A (es)
EE (1) EE200200211A (es)
ES (2) ES2282785T3 (es)
GE (1) GEP20043297B (es)
GT (2) GT200000183AA (es)
HK (1) HK1049826B (es)
HN (1) HN2000000224A (es)
HR (2) HRP20040709A2 (es)
HU (1) HUP0203325A3 (es)
IL (3) IL164060A0 (es)
IS (2) IS6348A (es)
MA (1) MA26842A1 (es)
MX (1) MXPA02003229A (es)
MY (1) MY127678A (es)
NO (2) NO20021780L (es)
NZ (1) NZ517961A (es)
OA (1) OA12070A (es)
PA (1) PA8505201A1 (es)
PE (1) PE20010740A1 (es)
PL (1) PL354607A1 (es)
PT (1) PT1226110E (es)
SI (1) SI1226110T1 (es)
SK (1) SK5232002A3 (es)
SV (1) SV2001000188A (es)
TR (2) TR200201094T2 (es)
TW (2) TW200505824A (es)
UA (1) UA72931C2 (es)
WO (1) WO2001028978A1 (es)
YU (2) YU73004A (es)
ZA (1) ZA200202543B (es)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7164034B2 (en) 1999-06-10 2007-01-16 Pfizer Inc. Alpha2delta ligands for fibromyalgia and other disorders
NZ522480A (en) * 2000-06-26 2005-06-24 Warner Lambert Co Gabapentin analogues for sleep disorders
US6620829B2 (en) 2000-10-17 2003-09-16 Warner-Lambert Company Method of treating noninflammatory cartilage damage
EP1226820A1 (en) * 2001-01-26 2002-07-31 Warner-Lambert Company Use of bicyclic amino acids for preventing and treating visceral pain and gastrointestinal disorders
SK12822003A3 (sk) 2001-04-19 2004-04-06 Warner - Lambert Company Llc Fúzne bicyklické alebo tricyklické aminokyseliny
GB2375109A (en) * 2001-05-04 2002-11-06 Warner Lambert Co Process for preparing bicyclic amino acid
GB2375108A (en) * 2001-05-04 2002-11-06 Warner Lambert Co Production of a bicycloheptanone
US7186855B2 (en) 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US6818787B2 (en) 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
EP1404324B2 (en) * 2001-06-11 2011-04-06 XenoPort, Inc. Prodrugs of gaba analogs, compositions and uses thereof
US7232924B2 (en) 2001-06-11 2007-06-19 Xenoport, Inc. Methods for synthesis of acyloxyalkyl derivatives of GABA analogs
CN1625393A (zh) 2002-01-31 2005-06-08 沃纳-兰伯特公司 治疗耳鸣的α2δ配体
IL162932A0 (en) * 2002-02-22 2005-11-20 Warner Lambert Co Combinations of an alpha-2-delta ligand with a selective inhibitor of cyclooxygenase-2
BR0312240A (pt) * 2002-06-27 2005-04-12 Warner Lambert Co Método de tratamento do distúrbio por déficit de atenção com hiperatividade
US7419981B2 (en) 2002-08-15 2008-09-02 Pfizer Inc. Synergistic combinations of an alpha-2-delta ligand and a cGMP phosphodieterse 5 inhibitor
GB0219024D0 (en) * 2002-08-15 2002-09-25 Pfizer Ltd Synergistic combinations
CA2494811A1 (en) * 2002-08-15 2004-02-26 Pfizer Inc. Therapeutic use of fused bicyclic or tricyclic amino acids
US7018818B2 (en) 2002-10-04 2006-03-28 Pfizer Inc. Intermediates in the preparation of therapeutic fused bicyclic amino acids
GB0223072D0 (en) 2002-10-04 2002-11-13 Pfizer Ltd Cyclic nitromethyl acetic acid derivatives
