ES2280379T3 - Derivados de la hidroxiformamidina y medicinas que lo contienen. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de hidroxiformamidina representado por la fórmula: (Ver fórmula) Donde R 1 es un grupo representado por la fórmula: R 2 -(CH2)m-(donde R 2 es un grupo cicloalquilo C3 - 8, un grupo alcoxicarbonilo C2 - 6, un grupo alquenilo C2 - 10, un grupo alquinilo C2 - 6, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo furilo, un grupo oxolanilo, un grupo dioxolanilo sustituido o no sustituido, un grupo oxanilo, un grupo dioxanilo sustituido o no sustituido, un grupo benzodioxanilo, un grupo piperidilo, un grupo piperidilo N-(alquilo C1 - 6), un grupo piridilo sustituido o no sustituido, un grupo tienilo, un grupo tiazolilo sustituido o no sustituido, o un grupo biclo[2.2.1] heptanilo, y m es un entero de 1 a 8), un grupo representado por la fórmula: R 3 -A- (donde R 3 es un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi C1 - 6, un grupo cicloalcoxi C3 - 8, un grupo di(alquilo C1 - 6) amino, un grupo arilamino sustituido o no sustituido, un grupo amino alquilo C1 - 6 (arilo sustituido o no sustituido), un grupo alquiltio C1 - 6, un grupo alcoxi C1 - 6 alcoxi C1 - 6, un grupo alcoxi C1 - 6 di(alquilo C1 - 6) amino, un grupo hidroxi, un grupo acetoxi, un grupo ariltio, un grupo ariloxi, un grupo ftalimidoilo, un grupo piperidino, un grupo piridiltio, un grupo pirrolidinilo, un grupo pirrolilo, un grupo morfolino, o un grupo 2, 6-purindion-7-il sustituido o no sustituido, y A es un grupo alquileno C2 - 10 de cadena no ramificada que puede ser sustituido con un grupo alquilo C1 - 6 o un grupo trifluorometilo), o un grupo cicloalquilo C3 - 8, y X es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, o una sal de los mismos aceptable en términos farmacéuticos.
Description
Derivados de la hidroxiformamidina y medicinas
que lo contienen.
La presente invención se refiere a derivados de
la hidroxiformamidinopiridina que inhiben una sintasa de ácido
20-hidroxieicosatetraenoico
(20-HETE), biosintetizado a partir de ácido
araquidónico.
Las prostaglandinas producidas por la
cicloxigenasa y los leucotrienios producidos por la lipoxigenasa son
bien conocidos como sustancias fisiológicamente activas
sintetizadas a partir de ácido araquidónico. Recientemente se ha
dilucidado que el 20-HETE producido a partir del
ácido araquidónico por las enzimas citocromas de la familia P450,
funciona en diferentes formas in vivo (J. Vascular Research,
vol. 32, p. 79 (1995)). Se ha reportado que el
20-HETE induce constricción o dilatación de los
microvasos en órganos principales tales como riñones y los vasos
sanguíneos cerebrales, causando proliferación de células y se
sugiere que el 20-HETE juega papeles fisiológicos
importantes in vivo y participa en varias enfermedades
renales, cerebrovasculares y circulatorias (J. Vascular Research,
vol. 32, p. 79 (1995); Am. J. Physiol., vol. 277, p. R607 (1999); y
similares).
El objetivo de la presente invención radica en
brindar un agente farmacéutico para inhibir la producción de
20-HETE, el que participa en la constricción o
dilatación de microvasos en órganos principales tales como los
riñones y los vasos sanguíneos cerebrales, o participa en la causa
de proliferación de células.
Como resultado de diversos estudios para
resolver el problema anteriormente planteado, los inventores de la
presente invención han descubierto que los compuestos aromáticos que
tienen una subestructura específica y en particular, los compuestos
de hidroxiformamidina tales como los derivados de la piridina,
poseen de manera inesperada, la actividad inhibitoria para la
síntesis del 20-HETE.
Esto es, la presente invención se refiere a un
compuesto de hidroxiformamidina representado por la fórmula general
(I) a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1} es un grupo
representado por la formula: R^{2}-(CH_{2})_{m}- (donde
R^{2} es un grupo cicloalquilo C_{3-8}, un
grupo alcoxicarbonilo C_{2-6}, un grupo alquenilo
C_{2-10}, un grupo alquinilo
C_{2-6}, un grupo arilo sustituido o no
sustituido, un grupo furilo, un grupo oxolanilo, un grupo
dioxolanilo sustituido o no sustituido, un grupo oxanilo, un grupo
dioxanilo sustituido o no sustituido, un grupo piridilo sustituido
o no sustituido, un grupo benzooxanilo, un grupo piperidilo, un
grupo piperidilo N-(alquilo C_{1-6}), un grupo
piridilo sustituido o no sustituido, un grupo tienilo, un grupo
tiazolilo sustituido o no sustituido, o un grupo biciclo [2.2.1]
heptanilo, y m es un entero de 1 al 8), un grupo representado por la
fórmula: R^{3}-A- (donde R^{3} es un átomo de
hidrógeno, un grupo alcoxi C_{1-6}, un grupo
cicloalcoxi C_{3-8}, un grupo di(alquilo
C_{1-6}) amino, un grupo arilamino sustituido o no
sustituido, un grupo amino alquilo C_{1-6} (arilo
sustituido o no sustituido), un grupo alquiltio
C_{1-6}, un grupo alcoxi C_{1-6}
alcoxi C_{1-6}, un grupo alcoxi di(alquilo
C_{1-6}) amino C_{1-6}, un grupo
hidroxi, un grupo acetoxi, un grupo ariltio, un grupo ariloxi, un
grupo ftalimidolilo, un grupo piperidino, un grupo piridiltio, un
grupo pirrolidinilo, un grupo pirrolilo, un grupo morfolino, o un
grupo
2,6-purindion-7-ilo
sustituido o no sustituido y donde A es un grupo alquileno
C_{2-10} de cadena no ramificada que puede ser
sustituido con un grupo alquilo C_{1-6} o un
grupo trifluorometilo) o un grupo cicloalquilo
C_{3-8} donde X es un átomo de oxígeno o un átomo
de azufre, o una sal del mismo que sea aceptable desde el punto de
vista
farmacéutico.
