ES2280045T3

ES2280045T3 - Composiciones farmaceuticas de la vendustina.

Info

Publication number: ES2280045T3
Application number: ES04764259T
Authority: ES
Inventors: Katrin Kriwet
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2003-08-19
Filing date: 2004-08-18
Publication date: 2007-09-01
Anticipated expiration: 2024-08-18
Also published as: DE602004005064T2; WO2005016322A3; EP1675621B1; PT1675621E; MXPA06001886A; SI1675621T1; AU2004264680A1; CN1835770A; PL1675621T3; US20080242686A1; CN100490899C; US20060205746A1; GB0319497D0; AU2004264680B2; BRPI0413545A; ATE355084T1; CA2534492A1; DE602004005064D1; HK1092699A1; JP2007502799A

Abstract

Una composición farmacéutica que contiene un derivado de lavendustina de fórmula I en donde R es metilo, metoxi o etilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un emoliente.

Description

Composiciones farmacéuticas de lavendustina.

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La invención se relaciona con composiciones farmacéuticas tópicas en la forma de una emulsión que contiene un derivado de lavendustina.

En particular tiene que ver con composiciones farmacéuticas tópicas que contienen un derivado de lavendustina de fórmula I

1

en donde R es metilo, metoxi o etilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un emoliente, de ahora en adelante llamados en forma corta "las composiciones de la invención".

Los compuestos de fórmula I son conocidos, por ejemplo como el Ejemplo 6 (R = etilo, de ahora en adelante el compuesto A), el Ejemplo 16 (R = metoxi, de ahora en adelante el compuesto B), y el Ejemplo 17 (R = metilo, de ahora en adelante el compuesto c) en la patente estadounidense No. 5.990.116, cuyo contenido se incorpora aquí como referencia.

El preferido es 6-[2-(2,5-dimetoxifenil)etil]-4-etil-quinazolina (compuesto A).

Estos compuestos son útiles en el tratamiento tópico de desordenes hiperproliferativos tales como queratosis actínica, verrugas anogenitales y queratosis seborreica, cáncer de piel. Los desordenes hiperproliferativos de la piel a menudo están acompañados por una hiperqueratosis. En particular, la queratosis actínica es una enfermedad de la piel con lesiones de la cornea y por piel seca.

El tratamiento de desordenes hiperproliferativos pueden incluir métodos destructivos (crioterapia, electrodesecación y legrado, terapia de extirpación) y quimioterapia tópica. Los métodos destructivos y quirúrgicos pueden causar dolor, formación de ampollas, cicatrices y cambios de pigmentación y por consiguiente, especialmente para pacientes con lesiones múltiples, la quimioterapia tópica es la preferida.

Poco se conoce acerca del mecanismo de acción de las lavendustinas, por ejemplo de fórmula I como se definió anteriormente, pero como otros agentes antiproliferativos, ellas pueden causar irritación de la piel. Por ejemplo, una composición del 0,5% p/p de lavendustina de fórmula (I) en etanol/agua mostró una severa irritación potencial de la piel en un modelo de epidermis humana in vitro.

Se ha encontrado ahora que las composiciones que contienen lavendustina o un derivado de lavendustina, tal como aquellos de fórmula I como se definió anteriormente y un emoliente se pueden formular en composiciones de buena estabilidad fisicoquímica, que tienen buena penetración y buena tolerabilidad y permiten la aplicación sobre la piel, por ejemplo la cara, y las membranas mucosas. Ellas evitan una alta concentración local de la lavendustina en la piel y en la membrana mucosa y por esta razón son bien toleradas.

Por lo tanto, la invención provee en un aspecto, una composición farmacéutica tópica que contiene lavendustina o un derivado de lavendustina, por ejemplo de fórmula I como se definió anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un emoliente.