AU2003297927A1 (en) 2002-12-11 2004-06-30 Xenoport, Inc. Prodrugs of fused gaba analogs, pharmaceutical compositions and uses thereof
CA2451267A1 (en) 2002-12-13 2004-06-13 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands
KR20050085636A (ko) 2002-12-13 2005-08-29 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 섬유근육통 및 기타 질환의 치료를 위한 프레가발린 유도체
DE60332387D1 (de) 2002-12-13 2010-06-10 Warner Lambert Co Alpha-2-delta-ligand zur behandlung vonsymptomen der unteren harnwege
CA2537402C (en) 2003-09-12 2009-05-05 Pfizer Inc. Combinations comprising alpha-2-delta ligands and serotonin / noradrenaline re-uptake inhibitors
WO2006092692A1 (en) * 2005-03-01 2006-09-08 Pfizer Limited Use of combinations of pde7 inhibitors and alpha-2-delty ligands for the treatment of neuropathic pain
AR061728A1 (es) * 2006-06-30 2008-09-17 Pfizer Prod Inc Composicion para tratamiento usando compuestos selectivos alfa-2-delta-1
PT2125021E (pt) 2006-12-22 2011-07-26 Recordati Ireland Ltd Terapia de combinação de distúrbios do tracto urinário inferior com 2 ligandos e nsaid
CN103483169A (zh) 2007-09-28 2014-01-01 第一三共株式会社 用于制备双环γ-氨基酸衍生物的中间体
JP5557292B2 (ja) 2009-03-26 2014-07-23 第一三共株式会社 二環性γ−アミノ酸誘導体の製造方法
EP2719677B1 (en) 2011-06-08 2017-09-06 Daiichi Sankyo Company, Limited Method for producing bicyclic compound via claisen rearrangement
WO2012169474A1 (ja) 2011-06-08 2012-12-13 第一三共株式会社 イミニウム塩を経由する二環性化合物の製造方法
BR112014014432B1 (pt) 2011-12-15 2022-03-29 Daiichi Sankyo Company, Limited Método para produzir um composto
JP6023794B2 (ja) 2012-04-10 2016-11-09 第一三共株式会社 酵素を用いる二環性化合物の光学分割方法
US9066853B2 (en) 2013-01-15 2015-06-30 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine compounds in a biodegradable fiber
TWI635071B (zh) 2013-07-08 2018-09-11 第一三共股份有限公司 光學活性二環γ－胺基酸衍生物及其製造方法
WO2018166855A1 (en) 2017-03-16 2018-09-20 Basf Se Heterobicyclic substituted dihydroisoxazoles
CN113045410A (zh) * 2021-03-29 2021-06-29 华东理工大学 一种双环降二萜类化合物及其合成基因及制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3641129A (en) * 1969-06-17 1972-02-08 Merck & Co Inc Antifibrinolytic compounds
US4087544A (en) * 1974-12-21 1978-05-02 Warner-Lambert Company Treatment of cranial dysfunctions using novel cyclic amino acids
DE2460891C2 (de) * 1974-12-21 1982-09-23 Gödecke AG, 1000 Berlin 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
CN1303059C (zh) 1997-10-27 2007-03-07 沃尼尔·朗伯公司 作为药物的环状氨基酸及其衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
ECSP045393A (es) 2004-10-23
AP2004003186A0 (en) 2004-12-31
CN1165518C (zh) 2004-09-08
EE200200211A (et) 2003-06-16
EA005206B1 (ru) 2004-12-30
AU2005201268A1 (en) 2005-04-21
SK5232002A3 (en) 2003-07-01
BR0014972A (pt) 2002-07-16
AU778871B2 (en) 2004-12-23
PA8505201A1 (es) 2002-08-29
