ES2279094T3

ES2279094T3 - Procedimiento para la preparacion de un producto de inhalacion en polvo que contiene una sal del antagonista de cgrp bibn4096.

Info

Publication number: ES2279094T3
Application number: ES03706506T
Authority: ES
Inventors: Michael Trunk; Claudius Weiler
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2002-02-19
Filing date: 2003-02-14
Publication date: 2007-08-16
Anticipated expiration: 2023-02-14
Also published as: ATE347900T1; AR038571A1; UY27673A1; DE10206770A1; AU2003208853A1; EP1478382B1; TW200400184A; CA2476711A1; PE20030931A1; DE50305954D1; JP2005538934A; EP1478382A1; JP4085064B2; WO2003070753A1

Abstract

Procedimiento para la preparación de un producto de inhalación en polvo, que abarca las etapas (a) disolver una sal por adición de ácidos de la base de principio activo 1-[N 2 -[3, 5-dibromo-N-[[4-(3, 4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]-carbonil]-D-tirosil]-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina[BIBN4096] de la fórmula (Ver fórmula) disolver el principio activo BIBN4096 en un sistema acuoso, que contiene, de manera correspondiente a la cantidad de principio activo a disolver, un exceso preferiblemente 0, 9 a 1, 1 equivalentes de un ácido mineral o de un ácido orgánico, transformándose el principio activo en la correspondiente sal, (b) pulverizar de manera habitual la solución de principio activo, así obtenida, de modo que se consiga una niebla de pulverización en la que el 50% de la cantidad de partículas obtenida, en relación con la distribución en volumen de las gotas (el valor característico X50), se encuentra en un tamaño de gotas de 1, 5 a 30 µm, preferiblemente de 1, 5 a 20 µm, de modo particularmente preferido de 1, 5 a 8 µm, y la cantidad parcial que, referida a la distribución en volumen de las gotitas (el valor característico Q(5, 8)), se encuentra entre 10% y 100%, preferiblemente entre 20% y 100%, de modo particularmente preferido entre 50% y 100%, (c) secado de la niebla de pulverización, así obtenida, con ayuda de un gas de secado con aplicación de los siguientes parámetros: ¿ una temperatura de entrada del gas de secado de 100ºC a 350ºC, preferiblemente entre 120ºC y 250ºC, y de modo particularmente preferido, entre 130ºC y 200ºC, ¿ una temperatura de salida del gas de secado de 40ºC a 120ºC, ¿ una corriente en volumen del gas de pulverización de 1 Nm 3 /h a 15 Nm 3 /h, ¿ una corriente en volumen del gas de secado de 15 Nm 3 /h a 1500 Nm 3 /h, preferiblemente de 15 Nm 3 /h a 150 Nm 3 /h, y (d) separación de modo habitual de la porción de sólido secada de la corriente de gas de secado.

Description

Procedimiento para la preparación de un producto de inhalación en polvo que contiene una sal del antagonista de CGRP BIBN4096.

La invención se refiere a sales de la sustancia 1-[N^{2}-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina [BIBN4096] de la fórmula I, las cuales, en condiciones normales (T < 50ºC, humedad relativa < 75%), se presentan estables en su estado amorfo, a procedimientos para su preparación, a la utilización de estas sales para la preparación de un medicamento de la forma de aplicación producto de inhalación en polvo, en particular para la preparación de un medicamento con propiedades antagonistas de CGRP, así como a un procedimiento, con ayuda del cual se pueden elaborar, en una única etapa, las sales del principio activo en estado amorfo, termodinámicamente estables o estabilizadas, para dar micropartículas. Según el procedimiento de acuerdo con la invención, las sales precipitan en forma de micropartículas con una nanoestructura esférica, que son adecuadas para la preparación de productos de inhalación en polvo en los que no se requieren otros coadyuvantes ni aditivos (materiales de soporte), con el fin de obtener un polvo técnicamente manipulable que se puede continuar elaborando directamente y que presenta extraordinarias propiedades con relación a la capacidad de dispersión y que, en relación con sus propiedades cohesivas, puede ser suficientemente bien elaborado. Otro aspecto de la invención son los productos de inhalación en polvo obtenibles mediante el procedimiento de acuerdo con la invención.

Fórmula I

1

Estado conocido de la técnica

BIBN4096 representa un antagonista de CGRP muy activo para el tratamiento de la migraña, cuya aplicación mediante formas de administración clásicas no es posible por vía oral, dado que la sustancia, tanto como base de principio activo como también en forma de sus sales, presenta oralmente sólo una escasa biodisponibilidad.

En el caso de la forma de aplicación productos de inhalación en polvo, los polvos de inhalación que son envasados en cápsulas adecuadas ("Inhaletten"), son expulsados a los pulmones mediante inhaladores de polvo. Alternativamente a ello, se puede realizar una administración inhalativa también por aplicación de aerosoles de inhalación en forma de polvo adecuados que, por ejemplo, contienen un HFA134a, HFA227 o su mezcla en calidad de gas propulsor.

En este caso, las micropartículas del principio activo puro se aplican mediante el proceso de inhalación a través de las vías respiratorias sobre la superficie de los pulmones, por ejemplo en los alveolos. Estas partículas se sedimentan sobre la superficie y, sólo después del proceso de disolución pueden ser absorbidas en el cuerpo mediante procesos de transporte activos y pasivos.

El documento WO 98/11128 da a conocer sales por adición de ácidos del antagonista de CGRP BIBN4096 que pueden emplearse en forma micronizada y con una superficie a base de lecitina en aerosoles de dosificación por gas propulsor para el tratamiento de migraña.

