ES2282473T3 - Utilizacion de vectores peptidicos para mejorar la respuesta inmunitaria a antigenos. - Google Patents
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Abstract
Conjugado de un antígeno acoplado a un derivado lineal de un péptido antibiótico de cadena beta, en el que dicho antígeno es un péptido, una proteína completa, o una subunidad de proteína del grupo que consiste en una proteína de un virus, una proteína de una bacteria, una proteína autóloga y una proteína del cáncer, y en el que un derivado lineal de un péptido antibiótico de cadenabeta es un péptido antibiótico de cadena beta de mamífero que ha sido modificado para eliminar los enlaces disulfuro internos formados entre los residuos de cisteína, y opcionalmente modificado además mediante sustitución, inserción o eliminación de manera que retiene la capacidad del péptido de atravesar la membrana de una célula de mamífero.
Description
Utilización de vectores peptídicos para mejorar
la respuesta inmunitaria a antígenos.
La presente invención se refiere en general al
sector de la inmunología y la tecnología de vacunas. Más
específicamente, la presente invención se refiere a procedimientos
de liberación de antígenos en las células con el fin de estimular
la respuesta inmunitaria para su uso en vacunación y profilaxis.
El sistema inmunitario huésped proporciona un
mecanismo de defensa sofisticado que permite el reconocimiento y la
eliminación de entidades exógenas, tales como agentes de infección o
neoplasmas, del cuerpo. Cuando funciona correctamente, un sistema
inmunitario eficaz distingue entre invasores exógenos y los propios
tejidos del huésped. La primera respuesta a agentes exógenos es la
secreción de anticuerpos que son capaces de reconocer, bloquear y
destruir agentes microbianos. Sin embargo, esta respuesta
frecuentemente es insuficiente, ya que, en algunos casos, tales
como partículas virales, los patógenos son capaces de escapar una
respuesta de anticuerpos de células B entrando rápidamente en
células diana en las que los anticuerpos no pueden alcanzarlos. A
continuación, el patógeno se puede replicar intracelularmente e
infectar otras células periféricas. El desafío de los científicos
es estimular la respuesta de las células T contra agentes
microbianos. La respuesta de las células t es la capacidad del
sistema inmunitario de desarrollar un tipo especial de linfocitos
[CD4+, CD8+] que son capaces de reconocer específicamente las
células infectadas y destruirlas. Este mecanismo de respuesta de las
células T es complementario a la respuesta de los anticuerpos de
células B y ambas son necesarias para conseguir una respuesta
inmunitaria. Como ejemplo, una vacuna eficaz contra la infección por
VIH es un largo proceso a causa de la dificultad para generar una
respuesta de CTL contra varias vacunas candidatas.
Las células dendríticas (DCs) son células
presentadoras de antígenos (APC) eficaces que inician una respuesta
inmunitaria a antígenos péptidos asociados con MHC de la clase I y
la clase II (Freudenthal, P.S. and Steinman, R.M., Proc. Natl.
Acad. Sci. USA 87: 7698, 1990; Steinman, R.M., Ann. Rev. Immune.
9:271, 1991). Las DCs representan una subpoblación pequeña
ampliamente distribuida de leucocitos derivados de médula espinal,
que son las únicas células presentadoras de antígenos naturales
capaces de cebar células T no tratadas. Activan una respuesta
inmunitaria primaria de linfocitos T tanto CD4+ como CD8+ y son, por
lo menos, tan eficaces como otras APCs, tales como monocitos en la
estimulación de respuestas inmunitarias secundarias (Peters y
otros, Immunol. Today L7:273,
1997).
1997).
Con el fin de estimular las respuestas de los
linfocitos T, primero se deben unir fragmentos peptídicos de
antígenos contenidos en una vacuna a receptores de unión a péptidos
(moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) de
clase I y II) que muestran los péptidos antigénicos en la superficie
de células presentadoras de antígenos (APCs). Los linfocitos T
producen un receptor de antígeno que utilizan para monitorizar la
superficie de APCs para la presencia de péptidos exógenos. Los
modelos actuales de presentación y procesado de antígenos a
linfocitos T sugieren que existen dos mecanismos principales.
Brevemente, los antígenos exógenos se internalizan en los
compartimentos endocíticos de APCs donde se hidrolizan en péptidos,
algunos de los cuales quedan unidos a moléculas de MHC de clase II.
Los complejos MHC clase II/péptido maduros se transportan a
continuación a la superficie celular para la presentación a
linfocitos T CD4^{+} restringidos a la clase II. En cambio, para
las moléculas de MHC de clase I, los antígenos endógenos se degradan
en el citoplasma mediante la acción de una partícula
proteolíticamente activa conocida como el proteasoma antes de su
transporte al retículo endoplasmático, en el que se unen a
moléculas de MHC de clase I nuevas. Los complejos de clase
I/péptido estables se transportan a través del aparato de Golgi
hasta la superficie celular al CTL CD8^{+}. Dado que la respuesta
de CTL es crucial para la protección contra muchas infecciones
víricas o parasitarias y algunas células de tumores, se han
propuesto varias estrategias nuevas de vacunas: 1) Complejos de
inmunoestimulación (Takahasci y otros, 1990. Nature 344: 873); 2)
liposomas sensibles al pH cargados de antígenos (Nair y otros,
1992, J. Exp. Med. 175: 609); 3) bacterias recombinantes que
expresan antígenos exógenos (Tuner y otros, 1993, Infect. Immun.
61: 5374; Ikonomidis y otros, 1994, J. Exp. Med 180: 2209); 4)
toxinas bacterianas fusionadas a epítopos de CTL (Donnelly y otros,
1993, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 3530); 5) antígenos
particulados (Schirmbeck y otros, 1994. Eur. J. Immunol. 24: 2068,
Layton y otros, 1993, J. Immunol. 151: 1097); 6) utilización de
varios vectores (Schutze-Redelmeier y otros, 1996,
J. Immunology 157: 650-655; Schluesener 1996, J.
Neurosci. Res. 46: 258-262); y 7) ADN desnudo
inyectado en células de músculo (Ulmer y otros, 1993, Science 259:
1745). Esta variedad de estrategias refleja la dificultad inherente
de liberar antígenos intracelularmente con el fin de obtener una
respuesta de CTL. En muchos casos, estas aproximaciones tienen una
eficacia in vivo escasa y están limitadas por
consideraciones de seguridad, respuestas inmunitarias contra el
vector y el coste.
Además del sistema inmunitario, se sabe que los
mamíferos producen péptidos pequeños que tienen una actividad
antimicrobiana directa. La mayoría de estos péptidos actúan
provocando la lisis directa de la membrana de procariotas. Una
familia principal de estos péptidos son péptidos antibióticos de
cadena \beta unidos por puentes disulfuro. Entre los miembros de
la familia se incluyen defensinas (Lehrer y otros, 1991, Cell 64:
229-230; Lehrer y otros, 1993, Ann. Rev. Immunol.
11: 105-128, protegrinas (Kokryakov y otros, 1993,
FEBS 337: 231-236) y taquiplesinas (Nakamura y
otros, 1988, J. Biol. Chem. 236: 16709-16713; Miyata
y otros, 1989, J. Biochem. 106: 663-668).
Se sabe que los péptidos de estas clases son
capaces de pasar a través de las membranas de células de mamíferos,
aunque debido a las diferencias entre las membranas de células
bacterianas y mamíferas, los péptidos no son tóxicos a las células
de mamíferos.
La solicitud de PCT
WO-A-02/02595 publicada el
10-01-2002 reivindica la fecha de
prioridad del 3-7-200. Se ha
proporcionado a la Oficina Europea de Patentes en una de sus lenguas
oficiales y se ha pagado la tasa nacional de acuerdo con el
Artículo 22, párrafo 1 o el Artículo 39, párrafo 1 del Tratado de
Cooperación. Por consiguiente, se cumplen los requisitos del
Artículo 158 (2) EPC.