En los compuestos de la fórmula general (I)
antes descrita, es preferible que la X sea un átomo de oxígeno.
Adicionalmente, es de mayor preferencia que la X sea un átomo de
oxígeno y R^{1} sea un grupo representado por la fórmula:
R^{4}-B), (donde R^{4} es un grupo
di(alquilo C_{1-6}) amino, un grupo alcoxi
di(alquilo C_{1-6}) amino, un grupo
piperidino, un grupo pirrolidinilo, o un grupo morfolino, y B es un
grupo alquileno C_{2-6} de cadena sin
ramificaciones que puede ser sustituido con uno o más grupos
metilo).
Los compuestos de hidroxiformamidina o sales de
los mismos aceptables desde el punto de vista farmacéutico antes
descritos, se emplean en un medicamento que los contiene como
ingredientes activos. Preferiblemente, se emplean como un
inhibidor de la producción de ácido
20-hidroxieicosatetraenoico
(20-HETE), o se emplean como un agente terapéutico
para enfermedades renales, cerebro-vasculares o
circulatorias.
Los términos utilizados en la presente invención
se definen como sigue. En la presente invención
"C_{x-y}" significa que el grupo que sigue
al "C_{x-y}" tiene un número de átomos de
carbono x-y.
El grupo alquilo C_{1-6}
significa un grupo alquilo de cadena no ramificada o ramificada que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Preferiblemente un grupo
alquilo C_{1-4}. Como ejemplos de los grupos
alquilo C_{1-6} puede mencionarse por ejemplo un
grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo,
un grupo n-butilo, un grupo sec-butilo, un grupo
tert-butilo, un grupo pentilo, un grupo isopentilo, un grupo
hexilo, un grupo isoexilo y los similares.
El grupo alcoxi C_{1-6}
significa un grupo alcoxi de cadena no ramificada o ramificada que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Preferiblemente un grupo alcoxi
C_{1-4}. Como ejemplos de grupos alcoxi
C_{1-6} puede mencionarse por ejemplo, un grupo
metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi, un
grupo butoxi, un grupo isobutoxi, un grupo
tert-butoxi y los similares.
El grupo alquiltio C_{1-6}
tiene una estructura combinada consistente en un grupo alquilo de
cadena no ramificada o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono y un grupo tio (-S-). Preferiblemente un grupo alquiltio
C_{1-4}. Como ejemplos de grupos alquiltio
C_{1-6} puede mencionarse por ejemplo, un grupo
metilito, un grupo etiltio, un grupo propiltio y los similares.
El grupo cicloalquilo C_{3-8}
se refiere a un grupo alquilo cíclico que tiene de 3 a 8 átomos de
carbono y también incluye un grupo con una estructura que tiene
anillos puente. Como ejemplo de grupo cicloalcoxi
C_{3-8} puede mencionarse por ejemplo, un grupo
ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo
cicloheptilo y los similares.
El grupo cicloalcoxi C_{3-8}
tiene una estructura combinada consistente en un grupo alquilo
cíclico que tiene de 3 a 8 átomos de carbono y un grupo oxi (-O-).
Como ejemplos de grupos cicloalcoxi C_{3-8} puede
mencionarse por ejemplo un grupo ciclopropiloxi, un grupo
ciclopentiloxi, un grupo ciclohexiloxi, un grupo cicloheptiloxi y
los similares.
El grupo di(alquilo
C_{1-6}) amino tiene una estructura donde cada uno
de los dos átomos de hidrógeno presentes en el grupo amino
(-NH_{2}) se sustituye de manera independiente con un grupo
alquilo de cadena no ramificada o ramificada que tiene de 1 a 6
átomos de carbono. Preferiblemente un grupo
di(C_{1-4} alquilo) amino. Como ejemplos
de grupos di(Alquilo C_{1-6}) amino, puede
mencionarse por ejemplo un grupo N,N-dimetilamino,
un grupo N,N-dietilamino y los similares.
