ES2280596T3

ES2280596T3 - Uso combinado de un compuesto de glp-1 y un inhibidor de una aldosa reductasa.

Info

Publication number: ES2280596T3
Application number: ES02787467T
Authority: ES
Inventors: Lotte Bjerre Knudsen; Johan Selmer
Original assignee: Novo Nordisk AS
Current assignee: Novo Nordisk AS
Priority date: 2001-12-29
Filing date: 2002-12-20
Publication date: 2007-09-16
Anticipated expiration: 2022-12-20
Also published as: DE60217918D1; US20070167373A1; ATE352312T1; WO2003059372A3; AU2002351753A8; US20030144206A1; EP1461070B1; EP1790353A1; WO2003059372A2; AU2002351753A1; JP2005516968A; DE60217918T2; US20100184690A1; EP1461070A2

Abstract

Uso de un compuesto de GLP-1 y de un inhibidor de la aldosa reductasa para la preparación de uno o más medicamentos para el tratamiento de la neuropatía diabética en un paciente que lo necesite.

Description

Uso combinado de un compuesto de GLP-1 y un inhibidor de una aldosa reductasa.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a métodos para el tratamiento y/o la prevención de complicaciones diabéticas tardías. Más específicamente, los métodos y usos de la invención pertenecen a la administración de un compuesto de GLP-1 en combinación con la administración de un modulador de complicaciones diabéticas tardías.

Antecedentes de la invención

La diabetes es un trastorno del metabolismo de los carbohidratos caracterizada por la hiperglicemia y glucosuria que resultan de una producción o utilización insuficientes de la insulina. La diabetes afecta seriamente a la calidad de vida de gran parte de las poblaciones en los países desarrollados, una producción insuficiente de insulina se caracteriza como diabetes tipo 1 y una utilización insuficiente de insulina es la diabetes tipo 2.

Los diabéticos frecuentemente tienden a adquirir una serie de complicaciones. Algunas de estas complicaciones muestran una rápida aparición una vez que se desarrolla la diabetes, mientras que otros tipos de complicaciones son comunes sólo después de varios años de diabetes. En consecuencia, estas últimas complicaciones se denominan frecuentemente "complicaciones diabéticas tardías", y normalmente comprenden nefropatía, retinopatía, neuropatía e hipertensión.

La nefropatía es una enfermedad renal diabética, cuya iniciación está muy relacionada con el grado y duración de los trastornos metabólicos, como está reflejado predominantemente por la hiperglucemia. Una nefropatía incipiente o microalbuminuria puede progresar con el tiempo hasta una nefropatía abierta caracterizada en la macroalbuminuria. La nefropatía diabética es frecuentemente tratada con inhibidores de la glicación avanzada, de la aldosa reductasa y de la proteína quinasa C, con los cuales se atenúa o invierte el estado de enfermedad.

La retinopatía diabética es la mayor causa evitable de pérdida visual en adultos. Un buen control de la diabetes reduce el riesgo de retinopatía diabética. Un gran número de pacientes necesitan fotocoagulación con láser y algunos requieren cirugía vitreorretinal para reducir la pérdida visual. Un diagnóstico a tiempo para una intervención es crucial ya que la retinopatía diabética se produce sin síntomas hasta una visión borrosa o pérdida visual repentina. Así, la selección de pacientes con diabetes es crucial para un diagnóstico a tiempo. Por lo tanto, no sólo son importantes los enfoques terapéuticos para una recuperación visual sino que quizás incluso son más importantes los enfoques terapéuticos para prevenir la progresión de la retinopatía diabética.

La neuropatía es otra complicación diabética tardía que es común entre diabéticos puesto que aproximadamente el 50% de los diabéticos desarrolla la neuropatía diabética. Puesto que la diabetes puede afectar a diferentes componentes del sistema periférico nervioso, la neuropatía diabética no es un simple trastorno sino que más bien una serie de síndromes clínicos diferentes. El tipo más común es la polineuropatía sensitivomotora simétrica dista) (DPN) que presenta una pérdida progresiva de la sensitividad y una función motora menos frecuente. La diabetes puede también dañar el sistema autonómico nervioso, dando como resultado una neuropatía diabética autonómica (DAN). La neuropatía frecuentemente incluye infecciones recurrentes, úlceras no cicatrizantes y amputación de dedos y pies. Las opciones terapéuticas son principalmente el alivio del dolor y están dirigidas a tratar los síntomas. Así, la neuropatía diabética es una de las complicaciones de la diabetes más mórbidas y costosas.