Se considera, por tanto, que su contenido tal y
como se presentó está comprendido en el estado de la técnica
pertinente a la cuestión de novedad, según los Artículos
54(3) y (4) EPC. Aunque esta solicitud anterior describe
extensamente el "derivado lineal de un péptido antibiótico de
cadena \beta" de las presentes reivindicaciones, esta
solicitud anterior sólo se refiere a composiciones que comprenden
conjugados de dicho derivado con "sustancias activas". A
partir de la descripción, está claro que dichas sustancias activas
tienen propiedades farmacéuticas. Además, esta solicitud anterior
no se refiere explícitamente a composiciones que comprenden
conjugados de dicho derivado con antígenos.
FR-A-2 767 323
describe (cf. Ejemplos) un conjugado de un antígeno (biotina, que se
detecta utilizando anticuerpos en dichos ejemplos) acoplado a un
péptido antibiótico de cadena \beta.
WO99/07728 describe un conjunto de derivados de
estos péptidos como vectores para la introducción de sustancias a
células o para sustancias para pasar a través de la barrera
hemato-encefálica. Entre estos derivados se
incluyen derivados lineales en los que los péptidos no tienen
enlaces disulfuro. La ausencia de enlaces disulfuro se consigue
mediante la sustitución de residuos de cisteína o bloqueando sus
grupos tiol terminales.
Los solicitantes han observado sorprendentemente
que cuando los vectores peptídicos basados en los péptidos de
WO99/07728 se utilizan para unirse a un antígeno, el producto
resultante puede ser captado por células presentadoras de antígenos
que a continuación son capaces de procesar el antígeno y expresar el
antígeno en su superficie de forma que facilitan una respuesta de
CTL. Se ha observado que estimula la respuesta de CTL en
comparación con la utilización del antígeno solo.
En un primer aspecto, la presente invención
proporciona un conjugado de un antígeno acoplado a un derivado
lineal de un péptido antibiótico de cadena \beta, en el que dicho
antígeno es un péptido, una proteína completa, o una subunidad de
proteína del grupo que consiste en una proteína de un virus, una
proteína de una bacteria, una proteína autóloga y una proteína del
cáncer.
La presente invención también proporciona una
composición farmacéutica que comprende dicho conjugado en un
portador farmacéuticamente aceptable.
La presente invención permite un procedimiento
de estímulo de la respuesta inmunitaria a un antígeno en un
mamífero, comprendiendo dicho procedimiento la administración al
mamífero de una cantidad eficaz de un conjugado de dicho antígeno
acoplado a un derivado lineal de un péptido antibiótico de cadena
\beta.
La presente invención también proporciona la
utilización de un conjugado de un antígeno acoplado a un derivado
lineal de un péptido antibiótico de cadena \beta para la
fabricación de un medicamento para estimular la respuesta
inmunitaria a dicho antígeno en un mamífero.
La presente invención también proporciona un
conjugado de un antígeno acoplado a un derivado lineal de un
péptido antibiótico de cadena \beta para su utilización en un
procedimiento de estímulo de la respuesta inmunitaria a dicho
antígeno en un mamífero.
La figura 1 muestra la captación de los
conjugados SynB3-NP de gripe y
SynB4-NP de gripe por células K562, junto con un
péptido NP de gripe de control. El eje X es el tiempo en minutos y
el eje Y indica la Intensidad de Fluorescencia Promedio.
La figura 2 muestra las respuestas de CTL
obtenidas de ratones inmunizados con controles ((a), (b) y (c)) y
conjugados de la presente invención ((d) y (e)).
La figura 3 muestra la captación de los
conjugados SynB3-DPV y SynB4-DPV por
células K562, junto con una proteína DPV de control. El eje X es el
tiempo en minutos y el eje Y indica la Intensidad de Fluorescencia
Promedio.
La figura 4 muestra las respuestas de CTL
obtenidas de ratones inmunizados con controles y conjugados DPV de
la invención.
Este término se refiere a cualquier péptido
antibiótico de cadena \beta de mamífero que ha sido modificado
para eliminar los enlaces disulfuro internos formados entre los
residuos de cisteína, y opcionalmente modificado además mediante
sustitución, inserción o eliminación de manera que retiene la
capacidad del péptido de atravesar la membrana de una célula de
mamífero.
La modificación para eliminar los enlaces
disulfuro se puede conseguir mediante el bloqueo químico del grupo
tilo (por ejemplo, mediante conversión a un grupo
R-tio, tal como metil-tio), o
mediante sustitución del residuo de cisteína por otro aminoácido,
tal como serina, alanina o glicina.
Dado que un enlace disulfuro requiere de dos
residuos de cisteína, es perfectamente posible dejar un residuo sin
modificar en el péptido, aunque esto no es preferible, con el fin de
evitar la formación de dímeros.
En un aspecto, el péptido lineal se puede
definir como un péptido de estructura:
Nter-Mid-Cter, en la que Mid es un
péptido de fórmula (I):
| X1/3-(X1/2 o un enlace)-(X o un enlace)-X3-(X1 o un enlace)-X1-X-X1/2- | ||
| (X2/3 o un enlace)-Db-(X2/3 o un enlace)-X1/3 | (SEC ID No: 1); |
en la que Db es X3 - X3 o bien, X1 - X1; y
en la que Nter es un extremo
N-terminal, o bien
| X1/X3-X1-X1/2-X1-X3 | (SEC ID No: 2); |
y
en la que Cter es un extremo
C-terminal, o bien
| X1/2-X1/2-X2/3-X1/2-X1-X3 | (SEC ID No: 3). |
en las
que:
- cada X1, que puede ser idéntico o diferente,
representa un residuo de aminoácido para el que la cadena lateral
es no polar;
- cada X2, que puede ser idéntico o diferente,
representa un residuo de aminoácido para el que la cadena lateral
es polar; y
- cada X3, que puede ser idéntico o diferente,
representa un residuo de aminoácido para el que la cadena lateral
es básica;
- X es cualquiera de entre X1, X2 y X3;
en el que dicho péptido es lineal (es decir, no
contiene ningún enlace disulfuro intramolecular) y retiene la
capacidad de atravesar una membrana de mamífero;
o un fragmento del mismo que retiene la
capacidad de atravesar una membrana de mamífero.
En el péptido anterior, se prefiere que si el
valor indicado como "X1 o un enlace" es un enlace, entonces
existe un residuo X2 o X3 en la posición indicada como la primera
aparición (desde la dirección de N a C terminal) de "X2/3 o un
enlace". Asimismo, cuando éste último es un enlace, se prefiere
que el primero sea X1.
Entre los aminoácidos que tienen cadenas
laterales no polares se incluyen alanina, glicina, valina, leucina,
isoleucina, prolina, fenilalanina, metionina, triptófano, cisteína,
norleucina, cisteína^{Acm}, penicilamina, prolina, norvalina,
fenilglicina, Abu, ácido
amino-1-ciclohexano carboxílico,
Aib, ácido 2-aminotetralina carboxílico,
4-bromofenilalanina, tert-Leucina,
4-clorofenilalanina,
3,4-diclorofenilalanina,
4-fluorofenilalanina, homoleucina,
4-metilfenilalanina,
1-naftilalanina, 2-naftilalanina,
4-nitrofenilalanina,
3-nitrotirosina, 3-piridilalanina,
[2-tienil]alanina.
Los aminoácidos con cadenas laterales no polares
preferidos son glicina, valina, norvalina, leucina, isoleucina,
norleucina, prolina, fenilalanina, metionina y triptófano.
\newpage
Entre los aminoácidos que tienen cadenas
laterales polares se incluyen serina, treonina, tirosina,
asparaginas, glutamina, citrulina, homocitrulina, isoasparagina,
\beta-homoglutamina,
\beta-homoglutamina
\beta-glutamina,
\beta-homoserina,
\beta-homotreonina, homoserina, isoserina.
Entre los preferidos de dichos aminoácidos se
encuentran serina, treonina, tirosina, asparaginas y glutamina.