Los emolientes adecuados se pueden seleccionar por ejemplo entre:

i): alcoholes grasos líquidos, saturados y/o insaturados, ramificados y/o no ramificados, que tienen por ejemplo una cadena de C_{8} hasta C_{24}. Se prefiere el alcohol oleico, por ejemplo como el que se conoce y comercializa bajo la marca comercial HD Eutanol® por ejemplo de Henkel, Alemania;

ii): ceras líquidas, por ejemplo ceras naturales, sintéticas, semisintéticas o emulsificantes, preferiblemente miristato de isopropilo, por ejemplo como el que se conoce y comercializa Henkel de Alemania; erucato oleico, por ejemplo, como el que se conoce y comercializa bajo la marca comercial Cetiol® J600 por ejemplo de Henkel, Alemania; adipato de diisopropilo, por ejemplo, como el que se conoce y comercializa bajo la marca comercial Isopat® 1794 por ejemplo de Dargoco, Alemania; y/o oleato oleico, por ejemplo, como el que se conoce y comercializa bajo la marca comercial Cetiol® por ejemplo de Henkel, Alemania;

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iii): di y triglicéridos, que tienen por ejemplo ácidos grasos C_{8} a C_{24}, por ejemplo un triglicérido de ácido graso de cadena media, por ejemplo Miglyol® 812. Miglyol® 812 es un aceite de coco fraccionado que contiene triglicéridos de ácido caprílico-cáprico y tiene un peso molecular aproximadamente de 520 daltons. Composición de ácidos grasos: C_{6} aproximadamente 3% máximo, C_{8} aproximadamente 50 a 65%, C_{10} aproximadamente 30 a 45%, C_{12} 5% máximo; valor ácido aproximadamente 0,1; valor de saponificación aproximadamente 330 a 345; valor máximo de yodo 1. Miglyol® 812 se consigue comercialmente por ejemplo con Hüls Chemie AG, Alemania.

iv): Ésteres de mono y diácido graso de propilén glicol tal como el caprilato de propilén glicol, comercialmente disponible bajo la marca comercial Miglyol® 840 (H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete 2 [2002] 5^{a} Ed., Editio Cantor Verlag Aulendorf, páginas 1130-1131), dilaurato de propilén glicol, hidroxiestearato de propilén glicol, isoestearato propilén glicol, laurato de propilén glicol, ricinoleato de propilén glicol, y estearato de propilén glicol;

v): vaselina, por ejemplo vaselina blanca, por ejemplo como el que se conoce y comercializa bajo la marca comercial por ejemplo de Mineral Chemie AG, Alemania; y

vi): mezclas de cualquiera de los componentes i) a v).

La lavendustina o un derivado de lavendustina están presentes en la composición de la invención en una cantidad aproximadamente de 0,01 hasta 10%, por ejemplo aproximadamente desde 0,05 hasta aproximadamente 3%, por ejemplo aproximadamente desde 0,1 hasta aproximadamente 2%, por ejemplo aproximadamente desde 0,2 hasta aproximadamente 1%, por ejemplo aproximadamente desde 0,2 hasta aproximadamente 0,8% en peso sobre el peso total de la composición.

El emoliente puede estar presente en una cantidad aproximadamente desde 5 hasta aproximadamente 40%, preferiblemente aproximadamente desde 5 hasta aproximadamente 30% en peso sobre el peso total de la composición.

Las composiciones de la invención están preferiblemente en la forma de emulsiones, más preferiblemente en la forma de emulsiones de aceite en agua. Por lo tanto, la invención provee además composiciones farmacéuticas tópicas en la forma de una emulsión, por ejemplo, en la forma de una emulsión de aceite en agua, que contiene lavendustina o un derivado de lavendustina, por ejemplo, de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, y un emoliente.

Preferiblemente, la lavendustina o un derivado de lavendustina, por ejemplo de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se disuelve en los componentes lipofílicos, tales como el(los) emolientes, y se liberan de la formulación en una forma uniforme y sostenida evitando así las altas concentraciones locales, esto es, concentraciones que podrían causar irritación, del derivado de lavendustina en la piel o membrana mucosa.