La hipertensión es también una complicación diabética tardía muy común, puesto que afecta al 40-60% de los diabéticos de tipo 2 entre la edad de 40-75. Con frecuencia, la hipertensión es no reconocida e infratratada, a pesar del hecho de que si la hipertensión es controlada se reducen las muertes relacionadas con la diabetes, ataque cerebral, enfermedad macrovascular, enfermedad microvascular y colapso cardíaco. Los fármacos usados para el tratamiento de la hipertensión son principalmente inhibidores enzimáticos de conversión de angiotensión, antagonista del receptor de angiotensina II y \beta-bloquedores.

Reunidas las complicaciones diabéticas tardías comunes significativamente perjudican la calidad de vida de los diabéticos y también representan una gran carga en el sistema de servicios médicos. Por lo tanto, para aliviar esta carga que acompaña a la diabetes, se necesitan nuevos enfoques terapéuticos. Los beneficios terapéuticos del uso combinado de fármacos es una de las soluciones por las cuales se puede lograr un mejor control de la enfermedad y una aparición de la enfermedad retardada.

El GLP-1 humano es un péptido de 37 residuos aminoácidos originado a partir del preproglucagón que está sintetizado i.a. en las L-células en el íleon distal, en el páncreas y en el cerebro. El GLP-1 es una hormona del intestino importante con función reguladora en el metabolismo de la glucosa y en la secreción y metabolismo gastrointestinal. El procesamiento del preproglucagón para dar GLP-1 (7-36)amida, GLP1(7-37) y GLP-2 ocurre principalmente en las L-células. Un sistema simple se utiliza para describir fragmentos y análogos de este péptido. Así, por ejemplo, Gly^{8}-GLP-1(7-37) designa un fragmento de GLP-1 formalmente derivado de GLP-1 eliminando los residuos aminoácidos Nos. 1 a 6 y substituyendo el residuo aminoácido de origen natural en la posición 8 (Ala) por Gly.

De forma similar, Lys^{34}(N^{\varepsilon}-tetradecanoil)-GLP-1(7-37) designa GLP-1(7-37) donde el grupo \varepsilon-amino del residuo Lys en la posición 34 ha sido tetradecanoilado. Las publicaciones de PCT WO 98/08871 y WO 99/43706 revelan derivados de análogos de GLP-1, que tienen un sustituyente lipofílico. Estos derivados estables de los análogos de GLP-1 tienen un perfil prolongado de acción en comparación con los análogos de GLP-1 correspondientes.

Varios análogos estructurales de GLP-1 fueron aislados del veneno de lagartos Gila monstar (Heloderma suspectum y Heloderma horridum). La exendina-4 es un péptido de 39 residuos aminoácidos aislados del veneno de Heloderma horridum, y este péptido comparte el 52% de homología con GLP-1. La exendina-4 es un potente agonista del receptor de GLP-1 que se ha demostrado que estimula la liberación de insulina y por consiguiente reduce el nivel de glucosa en sangre al inyectarse en perros. La exendina-4, análogos de exendina-4 y derivados de cualquiera de estos así como métodos para la producción de los mismos pueden ser encontrados en WO 99/43706, WO 00/86629, y WO 01/04156. El grupo de GLP-1 (1-37), exendina-4(1-39), análogos de los mismos y derivados de los mismos, (de ahora en adelante designados compuestos de GLP-1) son potentes agentes insulinotrópicos.

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Resumen de la invención

Conforme a la presente invención, se proporciona una combinación farmacéutica para el uso en el tratamiento de la neuropatía diabética, dicha combinación comprende un compuesto de GLP-1 y un inhibidor de la aldosa reduc-
tasa.

Un objeto de la presente invención es proporcionar métodos, que pueden ser usados eficazmente en el tratamiento o profilaxis de la neuropatía diabética.

La invención incluye un método para el tratamiento o profilaxis de la neuropatía diabética y el método comprende la administración de un compuesto de GLP-1 y un inhibidor de la aldosa reductasa a un paciente que lo necesite.

En una forma de realización de la invención, el compuesto de GLP-1 es un derivado estable de un análogo de
GLP-1. Una forma de realización preferida es un análogo de GLP-1 con un sustituyente lipofílico, preferiblemente Arg^{34}, Lys^{26}N^{\varepsilon}-(\gamma-Glu(N^{\alpha}-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37).

En otra forma de realización adicional de la invención el inhibidor de la aldosa reductasa y el compuesto de
GLP-1 son administrados en dosificaciones subóptimas. En otra forma de realización adicional de la invención el inhibidor de la aldosa reductasa y el compuesto de GLP-1 son administrados en cantidades y durante un tiempo suficiente para producir un efecto sinergístico.

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Definiciones

Coadministración: En el contexto de la presente aplicación, la coadministración de dos compuestos se define como la administración de los dos compuestos al paciente dentro de 24 horas incluyendo la administración separada de dos medicamentos cada uno conteniendo uno de los compuestos así como una administración simultánea si los dos compuestos son combinados en una formulación o si no lo son, o si están en dos formulaciones separadas.