Entre los aminoácidos que tienen cadenas
laterales básicas se incluyen arginina, lisina, histidina,
ornitina, ácido diaminoacético, ácido diaminobutírico, y ácido
diaminopropiónico. Entre los preferidos de dichos aminoácidos se
incluyen arginina y lisina. La arginina es particularmente
preferida.
De este modo, en una realización preferida, X1
se selecciona entre glicina, valina, norvalina, leucina,
isoleucina, norleucina, prolina, fenilalanina, metionina y
triptófano, X2 se selecciona entre serina, treonina, tirosina,
asparaginas y glutamina y X3 se selecciona entre arginina y
lisina.
En una subclase particular de la fórmula
anterior, el péptido puede ser un derivado de protegrina de
fórmula:
| R-(Xa)-R-L-X1/2-Y-X2/3-Db-(R o un enlace)-F-X1/2-X1/2-X2/3-X1/2-X1-R | (SEC ID No: 4) |
en la que Xa es
X1-X1 o bien, un enlace, o un fragmento de la misma
de por lo menos 7
aminoácidos.
Preferiblemente, cuando Xa es
X1-X1, los dos grupos son el mismo.
Más preferiblemente, la fórmula es:
| R-(Xa)-R-L-(G/S/A)-Y-(R/S)-Db-R-F-(G/S/A)-X1-(R/S)-(V/T)-G-R | (SEC ID No: 5); |
y aún más preferiblemente la
fórmula
es:
| R-(Xb)-R-L-(G/S/A)-Y-(R/S)-R-R-R-F-(G/S/A)-(T/I/V)-(R/S)-(V/T)-G-R | (SEC ID No: 6) |
en las que Xb es un enlace, o bien,
A-A o
G-G.
Entre los ejemplos de péptidos de la fórmula
anterior se incluyen:
| R-G-G-R-L-S-Y-S-R-R-R-F-S-V-S-V-G-R | (SEC ID No: 7) | |
| R-A-A-R-L-A-Y-R-L-L-R-F-A-I-R-V-G-R | (SEC ID No: 8) | |
| R-A-A-R-L-G-Y-R_{n}-_{n}L-L-R-F-G-Z-R-V-G-R | (SEC ID No: 9) | |
| R-G-G-R-L-S-Y-S-R-R-R-F-S-T-S-T-G-R | (SEC ID No: 10) | |
| R-R-L-S-Y-S-R-R-R-F | (SEC ID No: 11) |
en las que _{n}L es norleucina y
Z es
norvalina.
En otra realización preferida, el péptido es un
derivado de taquiplesina de fórmula:
| X1/3-X1-X1/2-X1-R-X1-X1/2-X2-R-X1-X1-S/R-X2-Db-X2/3-X2/3 | (SEC ID NO: 12) |
o un fragmento del mismo de por lo
menos 7
aminoácidos.
Preferiblemente, los dos residuos de Db son los
mismos entre sí.
Preferiblemente, está fórmula es:
| (K/R/A)-W-(S/A)-F-R-X1-(S/A)-Y-R-X1-X1-(S/R)-Y-Db'-(R/S)-(R/L/_{n}L) | (SEC ID No: 13) |
en la que Db' se selecciona de
entre L-L, _{n}L-_{n}L y
R-R (donde _{n}L es
norleucina).
Más preferiblemente, la fórmula es:
| (R/K/A)-W-(S/A)-F-R-V-(S/A)-Y-R-G-I-(S/R)-Y-R-R-R-Xc-(R/L) | (SEC ID No: 14). |
Entre los ejemplos de péptidos se incluyen:
| K-W-S-F-R-V-S-Y-R-G-I-S-Y-R-R-S-R | (SEC ID No: 15); | |
| R-W-S-F-R-V-S-Y-R-G-I-S-Y-R-R-S-R | (SEC ID No: 16); | |
| K-W-A-F-R-V-A-Y-R-G-I-R-Y-L-L-R-L | (SEC ID No: 17); |
y
| A-W-S-F-R-V-S-Y-R-G-I-S-Y-R-R-S-R | (SEC ID No: 18). |
\vskip1.000000\baselineskip
Para evitar dudas, en las fórmulas de péptidos
anteriores, se utiliza el código estándar de 1 letra de los
aminoácidos para representar los aminoácidos naturales. Las otras
letras se utilizan tal y como se han definido. La presencia de
residuos alternativos en una posición se indica como "/"; de
este modo, X1/2 significa que el residuo en el péptido puede ser X1
o bien, X2, y de forma similar, R/S significa que la arginina o la
serina pueden estar en el lugar indicado.
Todos los péptidos de la presente invención
pueden comprender aminoácidos en la configuración L o en la
configuración D. Además, estos L- o D-péptidos
pueden estar en la forma retro, es decir, secuencias en las que el
orden de N- a C-terminal está invertido. Un ejemplo
de dicho péptido es:
| R-S-R-R-Y-S-I-G-R-Y-S-V-R-F-S-W-A | (SEC ID No: 19), |
que es la forma retro del primer
péptido derivado de taquiplesina mostrado en el párrafo
anterior.
También se pueden utilizar fragmentos de las
secuencias anteriores que retienen la capacidad del péptido de
atravesar una membrana de mamífero. En general, los fragmentos
tendrán por lo menos 7 aminoácidos de tamaño. Preferiblemente, los
péptidos tendrán un intervalo de tamaño de w7 a 24 aminoácidos,
tales como de 10 a 24, por ejemplo, de 10 a 20 aminoácidos de
tamaño. Un intervalo de tamaños habitual dentro de éste es de 12 a
20 aminoácidos de tamaño.
Los péptidos y fragmentos de la presente
invención contienen un conjunto de aminoácidos X3, que son
preferiblemente arginina o lisina. Se prefiere que los péptidos y
fragmentos se seleccionen de manera que contengan por lo menos 4,
preferiblemente por lo menos 5, y más preferiblemente por lo menos 6
residuos X3.
Los péptidos (incluyendo los fragmentos) de la
presente invención funcionarán como un vector para el estímulo de
una respuesta inmunitaria a un antígeno. Cuando el antígeno se une a
los extremos N- o C-terminal del péptido, el
antígeno se puede unir directamente mediante un enlace amida, o
indirectamente mediante un enlazador. En el caso de este último, el
enlazador puede ser de 1 a 25 aminoácidos y estar compuesto de
cualquier secuencia de péptidos. El enlazador puede ser un
enlazador flexible del tipo utilizado para unir cadenas pesadas y
ligeras de anticuerpo en un anticuerpo de cadena única.
Cuando el extremo N- o
C-terminal del vector peptídico no está unido al
antígeno, puede contener opcionalmente una cantidad corta de
secuencias adicionales, por ejemplo, de 1 a 25 residuos, que pueden
estar presentes, por ejemplo, por razones convencionales en la
técnica de la ingeniería genética. Por ejemplo, la secuencia puede
formar una cola ("tag") corta con objetivos de purificación o
identificación, o puede formar una presecuencia divisible para el
transporte fuera de una célula huésped en la que se produce la
fusión péptido-antígeno.
Cuando el extremo N-terminal del
péptido no se extiende por la presencia de secuencias adicionales o
no se une al antígeno, el extremo N-terminal del
péptido comprenderá generalmente un grupo amino, aunque pueden
estar presentes las modificaciones en el grupo, tales como las que
pueden resultar de la síntesis química del péptido. Asimismo, el
extremo C-terminal de un péptido puede se un extremo
terminal carboxilo modificado, tal como un grupo carboxilo amidado
o similar.
Por este término, se entiende que el péptido
será capaz de atravesar la membrana celular de una célula de
mamífero en un cultivo a 37ºC en por lo menos un 50%,
preferiblemente por lo menos un 75% de la penetración conseguida
por el péptido SynB3 a una concentración de (ambos de) 1 \muM,
medida después de 60 minutos de cultivo. La célula de mamífero
puede ser una línea celular primaria, una línea celular cancerígena
o cualquier línea celular disponible generalmente en la técnica,
tal como células K562.
El antígeno acoplado al péptido puede ser
cualquier antígeno al que se desea que provoque una respuesta
inmunitaria en un mamífero huésped.