En otro aspecto, la invención provee por lo tanto composiciones farmacéuticas tópicas que contienen lavendustina o un derivado de lavendustina, por ejemplo de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma que evita una concentración local alta de la lavendustina en la piel o en la membrana mucosa y por lo tanto son bien toleradas.

Las composiciones de la invención pueden contener además componentes hidrofílicos tales como propilén glicol; hexilén glicol; polietilén glicol líquido tal como PEG 200, 300, 400 ó 600; y/o glicerol (glicina). Los componentes hidrofílicos pueden estar presentes en cantidades aproximadamente desde 1 hasta aproximadamente 20%, por ejemplo aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5% en peso con base en el peso total de la composición.

Las composiciones de la invención pueden contener además agua, por ejemplo agua purificada. El agua puede estar presente en cantidades aproximadamente desde 20 hasta aproximadamente 90, por ejemplo aproximadamente desde 35 hasta aproximadamente 80% en peso con base en el peso total de la composición.

Las composiciones de la invención pueden contener además emulsificantes. Tales emulsificantes son descritos en textos estándar tales como Fiedler, loc. cit.; y A.H. Kibbe Handbook of Pharmaceutical Excipients (2000), una publicación conjunta de Pharmaceutical Press, Londres (Reino Unido) y American Pharmaceutical Association, Washington (Estados Unidos). Los ejemplos de emulsificantes adecuados incluyen:

i): ésteres del ácido graso sorbitán, por ejemplo ésteres del ácido graso C_{12-18} sesqui sorbitán; y ésteres del ácido graso C_{12-18} tri sorbitán, como el que se conoce y comercializa bajo la marca comercial Span® o Arlacel®. Se prefieren particularmente los productos

-: Span® 20, un monolaurato de sorbitán que tiene un D^{25} aproximadamente de 1, un HBL aproximadamente de 8,6, y una viscosidad aproximadamente de 3900 a 4900 mPa;

-: Arlacel® 83, un monosesquioleato de sorbitán, que tiene un D^{25} aproximadamente de 1, un HBL aproximadamente de 3,7 y una viscosidad aproximadamente de 1500 a 4900 mPa; y

-: Span® 60, un monoestearato de sorbitán, que tiene un HLB aproximadamente de 4,7 y un valor ácido aproximadamente de 5 a 10 (Fiedler, loc. cit., páginas 1571-1572; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit. Página 511);

ii): ésteres del ácido graso sorbitán-polioxietileno, por ejemplo mono y trilauril, palmitil, ésteres de estearilo y de oleilo del tipo también llamado de los polisorbatos, conocidos y comercializados bajo la marca comercial Tween® (Fiedler, loc. cit., páginas 1754-1757; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit. Página 416), incluidos los productos Tween®

-: 20 [polioxietilen(20)sorbitanmonolaurato];

-: 21 [polioxietilen(4)sorbitanmonolaurato];

-: 40 [polioxietilen(20)sorbitanmonopalmitato];

-: 60 [polioxietilen(20)sorbitanmonostearato];

-: 65 [polioxietilen(20)sorbitantristearato];

-: 80 [polioxietilen(20)sorbitanmonooleato];

-: 81 [polioxietilen(5)sorbitanmonooleato];

-: 85 [polioxietilen(20)sorbitantrioleato].

Los productos de esta clase especialmente preferidos son Tween® 20 y Tween®60;

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iii): las sales de sulfatos de alcohol graso tales como el lauril sulfato de sodio y cetiléstearil sulfato de sodio, preferiblemente cetiléstearil sulfato de sodio conocidos y comercializados bajo la marca comercial Lanette® E (Fiedler, loc. cit., páginas 1007-1008) de Henkel, Alemania;

iv): polioxietilén alquil éteres, por ejemplo polietilén glicol éteres de alcoholes C_{12} a C_{18}, por ejemplo polioxietilén cetil éter o polioxietilén oleil éter, o polioxietilén estearil éter, conocidos y comercializados bajo la marca comercial Brij® (Fiedler, loc. cit., páginas 325-327; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit. Página 407);