Dosificación eficaz: una dosificación eficaz es una dosificación que es suficiente para que el tratamiento del paciente sea eficaz.

Compuesto de GLP-1: un análogo de GLP-1 o un derivado del mismo o exendina-4, un análogo de exendina-4 o un derivado de estos. Por ejemplo, Gly^{8}-GLP-1(7-37) designa un fragmento de GLP-1 formalmente derivado de GLP-1 por eliminación de los residuos aminoácidos Nos. 1 a 6 y por substitución del residuo aminoácido de origen natural en la posición 8 (Ala) por Gly. Ejemplos de derivados de análogos de GLP-1 pueden encontrarse en WO 98/08871 y WO 99/43706. Asimismo, la exendina-4 y análogos y derivados de la misma están descritos en WO 99/43708 WO 00/66629 y WO 01/04146. En la presente aplicación un análogo de una proteína madre significa una proteína donde uno o más residuos aminoácidos de la proteína madre han sido sustituidos por otros residuos aminoácidos y/o donde uno o más residuos aminoácidos de la proteína madre han sido eliminados y/o donde uno o más residuos aminoácidos han sido insertados en la proteína madre. Tal inserción de residuos aminoácidos pueden tener lugar en el C-terminal, en el N-terminal, dentro de la secuencia peptídica o una combinación de los mismos. En la presente aplicación, el término derivado significa un derivado químico de la proteína madre, es decir una proteína donde al menos uno de los residuos aminoácidos constituyentes son modificados de forma covalente de modo que deja de ser un aminoácido codificado genéticamente. Ejemplos de tales modificaciones covalentes son acilaciones, alquilaciones, esterificaciones, glicosilaciones y PEGilaciones.

Medicamento: composición farmacéutica adecuada para la administración del compuesto farmacéuticamente activo a un paciente.

Dosificación subóptima: una dosificación subóptima de un compuesto farmacéuticamente activo es una dosificación inferior a la dosificación óptima para este compuesto cuando se usa en una terapia de un único compuesto.

Efecto sinergístico: un efecto sinergístico de dos compuestos se refiere a un análisis estadístico de un efecto que es superior al efecto aditivo que resulta de la suma de los efectos de los dos compuestos individuales.

Tratamiento: En esta aplicación tratamiento se define como la gestión y cuidado de un paciente con el fin de combatir la enfermedad, condición, o trastorno e incluye la administración de los compuestos activos para prevenir la aparición de síntomas o complicaciones, o aliviando los síntomas o complicaciones, o eliminando la enfermedad, condición, o trastorno.

Derivado estable de un análoqo de GLP-1: un análogo de GLP-1 o un derivado que presenta una semivida de eliminación del plasma in vivo de al menos 10 horas en el hombre, según está determinado por el método descrito abajo. Ejemplos de derivados estables de análogos de GLP-1 pueden ser encontrados en WO 98/08871 y WO 99/43706. El método para la determinación de la semivida de eliminación del plasma de un compuesto en el hombre es: Se disuelve el compuesto en un tampón isotónico, pH 7.4, PBS o cualquier otro tampón adecuado. La dosis es inyectada periféricamente, preferiblemente en el abdominal o muslo superior. Se toman muestras de sangre para la determinación del compuesto activo a intervalos frecuentes, y durante una duración suficiente para cubrir la parte de eliminación terminal (p. ej. Predosis, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 24 (día 2), 36 (día 2), 48 (día 3), 60 (día 3), 72 (día 4) y 84 (día 4) horas postdosis). La determinación de la concentración de compuesto activo se realiza como se describe en Wilken et al, Diabetologia 43(51):A143,2000. Los parámetros farmacocinéticos derivados se calculan a partir de los datos de concentración-tiempo para cada sujeto individual usando métodos no compartimentales, usando el software comercialmente disponible WinNonlin versión 2.1 (Pharsight, Cary, NC, EEUU). El nivel de eliminación terminal constante es estimado por regresión loglineal en la parte terminal loglineal de la curva de concentración-tiempo, y se usa para calcular la semivida de eliminación.

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Descripción detallada de la invención

Se cree que en el tratamiento de complicaciones diabéticas tardías, el tratamiento combinado con un compuesto de GLP-1 y un inhibidor de la aldosa reductasa proporciona un efecto favorable con un mínimo de efectos secundarios en comparación con la terapia individual del compuesto.

Un efecto sinergístico de dos compuestos permite que las dosificaciones de estos compuestos en el tratamiento combinado sean inferiores a las dosificaciones óptimas de los compuestos individuales en el tratamiento individual del compuesto. Así, estas dosificaciones subóptimas de los compuestos individuales reducen los efectos secundarios puesto que se necesitan dosificaciones inferiores para el mismo efecto terapéutico en el tratamiento combinado.