El grupo alcoxicarbonilo
C_{2-6} tiene una estructura combinada de un grupo
alcoxi de una cadena no ramificada o ramificada que tiene de 1 a 5
átomos de carbono y un grupo carbonilo (-CO-). Preferiblemente un
grupo alcoxicarbonilo C_{2-4}. Como ejemplos de
grupos alcoxicarbonilo C_{2-6} puede mencionarse
por ejemplo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo y
los similares.
El alcoxi C_{1-6} grupo de
alcoxi C_{1-6} tiene una estructura combinada de
un grupo alcoxi C_{1-6} y un grupo alcoxi
C_{1-6}. Preferiblemente un grupo alcoxi
C_{1-6} alcoxi C_{1-4}. Como
ejemplos de grupos alcoxi C_{1-6} alcoxi
C_{1-6} puede mencionarse por ejemplo un grupo
metoxietoxi, un grupo etoxietoxi y los similares.
El grupo alcoxi C_{1-6}
di(alquilo C_{1-6}) amino tiene una
estructura combinada de un grupo di(Alquilo
C_{1-6}) amino y un grupo alcoxi
C_{1-6}. Preferiblemente un grupo alcoxi
C_{1-4} di(C_{1-4}
alquilo)amino. Como ejemplos de grupos alcoxi
C_{1-6} di(Alquilo
C_{1-6})amino puede mencionarse por ejemplo
un grupo N,N-dimetilaminoetoxi, un grupo
N,N-dietilaminoetoxi, un grupo
N,N-dietilaminoetoxi y los similares.
El grupo alquenilo C_{2-10} se
refiere a un grupo alquenilo de una cadena no ramificada o
ramificada que tiene al menos un doble enlace y que tiene de 2 a 10
átomos de carbono. Como ejemplo de grupos alquenilo
C_{2-10} puede mencionarse por ejemplo un grupo
etenilo, un grupo 1-propenilo, un grupo
2-propenilo, un grupo
2-metilo-1-propenilo,
un grupo 1-butenilo, un grupo
3-butenilo, grupos cis-cis y
trans-cis-2,6-dimetilo-1,5
heptadienilo, un grupo
2,6-dimetilo-5-heptenilo,
un grupo 1,3-pentadienilo, un grupo
1,5-dimetil-4-hexenilo
y los similares.
El grupo alquinilo C_{2-6} se
refiere a un grupo alquinilo de cadena no ramificada o ramificada
que tiene al menos un triple enlace que tiene de 2 a 6 átomos de
carbono. Como ejemplos de grupos alquinilo
C_{2-6} puede mencionarse por ejemplo un grupo
etinilo, un grupo 1-propinilo, un grupo
2-propinilo, un grupo 2-butinilo,
un grupo 3-butinilo y los similares.
El grupo heptanilo biciclo [2.2.1] corresponde a
un grupo de hidrocarburo cíclico de tipo biciclo saturado y en
puente. Como ejemplo de éste puede mencionarse por ejemplo, un
grupo hepta-2-il biciclo [2.2.1] o
los similares.
El "arilo" se refiere un grupo monovalente
de un hidrocarburo aromático tal como el fenilo, naftilo o los
similares. Por tanto, en la presente invención, el grupo arilo es
un grupo fenilo, un grupo naftilo o similar y preferiblemente un
grupo fenilo. El grupo arilo sustituido significa un grupo donde al
menos un átomo de hidrógeno presente en el anillo del mismo es
sustituido con un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo
alcoxi C_{1-6}, un grupo alcoxicarbonilo
C_{2-6}, un grupo arilo, un grupo ariloxi, un
grupo fenetilo, un grupo ciano o un átomo halógeno. Como el grupo
alquilo C_{1-6}, el grupo alcoxi
C_{1-6} y el grupo alcoxicarbonilo
C_{2-6} para los sustitutos, se prefiere
respectivamente un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo
alcoxi C_{1-4} y un grupo alcoxicarbonilo
C_{2-4}. En particular es preferible un grupo
metilo, un grupo metoxi y un grupo metoxicarbonilo respectivamente.
Adicionalmente, se prefiere respectivamente un grupo fenilo y un
grupo fenoxi respectivamente, como el grupo arilo y el grupo
ariloxi para los sustitutos. El átomo halógeno puede ser un átomo
de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, o un átomo de yodo,
preferiblemente un átomo de flúor, un átomo de cloro o un átomo de
bromo y de mayor preferencia un átomo de flúor o un átomo de
cloro.
cloro.
Como ejemplos de los grupos arilo sustituidos
puede mencionarse un grupo 3-metilfenilo, un grupo
4-metilfenilo, un grupo
2,3-dimetoxifenilo, un grupo
3-fenoxifenilo, un grupo bifenilo, un grupo
3-bromofenilo, un grupo
4-bromofenilo, un grupo
2,5-difluorofenilo, un grupo
2,4-dilorofenilo, un grupo
4-flurofenilo y los similares.
El grupo arilamino sustituido o no sustituido
tiene una estructura donde un átomo de hidrógeno del grupo amino
(-NH_{2}) es sustituido con un grupo arilo sustituido o no
sustituido. Como ejemplos de esto, se menciona por ejemplo, un
grupo fenilamina, un grupo 3-metilfenilamino y los
similares.