v): ésteres de ácidos grasos de polioxietileno, por ejemplo ésteres de ácido esteárico de polioxietileno del tipo conocidos y comercializados bajo la marca comercial Mytj® (Fiedler, loc. cit., páginas 1166-1167; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit. Página 420). Un producto especialmente preferido de esta clase es por ejemplo Myrj® 52, un estearato polioxietileno 40 que tiene un D^{25} aproximadamente de 1,1, un punto de fusión aproximadamente de 40 a 44ºC, un valor HLB aproximadamente de 16,9, y un valor ácido aproximadamente de 0 a 1 y un número de saponificación aproximadamente de 25 a 35;

vi): copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno y copolímeros en bloque tales como aquellos que se conocen y comercializan bajo las marcas comerciales Pluronic®, Emkalyx®, y Poloxamer® (Fiedler, loc. cit., páginas 1330-1332, 1334; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit. Página 386) y en particular Poloxamer® 188 y Pluronic® F68 que tiene un D^{25} aproximadamente de 1,1, un punto de fusión aproximadamente de 40 a 44ºC, un valor HLB aproximadamente de 16,9;

vii): ésteres de polietilén glicol de glicerol éter que tiene al menos un grupo hidroxilo libre y ácidos carboxílicos alifáticos C_{6}-C_{22}. Los ejemplos incluyen mono estearato de glicerina (PEG-20);

viii): productos de reacción de un aceite de ricino hidrogenado o natural y óxido de etileno. Los aceites de ricino hidrogenados de polietilén glicol se consiguen bajo la marca comercial Cremophor® (Fiedler, loc. cit., páginas 472-475). Particularmente adecuados son:

-: Cremophor® RH 40, que tiene un valor de saponificación aproximadamente de 50 a 60, un valor ácido aproximadamente menor a 1, un contenido de agua (Fischer) aproximadamente menor al 2%, un n_{D}^{60} aproximadamente de 1,453 a 1,457 y un HLB aproximadamente de 14 a 16;

-: Cremophor® RH 60, que tiene un valor de saponificación aproximadamente de 40 a 50, un valor ácido aproximadamente menor a 1, un valor de yodo aproximadamente menor a 1, un contenido de agua (Fischer) aproximadamente de 4,5 a 5,5%, un n_{D}^{25} aproximadamente de 1,453 a 1,457 y un HLB aproximadamente de 15 a 17; y

-: Cremophor® EL, que tiene un peso molecular (por medio de osmometría de vapor) aproximadamente de 1630, un valor de saponificación aproximadamente de 65 a 70, un valor ácido aproximadamente menor a 2, un valor de yodo aproximadamente de 28 a 32 y un n_{D}^{25} aproximadamente de 1,47 y un HLB aproximadamente de 15 a 1471.

: También son adecuados diferentes tensoactivos disponibles bajo la marca comercial Nikkol® (Fiedler, loc. cit., páginas 1210-1211), Emulgin® (Fiedler, loc. cit., página 637), Mapeg® (Fiedler, loc. cit., página 1086) e Incrocas® (Fiedler, loc. cit., página 908);

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ix): polietilén glicérido disponible comercialmente bajo la marca comercial Labrafil® (Fiedler, loc. cit., página 880), particularmente Labrafil® M2130 CS;

x): éteres de ácido graso de sorbitán glicerina disponibles comercialmente bajo la marca comercial Arlacel® 481, que tiene un peso molecular aproximadamente de 630, y un valor HLB aproximadamente de 4,5 (Fiedler, loc. cit., páginas 247-249); y

xi): mezclas de cualquiera de los componentes i) a x).

: Se apreciará que los emulsificantes pueden ser mezclas complejas que contienen productos secundarios o productos de partida que no reaccionaron involucrados en la preparación de los mismos, por ejemplo los emulsificantes elaborados por medio polioxietilación pueden contener otro producto secundario, por ejemplo polietilén glicol.

