ES2281199T3

ES2281199T3 - Sistema de inhalacion.

Info

Publication number: ES2281199T3
Application number: ES99958945T
Authority: ES
Inventors: Frank G. Pilkiewicz
Original assignee: Transave LLC
Current assignee: Transave LLC
Priority date: 1998-11-12
Filing date: 1999-11-12
Publication date: 2007-09-16
Anticipated expiration: 2019-11-12
Also published as: CN1332626A; WO2000027359A1; HUP0104255A2; IL143046A0; CZ20011581A3; HUP0104255A3; CN100358494C; DE69935154T2; EP1128813A4; DE69935154D1; NZ511568A; PL347630A1; ATE353630T1; AU1621200A; MXPA01004828A; KR20010111564A; EP1128813B1; AU766703B2; CA2351063A1; JP2002529393A

Abstract

Sistema para la administración de un compuesto bioactivo por inhalación que comprende: (a) una composición que comprende el compuesto bioactivo y una mezcla lipídica, en la que el compuesto bioactivo es un aminoglucósido; y (b) un dispositivo para la administración por inhalación; en el que la mezcla lipídica comprende: DPPC : DMPG : colesterol en una proporción molar de 8, 5:1, 0:0, 5; o DPPC : DOPE : DMPG : colesterol en una proporción molar de 7:4:3:0, 5; y en el que la proporción en peso del compuesto bioactivo a la mezcla lipídica es de 10:1 a 1:500.

Description

Sistema de inhalación.

La presente invención se refiere a un sistema para la administración de fármacos por inhalación. Más particularmente la presente invención se refiere a la utilización de lípidos como parte del sistema.

El documento GB-A-2 145 107 da a conocer composiciones de aerosol que comprenden liposomas; aparte de un agente activo, entre los que se mencionan antibióticos, estos liposomas pueden comprender fosfatidilcolina, colesterol y ácido fosfatídico como un lípido cargado negativamente en proporciones molares relativas de 8 a 1-2 a 1-0,1.

El sistema pulmonar está sometido a muchos trastornos. Existe una necesidad continua de tratar las enfermedades pulmonares como afecciones precancerosas o cancerosas, el daño causado por el humo de tabaco y de otros insultos ambientales, inflamaciones e infecciones.

Los pulmones pueden ser asimismo un portal para el cuerpo por medio de la absorción por parte de las células del pulmón tales como los macrófagos alveolares o a través del sistema linfático. La administración de fármacos a través del portal del pulmón para el tratamiento sistemático puede evitar la inactivación de primer paso hepática y permitir dosis inferiores con menos efectos secundarios.

La enfermedad pulmonar es la tercera causa de muerte en los Estados Unidos, responsable de una de cada siete muertes. Las enfermedades pulmonares significativas incluyen enfermedades como: asma, cáncer de pulmón, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC, que incluye enfisema y bronquitis crónica), gripe, neumonía, tuberculosis, síndrome de dificultad respiratoria (SDR), fibrosis quística, síndrome de muerte infantil súbita (SMIS), virus sincitial respiratorio (VSR), enfermedades pulmonares relacionadas con el SIDA y sarcoidosis. Cada año mueren aproximadamente 335.000 americanos de enfermedad pulmonar. La enfermedad pulmonar no sólo causa muerte, sino que resulta en afecciones crónicas tales como el asma, el enfisema y la bronquitis crónica.

En el tratamiento actual de enfermedad pulmonar se utilizan tanto fármacos administrados inyectables como pulmonarmente (vía inhalación). En comparación con la inyección, la administración de un fármaco por inhalación es atractiva para tratar una enfermedad pulmonar. La inhalación es una administración más localizada en la terapia de enfermedad pulmonar y, por lo tanto, puede ser más eficaz. La inhalación puede ser más fácil de utilizar. En ciertos casos, la terapia se puede autoadministrar llevando a una mejor conformidad del paciente y a un coste reducido. Aunque la inhalación de terapéuticos parece ser una alternativa atractiva a la inyección para el tratamiento de la enfermedad pulmonar, la administración por inhalación posee todavía diversas desventajas significativas: (1) debido a la inmunología del pulmón, los fármacos que se administran por inhalación se eliminan rápidamente del pulmón y, por lo tanto, proporcionan efectos terapéuticos a corto plazo. Esta eliminación rápida puede resultar en que el fármaco se tenga que administrar más frecuentemente y, por lo tanto, afecte a la conformidad del paciente adversamente e incremente el riesgo de efectos secundarios; (2) la administración por objetivo del fármaco por inhalación al sitio de la enfermedad no es posible, y el terapéutico se trata como una partícula extraña que se elimina rápidamente del pulmón, y eventualmente acaba en el sistema reticuloendotelial; (3) las formulaciones para la inhalación son susceptibles de la degradación in vivo tanto química como enzimática. Esta degradación es particularmente perjudicial para las formulaciones de péptido y proteína; y (4) debido a la agregación y falta de estabilidad, las formulaciones de compuestos de peso molecular elevado como péptidos y proteínas no son administradas eficazmente como aerosoles, pulverizadores de nebulización o como formulaciones de polvo seco.