El grupo amino alquilo C_{1-6}
(arilo sustituido o no sustituido) tiene una estructura donde un
átomo de hidrógeno del grupo amino (-NH_{2}) es sustituido con un
grupo alquilo de cadena no ramificada o ramificada que tiene de 1 a
6 átomos de carbono y el otro átomo de hidrógeno del mismo es
sustituido con un grupo arilo sustituido o no sustituido. Como un
ejemplo de esto puede mencionarse por ejemplo, un grupo amino
N-etil-N-(-3-metilfenilo)
o los similares.
El grupo arilitio tiene una estructura combinada
de un grupo arilo y un grupo tío (-S-). Como ejemplos de esto
puede mencionarse por ejemplo, un grupo feniltio, un grupo naftiltio
y los similares.
El grupo ariloxi tiene una estructura combinada
de un grupo arilo y un grupo oxi (-O-). Como ejemplos de esto puede
mencionarse por ejemplo, un grupo fenoxi, un grupo naftoxi y los
similares.
El grupo furilo incluye un grupo
2-furilo o un grupo 3-furilo.
El grupo oxolanilo tiene una estructura de un
anillo saturado de 5 miembros que tiene un átomo de oxígeno (O)
como un hetero átomo e incluye un grupo 2-oxolanilo
o un grupo 3-oxolanilo.
El grupo dioxolanilo tiene una estructura de un
anillo saturado de 5 miembros que tiene dos átomos de oxígeno (O)
como hetero átomos (dioxolano) y preferiblemente se refiere a un
grupo monovalente derivado mediante la eliminación de un átomo de
hidrógeno de un anillo 1,3-dioxolano. El grupo
dioxolanilo sustituido significa un grupo donde al menos un átomo
de hidrógeno presente en el grupo antes descrito es sustituido con
un grupo alquilo C_{1-6} y preferiblemente un
grupo alquilo C_{1-4}. Como un ejemplo de esto
puede aportarse un grupo
2,2-dimetilo.1,3-dioxolan-4-il
o similar.
El grupo oxanilo tiene una estructura de un
anillo saturado de 6 miembros que tiene un átomo de oxígeno (O)
como un hetero átomo. Como ejemplos de esto se menciona por
ejemplo, un grupo 2-oxanilo, un grupo
3-oxanilo, un grupo 4-oxanilo y
similares.
El grupo dioxanilo tiene una estructura de un
grupo monovalente derivada mediante la eliminación de un átomo de
hidrógeno de un anillo 1,3-dioxano. El grupo
dioxanilo sustituido significa un grupo donde al menos un átomo de
hidrógeno presente en el grupo antes descrito es sustituido con un
grupo alquilo C_{1-4}. Como ejemplo de esto, se
brinda un grupo
5,5-dimetilo-1-3dioxan-2-il
o similar.
El grupo benzodioxanilo se refiere a un grupo
monovalente derivado mediante la eliminación de un átomo de
hidrógeno de un anillo de benzodioxano y preferiblemente un anillo
1,4-benzodioxano. Como un ejemplo de esto, se
puede brindar un grupo
1,4-benzodioxano-2-il
o similar.
El grupo ftalimidoilo se refiere a un grupo
monovalente derivado mediante la eliminación de un átomo de
hidrógeno presente en el átomo de nitrógeno de ftalimida.
El grupo piperidino se refiere a un grupo
monovalente derivado mediante la eliminación de un átomo de
hidrógeno presente en el átomo de nitrógeno de piperidina.
El grupo piperidilo se refiere a un grupo
monovalente derivado mediante la eliminación de un átomo de
hidrógeno presente en el átomo de carbono de piperidina. El grupo
piperidilo N-(Alquilo C_{1-6}) significa un grupo
donde el átomo de nitrógeno de un grupo piperidilo es sustituido con
un grupo alquilo C_{1-6}. Como ejemplos de esto,
puede mencionarse por ejemplo, un grupo
3-(N-metilpideridilo), un grupo
4-(N-metilpiperidilo) y los similares.
El grupo piridilo incluye un grupo
2-piridilo, un grupo 3-piridilo o un
grupo 4-piridilo. Adicionalmente, el grupo
piridilo sustituido significa un grupo donde al menos un átomo de
hidrógeno presente en el anillo, es sustituido con un grupo alquilo
C_{1-6}, preferiblemente un grupo alquilo
C_{1-4} y de mayor preferencia un grupo metilo.
Como un ejemplo de esto, se puede brindar un grupo
6-metilo-2-piridilo
o su similar.
El grupo piridiltio tiene una estructura
combinada de un grupo piridilo y un grupo tio (-S-). Como ejemplos
de esto puede mencionarse por ejemplo, un grupo
piridino-2-iltio, un grupo
piridino-3-iltio, un grupo
piridino-4-iltio y los similares.
Es preferible un grupo
piridino-2-iltio.
El grupo pirrolidinilo se refiere a un grupo
monovalente derivado mediante la eliminación de un átomo de
hidrógeno presente en el átomo de nitrógeno o el átomo de carbono
de un anillo de pirrolidina. Como ejemplos de esto, puede
mencionarse por ejemplo, un grupo 1-pirrolidinilo,
un grupo 2-pirrolidinilo, un grupo
3-pirrolidinilo y los similares. El grupo
1-pirrolidinilo es preferible.