En consecuencia, la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de la neuropatía diabética, dicho método comprende la administración de un compuesto de GLP-1 y un inhibidor de la aldosa reductasa a un paciente que lo necesite.

Los métodos comprenden la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de GLP-1 y la administración de una cantidad eficaz de un inhibidor de la aldosa reductasa. Los dos compuestos pueden ser coadministrados o pueden ser administrados por separado como dos medicamentos. Además, el primer compuesto puede ser administrado en un régimen, que adicionalmente comprende el tratamiento con el segundo compuesto. Por lo tanto, según la presente invención la única precaución es que tiene que haber períodos de superposición del tratamiento con el compuesto de GLP-1 y el inhibidor de la aldosa reductasa.

En una forma de realización de la invención, el compuesto de GLP-1 es un derivado estable de un análogo de GLP-1. Una forma de realización preferida es un análogo de GLP-1 con un sustituyente lipofílico, preferiblemente Arg^{34}, Lys^{26}N^{\epsilon}-(\gamma-Glu(N^{\alpha}-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37). Arg^{34}, Lys^{26}N^{\epsilon}-(\gamma-Glu(N^{\alpha}-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37) está descrito en WO/08871. En otra forma de realización de la invención, el compuesto de GLP-1 es exendina-4 o un análogo o derivado.

En otra forma de realización de la invención, el compuesto de GLP-1 es un análogo de GLP-1(7-37) que tiene menos de 5 residuos aminoácidos diferentes de los del GLP-1 (7-37), menos de 3 residuos aminoácidos diferentes de los del GLP-1(7-37), menos de 3 residuos aminoácidos diferentes de los del GLP-1 (7-37), preferiblemente sólo un residuo aminoácido diferente de los del GLP-1(7-37).

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1

2

En una forma de realización preferida, un inhibidor de la aldosa reductasa es fidarest.

En otra forma de realización adicional, el compuesto de GLP-1 y el inhibidor de la aldosa reductasa coadministrados al paciente. Los dos compuestos pueden ser administrados como compuestos formulados por separado o pueden ser administrados como una formulación que comprende ambos compuestos. En otra forma de realización, el compuesto de GLP-1 es administrado en un régimen que adicionalmente comprende la administración del inhibidor de la aldosa reductasa. En una forma de realización preferida, el compuesto de GLP-1 es un medicamento parenteral. En otra forma de realización preferida el inhibidor de la aldosa reductasa es un medicamento oral.

En otra forma de realización adicional, el compuesto de GLP-1 y el inhibidor de la aldosa reductasa son administrados en una dosificación subóptima, es decir dosificaciones inferiores a las dosificaciones óptimas para una terapia de un único compuesto.

En otra forma de realización adicional, la dosificación de dicho compuesto de GLP-1 es de 0.5 \mug/kg/día a
10 \mug/kg/día.

En otra forma de realización adicional, la dosificación de dicho compuesto de GLP-1 es de 0.1 \mug/kg/día a
1 \mug/kg/día.

En otra forma de realización el compuesto de GLP-1 y el inhibidor de la aldosa reductasa son administrados en una cantidad suficiente y durante un tiempo suficiente para producir un efecto sinergístico preferiblemente durante al menos 4 semanas.

El sujeto o paciente es preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un humano.

La vía de administración puede ser cualquier vía, que transporte eficazmente el compuesto activo al sitio de acción apropiado o deseado, tal como, oral, nasal, bucal, pulmonar, transdérmica o parenteral.

Las composiciones farmacéuticas (o medicamentos) que contienen un compuesto de GLP-1, tal como Arg^{34}, Lys^{26}N^{\epsilon}-(\gamma-Glu(N^{\alpha}-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37), pueden ser administradas parenteralmente a pacientes que necesiten este tratamiento. La administración parenteral puede ser realizada por inyección subcutánea, intramuscular o intravenosa mediante una jeringa, opcionalmente una jeringa tipo pluma. De forma alternativa, la administración parenteral puede ser realizada mediante una bomba de infusión. Otra opción es una composición que puede ser un polvo o un líquido para la administración de un compuesto de GLP-1 en forma de spray nasal o pulmonar. Como otra opción adicional, el compuesto de GLP-1 puede también ser administrado por vía transdérmica, p. ej. a partir de un parche, opcionalmente un parche iontoforético, o por vía transmucosa, p. ej. por vía bucal. Las posibles formas mencionadas arriba para administrar derivados estables de análogos de GLP-1 no están considerados como limitadoras del objetivo de la invención.

Las composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de GLP-1, tales como Arg^{34}, Lys^{26}N^{\epsilon}-(\gamma-Glu(N^{\alpha}-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37), pueden ser preparadas por técnicas convencionales, p. ej. como se describe en
Remington's Pharmaceutical Sciences, 1985 or in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19ª edición, 1995.