La presente invención puede solventar estas desventajas en la terapia por inhalación de enfermedad pulmonar, y de forma más importante ofrece nuevas ventajas para la inhalación que puede aumentar el índice terapéutico de un fármaco utilizado actualmente para la enfermedad pulmonar por inhalación o inyectable. La presente invención se puede utilizar de forma exitosa para el aprisionamiento y la administración de tanto compuestos de peso molecular bajo como elevado. La presente invención proporciona agentes bioactivos que contienen lípidos que se pueden administrar mediante inhalación como parte de un sistema de administración.

Sumario de la invención

Según un aspecto de la presente invención se proporciona un sistema para la administración de un compuesto bioactivo por inhalación que comprende:

(a): una composición que comprende el compuesto bioactivo y una mezcla lipídica, en la que el compuesto bioactivo es un aminoglucósido; y

(b): un dispositivo para la administración por inhalación;

en el que la mezcla lipídica comprende:

DPPC: DMPG: colesterol en una proporción molar de 8,5:1,0:0,5; o

DPPC: DOPE: DMPG: colesterol en una proporción molar de 7:4:3:0,5; y

en el que la proporción en peso del compuesto bioactivo a la mezcla lipídica es de 10:1 a 1:500.

Según otro aspecto de la presente invención se proporciona la utilización de un sistema según la presente invención para la preparación de un medicamento para tratar una afección médica.

Descripción detallada de la invención

La presente invención es un sistema de inhalación para la administración de composiciones que contienen lípidos y agentes bioactivos y su utilización en el tratamiento de enfermedades, particularmente en la enfermedad pulmonar. Las composiciones pueden incluir liposomas, complejos de lípidos, clatratos de lípidos y proliposomas, es decir, composiciones que pueden formar liposomas in vitro o in vivo cuando se ponen en contacto con agua. Las composiciones se adoptan preferentemente para su utilización por inhalación, y más preferentemente para su utilización en un dispositivo para la administración por inhalación para la administración de la composición. El sistema de inhalación se puede utilizar para el tratamiento de enfermedades en tanto personas como animales, particularmente en la enfermedad pulmonar.

Los términos "agente bioactivo" y "activo-biológicamente" se utilizan de manera indistinta en la totalidad de la presente memoria para describir materiales, tales como agentes terapéuticos, de diagnóstico y de imagen, que muestran actividad biológica o que se pueden utilizar para objetivos de imagen o de diagnóstico, y que se pueden administrar a organismos vivos, especialmente animales tales como mamíferos, particularmente humanos. Los agentes bioactivos según la presente invención son los agentes antibacterianos, aminoglucósidos.

Se considera el grupo de agentes bioactivos mencionado anteriormente, que comprende sus sales aceptables farmacéuticamente, para su utilización en la presente invención. La determinación de las compatibilidades de los agentes mencionados anteriormente con, y las cantidades que se van a utilizar, las composiciones de la presente invención están dentro del alcance del experto en la materia para determinar las descripciones proporcionadas por la presente invención.

Los lípidos utilizados en las composiciones de la presente invención pueden ser lípidos sintéticos, semisintéticos o que existan de forma natural, incluyendo fosfolípidos, tocoferoles, esteroles, ácidos grasos, glicoproteínas tales como albúmina, lípidos cargados negativamente y lípidos catiónicos. En términos de fosfolípidos, en particular, las composiciones de las formulaciones incluyen DPPC, un constituyente mayoritario del tensioactivo de pulmón que existe de forma natural. Otros ejemplos incluyen dimiristoílfosfatidilglicerol (DMPG), dipalmitoílfosfatidilcolina (DPPC) y dioleílfosfatidiletanolamina (DOPE).