Cuando la composición es una emulsión de agua en aceite, el emulsificante seleccionado tiene preferiblemente un valor HLB aproximadamente de 10 a 15. Cuando la emulsión es una emulsión de aceite en agua, el emulsificante seleccionado tiene preferiblemente un valor HLB aproximadamente de 4 a 8. Se puede utilizar una combinación de emulsificantes que tienen diferentes valores HLB para lograr un valor HLB deseado. Preferiblemente los emulsificantes están presentes en una cantidad aproximadamente de 1 hasta aproximadamente 30% en peso con base en el peso total de la composición, más preferiblemente aproximadamente desde 10 hasta aproximadamente 25%.

Preferiblemente, las composiciones de la invención están en la forma de una crema, una loción o un gel en emulsión, especialmente una crema.

Si se desea, las composiciones de la invención pueden contener agentes de consistencia, preferiblemente una mezcla de agentes de consistencia. Los agentes de consistencia adecuados incluyen por ejemplo:

i): alcoholes sólidos, que tienen por ejemplo una cadena C_{12} a C_{24}, por ejemplo alcohol cetílico y/o estearil alcohol. El alcohol cetílico y estearil alcohol pueden obtenerse comercialmente por ejemplo bajo las marcas comerciales Lorol® C16 y Lorol® C18, respectivamente, de Henkel, Alemania.

ii): ésteres de ácido graso y alcoholes grasos. Ellos pueden incluir compuestos esterificados de ácido graso que tienen por ejemplo una cadena C_{24}, saturada o insaturada, y alcohol primario que tiene por ejemplo una cadena C_{12} a C_{24}, por ejemplo palmitato de cetilo como los que se pueden conseguir comercialmente bajo la marca comercial Cutina® CP de Henkel, Alemania;

iii): monoestearato de glicerina conocidos y comercializados bajo la marca comercial Imwitor® (Fiedler, loc. cit., páginas 906-907, 1334; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit. página 225) y en particular Imwitor® 960;

iv): ácidos grasos sólidos, que tienen por ejemplo una cadena C_{12} a C_{24}, por ejemplo ácido esteárico y sus sales, por ejemplo estearato de aluminio o estearato de magnesio;

v): ceras sólidas, por ejemplo cera de abejas o cera de carnauba; y

vi): mezclas de cualquiera de los componentes i) a v).

Los agentes de consistencia están presentes preferiblemente en una cantidad aproximadamente de 1 hasta aproximadamente 30%, por ejemplo aproximadamente desde 4 hasta aproximadamente 10% en peso con base en el peso total de la composición.

Si se desea, las composiciones de la invención pueden contener agentes gelificantes. Los agentes gelificantes adecuados incluyen carbómeros, por ejemplo polímeros entrecruzados de poli(ácido acrílico) tal como los que se pueden conseguir comercialmente bajo la marca comercial Carbopol® (Fiedler, loc. cit., páginas 367-372, 1334; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit. página 79). Carbopol® 974P y Carbopol® 1342 son los preferidos. Los agentes de gelificación están presentes preferiblemente en una cantidad preferiblemente en una cantidad aproximadamente de 0,2 hasta aproximadamente 2%, más preferiblemente aproximadamente menor al 1% en peso con base en el peso total de la composición.

Las composiciones de la invención pueden contener además agentes preservantes, por ejemplo, inhibidores del crecimiento de microorganismos tales como metil o propilparabeno, fenil alcohol, alcohol bencílico, propilén glicol, ácido sórbico y clorocresol según sea conveniente. Los agentes preservantes están presentes preferiblemente en una cantidad aproximadamente desde 0,05 hasta aproximadamente 1% en peso con base en el peso total de la composición.

Las composiciones pueden contener además antioxidantes tales como butil-hidroxitolueno, palmitato de ascorbilo, pirosulfito de sodio, butil-hidroxi anisol, propil p-hidroxibenzoato y tocoferol, según sea conveniente. Los antioxidantes están presentes preferiblemente en una cantidad aproximadamente desde 0,01 hasta aproximadamente 2,5% en peso con base en el peso total de la composición.