Así, las composiciones inyectables de compuestos de GLP-1 pueden ser preparadas usando las técnicas convencionales de la industria farmacéutica que implican disolver y mezclar los ingredientes según sea apropiado para dar el producto final deseado

Según un procedimiento, p. ej. se disuelve Arg^{34}, Lys^{26}N^{\epsilon}-(\gamma-Glu(N^{\alpha}-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37), en una cantidad de agua que es algo inferior que el volumen final de la composición que debe ser preparada. Un agente isotónico, un conservante y un tampón son agregados según se requiera y el valor del pH de la solución es ajustado -en caso de necesidad- usando un ácido, p. ej. ácido clorhídrico, o una base, p. ej. hidróxido sódico acuoso según necesidad. Finalmente, el volumen de la solución es ajustado con agua para dar la concentración deseada de los ingredien-
tes.

Ejemplos de agentes isotónicos son cloruro sódico, manitol y glicerol.

Ejemplos de conservantes son fenol, m-cresol, metil p-hidroxibenzoato y alcohol bencílico.

Ejemplos de tampones adecuados son acetato sódico y fosfato sódico. Además de los componentes mencionados arriba, las soluciones que contienen un compuesto de GLP-1 pueden también contener un agente tensioactivo para mejorar la solubilidad y/o la estabilidad del péptido.

Según una forma de realización de la presente invención, el compuesto de GLP-1 está provisto en forma de una composición adecuada para la administración por inyección. Esta composición puede bien ser una solución inyectable lista para usar o puede ser una cantidad de una composición sólida, p. ej. un producto liofilizado, que tiene que ser disuelto en un solvente antes de que pueda ser inyectado. La solución inyectable preferiblemente contiene no menos de aproximadamente 0.1 mg/ml, normalmente de 0.1 mg/ml a 10 mg/mi, así como de 1 mg/ml a 5 mg/ml de compuesto de GLP-1.

Los compuestos de GLP-1 tales como Arg^{34}, Lys^{26}N^{\epsilon}-(\gamma-Glu(N^{\alpha}-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37), pueden ser usados en el tratamiento de varias enfermedades. El nivel de dosis óptimo para cualquier paciente (cantidad eficaz) dependerá de la enfermedad que deba ser tratada y de una variedad de factores que incluyen la eficacia del compuesto GLP-1 específico empleado, la edad, masa corporal, actividad física, y dieta del paciente, en el cual otros fármacos de GLP-1 son combinados, y de la gravedad del caso.

Composiciones farmacéuticas (o medicamentos) conteniendo un inhibidor de la aldosa reductasa, pueden ser administradas por formas de dosificación adecuadas tales como, oral, nasal, pulmonar, bucal o transdérmica para pacientes que necesiten un tratamiento de este tipo. La vía preferida de administración de un inhibidor de la aldosa reductasa es oralmente. Las composiciones farmacéuticas que contienen un inhibidor de la aldosa reductasa pueden ser preparadas por técnicas convencionales, p. ej. como se describe en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.

Las composiciones típicas de un inhibidor de la aldosa reductasa incluyen un compuesto cristalino relacionado con un excipiente aceptable farmacéuticamente, que puede ser un portador o un diluyente o ser diluido por un portador, o comprendido dentro de un portador, que puede estar en forma de cápsula, sobre, papel u otro contenedor. Al hacer las composiciones, se pueden usar técnicas convencionales para la preparación de composiciones farmacéuticas. Por ejemplo, el compuesto activo normalmente se mezclará con un portador, o se diluirá por un portador, o se incluirá dentro de un portador, que puede estar en la forma de una ampolla, cápsula, sobre, papel, u otro contenedor. Cuando el portador sirve como diluyente, éste puede ser material sólido, semisólido, o líquido, actuando como un vehículo, excipiente, o medio para el compuesto activo. El compuesto activo puede ser adsorbido en un contenedor de sólidos granulosos por ejemplo en un sobre. Algunos ejemplos de portadores adecuados son agua, soluciones salinas, alcohol, polietileno glicol, aceite de ricino polihidroxietoxilado, aceite de cacahuete, aceite de oliva, gelatina, lactosa, terra alba, sacarosa, ciclodextrina, amilosa, estearato de magnesio, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, ácido esteárico o alquil éteres inferiores de celulosa, ácido silícico, ácidos grasos, aminas de ácidos grasos, monoglicéridos y diglicéridos de ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos de pentaeritritol, polioxietileno, hidroximetilcelulosa y polivinilpirrolidona. De forma similar, el portador o diluyente puede incluir cualquier material de liberación sostenida conocido en la técnica, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solos o mezclados con una cera. Las formulaciones pueden también incluir agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes conservantes, agentes edulcorantes o agentes aromatizantes. Las formulaciones de la invención pueden ser formuladas para proporcionar una liberación sostenida rápida, o retardada de la sustancia activa después de la administración al paciente utilizando procedimientos bien conocidos en la técnica.