El grupo pirrolilo incluye un grupo
1-pirrolilo, un grupo 2-pirrolilo o
un grupo 3-pirrolilo. El grupo
1-pirrolilo (N-pirrolilo) es el
preferido.
El grupo tienilo incluye un grupo
2-tienilo o un grupo 3-tienilo.
El grupo tiazolilo incluye un grupo
2-tiazolilo, un grupo 4-tiazolilo o
un grupo 5-tiazolilo. Adicionalmente, el grupo
tiazolilo sustituido significa un grupo donde al menos un átomo de
hidrógeno presente en el anillo es sustituido con un grupo alquilo
C_{1-6} y preferiblemente un grupo alquilo
C_{1-4}. Como un ejemplo de esto, se puede
brindar un grupo
4-metilo-5-tiazolilo.
El grupo morfolino se refiere a un grupo
monovalente derivado mediante la eliminación de un átomo de
hidrógeno presente en el átomo de nitrógeno de morfolino.
El grupo
2,6-purindion-7-il
se refiere a un grupo monovalente derivado del
2,6-purindione donde un átomo de oxígeno (=O) es
enlazado al átomo de carbono en la posición-2 del
anillo purino y un átomo de oxígeno (=O) es enlazado al átomo de
carbono en la posición-6 del anillo purito y se
refiere a un grupo derivado mediante la eliminación de un átomo de
hidrógeno presente en el átomo de nitrógeno en la
posición-7. El
2,6-purindion-7-il
sustituido significa un grupo donde al menos uno de los átomos de
hidrógenos enlazados al átomo de nitrógeno del grupo es sustituido
con un grupo alquilo C_{1-6}, preferiblemente un
grupo alquilo C_{1-4}, y de mayor preferencia un
grupo metilo. Como un ejemplo de esto puede brindarse un grupo
1,3-dimetilo-2,6-purindion-7-il
o similar.
"El grupo alquileno C_{2-10}
de cada no ramificada que puede ser sustituido con un grupo alquilo
C_{1-6} o un grupo trifluorometilo" definido
en "A" significa un grupo alquileno de cadena no ramificada que
tiene de 2 a 10 átomos de carbono, que puede ser sustituido con un
o más grupos y preferiblemente uno o dos grupos seleccionados de
grupos alquilo de cadena no ramificada o ramificada que tengan de 1
a 6 átomos de carbono y grupos trifluorometilo. Entre estos, se
prefiere un grupo alquileno C_{2-6} de cadena no
ramificada que puede ser sustituido con uno o más grupos metilo
definidos en "B". Como ejemplos de esto puede mencionarse un
grupo etileno, un grupo 1-metiletileno, un grupo
propileno, un grupo 2,2-dimetilpropileno, un grupo
butileno, un grupo 1-metilbutileno, un grupo
hexileno, un grupo 1-trifluorometilpropileno, un
grupo heptileno, un grupo 4-metilpentileno, un
grupo 3-metilbutileno, un grupo
1-metilpropileno, un grupo
3-metilpentileno, un grupo
1,1-dimetiletileno y similares. Se prefiere un
grupo 2,2-dimetilpropileno, un grupo hexileno y
similares.
Adicionalmente, la sal aceptable en términos
farmacéuticos se refiere a una sal con un metal álcali, un metal
terrestre álcali, amonio, un alquilamonio o similar, así como una
sal con un ácido mineral o un ácido orgánico. Como ejemplos de
estos puede mencionarse por ejemplo, una sal de sodio, una sal de
potasio, una sal de calcio, un sal de amonio, una sal de aluminio,
una sal trietilamonio, un acetato, un propionato, un butirato, un
formato, un trifluoroacetato, un maleato, un tartarato, un citrato,
un estereato, un succinato, un etilsuccinato, un lactobionato, un
gluconato, un glucoheptonato, un benzoato, un metanosulfonato, un
etanosulfonato, un 2-hidroxietanosulfonato, un
bencenosulfonato, un para-toluenosulfonato, un
laurilsufato, un malato, un aspartato, un glutamato, un adipato,
una sal con una cisteína, una sal con una
N-acetilcisteína, un hidrocloruro, un hidrobromuro,
un fosfato, un sulfato, un hidroioduro, un nicotinato, un oxalato,
un picrato, un tiocianato, un undecanato, una sal con un ácido
acrílico polimérico, una sal con un polímero carboxivinilo y
similares.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser sintetizados de acuerdo a, por ejemplo, los métodos descritos
más adelante.
Primero, un compuesto presentado por la fórmula
(a) descrita a continuación:
donde Y representa un átomo de
halógeno de cualesquiera de F, Cl, Br e I, y un compuesto
representado por la fórmula (b) descrita a
continuación:
(b),R^{1}XH
donde R^{1} y X tienen los mismos
significados tal como se describió anteriormente y reaccionan en
presencia de una base apropiada para producir un compuesto
representado por la fórmula (c) descrita a
continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De manera subsiguiente, de acuerdo a un método
común para reducir un grupo nitro aromático a un grupo amino
aromático, el compuesto representado por la fórmula anterior (c)
es derivado a un compuesto representado por la fórmula (d) descrita
as continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De manera subsiguiente, el compuesto
representado por la fórmula anterior (d) se reacciona con una
dimetilformamida dimetilacetal en presencia o ausencia de un
solvente apropiado de 2 a 72 horas a una temperatura en el rango
desde temperatura ambiente a 150ºC y preferiblemente en el rango de
70 a 100ºC, para obtener un intermediario. Subsiguientemente al
tratar el intermediario, después de aislamiento o en el estado
producido, con hidroxilamina o una sal de la misma tal como un
hidrocloruro, en un solvente tal como metanol, puede sintetizarse el
compuesto de la presente invención.