Si se desea, se pueden incluir agentes modificadores del pH para colocar el pH de la composición por ejemplo aproximadamente entre 4 y 6, o por medio de la adición de un sistema amortiguador farmacéuticamente aceptable, o por medio de la adición de una solución (al 10%) de hidróxido de sodio. Es deseable un pH entre 4 y 6 para evitar la irritación de la piel y de la membrana mucosa.

Se apreciará que aunque los excipientes han sido descritos anteriormente con referencia a una función particular, cualquier excipiente particular puede tener funciones alternativas o múltiples, por ejemplo, el propilén glicol puede actuar por ejemplo como un componente hidrofílico y/o como agente preservante.

Las composiciones de la invención se pueden preparar en forma convencional por medio de la disolución de la cantidad apropiada de lavendustina en los componentes lipofílicos tales como un agente lipofílico y un agente de consistencia a elevada temperatura, por ejemplo aproximadamente desde 60 hasta aproximadamente 80ºC, y añadiendo la fase acuosa con agitación y homogenización. Además, se añaden a la fase acuosa preferiblemente excipientes hidrofílicos tales como agentes amortiguadores, agentes gelificantes y preservantes. Los emulsificantes se pueden añadir ya sea a los componentes lipofílicoseden añadir ya sea a los componentes eratura io de la disoluci o hidrofílicos dependiendo de sus valores HLB. Después de la homogenización se enfría la composición resultante a temperatura ambiente con agitación.

Por lo tanto, en otro aspecto la invención provee un proceso para la preparación de una composición de la invención, que comprende disolver un derivado de lavendustina de fórmula I como se definió anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en emoliente y opcionalmente además componentes lipofílicos tales como agentes de consistencia, si están presentes, preferiblemente a elevada temperatura, por ejemplo, aproximadamente desde 60 hasta aproximadamente 80ºC, y añadir la fase acuosa, si está presente, bajo agitación y homogenización.

Las composiciones de la invención son las indicadas para ser utilizadas en las indicaciones conocidas de lavendustina, particularmente en el tratamiento de desordenes hiperproliferativos tales como queratosis actínica, verrugas anogenitales y queratosis seborreica, y cáncer de piel.

Por lo tanto, en un aspecto adicional la invención provee una composición de la invención para ser usada en el tratamiento de desordenes hiperproliferativos tales como queratosis actínica, verrugas anogenitales y queratosis seborreica, y cáncer de piel.

En otro aspecto la invención provee un método para tratar desordenes hiperproliferativos tales como queratosis actínica, verrugas anogenitales y queratosis seborreica, y cáncer de piel que comprende la administración de una composición de la invención a la piel o a la membrana mucosa de un paciente que necesite del mismo.

En aún otro aspecto la invención provee el uso de una composición de la invención en la preparación de un medicamento para el tratamiento de desordenes hiperproliferativos tales como queratosis actínica, verrugas anogenitales y queratosis seborreica, y cáncer de piel.

La utilidad de las composiciones de la invención se puede observar en ensayos clínicos estándar.

Un estudio controlado del vehículo en individuos, doblemente ciego, con centro único aleatorio de una composición de la invención con una dosis agente activo de 0,1 hasta 2% en peso con base en el peso total de la composición, por ejemplo sobre 10 cm^{2}, correspondiente a una dosis aproximadamente de 0,1 hasta 1 mg/cm^{2}, se lleva a cabo en individuos con queratosis actínica, verrugas anogenitales y/o queratosis seborreica, y/o cáncer de piel. En total se tratan de 15 a 36 individuos con la composición una o dos veces al día hasta por dos semanas. El efecto terapéutico sobre eritema, edema, prurito, quemadura/escozor/dolor, y erosión se evalúa separadamente para cada lesión tratada. Se evalúan la tolerabilidad local y el resultado cosmético de cada tratamiento y los parámetros rutinarios de seguridad, incluida hematología y química sanguínea. Se encuentra que las composiciones de la invención son efectivas.