Las composiciones farmacéuticas pueden ser esterilizadas y mezcladas, si se desea, con agentes auxiliares, emulsionantes, sal para influir en la presión osmótica, tampones y/o sustancias colorantes y similares, que no reaccionan perjudicialmente con el compuesto activo.

Si se usa un portador sólido para la administración oral, la preparación puede ser dispuesta en comprimidos, colocada en una cápsula de gelatina dura en polvo o en forma granulada o puede estar en forma de un caramelo o pastilla para chupar. Si se usa un portador líquido, la preparación puede estar en forma de un jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda o líquido estéril inyectable tal como una suspensión o solución líquida acuosa o no acuosa.

Para la administración nasal, la preparación puede contener el compuesto de la presente invención disuelto o suspendido en un portador líquido, en particular un portador acuoso, para la aplicación en aerosol. El portador puede contener aditivos tales como agentes de solubilización, p. ej. propilenglicol, agentes tensioactivos, potenciadores de la absorción tales como lecitina (fosfatidilcolina) o ciclodextrina, o conservantes tales como parabenos.

Para la aplicación por vía parenteral, particularmente adecuadas son las soluciones o suspensiones inyectables, preferiblemente las soluciones acuosas disueltas con el compuesto activo en aceite de ricino polihidroxilado.

Comprimidos, grageas, o cápsulas que contienen talco y/o un portador de carbohidrato o aglutinante o similar son particularmente adecuados para la administración oral. Los portadores preferibles para comprimidos, grageas, o cápsulas incluyen lactosa, almidón de maíz y/o almidón de patata. Un jarabe o elixir puede ser usado en los casos en los que se puede emplear un vehículo edulcorado.

Un comprimido típico de un inhibidor de la aldosa reductasa que puede ser preparado por técnicas de disposición en comprimidos convencionales, puede contener:

Núcleo

Compuesto activo	5 mg
Dióxido de silicio coloidal (Aerosil)	1.5 mg
Celulosa, microcrist (Avicel)	70 mg
Goma de celulosa modificada (Ac-Dl-sol)	7.5 mg
Estearato de magnesio	Ad.

Revestimiento

HPMC aprox.	9 mg
*Mywacett 9-40 T aprox.	0.9 mg

*Monoglicérido acilado usado como plastificante para revestimiento pelicular.

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Por ejemplo, en el tratamiento de seres humanos adultos, se pueden usar dosificaciones de 0.01 mg/día a 10 mg/día, preferiblemente de 0.1 mg/día a 3 mg/día. Una dosificación más preferible es inferior a 2 mg/día. Al elegir un régimen para pacientes frecuentemente puede ser necesario empezar con una dosificación de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 mg al día y cuando la condición está bajo control para reducir la dosificación hasta un nivel tan bajo como de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 3 mg al día. La dosificación exacta dependerá del modo de administración, de la terapia deseada, de la forma de administración, del sujeto que debe ser tratado y de la masa corporal del sujeto que debe ser tratado.

Generalmente, el inhibidor de la aldosa reductasa de la presente invención se dispensa en forma de dosificación unitaria comprendiendo de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 10 mg de sustancia activa junto con un portador aceptable farmacéuticamente por dosificación unitaria.

Normalmente, las formas de dosificación adecuadas para la administración oral, nasal, pulmonar o transdérmica comprenden de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 10 mg, preferiblemente de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 3 mg del compuesto de la invención mezclado con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Independientemente de las formas de dosificación para el compuesto de GLP-1 y para el inhibidor de la aldosa reductasa, se pueden suministrar ventajosamente como un kit para el tratamiento de diabéticos. El kit puede contener una forma de dosificación individual o puede contener dos formas de dosificación, una para cada compuesto que debe ser administrado.

En una forma de realización la dosificación de dicho compuesto de GLP-1 es de 0.5 \mug/kg/día a 10 \mug/kg/día, y la dosificación de dicho inhibidor de la aldosa reductasa es de 0.01 mg/día a 10 mg/día. En otra forma de realización la dosificación de dicho compuesto de GLP-1 es de 0.1 \mug/kg/día a 1 \mug/kg/día y la dosificación de dicho inhibidor de la aldosa reductasa es de 0.01 mg/día a 10 mg/día. En otra forma de realización, la dosificación de dicho compuesto de GLP-1 es de 0.5 \mug/kg/día a 10 \mug/kg/día, y la dosificación de dicho inhibidor de la aldosa reductasa es de 0.1 mg/día a 3 mg/día. En otra forma de realización la dosificación de dicho compuesto de GLP-1 es de 0.1 \mug/kg/día a 1 \mug/kg/día, y la dosificación de dicho inhibidor de la aldosa reductasa es de 0.1 mg/día a 3 mg/día. En otra forma de realización la dosificación de dicho compuesto GLP-1 es de 0.1 \mug/kg/día a 1 \mug/kg/día, y la dosificación de dicho inhibidor de la aldosa reductasa es de 0.2 mg/día a 2 mg/día.