De manera alternativa, el compuesto representado
por la fórmula anterior (d) se reacciona con un ortoformato tal
como un ortoformato trimetilo, ortoformato trietilo o similar, en la
presencia de una cantidad catalítica de un ácido orgánico tal como
el ácido acético, un ácido mineral tal como un ácido hidroclórico o
una sal de un ácido mineral y una amina, tal como el hidrocloruro
de piridina, durante de 2 a 72 horas a una temperatura en el rango
de temperatura ambiente a 150ºC, y preferiblemente en el rango de 70
a 100ºC, para obtener un intermediario. Subsiguientemente, al
tratar el intermediario, luego de aislamiento o en el estado
producido con hidroxilamina en un solvente tal como metanol, el
compuesto de la invención puede ser sintetizado. Tal como se
describió anteriormente, los compuestos de la presente invención
pueden ser sintetizados a partir de los compuestos representados
por la fórmula anterior (d), utilizando un método común para
convertir un grupo amino presente en un anillo aromático en un
grupo N-hidroxiformamidina.
Los compuestos y las sales de los mismos,
aceptables en términos farmacéuticos, de acuerdo a la presente
invención pueden ser administradas oralmente o parenteralmente en
forma de tabletas, cápsulas, granulados, polvos, aceites, cremas,
emulsiones, suspensiones, supositorios, soluciones inyectables o
similares, las que pueden producirse de acuerdo a los métodos
convencionales de formulación (por ejemplo, métodos definidos en la
doceava revisión de la Farmacopea Japonesa). Estas formas de
preparados pueden elegirse en dependencia de las condiciones y
edades de los pacientes así como el propósito del tratamiento.
Pueden emplearse para la producción en diversas formulaciones,
rellenos convencionales (por ejemplo celulosa cristalina, almidón,
lactosa, manitol o similares), aglutinantes (por ejemplo,
hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona o similares),
lubricantes (por ejemplo, estereato de magnesia, talco o
similares), desintegradores (por ejemplo, calcio de
carboximetilcelulosa o similares).
La dosis de los compuestos y las sales de los
mismos aceptables en términos farmacéuticos, de acuerdo a la
presente invención están preferiblemente en el rango de 1 a 2.000
mg diarios en el caso de un sujeto humano adulto a ser tratado.
Pueden ser administrados en una sola dosis o divididos en diversas
dosis diarias. Las dosis pueden variar en dependencia de la edad,
el peso y las condiciones individuales de cada paciente y
similares.
A continuación, la presente invención se ilustra
en detalle con referencia a los ejemplos siguientes.
Ejemplo
1
El hídrido de sodio (60% en aceite) (0,91 g;
22,7 mmol) se lavó con hexano seco, y se le añadieron
dimetilformamida (15 ml) y
2-butino-1-ol (1,59
g; 22,7 mmol). La mezcla se removió durante una hora a temperatura
ambiente. Entonces la mezcla de la reacción se enfrió a 0ºC y se le
añadió por goteo a la misma una solución de
2-cloro-5-nitropiridina
(3 g; 18,9 mmol) en dimetilformamida (20 ml). La mezcla se removió
durante una hora a temperatura ambiente. Se le añadió agua a la
mezcla de la reacción, seguida de la extracción con acetato de
etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró
subsiguientemente bajo presión reducida. A continuación, se le
añadieron polvos de hierro (10,55 g; 189 mmol), isopropanol (10 ml)
y a una solución acuosa 1N de cloruro de amonio (11,3 ml; 11,3
mmol). La mezcla se removió durante una hora a 85ºC. Se añadió
acetato de etilo (100 ml) y se retiraron los materiales no solubles
mediante filtración con una celita. El filtrado se concentró bajo
presión reducida y a continuación se añadió una solución acuosa
saturada de hidrogenocarbonato de sodio (20 ml), seguida de la
extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre
MgSO_{4} y a continuación se concentró bajo presión reducida. A
continuación se añadió a la misma ortoformato de etilo (6,27 ml) y
la mezcla se removió durante 16 horas a 100ºC. La mezcla de la
reacción se concentró bajo presión reducida. A continuación se le
añadió a la misma una solución de hidroxilamina 1N metanol (22,78
ml) y la mezcla se removió durante una hora a temperatura ambiente.
La mezcla de la reacción se concentró bajo presión reducida para
arrojar un producto crudo. El producto crudo se purificó mediante
cromatografía de columna con gel de sílice del tipo NH (diluente,
hexano; acetato de etilo= 1:1) y se re-cristalizó a
continuación a partir de acetato/hexano de etilo para arrojar el
compuesto objetivo (Compuesto 65 en la Tabla 1 descrito más
adelante), de un polvo incoloro (0,654 g). El punto de fusión:
155,5 a 157,0ºC.