Entre los antígenos se incluyen péptidos,
proteínas completas, y subunidades de proteínas.
Los antígenos son víricos, bacterianos o
derivados de proteínas autólogas, por ejemplo, para su uso en el
tratamiento de enfermedades autoinmunitarias o cánceres.
Entre los ejemplos de agentes víricos se
incluyen, pero sin limitarse a, antígenos derivados del virus de la
gripe; adenovirus; virus de la hepatitis A, B y C; virus de la
fiebre amarilla; virus de la fiebre del dengue;
VIH-1 y VIH-2, HSV1 y HSV2; virus de
Epstein-Barr; virus del herpes asociado a
fibromatosis retroperitoneal, virus del papiloma humano, virus del
herpes del sarcoma de Kaposi, y citomegalovirus (CMV).
Entre los ejemplos de agentes bacterianos se
incluyen, pero sin limitarse a, antígenos de bacterias infecciosas,
tales como Mycobacterium tuberculosis, Acne vulgaris,
Propionibacterium acnes, Chlamydia trachomatis, Babesia microti,
Ehrlichia risticii, Borrelia burgdorferi, Leishmania aethiopica,
Candida albicans, Mycobacterium tuberculosis, Staphylococcus
aureus, Staphylococcus pyogenes, Staphylococcus epidermis,
Staphylococcus sapropyticus, y Trypanosoma cruzi.
Entre los auto-antígenos se
incluyen antígenos que aparecen en células asociadas con la
aparición de enfermedades autoinmunitarias o cáncer. Los antígenos
de ejemplo se asocian con los siguientes cánceres: Leucemia
mielógena aguda (AML), Leucemia linfocítica aguda (ALL), Leucemia
mielógena crónica (CML), Leucemia linfocítica crónica (CLL),
Leucemia de células pilosas, Mieloma, y todos los tumores sólidos de
todos los tipos de tejidos.
Los ejemplos adjuntos ilustran la utilización de
un antígeno péptido de sólo 9 aminoácidos, y una proteína de 8,4 kD
derivada de M. tuberculosis. Por consiguiente, el vector
peptídico se puede utilizar con un amplio rango de antígenos, por
ejemplo, desde un epítopo único de péptido de aproximadamente 6
aminoácidos hasta proteínas o subunidades de las mismas de por lo
menos 200 kDa, aunque preferiblemente no más de 100 kDa.
Los antígenos también incluyen ADN u
oligonucleótidos que se pueden utilizar para la vacunación basada
en ADN en la que proteínas inmunogénicas se expresan en células
transfectadas in vivo de los receptores de las vacunas en su
conformación nativa de ADN plásmido de expresión codificante de
antígeno.
Por "mamífero" se entiende cualquier
mamífero, incluyendo un humano. Los conjugados de la invención
pueden ser útiles en medicina veterinaria, por ejemplo, para la
vacunación de ganado y aves de corral o animales domésticos, así
como en medicina humana.
Los conjugados de la presente invención serán
útiles en la provocación de una respuesta inmunitaria en un sujeto
mamífero que es superior que la respuesta inmunitaria que se
conseguiría en el mamífero mediante la administración de una
cantidad de antígeno no conjugado equivalente a la cantidad de
antígeno en el conjugado. La capacidad de un conjugado para hacer
esto se puede medir de varias maneras conocidas en la técnica. Un
ensayo para medir la respuesta de CTL en ratones, ilustrado en los
ejemplos adjuntos, es uno de dichos procedimientos.
Los conjugados se pueden preparar mediante
síntesis química o mediante la utilización de técnicas de biología
molecular. La sustancia antígeno se puede acoplar a un vector
peptídico en las composiciones según la presente invención mediante
cualquier medio de unión aceptable considerando la naturaleza
química, el tamaño y el número de sustancias y péptidos activos y
asociados. Pueden ser enlaces covalentes, hidrofóbicos o iónicos, o
enlaces encindibles o no escindibles en el medio fisiológico o en el
interior de células.
El acoplamiento se puede conseguir en cualquier
sitio del vector peptídico en el que los grupos funcionales, tales
como -OH, -SH, -COOH, -NH_{2} estén presentes de forma natural o
se hayan introducido. De este modo, una molécula de antígeno se
puede acoplar al péptido en los extremos N-terminal
o C-terminal, o en las cadenas laterales del
péptido.
De forma similar, el acoplamiento se puede
conseguir en cualquier sitio en la molécula de antígeno, por
ejemplo, en el que los grupos funcionales, tales como -OH, -SH,
-COOH, -NH_{2} estén presentes de forma natural o se hayan
introducido.
El acoplamiento del antígeno puede tener lugar
también mediante medios no covalentes. Por ejemplo, el vector
peptídico puede comprender un grupo (por ejemplo, estreptavidina)
que se une a un grupo afín unido al antígeno (por ejemplo,
biotina). Los grupos iónicos unidos al vector peptídico y al
antígeno también pueden proporcionar un acoplamiento adecuado. El
enlazador se puede diseñar para dividirse en una APC con el fin de
facilitar el procesado y la presentación del antígeno. Por ejemplo,
se puede utilizar un enlace disulfuro, ya que estos enlazadores son
generalmente estables en plasma y disminuyen en la célula.
Es posible acoplar más de un antígeno a cada
vector peptídico y/o viceversa. Esto dependerá en cierto grado de
los tamaños relativos del vector y el antígeno. De este modo, la
proporción de las moléculas del vector peptídico con respecto a las
moléculas de antígeno por conjugado puede variar desde 10:1 a 1:10,
preferiblemente desde 5:1 a
1:5.
1:5.
Cuando el vector peptídico y el antígeno se unen
mediante la fusión de C a N-terminal (en cualquier
orden), la fusión se puede preparar como una proteína de fusión
única mediante medios recombinantes.
Por consiguiente, otro aspecto de la presente
invención es una molécula de ácido nucleico que codifica dicha
fusión. El ácido nucleico puede ser ADNs o ARNs y se pueden asociar
con secuencias de control, tales como un promotor y/o insertadas en
vectores. El vector utilizado se escoge para que sea compatible con
el huésped al que se transferirá, para proporcionar la expresión de
la proteína de fusión. La preparación de estos vectores y la
producción o expresión de péptidos o compuestos con una fórmula de
tipo (II) en un huésped, pueden producirse utilizando biología
molecular y técnicas de ingeniería genética conocidas por los
expertos en la materia.
De este modo, en otra realización, la presente
invención proporciona un procedimiento de fabricación de un
conjugado tal y como se ha definido anteriormente, cuyo
procedimiento comprende la expresión en un cultivo de células
huésped de una secuencia de ácidos nucleicos que codifican dicho
conjugado y la recuperación del cultivo de dicho conjugado.
La composiciones de la presente invención
comprenden conjugados de la presente invención y un portador
farmacéuticamente aceptable. Las composiciones se pueden formular
para cualquier ruta y medio de administración adecuados. Entre los
portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables se incluyen
aquellos utilizados en formulaciones adecuadas para administración
oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual),
vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular,
intravenosa, intradérmica, intratecal y epidural). Las
formulaciones se pueden presentar de forma conveniente en forma de
dosis unitarias y se pueden preparar mediante cualquiera de los
procedimientos conocidos en sector de la farmacia. Entre dichos
procedimientos se incluyen la etapa de asociar el principio activo
con el portador que constituye uno o más de los ingredientes
accesorios. En general, las formulaciones se preparan mediante la
asociación uniforme e íntima del principio activo con los
portadores líquidos o con los portadores sólidos finamente divididos
o con ambos, y a continuación, si es necesario, se le da forma al
producto.