Los esteroles son, colesterol, incluyendo ésteres de colesterol que incluyen hemi-succinato de colesterol, sales de colesterol que incluyen hidrógeno sulfato de colesterol y sulfato de colesterol.

Los lípidos cargados negativamente que se utilizan incluyen el fosfatidilglicerol (PG), DMPG.

Las fosfatidilcolinas, tales como DPPC, ayudan en la absorción por parte de las células del pulmón (por ejemplo, los macrófagos alveolares) y ayudan a mantener la liberación continua del agente bioactivo en el pulmón. Los lípidos cargados negativamente tales como los PG, además de reducir la agresión de la partícula, se cree que tienen protagonismo en las características de liberación continua de la formulación para la inhalación además de en el transporte de la formulación a través del pulmón (transcitosis) para la absorción sistémica. Los compuestos de esterol se cree que afectan a las características de liberación de la formulación.

La proporción en peso de agente bioactivo: mezcla lipídica puede estar comprendida entre 10:1 y 1:500. Las mezclas lipídicas cuando se combinan con agentes bioactivos son eficaces en la producción de formulaciones que se pueden utilizar en los dispositivos de inhalación para la administración en el pulmón.

Un ejemplo específico de las mezclas lipídicas para la composición de la presente invención es una proporción molar de DPPC : DMPG : colesterol a 8,5 : 1,0 : 0,5.

Otra mezcla lipídica específica es DPPC : DOPE : DMPG : colesterol en una proporción molar de 7 : 4 : 3 : 0,5.

Los agentes bioactivos pueden ser un compuesto sintético, semisintético o que exista de forma natural.

La presente invención incluye mezclas lipídicas en las que la proporción molar para cualquier componente lipídico se puede reducir a la mitad de su valor.

Una "afección médica" es una enfermedad, infección, estado físico o mental, dolencia, inflamación u otro trastorno o síndrome reconocido médicamente. Ejemplos de una afección médica incluyen cáncer, infección (incluyendo la bacteriana, la gram-negativa, la micobacteriana, la fúngica, la viral, el SIDA, el VIH y el VSR), necesidad de una supresión de respuesta inmune, prevención de coagulación, trombosis o agregación plaquetaria adversa, necesidad de una hormona, diabetes, osteoporosis, hipercalcemia, enfermedad de Paget, asma, EPOC, enfermedad cardiovascular, hipertensión, arritmia cardíaca, enfermedad inflamatoria, dolor, náusea, vómito, adicción al tabaco, anafilaxis, fibrosis quística, infección por Pneumocystis carinii, tuberculosis y enfisema.

Los liposomas son membranas bicapa de lípidos completamente cerradas que contienen un volumen acuoso aprisionado. Los liposomas pueden ser vesículas unilaminares (que poseen una bicapa de membrana única) o vesículas multilaminares (estructuras de tipo cebolla caracterizadas por las bicapas de membrana múltiple, cada una separada de la siguiente por una capa acuosa). La bicapa se compone de dos monocapas de lípidos que presentan una región de "cola" hidrofóbica y una región de "cabeza" hidrofílica. La estructura de la bicapa de membrana es tal que las "colas" (no polares) hidrofóbicas de las monocapas lipídicas se orientan hacia el centro de la bicapa mientras las "cabezas" hidrofílicas se orientan hacia la fase acuosa.

Los liposomas se pueden producir mediante una variedad de procedimientos (para una revisión, ver, por ejemplo, Cullis et al. (1987)). El procedimiento de Bangham (J. Mol. Biol. (1965)) produce vesículas multilaminares normales (MLVs). Lenk et al. (patente US nº 4.522.803, 5.030.453 y 5.169.637), Fountain et al. (patente US nº 4.588.578) y Cullis et al. (patente US nº 4.975.282) describen procedimientos para la producción de liposomas multilaminares que poseen una distribución de soluto interlaminar sustancialmente igual en cada uno de sus compartimientos acuosos. Paphadjopoulos et al., patente US nº 4.235.871) describe la preparación de liposomas oligolaminares mediante evaporación de fase inversa.