Se removió durante 6 horas a 100ºC una mezcla de
3-dimetilamino-2,2.dimetilo-1-propanol
(82,8 g.; 630 mml) y
2-cloro-5-nitropiridina
(20 g; 126 mmol). Se le añadió agua a la mezcla de la reacción y
los cristales precipitados resultantes se obtuvieron mediante
filtración. El precipitado se secó y se le añadió metanol (330 ml)
y carbono de paladio (1,4 g). La mezcla se removió durante 2 horas
a temperatura ambiente. A continuación se retiraron los materiales
insolubles mediante filtrado con celita. El filtrado se concentró
bajo presión reducida. A continuación se le añadió metanol (250
ml) y dimetilacetal dimetilformamida (15,9 g; 133 mmol) y la mezcla
se removió bajo reflujo durante 3 horas. La mezcla de la reacción
se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se
concentró bajo presión reducida y a continuación se le añadió una
solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (10 ml),
seguido de la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se
secó sobre MgSO_{4} y se concentró a continuación bajo presión
reducida. El residuo se re-cristalizó a partir de
etilo acetato/hexano para arrojar el compuesto objetivo (Compuesto
123 en la Tabla 1, descrito a continuación), como un polvo
incoloro (19,04 g). El punto de fusión: 74,0 a 76,5ºC.
Se removió una mezcla de
5-amino-2-(piridina-2-ilmetoxi)piridina
(1,10 g) y ortoformato de etilo (1 782 g) durante 8 horas a 100ºC.
A continuación se retiró el ortoformato de etilo excedente. El
residuo en metanol (20 ml) se añadió a una solución 1 M metanol de
hidroxilamina (8,2 ml). La mezcla se removió durante 1 hora a
temperatura ambiente. Después de la remoción del solvente, se
añadió cloroformo al residuo obtenido. La mezcla se lavó
sucesivamente con agua y salmuera saturada y se secó
subsiguientemente sobre sulfato de sodio anhidro, seguido de la
remoción del solvento. El residuo obtenido se
re-cristalizó a partir de cloroformo para arrojar
el compuesto objetivo (Compuesto 6 en la Tabla 1 descrito a
continuación) como un polvo incoloro (0,374 g). Punto de fusión:
153,5 a 155,5ºC.
Se removió una mezcla de
5-amino-2(benciltio)piridina
(1,11 g) y ortoformato de etilo (1,78 g) durante 8 horas a 100ºC.
A continuación se retiró el exceso de ortoformato de etilo. Al
residuo en metanol (20 ml) se añadió una solución de hidroxilamina
1M metanol (8,2 ml). La mezcla se removió durante una hora a
temperatura ambiente. Después de la remoción del solvente, se
añadió cloroformo al residuo obtenido. La mezcla se lavó
sucesivamente con agua y salmuera saturada y se secó
subsiguientemente sobre sulfato de sodio anhidro, seguido de la
remoción del solvente. El residuo obtenido se
re-cristalizó a partir de cloroformo para aportar el
compuesto objetivo (Compuesto 104 en la Tabla 1 descrita a
continuación) como un polvo incoloro (0,45 g). Punto de fusión:
133 a 135ºC.
Ejemplos 5 al
134
Seguidamente, los compuestos mostrados en la
Tabla 1 y descritos a continuación se sintetizaron al llevar a cabo
procedimientos de reacción similares a los de los Ejemplos 1 al 4,
empleando los materiales precursores correspondientes.
Con respecto a los compuestos listados en la
Tabla antes descrita, se examinaron sus actividades inhibitorias
sobre la producción de 20-HETE.
Este examen se llevó a cabo basado en el método
descrito en J. Pharmacol. Exp. Ther., Vol. 268, p.474 (1994).
El compuesto sujeto en cantidad de 1 mM se
añadió a 50 mM de búfer ácido
3-morfolinopropanosulfónico (MOPS) (pH 7,4),
contentivo de 5 mM de cloruro de magnesio y 1 m: de sal de
di-sodio de ácido etilenodiaminatetraacético
(EDTA).
A continuación a la fracción del microsoma del
riñón de ratón preparada a partir del riñón de una rata
espontáneamente hipertensa (macho, seis semanas de edad) como una
enzima, se añadió ácido tritio-araquidónico
(5,6,8,911,12,14,15) (suministrado or Amasham) como sustrato y
NADPH (suministrado por Sigma) como una coenzima y se reaccionaron
durante 1,5 horas a 37 grados C.
Después que la reacción fue ahogada añadiendo
ácido fórmico (suministrado por Wako Pure Chemical Industries Ltd.)
a la solución de la reacción, se añadió a la misma acetonitrilo
(concentración final de 50%) y se le permitió a la mezcla asentarse
durante 1,5 horas a temperatura ambiente. La cantidad de
20-HETE producido se midió utilizando cromatografía
líquida de alta calidad, contentiva de un detector para sustancias
radioactivas (suministrado por Wilson), equipada con una columna
ODS (Biocyl C18, suministrado por Bio-rad).