La cantidad exacta de lavendustina y la composición que va a ser administrada depende de varios factores, por ejemplo la duración deseada del tratamiento y la velocidad de liberación del agente activo. Se obtienen resultados satisfactorios en individuos más grandes, por ejemplo humanos, con aplicación local sobre el área que va a ser tratada de 0,01 a 10% de concentración en peso con base en el peso total de la composición, por ejemplo 0,05 a 3%, preferiblemente 0,1 a 2%, más preferiblemente 0,2 a 1%, lo más preferible aproximadamente 0,8%, de la lavendustina una o varias veces al día (por ejemplo 1 a 5 veces al día). En general, las composiciones se pueden aplicar a áreas de la piel y membranas mucosas tan pequeñas como 1 cm^{2} y tan grandes como 1 m^{2}. Las cargas adecuadas en la piel y membrana mucosa caen dentro del rango de 0,1 mg/cm^{2} hasta 10 mg/cm^{2}, por ejemplo 2 mg/cm^{2}, de composición de lavendustina.

Los siguientes Ejemplos ilustran la invención. Se utilizan las siguientes abreviaturas:

Ej. = Ejemplo No.

v = volumen

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Ejemplos 1 a 9

Emulsiones en crema de aceite en agua

2

Las formulaciones de los Ejemplos 1 a 9 muestran buena estabilidad fisicoquímica y son irritantes entre suaves y moderados como se determinó in vitro utilizando un modelo de epidermis humana, y también en un estudio clínico (ver Ejemplo 11).

En los Ejemplos 1 a 9 el compuesto A se puede reemplazar con el compuesto B o con el compuesto C.

Ejemplo 10 Penetración in vitro

La penetración in vitro del compuesto A de los Ejemplos 1 a 4 en piel humana fue buena; la concentración del compuesto A encontrada después de 8 horas en la epidermis estaba entre 0,4 y 1,3 \mug/cm^{2} (suero de ternera/PBS 1:2 v/v pH = 7,4).

Ejemplo 11 Estudio clínico

En total se trataron 36 individuos con queratosis actínica, una o dos veces al día hasta por dos semanas con el compuesto del Ejemplo 4. La formulación del Ejemplo 4 fue efectiva. La tolerabilidad local y el resultado cosmético fueron buenos. Los eventos adversos fueron menores. Los niveles en plasma del compuesto A fueron bajos, en el rango entre 0,034 y 3,3 ng/ml.

Claims

1. Una composición farmacéutica que contiene un derivado de lavendustina de fórmula I

4

en donde R es metilo, metoxi o etilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un emoliente.

2. Una composición de acuerdo a la reivindicación 1 en donde el emoliente es miristato de isopropilo.

3. Una composición de acuerdo a la reivindicación 1 en la forma de una emulsión.

4. Una composición de acuerdo a la reivindicación 3 en la forma de una emulsión de aceite en agua.

5. Una composición farmacéutica tópica de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 que evita una concentración local alta de la lavendustina en la piel o membrana mucosa y es bien tolerada.

6. Un proceso para la preparación de una composición de acuerdo a la reivindicación 1, que comprende disolver un derivado de lavendustina de fórmula I como se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en emoliente y opcionalmente además en componentes lipofílicos tales como agentes de consistencia, si están presentes, preferiblemente a elevada temperatura, por ejemplo aproximadamente desde 60 hasta aproximadamente 80ºC, y añadir la fase acuosa, si está presente, bajo condiciones de agitación y homogenización.

7. Una composición de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para ser usada en el tratamiento de desordenes hiperproliferativos tales como queratosis actínica, verrugas anogenitales y queratosis seborreica, y cáncer de piel.

8. El uso de una composición de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de desordenes hiperproliferativos tales como queratosis actínica, verrugas anogenitales y queratosis seborreica, y cáncer de piel.

9. El uso de acuerdo a la reivindicación 8 en donde una composición de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 se administra a la piel o membrana mucosa de un paciente que requiera de la misma.