Las vesículas unilaminares se pueden producir a partir de MLVs mediante un número de técnicas, por ejemplo, la extrusión de Cullis et al. (patente US nº 5.008.050) y Loughrey et al. (patente US nº 5.059.421)). La sonicación y la homogenización se pueden utilizar así para producir liposomas unilaminares más pequeños a partir de liposomas mayores (ver, por ejemplo, Paphadjopoulos et al. (1968); Deamer y Uster (1983); y Chapman et al. (1968)).

La preparación de liposoma original de Bangham et al. (J. Mol. Biol. 1965, 13:238-252) implica la suspensión de fosfolípidos en un disolvente orgánico que se evapora a continuación a sequedad dejando una película de fosfolípido sobre el vaso de precipitados de reacción. A continuación, se añade una cantidad apropiada de fase acuosa, se deja que la mezcla 60 se "hinche" y los liposomas que resultan constituidos por vesículas multilaminares (MLVs) se dispersan mediante medios mecánicos. Esta preparación proporciona la base para el desarrollo de las vesículas unilaminares sonicadas pequeñas descritas por Papahadjopoulos et al. (Biochim. Biophys, Acta., 1967, 135:624-638) y vesículas unilaminares grandes.

Las técnicas para producir vesículas unilaminares grandes (LUVs), tales como, la evaporación de fase inversa, procedimientos de infusión y dilución de detergente, se pueden utilizar para producir liposomas. Se puede encontrar una revisión de éstos y de otros procedimientos para la producción de liposomas en el texto Liposomes, Marc Ostro, ed., Marcel Dekker, Inc., Nueva York, 1983, capítulo 1, cuyas partes pertinentes se incorporan a la presente memoria como referencia. Ver asimismo Szoka, Jr. et al., (1980, Ann. Rev. Biophys. Bioeng., 9:467), cuyas partes pertinentes se incorporan a la presente memoria como referencia.

Otras técnicas que se utilizan para preparar vesículas incluyen las que forman vesículas de evaporación de fase inversa (REV), Papahadjopoulos et al., patente US nº 4.235.871. Otra clase de liposomas que se puede utilizar son los que se caracterizan porque poseen una distribución de soluto laminar sustancialmente igual. Esta clase de liposomas se denominan vesículas plurilaminares estables (SPLV) según se define en la patente US nº 4.522.803 de Lenk, et al. e incluye vesículas monofásicas según se describe en la patente US nº 4.588.578 de Fountain, et al. y vesículas multilaminares congeladas y descongeladas (FATMLV) según se ha descrito anteriormente.

Se han utilizado una variedad de esteroles y sus derivados solubles en agua tales como hemisuccinato de colesterol para formar liposomas; ver específicamente Janoff et al., patente US nº 4.721.612, publicada el 26 de enero de 1988, titulada "Steroidal Liposomes." Mayhew et al. publicación PCT nº WO 85/00968, publicada el 14 de marzo de 1985, describió un procedimiento para reducir la toxicidad de fármacos encapsulándolos en liposomas que comprenden alfa-tocoferol y ciertos derivados del mismo. Además, se han utilizado una variedad de tocoferoles y de sus derivados solubles en agua para formar liposomas, ver Janoff et al., publicación PCT nº 87/02219, publicada el 23 de abril de 1987, titulada "Alpha Tocopherol-Based Vesicles".

En un sistema de administración de liposoma-fármaco, un agente bioactivo tal como un fármaco se aprisiona en el liposoma y se administra a continuación al paciente que se va a tratar. Por ejemplo, ver Rahman et al., patente US nº 3.993.754; Sears, patente US nº 4.145.410; Paphadjopoulos et al., patente US nº 4.235.871; Schneider, patente US nº 4.224.179; Lenk et al., patente US nº 4.522.803; y Fountain et al., patente US nº 4.588.578. De forma alternativa, si el agente bioactivo es lipofílico, se puede asociar con la bicapa lipídica. En la presente invención, el término "aprisionamiento" se utilizará de forma que incluye tanto el fármaco en el volumen acuoso del liposoma como el fármaco asociado con la bicapa lipídica.

Un "tamaño" del liposoma se refiere típicamente en cuanto a su diámetro y se puede medir por un número de técnicas bien conocidas por los expertos en la materia, tales como la dispersión de luz casi-eléctrica. En la presente invención los liposomas presentan por lo general un diámetro superior a aproximadamente 1 micrómetro (1 \mum) y hasta 5 micrómetros (5 \mum), preferentemente superior a 1 (1 \mum) hasta 3 micrómetros (3 \mum).