Para composiciones sólidas, entre los portadores
sólidos no tóxicos convencionales que se pueden utilizar se
incluyen, por ejemplo, grados farmacéuticos de manitol, lactosa,
celulosa, derivados de celulosa, almidón, estearato magnésico,
sacarina sódica, talco, glucosa, sacarosa, carbonato magnésico, y
similares. El compuesto activo tal y como se ha definido
anteriormente se puede formular como supositorios utilizando, por
ejemplo, polialquilenglicoles, triglicéridos acetilados y
similares, como portador. Las composiciones farmacéuticamente
administrables líquidas se pueden preparar, por ejemplo, mediante la
disolución, dispersión, etc, de un compuesto activo tal y como se
ha definido anteriormente, y adyuvantes farmacéuticos opcionales en
un portador, tal como, por ejemplo, agua, solución salina,
dextrosa, glicerol, etanol, y similares, para formar de esta manera
una solución o una suspensión. Si se desea, la composición
farmacéutica a administrar puede contener también cantidades
menores de sustancias auxiliares no tóxicas, tales como agentes
humectantes o emulsionantes, agentes tamponadores de pH y
similares, por ejemplo, acetato sódico, monolaurato de sorbitano,
acetato sódico de trietanolamina, monolaurato de sorbitano, oleato
de trietanolamina, etc. Los procedimientos actuales de preparación
de dichas formas de dosificación son conocidas, o serán evidentes,
para un experto en la materia; por ejemplo, véase Remington's
Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton,
Pennsylvania, 15ª Edición, 1975. La composición o formulación a
administrar contendrán, en cualquier caso, una cantidad del
compuesto o compuestos activos en una cantidad eficaz para aliviar
los síntomas del sujeto en tratamiento.
Se pueden preparar formas de dosificación o
composiciones que contienen el principio activo en el intervalo de
un 0,25 a un 95% equilibrando a partir de un portador no tóxico.
Para la administración oral, se forma una
composición no tóxica farmacéuticamente aceptable mediante la
incorporación de cualquier excipiente utilizado normalmente, tal
como, por ejemplo, grados farmacéuticos de manitol, lactosa,
celulosa, derivados de celulosa, croscarmelosa sódica, almidón,
estearato magnésico, sacarina sódica, talco, glucosa, sacarosa,
carbonato magnésico, y similares. Dichas composiciones toman la
forma de soluciones, suspensiones, comprimidos, pastillas, cápsulas,
polvos, formulaciones de liberación controlada y similares. Dichas
composiciones pueden contener de un 1 a un 95% de principio activo,
más preferiblemente de un 2 a un 50%, aún más preferiblemente de un
5 a un 8%.
La administración parenteral se caracteriza
generalmente por la inyección, de forma subcutánea, intramuscular o
intravenosa. Los inyectables se pueden preparar en formas
convencionales, como soluciones líquidas o suspensiones, formas
sólidas adecuadas para la solución o suspensión en líquido antes de
la inyección, o como emulsiones. Los excipientes adecuados son, por
ejemplo, agua, solución salina, dextrosa, glicerol, etanol o
similares. Además, si se desea, las composiciones farmacéuticas a
administrar pueden contener también cantidades menores de
sustancias auxiliares no tóxicas, tales como agentes humectantes o
emulsionantes, agentes tamponadores de pH y similares, tales como,
por ejemplo, acetato sódico, monolaurato de sorbitano,
trietanolamina, oleato de trietanolamina, acetato sódico de
trietanolamina, etc.
Un aproximación ideada más recientemente para la
administración parenteral utiliza la implantación de un sistema de
liberación lenta o liberación controlada, de manera que se mantiene
un nivel constante de dosis. Ver, por ejemplo, Patente USA No.
3.710.795.
El porcentaje de compuesto activo contenido en
dichas composiciones parenterales es muy dependiente de la
naturaleza específica del mismo, así como de la actividad del
compuesto y las necesidades del sujeto. Sin embargo, son
utilizables los porcentajes de principio activo de un 0,1% a un 10%
en solución, y serán más elevados si la composición es un sólido
que se diluirá posteriormente hasta los porcentajes anteriores,.
Preferiblemente, la composición comprenderá de un 0,2 a un 2% del
agente activo en solución.
\vskip1.000000\baselineskip
El conjugado de la invención, por ejemplo, en
forma de una composición descrita anteriormente, se puede
administrar mediante diferentes mecanismos, por ejemplo, mediante
administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y
sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea,
intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal y
epidural).
La cantidad eficaz del conjugado de la presente
invención a administrar será en última instancia a juicio del
médico, teniendo en cuenta la gravedad de la enfermedad en un sujeto
particular (por ejemplo, un paciente humano o un modelo animal) y
la condición global del sujeto. Las dosis adecuadas estarán
habitualmente en el intervalo de 1 \mug a 10 mg de antígeno, más
preferiblemente entre 10 \mug y 1 mg de antígeno y aún más
preferiblemente entre 100 \mug y 1 mg de antígeno.
Con el fin de inducir una respuesta inmunitaria
en un sujeto mamífero, el conjugado se puede administrar en dosis
de repetición, por ejemplo, para proporcionar dosis de refuerzo a
intervalos repetitivos.
El conjugado se puede utilizar para reforzar la
inmunidad de pacientes que tienen una enfermedad particular o para
proporcionar una respuesta inmunitaria a una enfermedad particular.
Preferiblemente, el conjugado proporciona una respuesta inmunitaria
protectora a la enfermedad.
Otras ventajas y características de la presente
invención quedarán claras después de leer el siguiente ejemplo
referido a la preparación de compuestos con una fórmula de tipo (I)
en la que un epítopo de péptido y antígenos de proteínas se han
acoplado a vectores peptídicos, y su aumento de la captación celular
y la respuesta de CTL según la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Todos los péptidos se sintetizaron según la
estrategia Fmoc-tBu utilizando un AMS 422 (ABIMED,
Alemania). El marcaje del extremo N-terminal de los
péptidos con sonda NBD
(4-fluoro-7-nitrobenzofurazano)
se consiguió tal y como ya se ha descrito (Gazit y otros, 1995,
Biochemistry 34: 11479-11488). La purificación de
péptidos se llevó a cabo mediante HPLC de fase inversa. La
purificación estaba por encima del 95% para todos los péptidos por
el criterio de absorbancia de UV a 220 nm y 460 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
La amina N-terminal de la
proteína rDPV se derivó primero con 2-iminitiolano
(2IT) con el fin de tener un tiol libre, aunque conservando la
carga positiva. El 2-IT en exceso se eliminó de la
proteína mediante filtración en gel. A continuación,
2IT-sDPV se incubó con un péptido
3MP-SynB activado con tiopiridinio para permitir la
formación de un puente disulfuro, mediante el desplazamiento del
tiopiridinio del péptido 3MP por el tiol libre de
2IT-DPV. El tiopiridinio desplazado se eliminó del
conjugado de proteína mediante filtración en gel. Todas las etapas
de derivación se siguieron utilizando espectrometría de masas
MALDI-TOF.
La asociación celular se midió mediante
citometría de flujo utilizando un FACScan (Becton Dickinson, USA).
Los compuestos libres o sectorizados se incubaron con células K562
(5 x 10^{5} células por ml) en medio Optimem a 37ºC durante
varios periodos de tiempo.
A continuación, las células se lavaron dos veces
y, a continuación, se resuspendieron en 0,5 ml de PBC enfriado con
hielo para análisis FACS. Los fluoróforos asociados con células se
excitaron a 488 nm y se midió la fluorescencia a 525 nm. Se obtuvo
un histograma de la intensidad de fluorescencia por células (1 x
10^{4}) y se consideró el promedio calculado de esta distribución
(Intensidad de Fluorescencia Promedio) como representativo de la
cantidad de péptido asociado a las células.
Los ratones (Balb/c) se inmunizaron con
antígenos libres o vectorizados, y se mezclaron con cada formulación
con 15 \mug de heparina. Los reactivos se mezclaron y, a
continuación, se utilizaron para inmunizar subcutáneamente en cada
costado. Los ratones se inmunizaron en el día 0 y después de 3
semanas se sacrificaron los ratones, se extrajeron los bazos y se
prepararon suspensiones de células únicas. Tres días después, se
irradiaron blastos de LPS derivados de Balb/c (utilizando sulfato
de dextrano y LPS) y se incubaron con el antígeno. Las células del
bazo (6 x 10^{6}/ml) y blastos de LPS (3 x 10^{6}/ml) se
incubaron juntos durante 7 días. La actividad de las células T
citotóxicas se midió en el día 6 utilizando células P815 marcadas
con Cr^{51} no pulsadas o pulsadas con el antígeno como dianas.