Se calculó la tasa de inhibición (%) a partir de
la cantidad de producción de 20-HETE cuando se
añadió el compuesto sujeto, fijando una cantidad de producción de
20-HETE al 100% sin añadir el compuesto sujeto. Los
resultados alcanzados también se muestran en la Tabla descrita
anteriormente.
Adicionalmente, también se calculó la
concentración del compuesto sujeto a la cual la producción de
20-HETE se inhibía al 50% al añadir el compuesto
sujeto (valor IC50), fijando una cantidad de producción de
20-HETE al 100% sin añadir el compuesto sujeto.
Estos resultados también se muestran en la Tabla antes descrita.
Los compuestos y las sales de los mismos,
aceptables en términos farmacéuticos, de acuerdo a la presente
invención, exhiben actividad inhibitoria sobre la producción de
20-HETE y por tanto, son útiles como agentes
terapéuticos en caso de enfermedades en humanos y animales, en los
cuales participa el 20-HETE, tales como diversas
enfermedades renales, enfermedades cerebrovasculares o diversas
enfermedades circulatorias.
Claims (7)
1. Un compuesto de hidroxiformamidina
representado por la formula:
Donde R^{1} es un grupo representado por la
fórmula: R^{2}-(CH_{2})_{m}-(donde R^{2} es un grupo
cicloalquilo C_{3-8}, un grupo alcoxicarbonilo
C_{2-6}, un grupo alquenilo
C_{2-10}, un grupo alquinilo
C_{2-6}, un grupo arilo sustituido o no
sustituido, un grupo furilo, un grupo oxolanilo, un grupo
dioxolanilo sustituido o no sustituido, un grupo oxanilo, un grupo
dioxanilo sustituido o no sustituido, un grupo benzodioxanilo, un
grupo piperidilo, un grupo piperidilo N-(alquilo
C_{1-6}), un grupo piridilo sustituido o no
sustituido, un grupo tienilo, un grupo tiazolilo sustituido o no
sustituido, o un grupo biclo[2.2.1]heptanilo, y m es
un entero de 1 a 8), un grupo representado por la fórmula:
R^{3}-A- (donde R^{3} es un átomo de hidrógeno,
un grupo alcoxi C_{1-6}, un grupo cicloalcoxi
C_{3-8}, un grupo di(alquilo
C_{1-6}) amino, un grupo arilamino sustituido o
no sustituido, un grupo amino alquilo C_{1-6}
(arilo sustituido o no sustituido), un grupo alquiltio
C_{1-6}, un grupo alcoxi C_{1-6}
alcoxi C_{1-6}, un grupo alcoxi
C_{1-6} di(alquilo
C_{1-6}) amino, un grupo hidroxi, un grupo
acetoxi, un grupo ariltio, un grupo ariloxi, un grupo ftalimidoilo,
un grupo piperidino, un grupo piridiltio, un grupo pirrolidinilo, un
grupo pirrolilo, un grupo morfolino, o un grupo
2,6-purindion-7-il
sustituido o no sustituido, y A es un grupo alquileno
C_{2-10} de cadena no ramificada que puede ser
sustituido con un grupo alquilo C_{1-6} o un grupo
trifluorometilo), o un grupo cicloalquilo
C_{3-8}, y X es un átomo de oxígeno o un átomo de
azufre, o una sal de los mismos aceptable en términos
farmacéuticos.
2. El compuesto de hidroxiformamidina o una sal
de éste aceptable en términos farmacéuticos, de acuerdo a la
Reivindicación 1 caracterizado porque X es un átomo de
oxígeno.
3. El compuesto de hidroxiformamidina o una sal
de éste aceptable en términos farmacéuticos, de acuerdo a la
Reivindicación 1, caracterizado por que X es un átomo de
oxígeno y R^{1} es un grupo representado por la fórmula:
R^{4}-B-(donde R^{4} es un grupo
di(alquilo C_{1-6})amino, un grupo
alcoxi C_{1-6} di(alquilo
C_{1-6})amino, un grupo piperidino, un
grupo pirrolidinilo o un grupo morfolino y B es un grupo alquileno
C_{2-6} de cadena no ramificada que puede ser
sustituido con uno o dos grupos metilo).
4. Un medicamento que contiene el compuesto de
hidroxiformamidina, o una sal de este compuesto aceptable en
términos farmacéuticos, de acuerdo a cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a la 3 como ingrediente activo.
5. Un inhibidor para la producción de ácido
20-hidroxieicosatetraenoico que contiene el
compuesto de hidroxiformamidina, o una sal del mismo aceptable en
términos farmacéuticos, de acuerdo a cualquiera de las
Reivindicaciones 1 a la 3 como ingrediente activo.
6. Un agente terapéutico para enfermedades
renales, enfermedades cerebrovasculares o enfermedades
circulatorias, que contiene el compuesto de hidroxiformamidina, o
una sal del mismo aceptable en términos farmacéuticos, de acuerdo a
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a la 3 como ingrediente
activo.
7. El uso del compuesto de hidroxiformamidina, o
de una sal del mismo aceptable en términos farmacéuticos, de
acuerdo a las Reivindicaciones 1 a la 3 para la producción de un
agente terapéutico para enfermedades renales, enfermedades
cerebrovasculares o enfermedades circulatorias.
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