El dimensionamiento de los liposomas se puede llevar a cabo mediante un número de procedimientos, tales como las técnicas de extrusión, de sonicación y de homogenización que son bien conocidas, y los expertos en la materia las practican de forma fácil. La extrusión implica pasar liposomas, bajo presión, una o más veces a través de filtros que poseen tamaños de poro definidos. Los filtros están compuestos por lo general de policarbonato, pero los filtros se pueden producir a partir de cualquier material duradero que no interactúe con los liposomas y sea suficientemente fuerte para permitir la extrusión bajo la presión suficiente. Los filtros preferidos incluyen filtros "de paso directo" porque por lo general pueden resistir la presión más elevada de los procedimientos de extrusión preferidos de la presente invención. También se pueden utilizar los filtros "de paso tortuoso". La extrusión puede utilizar asimismo filtros asimétricos, tales como los filtros Anotec® (ver Loughrey et al., patente US nº 5.059.421), que implica extruir los liposomas a través de un filtro poroso de óxido de aluminio de tipo poro ramificado.

Los liposomas se pueden asimismo reducir en tamaño mediante la sonicación, que utiliza la energía sónica para romper o cizallar los liposomas, que espontáneamente se reformarán en liposomas más pequeños. La sonicación se lleva a cabo mediante la inmersión de un tubo de vidrio que contiene la suspensión de liposoma en el epicentro sónico producido en un sonicador de tipo baño. De manera alternativa, se puede utilizar un liposoma de tipo sonda, en el que la energía sónica se genera por vibración de una sonda de titanio en contacto directo con la suspensión de liposoma. Los aparatos de homogenización y de molienda, tales como el homogenizador Gifford Wood, Polytron™ o Micro fluidizer™ se pueden utilizar asimismo para romper liposomas mayores en liposomas más pequeños.

Los liposomas que resultan se pueden separar en poblaciones homogéneas utilizando procedimientos bien conocidos en la técnica, tales como la filtración de flujo tangencial (ver documento WO 89/00846). En este procedimiento, una población de liposomas dimensionada heterogéneamente se pasa a través de los filtros de flujo tangencial, por medio de los cuales resulta en una población de liposomas con un límite de tamaño superior y/o inferior. Cuando se utilizan dos filtros de diferentes tamaños, esto es, que poseen diámetros de poro diferentes, los liposomas más pequeños que el primer diámetro de poro pasan a través del filtro. Este filtrado se puede someter a continuación a una filtración de flujo tangencial a través de un segundo filtro, que posee un tamaño de poro más pequeño que el del primer filtro. El retenido de este filtro es una población de liposomas que posee unos límites de tamaño superior e inferior definidos por los tamaños de poro de los filtros primero y segundo, respectivamente.

Mayer et al. descubrieron que los problemas asociados con el aprisionamiento liposomal eficaz de los agentes bioactivos ionizables lipofílicos tales como los agentes antineoplásicos, por ejemplo, antraciclinas o alcaloides de la vinca, se pueden solventar utilizando gradientes iónicos de transmembrana (ver publicación PCT WO 86/01102, publicada el 27 de febrero de 1986). Aparte de inducir una absorción mayor, tales gradientes de transmembrana actúan asimismo para incrementar la retención del fármaco en los liposomas.

Se ha publicado que los liposomas por sí mismos no poseen toxicidades significativas en pruebas clínicas humanas anteriores en las que se han administrado intravenosamente. Richardson et al., (1979), Br. J. Cancer 40:35; Ryman et al., (1983) en "Targeting of Drugs" G. Gregoriadis, et al., eds. págs. 235-248, Plenum, N.Y.; Gregoriadis G., (1981), Lancet 2:241 y Lopez-Berestein et al., (1985). Se ha publicado que los liposomas se concentran predominantemente en los órganos reticuloendoteliales cubiertos por capilares sinusoidales, es decir, hígado, bazo, y médula ósea, y se fagocitan por las células fagocíticas presentes en estos órganos.

Las propiedades terapéuticas de muchos agentes bioactivos se pueden mejorar dramáticamente mediante la administración de una forma encapsulada de manera liposomal (ver, por ejemplo, Shek y Barber (1986)). La toxicidad se puede reducir, en comparación con la de la forma libre del fármaco, significando que una dosis superior del fármaco encapsulado de manera liposomal se puede administrar de forma segura (ver, por ejemplo, Lopez-Berestein, et al., (1985) J. Infect. Dis., 151:704; y Rahman, et al. (1980) Cancer Res., 40:1532). Los beneficios que se obtienen a partir de la encapsulación liposomal probablemente resultan de la farmacocinética alterada y de la biodistribución del fármaco aprisionado.