HRP20020428B1 (en) 2006-02-28
OA12070A (en) 2003-11-10
CZ295960B6 (cs) 2005-12-14
NO20021780D0 (no) 2002-04-16
NO20021780L (no) 2002-04-16
DOP2000000083A (es) 2002-03-30
KR100593349B1 (ko) 2006-06-26
KR20020040900A (ko) 2002-05-30
SV2001000188A (es) 2001-09-07
CR6620A (es) 2004-02-02
HRP20040709A2 (en) 2004-12-31
HN2000000224A (es) 2001-04-11
WO2001028978A1 (en) 2001-04-26
MY127678A (en) 2006-12-29
IS6348A (is) 2002-04-17
US6689906B1 (en) 2004-02-10
BG106719A (bg) 2003-02-28
DE60034157D1 (de) 2007-05-10
AR026087A1 (es) 2002-12-26
US20040152779A1 (en) 2004-08-05
EP1226110B1 (en) 2005-04-20
YU29302A (sh) 2005-06-10
PE20010740A1 (es) 2001-07-27
DZ3197A1 (fr) 2001-04-26
CA2386297C (en) 2010-02-09
TR200500221T2 (tr) 2005-03-21
TR200201094T2 (tr) 2002-09-23
NO20043663L (no) 2002-04-16
CU23112A3 (es) 2006-02-27
IS7497A (is) 2004-10-08
PT1226110E (pt) 2005-07-29
US6835751B2 (en) 2004-12-28
UA72931C2 (uk) 2005-05-16
ATE293590T1 (de) 2005-05-15
SI1226110T1 (en) 2005-08-31
DE60019628T2 (de) 2006-01-19
EP1226110A1 (en) 2002-07-31
TW200505824A (en) 2005-02-16
AP2002002517A0 (en) 2002-06-30
TWI225855B (en) 2005-01-01
HUP0203325A3 (en) 2003-12-29
GT200000183AA (es) 2005-06-17
AR045456A2 (es) 2005-10-26
PL354607A1 (en) 2004-01-26
BR0014972B1 (pt) 2011-09-06
HK1049826A1 (en) 2003-05-30
JP3632191B2 (ja) 2005-03-23
DE60034157T2 (de) 2007-12-13
HUP0203325A2 (hu) 2003-02-28
MA26842A1 (fr) 2004-12-20
CN1382118A (zh) 2002-11-27
DE60019628D1 (de) 2005-05-25
IL164060A0 (en) 2005-12-18
EP1506955B1 (en) 2007-03-28
ZA200202543B (en) 2003-09-23
HRP20020428A2 (en) 2005-02-28
NZ517961A (en) 2002-12-20
ES2237464T3 (es) 2005-08-01
EP1506955A1 (en) 2005-02-16
KR20060013701A (ko) 2006-02-13
KR100566462B1 (ko) 2006-03-31
GEP20043297B (en) 2004-01-12
GT200000183A (es) 2000-10-19
CA2386297A1 (en) 2001-04-26
AU1092001A (en) 2001-04-30
IL149143A0 (en) 2002-11-10
ATE358116T1 (de) 2007-04-15
BG108860A (en) 2006-03-31
MXPA02003229A (es) 2002-09-30
IL149143A (en) 2007-02-11
HK1049826B (zh) 2005-02-25
YU73004A (sh) 2005-11-28
JP2005036009A (ja) 2005-02-10
CO5280060A1 (es) 2003-05-30
EA200200293A1 (ru) 2002-10-31
CZ20021310A3 (cs) 2003-05-14
JP2003512348A (ja) 2003-04-02
JP3744928B2 (ja) 2006-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2282785T3 (es) Aminoacidos biciclicos como agentes farmaceuticos.
ES2260850T3 (es) Aminoaciods ciclicos y sus derivados utiles como agentes farmaceuticos.
ES2228087T3 (es) Acidos (alquilo ramificado)-pirrolidin-3-carboxilicos.
US6316638B1 (en) Conformationally constrained amino acid compounds having affinity for the alpha2delta subunit of a calcium channel
ES2317839T3 (es) Acidos 3-propil gamma-aminobutiricos monosustituidos.
US20050250800A1 (en) Conformationally constrained compounds as pharmaceutical agents