En el día 7, las células restantes se reestimulan con células P815
pulsadas con antígeno con la adición de 20 U/ml de
IL-2. En todos los datos a las células
anti-P815 no específicas se ha extraído CTL.
Ejemplo
1
El epítopo NP de gripe se conjugó a los vectores
SynB3 y SynB4. En primer lugar, se comparó la captación celular de
NP de gripe libre y conjugado. El epítopo NP de gripe se conjugó a
los vectores SynB3 y SynB4 y se marcó con un grupo fluorescente
(NBD). Los compuestos se incubaron con células K562 varias veces y
la captación celular se midió utilizando citometría de flujo.
La incubación de las células con epítopo NP de
gripe libre dio lugar a una captación muy baja a juzgar por el
promedio de intensidad de la fluorescencia (figura 1). Sin embargo,
el acoplamiento del antígeno de péptido NP de gripe con los
vectores SynB3 o SynB4 aumentó significativamente su penetración
celular. La penetración celular era muy rápida en los primeros 30
minutos y a continuación a ritmo constante. El aumento de la
internalización era de 2 a 5 veces dependiendo del vector
utilizado. A los 45 minutos, la captación celular de SynB4/NP de
gripe era de aproximadamente 5 veces superior a la observada para NP
de gripe libre.
Los ratones Balb/c (H-2d,
hembras, 6-8 semanas) se inmunizaron mediante la
ruta intradérmica (base de cola) con cantidades equimolares de
péptido NP de gripe libre o conjugado. Específicamente, cada ratón
recibió 25 \mug de péptido NP de gripe, libre, mezclado con
adyuvante de Freund incompleto (IFA), o conjugado. Los grupos de
péptidos conjugados también recibieron 15 \mug de heparina.
Después de tres semanas se recogieron los bazos. Las respuestas de
CTL se midieron utilizando el ensayo de liberación de ^{51}Cr con
esplenocitos que habían recibido dos rondas de estimulación in
vitro con péptido libre.
La figura 2 muestra los resultados del
experimento con NP de gripe. Específicamente, los ratones sin
tratar así como los ratones que habían recibido el péptido NP de
gripe solo no pudieron obtener respuestas de CTL específicas (a y
b, respectivamente). Dos de los tres ratones que se inmunizaron con
péptido NP de gripe en IFA consiguieron respuestas de CTL débiles
(c). En cambio, todos los ratones que se inmunizaron con conjugados
SynB3/NP de gripe (d) o SynB4/NP de gripe (e) consiguieron
respuestas de CTL específicas, consiguiendo cinco de los seis
ratones respuestas intensas de CTL. La figura 2 muestra que las
respuestas obtenidas por los conjugados de péptidos NP de gripe son
claramente más fuertes que las obtenidas mediante péptido libre o
péptido libre en IFA, un adyuvante potente.
Ejemplo
2
También se acopló la proteína rDPV con los
vectores SynB3 y SynB4. El procedimiento de acoplamiento está
descrito en los Protocolos. En primer lugar, se comparó la captación
celular de rDPV libre y acoplada. La rDPV se marcó con un grupo
fluorescente (NBD) con el fin de medir su captación. Los compuestos
se incubaron con células K562 varias veces varias veces y se midió
la captación celular utilizando citometría de flujo.
La incubación de las células con rDPV libre dio
lugar a una captación muy baja a juzgar por el promedio de
intensidad de fluorescencia (figura 3). Sin embargo, el acoplamiento
de la proteína rDPV con los vectores SynB3 o SynB4 aumentó
significativamente su penetración celular.
El aumento de la internalización era de 3 a 7
veces dependiendo del vector utilizado. Tal y como se observó para
el epítopo de péptido, el vector SynB4 aumentó la penetración
celular de rDPV ligeramente más que SynB3. La captación celular de
rDPV-SynB3 alcanzó la saturación más rápidamente que
con rDPV-SynB4 (30 minutos frente a 100
minutos).
Se inmunizaron ratones C57B1/6/c (hembras,
6-8 semanas) con 5 \mug de proteína DPV, conjugado
SynB3/rDPV, o conjugado SynB4/rDPV mediante la ruta intradérmica
(base de cola). El volumen de inyección fue de 100 \mul y también
contenía 15 \mug de heparina. Los animales se inmunizaron el día 0
y el día 21 recogiéndose sus bazos el día 42 para la medición de
respuestas de CTL específicas de DPV. Las respuestas de CTL se
midieron utilizando el ensayo de liberación de ^{51}Cr con
esplenocitos que habían recibido dos rondas de estimulación in
vitro.
La figura 4 muestra las respuestas de CTL
promedio para este experimento con rDPV. Los ratones sin tratar
(rombos) no pudieron obtener respuestas de CTL específicas (donde
una respuesta específica se define como más de un 10% de lisis
específica), mientras que los ratones que recibían proteína rDPV
sola consiguieron respuestas de CTL débiles (círculos). En cambio,
los ratones que se inmunizaron con el conjugado SynB3/rDPV o el
conjugado SynB4/rDPV consiguieron respuestas de CTL intensas
(triángulos invertidos y cuadrados, respectivamente). La figura 4
muestra de este modo que la respuesta obtenida por los conjugados de
rDPV es claramente más intensa que las obtenidas mediante proteína
libre.
<110> SYNT:EM S.A.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<120> Utilización de vectores peptídicos
para mejorar la respuesta inmunitaria a antígenos
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<130>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<140>
\vskip0.400000\baselineskip
<141>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> EP 01402671.0
\vskip0.400000\baselineskip
<151>
2001-10-16
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 22
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<170> PatentIn Ver. 2.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITIO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1, 13)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser o bien, un residuo de
aminoácido para el que la cadena lateral es no polar, o bien, un
residuo de aminoácido para el que la cadena lateral es básica
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITIO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (2)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser o bien, un residuo de
aminoácido para el que la cadena lateral es no polar, o bien, un
residuo de aminoácido para el que la cadena lateral es polar; o un
enlace
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITIO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser cualquiera entre un
residuo de aminoácido para el que la cadena lateral es no polar, o
un residuo de aminoácido para el que la cadena lateral es polar, o
un residuo de aminoácido para el que la cadena lateral es básica; o
un enlace
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITIO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (4)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa representa un residuo de
aminoácido para el que la cadena lateral es básica
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITIO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (5)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa representa un residuo de
aminoácido para el que la cadena lateral es no polar; o un
enlace
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITIO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (6)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa representa un residuo de
aminoácido para el que la cadena lateral es no polar
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITIO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser cualquiera entre un
residuo de aminoácido para el que la cadena lateral es no polar, o
un residuo de aminoácido para el que la cadena lateral es polar, o
un residuo de aminoácido para el que la cadena lateral es básica
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITIO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser o bien, un residuo de
aminoácido para el que la cadena lateral es no polar, o bien, un
residuo de aminoácido para el que la cadena lateral es polar
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITIO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (9, 12)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser o bien, un residuo de
aminoácido para el que la cadena lateral es polar, o bien, un
residuo de aminoácido para el que la cadena lateral es básica; o un
enlace
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITIO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (10)..(11)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa Xaa es o bien
(X3-X3, en que cada X3 representa un residuo de
aminoácido para el que la cadena lateral es básica), o bien
(X1-X1, en que cada X1 representa un residuo de
aminoácido para el que la cadena lateral es no polar)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
Xaa Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITIO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser o bien, un residuo de
aminoácido para el que la cadena lateral es no polar, o bien, un
residuo de aminoácido para el que la cadena lateral es básica
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITIO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (2, 4)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa representa un residuo de
aminoácido para el que la cadena lateral es no polar
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITIO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser o bien, un residuo de
aminoácido para el que la cadena lateral es no polar, o bien, un
residuo de aminoácido para el que la cadena lateral es polar
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITIO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (5)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa representa un residuo de
aminoácido para el que la cadena lateral es básica
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: Nter de un derivado lineal de un péptido antibiótico de
cadena \beta
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 2
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITIO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1, 2, 4)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser o bien, un residuo de
aminoácido para el que la cadena lateral es no polar, o bien, un
residuo de aminoácido para el que la cadena lateral es polar
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITIO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser o bien, un residuo de
aminoácido para el que la cadena lateral es polar, o bien, un
residuo de aminoácido para el que la cadena lateral es básica
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITIO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (5)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa representa un residuo de
aminoácido para el que la cadena lateral es no polar
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITIO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (6)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa representa un residuo de
aminoácido para el que la cadena lateral es básica
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: Cter de un derivado lineal de un péptido antibiótico de
cadena \beta
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 3
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 18
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: Derivado lineal de un péptido antibiótico de cadena
\beta
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITIO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (2..3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa Xaa es o bien
X1-X1, en que cada X1, que puede ser idéntico o
diferente, representa un residuo de aminoácido para el que la
cadena lateral es no polar, o bien un enlace
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITIO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (6, 13, 14, 16)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser o bien, un residuo de
aminoácido para el que la cadena lateral es no polar, o bien, un
residuo de aminoácido para el que la cadena lateral es polar
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITIO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (8, 15)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser o bien, un residuo de
aminoácido para el que la cadena lateral es polar, o bien, un
residuo de aminoácido para el que la cadena lateral es básica
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITIO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (9)..(10)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa Xaa es o bien
(X3-X3, en que cada X3 representa un residuo de
aminoácido para el que la cadena lateral es básica), o bien
(X1-X1, en que cada X1 representa un residuo de
aminoácido para el que la cadena lateral es no polar)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITIO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (11)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Arg o un enlace
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITIO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (17)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa representa un residuo de
aminoácido para el que la cadena lateral es no polar
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 4
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Arg Xaa Xaa Arg Leu Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa Xaa
Phe Xaa Xaa Xaa Xaa}
\sac{Xaa Arg}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 18
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: Derivado lineal de un péptido antibiótico de cadena
\beta
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITIO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (2..3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa Xaa es o bien