Actualmente está disponible un número de procedimientos para "cargar" liposomas con agentes bioactivos (ver, por ejemplo, Rahman et al., patente US nº 3.993.754; Sears, patente US nº 4.145.410; Papahadjopoulos, et al., patente US nº 4.235.871; Lenk et al., patente US nº 4.522.803; y Fountain et al., patente US nº 4.588.578). Los agentes bioactivos ionizables han mostrado que se acumulan en los liposomas en respuesta al gradiente protónico o iónico impuesto (ver, Bally et al., patente US nº 5.077.056; Mayer et al. (1986); Mayer et al. (1988); y Bally et al. (1988)). La encapsulación liposomal podría potencialmente proporcionar numerosos efectos beneficiosos para una amplia variedad de agentes bioactivos y una proporción elevada de agente bioactivo a lípido debería demostrar ser importante para llevar a cabo el potencial de los agentes encapsulados de manera liposomal.

Un "complejo lipídico" es una asociación entre un agente bioactivo y uno o más lípidos. La asociación puede ser mediante enlace covalente o iónico o mediante interacciones no covalentes. Ejemplos de tales complejos incluyen complejos lipídicos de anfotericina B y de cardiolipina complejadas con doxorrubicina.

Un "clatrato lipídico" es una estructura tridimensional, de tipo jaula que utiliza uno o más lípidos en los que la estructura aprisiona el agente bioactivo.

Los "proliposomas" son formulaciones que se pueden convertir en liposomas tras ponerse en contacto con un líquido acuoso. Puede ser necesaria la agitación u otro mezclado.

El dispositivo para la administración por inhalación del sistema de inhalación puede ser un nebulizador, un inhalador de dosificación medida (MDI) o un inhalador de polvo seco (DPI). El dispositivo puede contener y se puede utilizar para administrar una dosis única de composiciones lípido mezclado-agente bioactivo o el dispositivo puede contener y se puede utilizar para administrar multidosis de las composiciones de la presente invención.

Un dispositivo para la administración por inhalación de tipo nebulizador puede contener las composiciones de la presente invención como una solución, por lo general acuosa, o como una suspensión. En la generación del pulverizado nebulizado de las composiciones para inhalación, el dispositivo de administración de tipo nebulizador se puede accionar ultrasónicamente, por aire comprimido, por otros gases, electrónica o mecánicamente. El dispositivo de nebulización ultrasónico funciona por lo general mediante la imposición de una forma de onda oscilante rápidamente sobre la película del líquido de la formulación vía una superficie vibradora electroquímica. A una amplitud dada la forma de onda resulta inestable, por lo que desintegra la película de líquidos, y produce pequeñas gotas de la formulación. El dispositivo nebulizador accionado por aire u otros gases opera sobre la base de que una corriente gaseosa de presión elevada produce una caída de presión local que arrastra la formulación líquida a la corriente de los gases vía acción capilar. Esta corriente líquida fina se desintegra a continuación por fuerzas de cizalladura. El nebulizador puede ser de diseño portátil y de mano y puede estar provisto de una unidad eléctrica contenida en él mismo. El dispositivo nebulizador puede estar constituido por una boquilla que presenta dos canales de salida coincidentes de tamaño de apertura definida a través de los que la formulación líquida se puede acelerar. Esto resulta en la impacción de las dos corrientes y de la atomización de la formulación. El nebulizador puede utilizar un accionador mecánico para forzar que la formulación líquida pase a través de una boquilla multiorificio de tamaño(s) de apertura definida para que produzca un aerosol de la formulación para inhalación. En el diseño de nebulizadores de dosificación única, se pueden utilizar los paquetes vesiculares que contienen dosis únicas de la formulación.