El tratamiento combinado con un compuesto de GLP-1 y un inhibidor de la aldosa reductasa puede también ser combinado con una tercera o varias sustancias adicionales farmacológicamente activas. p. ej. seleccionadas a partir de agentes antidiabéticos, agentes antiobesidad, agentes reguladores del apetito, agentes antihipertensivos, agentes para el tratamiento y/o prevención de complicaciones que resultan de o relacionadas con la diabetes y agentes para el tratamiento y para la prevención de complicaciones y trastornos que resultan de o relacionados con la obesidad. Ejemplos de estas sustancias farmacológicamente activas son: Insulina, agonistas de GLP-1, sulfonilureas, biguanidas, meglitinidas, inhibidores de la glucosidasa, antagonistas de glucagón, inhibidores de CPP-IV (dipeptidil peptidasa-(V), inhibidores de enzimas hepáticas implicadas en la estimulación de gluconeogénesis y/o glicogenólisis, moduladores de la captación de glucosa, compuestos modificadores del metabolismo lipídico tales como agentes antihiperlipidémicos como inhibidores de HMG CoA (estatinas), compuestos reductores de la ingesta de alimentos, agonistas de RXR y agentes que actúan en el canal de potasio ATP-dependiente de \beta-células; colestiramina, colestipol, clofibrato, gemfibrozilo, lovastatina, pravastatina, simvastatina, probucol, dextrotiroxina, neteglinida, repaglinida; \beta-bloqueadores tales como alprenolol, atenolol, timolol, pindolol, propranolol y metoprolol, inhibidores de la ECA (enzima de conversión de la angiotensina) tales como alatrioprilo, benazeprilo, captoprilo, enalaprilo, fosinoprilo, lisinoprilo, quinaprilo y ramiprilo, bloqueadores del canal de calcio tales como nifedipina, felodipina, nicardipina, isradipina, nimodipina, diltiazem y verapamilo, y \alpha-bloqueadores tales como doxazosina, urapidilo, prazosina y terazosina; agonistas de CART (transcripto regulado por anfetamina y cocaína), antagonistas de NPY (neuropéptidos Y), agonistas de MC4 (rnelanocortina 4), antagonistas de orexina, agonistas de TNF (factor de necrosis tumoral), agonistas de corticoliberina (factor de liberación de corticotropina), antagonistas de CRF BP (proteína de unión al factor de liberación de corticotropina), agonistas de urocortina, agonistas \beta3, agonistas de melanotropina (hormona melanocito estimulante), antagonistas de MCH (hormona melanocito concentrante), agonistas de CCK (colecistoquinina), inhibidores de la recaptación de serotonina, inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina, compuestos de serotonina y noradrenérgicos mezclados, agonistas de 5HT (Serotonina), agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormona del crecimiento, compuestos de liberación de la hormona del crecimiento, agonistas de TRH (hormona de liberación de tireotropina), moduladores de UCP 2 o 3 (proteína de desacoplamiento 2 o 3), agonistas de leptina, agonistas de DA (bromocriptina, doprexina), inhibidores de lipasa/amilasa, moduladores de RXR (receptor X retinoide), agonistas de TR \beta; antagonistas de histamina H3.

Debe ser entendido que cualquier combinación adecuada de los compuestos según la invención con uno o más de los compuestos mencionados arriba y opcionalmente una o más sustancias adicionales farmacológicamente activas están consideradas incluidas dentro del objetivo de la presente invención.

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Ejemplos Prueba de eficacia del uso combinado de GLP-1 y un modulador de las complicaciones diabéticas tardías Pacientes

Pacientes diabéticos tipo 2 sin complicaciones diabéticas tardías diagnosticadas (DLC) o un grupo de pacientes diabéticos tipo 2 con microalbuminuria ya diagnosticada. Los sujetos son clasificados por grupos para reunir la masa corporal y HbA_{1c}. Todos los pacientes interrumpen cualquier medicación contra la diabetes al menos dos semanas antes del inicio del estudio.