X1-X1, en que cada X1, que puede ser idéntico o
diferente, representa un residuo de aminoácido para el que la cadena
lateral es no polar, o bien un enlace
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITIO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (6, 13)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Gly o Ser o Ala
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITIO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (8, 15)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Arg o Ser
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITIO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (9..10)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa Xaa es o bien
(X3-X3, en que cada X3 representa un residuo de
aminoácido para el que la cadena lateral es básica), o bien
(X1-X1, en que cada X1 representa un residuo de
aminoácido para el que la cadena lateral es no polar)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITIO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa representa un residuo de
aminoácido para el que la cadena lateral es no polar
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITIO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (16)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Val o Thr
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 5
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Arg Xaa Xaa Arg Leu Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa Arg
Phe Xaa Xaa Xaa Xaa}
\sac{Gly Arg}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 18
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: Derivado lineal de un péptido antibiótico de cadena
\beta
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITIO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (2..3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa-Xaa es o bien un
enlace, o bien Ala-Ala, o bien
Gly-Gly
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITIO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (6, 13)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Gly o Ser o Ala
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITIO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (8, 15)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Arg o Ser
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITIO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Thr o Ile o Val
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITIO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (16)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Val o Thr
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 6
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Arg Xaa Xaa Arg Leu Xaa Tyr Xaa Arg Arg Arg
Phe Xaa Xaa Xaa Xaa}
\sac{Gly Arg}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 18
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: Derivado lineal de un péptido antibiótico de cadena
\beta
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 7
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Arg Gly Gly Arg Leu Ser Tyr Ser Arg Arg Arg
Phe Ser Val Ser Val}
\sac{Gly Arg}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 18
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: Derivado lineal de un péptido antibiótico de cadena
\beta
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 8
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Arg Ala Ala Arg Leu Ala Tyr Arg Leu Leu Arg
Phe Ala Ile Arg Val}
\sac{Gly Arg}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 18
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (9, 10)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Nle
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Nva
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: Derivado lineal de un péptido antibiótico de cadena
\beta
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 9
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Arg Ala Ala Arg Leu Gly Tyr Arg Xaa Xaa Arg
Phe Gly Xaa Arg Val}
\sac{Gly Arg}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 18
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: Derivado lineal de un péptido antibiótico de cadena
\beta
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 10
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Arg Gly Gly Arg Leu Ser Tyr Ser Arg Arg Arg
Phe Ser Thr Ser Thr}
\sac{Gly Arg}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: Derivado lineal de un péptido antibiótico de cadena
\beta
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 11
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Arg Arg Leu Ser Tyr Ser Arg Arg Arg
Phe}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 17
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: Derivado lineal de un péptido antibiótico de cadena
\beta
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITIO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (12)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Ser o Arg
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITIO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser o bien, un residuo de
aminoácido para el que la cadena lateral es no polar, o bien, un
residuo de aminoácido para el que la cadena lateral es básica
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITIO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (2, 4, 6, 10, 11)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa representa un residuo de
aminoácido para el que la cadena lateral es no polar
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITIO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3, 7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser o bien, un residuo de
aminoácido para el que la cadena lateral es no polar, o bien, un
residuo de aminoácido para el que la cadena lateral es polar
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITIO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (8, 13)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa representa un residuo de
aminoácido para el que la cadena lateral es polar
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITIO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14..15)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa Xaa es o bien
(X3-X3, en que cada X3 representa un residuo de
aminoácido para el que la cadena lateral es básica), o bien
(X1-X1, en que cada X1 representa un residuo de
aminoácido para el que la cadena lateral es no polar)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITIO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (16, 17)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa puede ser o bien, un residuo de
aminoácido para el que la cadena lateral es polar, o bien, un
residuo de aminoácido para el que la cadena lateral es básica
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 12
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Xaa Xaa Xaa Arg Xaa Xaa Xaa Arg Xaa Xaa
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa}
\sac{Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 17
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITIO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Lys o Arg o Ala
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITIO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3, 7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Ser o Ala
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITIO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (6, 10, 11)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa representa un residuo de
aminoácido para el que la cadena lateral es no polar
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITIO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (12, 16)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Ser o Arg
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITIO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14..15)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa se selecciona entre
Leu-Leu, Nle-Nle y
Arg-Arg
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITIO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (17)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Arg o Leu o Nle
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: Derivado lineal de un péptido antibiótico de cadena
\beta
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 13
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Trp Xaa Phe Arg Xaa Xaa Tyr Arg Xaa Xaa
Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa}
\sac{Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 17
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: Derivado lineal de un péptido antibiótico de cadena
\beta
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITIO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Lys o Arg o Ala
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITIO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3, 7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Ser o Ala
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITIO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (12)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Ser o Arg
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITIO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14..16)
\vskip0.400000\baselineskip
<223>
Xaa-Xaa-Xaa es o bien
Arg-Arg-Ser, o bien
Leu-Leu-Arg
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITIO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (17)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa es Arg o Leu
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 14
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Trp Xaa Phe Arg Val Xaa Tyr Arg Gly Ile
Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa}
\sac{Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 15
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 17
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: Derivado lineal de un péptido antibiótico de cadena
\beta
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 15
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Lys Trp Ser Phe Arg Val Ser Tyr Arg Gly Ile
Ser Tyr Arg Arg Ser}
\sac{Arg}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 16
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 17
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: Derivado lineal de un péptido antibiótico de cadena
\beta
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 16
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Arg Trp Ser Phe Arg Val Ser Tyr Arg Gly Ile
Ser Tyr Arg Arg Ser}
\sac{Arg}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 17
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 17
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: Derivado lineal de un péptido antibiótico de cadena
\beta
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 17
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Lys Trp Ala Phe Arg Val Ala Tyr Arg Gly Ile
Arg Tyr Leu Leu Arg}
\sac{Leu}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 18
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 17
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: Derivado lineal de un péptido antibiótico de cadena
\beta
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 18
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ala Trp Ser Phe Arg Val Ser Tyr Arg Gly Ile
Ser Tyr Arg Arg Ser}
\sac{Arg}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 19
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 17
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: Derivado lineal de un péptido antibiótico de cadena
\beta
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 19
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Arg Ser Arg Arg Tyr Ser Ile Gly Arg Tyr Ser
Val Arg Phe Ser Trp}
\sac{Ala}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 20
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: NP de gripe
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 20
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Thr Tyr Gln Arg Thr Ala Leu Val}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 21
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 26
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: SynB4/NP de gripe
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 21
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ala Trp Ser Phe Arg Val Ser Tyr Arg Gly Ile
Ser Tyr Arg Arg Ser}
\sac{Arg Thr Tyr Gln Arg Thr Arg Ala Leu
Val}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 22
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 19
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: SynB3/NP de gripe
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 22
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Arg Arg Leu Ser Tyr Ser Arg Arg Arg Phe Thr
Tyr Gln Arg Thr Arg}
\sac{Ala Leu Val}
Claims (20)
1. Conjugado de un antígeno acoplado a un
derivado lineal de un péptido antibiótico de cadena \beta, en el
que dicho antígeno es un péptido, una proteína completa, o una
subunidad de proteína del grupo que consiste en una proteína de un
virus, una proteína de una bacteria, una proteína autóloga y una
proteína del cáncer, y en el que un derivado lineal de un péptido
antibiótico de cadena \beta es un péptido antibiótico de cadena
\beta de mamífero que ha sido modificado para eliminar los enlaces
disulfuro internos formados entre los residuos de cisteína, y
opcionalmente modificado además mediante sustitución, inserción o
eliminación de manera que retiene la capacidad del péptido de
atravesar la membrana de una célula de mamífero.