Un inhalador de dosificación medida (MDI) se puede utilizar como el dispositivo para la administración por inhalación del sistema de inhalación. Este dispositivo se presuriza (pMDI) y su estructura básica está constituida por una válvula medidora, un accionador y un contenedor. Se utiliza un propelente para descargar la formulación del dispositivo. La composición puede constar de partículas de un tamaño definido suspendidas en el propelente(s) líquido presurizado, o la composición puede estar en una solución o suspensión del propelente(s) líquido presurizado. Los propelentes utilizados son hidrofluorocarbonos (HFCs) principalmente que no dañan el medio ambiente tales como 134a y 227. Los clorofluorocarbonos tradicionales como CFC-11, 12 y 114 se utilizan sólo cuando son imprescindibles. El dispositivo del sistema de inhalación puede administrar una vía de dosis única, por ejemplo, un paquete vesicular, o puede ser multidosis en el diseño. El inhalador de dosificación medida presurizado del sistema de inhalación se puede accionar por la respiración para administrar una dosis exacta de la formulación basada en lípidos. Para asegurar la exactitud de la dosificación, la administración de la formulación se puede programar vía un microprocesador para que se produzca en cierto punto del ciclo de inhalación. El MDI puede ser portátil y de mano.

Un inhalador de polvo seco (DPI) se puede utilizar como el dispositivo para la administración por inhalación del sistema de inhalación. Este diseño básico del dispositivo consta de un sistema de medición, una composición de polvo y un procedimiento para dispersar la composición. Se pueden utilizar las fuerzas como la rotación y la vibración para dispersar la composición. Los sistemas de medición y de dispersión se pueden accionar mecánica o eléctricamente y pueden ser programables con microprocesador. El dispositivo puede ser portátil o de mano. El inhalador puede ser multidosis o de dosis única en el diseño y puede utilizar tales opciones como cápsulas de gelatina dura y paquetes vesiculares para dosis unitarias exactas. La composición se puede dispersar a partir del dispositivo mediante inhalación pasiva; es decir, el esfuerzo inspiratorio propio del paciente, o se puede utilizar un sistema de dispersión activa. El polvo seco de la composición se puede ser dimensionar mediante procedimientos tales como la molienda de chorro, deshidratación por aspersión y realización de flujo supercrítico. Se pueden utilizar en la preparación de las formulaciones en polvo excipientes aceptables tales como los azúcares manitol y maltosa. Éstos son particularmente importantes en la preparación de liposomas liofilizados y complejos lipídicos. Estos azúcares ayudan a mantener las características físicas del liposoma durante el liofilizado y minimizan su agregación cuando se administran por inhalación. El azúcar por sus grupos hidroxilos puede ayudar a las vesículas a mantener su estado hidratado terciario y ayudan a minimizar la agregación de las partículas.

Estos tres tipos generales de dispositivos para la administración por inhalación se pueden utilizar asimismo para administrar las composiciones de vacuna de la presente invención.

Dependiendo de la actividad biológica de los agentes bioactivos presentes en las composiciones de lípido-agente bioactivo, el sistema de inhalación de la presente invención se puede utilizar para el tratamiento de enfermedades en un número de áreas terapéuticas. Estas áreas terapéuticas incluyen: enfermedades infecciosas (actividad antibacteriana, antifúngica y antiviral), enfermedades inflamatorias (incluyendo artritis e hipertensión), enfermedad neoplásica (cáncer), diabetes, osteoporosis, gestión del dolor y enfermedad cardiovascular general. Según se ha descrito anteriormente se puede utilizar el sistema de inhalación en el tratamiento de la enfermedad pulmonar. La enfermedad pulmonar comprende: asma, enfisema, cáncer de pulmón, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), bronquitis, gripe, neumonía, tuberculosis, síndrome de dificultad respiratoria, fibrosis quística, síndrome de muerte infantil súbita (SMIS), virus sincitial respiratorio (VSR), enfermedades pulmonares relacionadas con el SIDA (por ejemplo, neumonía por Pneumocystis carinii, complejo de Mycobacterium avium, infecciones fúngicas, etc.), sarcoidosis, apnea del sueño, síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), bronquiectasis, bronquiolitis, displasia broncopulmonar, coccidioidomicosis, síndrome pulmonar por hantavirus, histoplasmosis, pertussis e hipertensión
pulmonar.

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Algunos ejemplos específicos de los agentes bioactivos que pueden estar presentes en las composiciones del sistema de inhalación y sus utilizaciones del sistema en el tratamiento de la enfermedad incluyen: un aminoglucósido tal como la gentamicina, amicacina, tobramicina, neomicina, kanamicina y netilmicina.