Grupos de dosificación

1) Control, dosificado con ambos vehículos

2) GLP-1 (o Arg^{34}, Lys^{26}N^{\alpha}-(\gamma-Glu(N^{\alpha}-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37))+ vehículo

3) Vehículo + modulador de DLC

4) GLP-1 (o Arg^{34}, Lys^{26}N^{\varepsilon}-(\gamma-Glu(N^{\alpha}-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37)), + modulador de DLC

Moduladores de DLC

Inhibidor de la aldosa reductasa: Fidarest

Inhibidor de la proteína quinasa C: LY333531 (ruboxistaurina)

Inhibidor de la ECA: Captoprilo, alatrioprilo, enalaprilo, fosinoprilo, lisinoprilo, quinaprilo, ramiprilo, espiraprilo, benazeprilo, imidaprilo, trandolaprilo, o perindoprilo erbumina

Antagonista del receptor de angiotensina II: Losartan, valsartan, o irbesartan.

Antagonista \beta-adrenérgico no específico: propranolol, nadolol, timolol o pindolol

Antagonista \beta_{1}-adrenérgico: Metoprol, atenolol, esmolol o acebutolol.

Los pacientes son dosificados durante un periodo de 3 meses hasta varios años dependiendo de la DLC que debe ser estudiada (dosificación según cinética de los compuestos elegidos). Las dosis de tanto el GLP-1 como del modulador de DLC son elegidas ligeramente inferiores a las que serían necesarias para el tratamiento óptimo de DLC con una monoterapia para permitir la detección del efecto sinergístico o aditivo en el grupo 4.

Preparación experimental

Al principio y al final del periodo de dosificación, las muestras de sangre son obtenidas de sujetos ayunados y se miden los niveles en plasma de LDL, HDL, VLDL, triglicéridos, FFA, glucosa, HbA_{1c}, C-péptido y glucagón.

Además, la evaluación de DLC se hace según uno o más de los métodos siguientes:

Nefropatía

Índices de excreción de albúmina urinaria (UAE): una UAE aumentada es un marcador muy temprano de enfermedad renal diabética.

Nivel de fuga transcapilar para albúmina (TERalb): una medida de un escape aumentado generalizado de la vasculatura es la permeabilidad aumentada para la albúmina. Ésta se mide como la desaparición del flujo sanguíneo de la albúmina marcada I^{125}. TERalb está positivamente correlacionado con UAE.

Neuropatía

Velocidad de conducción nerviosa (NCV): NCV es una medida de la función nerviosa motora periférica (n. isciadicus).

Retinopatía

Examen oftalmoscópico: Se pueden detectar microaneurismas por oftalmoscopia directa o con el uso de angiografia fluorescina

Hipertensión

Mediciones de la presión sanguínea: La presión sanguínea es registrada tras 24 horas en varios momentos durante el periodo de dosificación.

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Evaluación de resultados

El efecto sinergístico del tratamiento con GLP-1 y el modulador de DLC está mostrado por los marcadores funcionales y morfológicos de LDC estando menos desarrollados en el grupo 4 en comparación con los efectos del grupo 2 o 3. El efecto aditivo del tratamiento con el GLP-1 y el modulador de DLC está mostrado por los marcadores funcionales y morfológicos de LDC siendo menos desarrollados en el grupo 4 que en el grupo 2 o 3.

Claims

1. Uso de un compuesto de GLP-1 y de un inhibidor de la aldosa reductasa para la preparación de uno o más medicamentos para el tratamiento de la neuropatía diabética en un paciente que lo necesite.

2. Uso según la reivindicación 1, donde el compuesto de GLP-1 es un derivado estable de un análogo de GLP-1.

3. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, donde el compuesto de GLP-1 es Arg^{34}, Lys^{26} N^{\varepsilon}-(\gamma-Glu(N^{\alpha}-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37).

4. Uso según la reivindicación 1, donde el compuesto de GLP-1 es exendina-4 o un análogo o derivado de la misma.

5. Uso según la reivindicación 1, donde el inhibidor de la aldosa reductasa es Fidarest.

6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde el compuesto de GLP-1 es administrado en un régimen que adicionalmente comprende la administración de un inhibidor de la aldosa reductasa.

7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde el compuesto de GLP-1 y el inhibidor de la aldosa reductasa son coadministrados.

8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, donde el compuesto de GLP-1 es un medicamento parenteral.

9. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, donde el inhibidor de la aldosa reductasa es un medicamento oral.

10. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, donde el compuesto de GLP-1 y el inhibidor de la aldosa reductasa son administrados en dosificaciones subóptimas.

11. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-10, donde la dosificación del compuesto GLP-1 es de
0.5 \mug/kg/día a 10 \mug/kg/día.

12. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, donde la dosificación del compuesto GLP-1 es de
0.1 \mug/kg/día a 1 \mug/kg/día.

13. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-12, donde la dosificación del inhibidor de la aldosa reductasa es de 0.01 mg/día a 10 mg/día, preferiblemente de 0.1 mg/día a 3 mg/día, más preferiblemente inferior a 2 mg/día.