2. Conjugado según la reivindicación 1, en el
que el derivado lineal de un péptido antibiótico de cadena \beta
tiene la estructura: Nter-Mid-Cter,
en la que Mid es un péptido de fórmula (I):
en la que Db es X3 - X3 o bien, X1 - X1; y
en la que Nter es un extremo
N-terminal, o bien
y
en la que Cter es un extremo
C-terminal, o bien
en las
que:
- cada X1, que puede ser idéntico o diferente,
representa un residuo de aminoácido para el que la cadena lateral
es no polar;
- cada X2, que puede ser idéntico o diferente,
representa un residuo de aminoácido para el que la cadena lateral
es polar;
- cada X3, que puede ser idéntico o diferente,
representa un residuo de aminoácido para el que la cadena lateral
es básica;
- X es cualquiera de entre X1, X2 y X3;
en el que dicho péptido es lineal y retiene la
capacidad de atravesar una membrana de mamífero;
o un fragmento del mismo que retiene la
capacidad de atravesar una membrana de mamífero.
3. Conjugado según la reivindicación 2, en el
que X1 se selecciona entre glicina, valina, norvalina, leucina,
isoleucina, norleucina, prolina, fenilalanina, metionina y
triptófano, X2 se selecciona entre serina, treonina, tirosina,
asparaginas y glutamina y X3 se selecciona entre arginina y
lisina.
4. Conjugado según la reivindicación 3, en el
que dicho péptido tiene la fórmula:
en la que Xa es
X1-X1 o bien, un
enlace.
5. Conjugado según la reivindicación 3, en el
que dicho péptido tiene la fórmula:
6. Conjugado según la reivindicación 3, en el
que dicho péptido tiene la fórmula:
en la que Xb es
A-A, G-G o bien, un
enlace.
7. Conjugado según la reivindicación 3, en el
que dicho péptido tiene la fórmula seleccionada del grupo:
y
en las que _{n}L es norleucina y
Z es
norvalina.
8. Conjugado según la reivindicación 3, en el
que dicho péptido tiene la fórmula:
9. Conjugado según la reivindicación 3, en el
que dicho péptido tiene la fórmula:
en la que Db' se selecciona entre
L-L, _{n}L-_{n}L y
R-R (donde _{n}L es
norleucina).
10. Conjugado según la reivindicación 3, en el
que dicho péptido tiene la fórmula:
11. Conjugado según la reivindicación 3, en el
que dicho péptido tiene la fórmula seleccionada del grupo:
y
12. Conjugado según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que dicho virus se selecciona del
grupo que consiste en virus de la gripe; adenovirus; virus de la
hepatitis A, B y C; virus de la fiebre amarilla; virus de la fiebre
del dengue; VIH-1 y VIH-2, HSV1 y
HSV2; virus de Epstein-Barr; virus del herpes
asociado a fibromatosis retroperitoneal, virus del papiloma humano,
virus del herpes del sarcoma de Kaposi, y citomegalovirus
(CMV).
13. Conjugado según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, en el que dicha bacteria se selecciona del
grupo que consiste en Mycobacterium tuberculosis, Acne vulgaris,
Propionibacterium acnes, Chlamydia trachomatis, Babesia microti,
Ehrlichia risticii, Borrelia burgdorferi, Leishmania aethiopica,
Candida albicans, Mycobacterium tuberculosis, Staphylococcus
aureus, Staphylococcus pyogenes, Staphylococcus epidermis,
Staphylococcus sapropyticus, y Trypanosoma cruzi.
14. Conjugado según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, en el que dicho cáncer se selecciona del
grupo que consiste en Leucemia mielógena aguda (AML), Leucemia
linfocítica aguda (ALL), Leucemia mielógena crónica (CML), Leucemia
linfocítica crónica (CLL), Leucemia de células pilosas, Mieloma, y
todos los tumores sólidos de todos los tipos de tejidos.
15. Conjugado según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14 para utilizar en un procedimiento de
estímulo de la respuesta inmunitaria de un mamífero a un
antígeno.
16. Composición que comprende el conjugado según
cualquiera de las reivindicaciones a 1 a 15 en un portador
farmacéuticamente aceptable.
17. Procedimiento de preparación del conjugado
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 que comprende las
etapas de:
(a) expresión en una célula huésped de una
secuencia de ácidos nucleicos que codifica dicho conjugado y
(b) recuperación de dicho conjugado de dicha
célula huésped.
18. Utilización de un conjugado según la
reivindicación 12, en la fabricación de un medicamento destinado a
estimular la respuesta inmunitaria de un mamífero a un virus
seleccionado del grupo que consiste en: virus de la gripe;
adenovirus; virus de la hepatitis A, B y C; virus de la fiebre
amarilla; virus de la fiebre del dengue; VIH-1 y
VIH-2, HSV1 y HSV2; virus de
Epstein-Barr; virus del herpes asociado a
fibromatosis retroperitoneal, virus del papiloma humano, virus del
herpes del sarcoma de Kaposi, y citomegalovirus (CMV).
19. Utilización de un conjugado según la
reivindicación 13, en la fabricación de un medicamento destinado a
estimular la respuesta inmunitaria de un mamífero a una bacteria
seleccionada del grupo que consiste en: Mycobacterium
tuberculosis; Acne vulgaris; Propionibacterium acnes; Chlamydia
trachomatis; Babesia microti; Ehrlichia risticii; Borrelia
burgdorferi; Leishmania aethiopica; Candida albicans; Mycobacterium
tuberculosis; Staphylococcus aureus; Staphylococcus pyogenes;
Staphylococcus epidermis; Staphylococcus sapropyticus; y
Trypanosoma cruzi.
20. Utilización de un conjugado según la
reivindicación 14, en la fabricación de un medicamento destinado a
estimular la respuesta inmunitaria de un mamífero a un cáncer
seleccionado del grupo que consiste en: Leucemia mielógena aguda
(AML), Leucemia linfocítica aguda (ALL), Leucemia mielógena crónica
(CML), Leucemia linfocítica crónica (CLL), Leucemia de células
pilosas, Mieloma, y todos los tumores sólidos de todos los tipos de
tejidos.
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