Respecto a la enfermedad pulmonar, los agentes bioactivos que pueden estar presentes en las composiciones del sistema de inhalación y sus utilizaciones del sistema en el tratamiento de la enfermedad incluyen los agentes antibacterianos y antifúngicos mencionados anteriormente en pacientes con enfermedad pulmonar (éstas son las enfermedades específicas mencionadas anteriormente entre las que se incluye la enfermedad pulmonar), en particular ésta incluye la utilización de aminoglucósidos (por ejemplo, amicacina, tobramicina y gentamicina).

La formulación farmacéutica del sistema de inhalación puede contener más de un fármaco (por ejemplo, dos fármacos para un efecto sinergístico).

Además de los lípidos y fármaco(s) descritos anteriormente, la composición de la formulación farmacéutica del sistema de inhalación puede contener excipientes (incluyendo disolventes, sales y reguladores), conservantes y tensioactivos que son aceptables para la administración por inhalación a personas o animales.

El tamaño de partícula de las formulaciones farmacéuticas desarrolladas para utilizar en el sistema de inhalación puede variar y estar comprendido entre 0,5 (0,5 \mum) y 10 micrómetros (10 \mum), con un intervalo de 1 (1 \mum) a 5 micrómetros (5 \mum) siendo el más adecuado para la inhalación. El tamaño de partícula de las formulaciones se puede establecer antes de su llenado en el dispositivo para la administración por inhalación del sistema de inhalación; o dependiendo de su diseño, el dispositivo para la administración por inhalación puede dimensionar las partículas. La formulación farmacéutica del sistema de inhalación puede estar presente como un polvo, un líquido o como una suspensión.

El término "tratamiento" o "tratar" significa administrar una composición a un animal como un mamífero o un humano para evitar, aliviar, tratar o mejorar una afección médica.

Por lo general, las dosis de un agente bioactivo las elegirá el médico basándose en la edad, condición física, peso y otros factores conocidos en la técnica médica. Generalmente para los agentes bioactivos, las dosificaciones estarán dentro de las mismas que utiliza la presente invención en cuanto al fármaco libre.

Referencias para el dispositivo de inhalación

1. Hickey A.J. and Dunbar C.A., " A New Millennium for Inhaler Technology", Pharmaceutical Technology, págs. 119-125, junio (1997).

2. P. Lloyd et. al., " A New Unit Dose, Breath-Actuated Aerosol Drug Delivery System," in Respiratory Drug Delivery V, P.R. Byron, R.N. Dalby and S.J. Farr, Eds., Interpharm. Press, Buffalo Grove, págs. 364-366 (1996).

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6. Ogden J., Rogerson C. and Smith I., "Issues in Pulmonary Delivery", Scripps Magazine, págs. 56-60, junio (1997).

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Otras referencias

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5. Bates S. R., Ibach P.B. and Fisher A. B., Phospholipids Co-Isolated with Rat Protein C Account for the Apparent Protein Enhanced Uptake of Liposomes into Lung Granular Pneumocytes, Exp. Lung Res., 15, págs. 695-708 (1989).

6. A.G. Goodman, and L. Goodman "The Pharmacological Basis of Therapeutics, Eighth Edition" A.G. Goodman, T.W. Rall, A. S. Nies and P. Taylor, Editors, Permagon Press, New York, NY (1990).

Claims

1. Sistema para la administración de un compuesto bioactivo por inhalación que comprende:

(a) una composición que comprende el compuesto bioactivo y una mezcla lipídica, en la que el compuesto bioactivo es un aminoglucósido; y

(b) un dispositivo para la administración por inhalación;

en el que la mezcla lipídica comprende:

: DPPC : DMPG : colesterol en una proporción molar de 8,5:1,0:0,5; o

: DPPC : DOPE : DMPG : colesterol en una proporción molar de 7:4:3:0,5; y

2. Utilización del sistema según la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para tratar una afección médica.

3. Utilización según la reivindicación 2, en la que el aminoglucósido es la amicacina o la tobramicina.

4. Utilización según la reivindicación 2, en la que la afección médica es una infección gram-negativa o una infección de micobacteria.

5. Utilización según la reivindicación 4, en la que el aminoglucósido es la amicacina o tobramicina.

6. Utilización según la reivindicación 2, en la que la afección médica es una infección de micobacteria.

7. Utilización según la reivindicación 6, en la que la infección de micobacteria es la tuberculosis.