El objeto de la presente solicitud se diferencia del estado conocido de la técnica en que se utiliza un procedimiento en el que las sales por adición de ácidos se obtienen en forma de partículas esférica con nanoestructura, sin que la superficie de las micropartículas se componga de lecitina.

La patente de EE.UU. 6.165.506 da a conocer una forma de administración sólida de naproxeno en forma de nanopartículas que muestran propiedades mejoradas de disolución cuando sobre la superficie de las partículas se adsorbe un mejorador de la superficie.

Son conocidos en la bibliografía sistemas de inhalación en los que el principio activo se presenta en forma de suspensión micronizada en un sistema disolvente adecuado como soporte o en forma de un polvo seco.

Habitualmente, los productos de inhalación en polvo se preparan, por ejemplo, en forma de cápsulas para inhalación sobre la base de la enseñanza general tal como se describe en el documento DE-A-179 22 07, con utilización de la forma químicamente más estable del principio activo. En este caso, preparados farmacéuticos producidos mediante mezcladura de un medicamento finamente distribuido con un medio de soporte más tosco, se dispersan en una corriente de aire mediante el denominado "procedimiento de fluencia de polvo" aprovechando la función de aspiración del inhalador como fuente de energía principal.

Un factor crítico en sistemas de varias sustancias de este tipo es una distribución uniforme del medicamento en la mezcla de polvos. Además, se produce una carga adicional de los pulmones por parte de la sustancia de soporte, así como la aparición de interacciones indeseadas, lo que puede conducir a problemas de compatibilidad.

Un aspecto importante en el caso de la aplicación inhalativa del principio activo es que únicamente acceden al órgano diana pulmón partículas de un determinado tamaño aerodinámico. El tamaño de estas partículas accesibles a los pulmones (porción inhalable) se encuentra en el intervalo inferior a la micra. Partículas de este tipo se generan, habitualmente, mediante micronización (molienda por chorro de aire). De ello resulta, a menudo, que partículas de este tipo, mediante esta etapa mecánica, pueden estar constituidas de forma compleja en relación con sus propiedades de los cristales. Asimismo, la forma geométrica de las partículas del material de partida condiciona las propiedades morfológicas del producto micronizado.

Junto al procedimiento de molienda en chorro, otorgándose una particular importancia al procedimiento de molienda en chorro de aire, es también posible preparar un producto micronizado adecuado a través de procedimientos alternativos. Procedimientos de micronización adecuados para la producción de micropartículas en el intervalo inferior a la micra son, por ejemplo, el procedimiento de precipitación, incluidos los procedimientos en los que el principio activo puede ser expulsado en forma de un sólido no cristalino (amorfo) mediante la concentración del disolvente más allá de la solubilidad máxima, la precipitación mediante gases supercríticos tales como, por ejemplo, el procedimiento RESS o el procedimiento PGSS (J. Jung. M. Perrut: Particle Design Using Supercritical Fluids, J. Supercrit. Fluids 20 (2001), 179-219), el procedimiento GASR (M.P. Gallager et al.: Gas Antisolvent Recrystallization, Am. Chem. Soc. (1989)), el procedimiento PCA (D.J. Dixon, K.P. Johnston: Polymeric Materials Formed by Precipitation with compressed Fluid Antisolvent, AlChE Journal (1993, Vol. 39(1), 127), la liofilización, el secado por pulverización o una combinación de varios de los procedimientos precedentemente mencionados.

Es conocido por la bibliografía que mediante secado por pulverización se pueden producir partículas accesibles a los pulmones con un tamaño entre 0,5 \mum y 10 \mum, preferiblemente entre 0,5 \mum y 6 \mum. Habitualmente, a partir de partículas secadas por pulverización de este tipo, basándose en el procedimiento antes citado (documento DE-A-179 22 07) se preparan formulaciones técnicamente manipulables que presentan una suficiente capacidad de dispersión en el caso de la aplicación médica (inhalación) [Y.-F. Maa, P.-A. Ngyuyen, J.D. Andya, N. Dasovich, T.D. Sweeny, S.J. Shire, C.C. Hsu, Pharmaceutical Research, 15, nº 5 (1998), 768-775; M.T. Vidgrén, P.A. Vidgrén, T.P. Paronen, Int. J. Pharmaceutics, 35 (1987), 139-144; R.W. Niven, F.D. Lott, A.Y. Ip, J.M. Cribbs, Pharmaceutical Research, 11, nº 8 (1994), 1101-1109].

Junto a estos ejemplos, existen otros, sobre todo técnicas de preparación presentadas por empresas farmacéuticas a base de procedimientos de secado por pulverización, que describen formulaciones especiales para productos de inhalación en polvo.

Junto a los requisitos precedentemente indicados, hay que tener generalmente en cuenta que cualquier modificación del estado sólido de un medicamento, que pueda mejorar su estabilidad física y química así como las propiedades técnicas, proporciona una ventaja considerable con respecto a formas menos estables del mismo medicamento.

Planteamiento del problema

La compleja misión de la presente invención consistía, principalmente, en la puesta a disposición de una formulación biodisponible para las sales del antagonistas de CGRP muy activo, BIBN4096. La formulación de acuerdo con la invención debería mostrar una rápida aparición del efecto para el tratamiento de estados de dolor agudos, que se manifiestan muy repentinamente en el caso de la migraña. Esto significa que deben estar garantizados una rápida absorción del principio activo y un rápido aumento del nivel en plasma.

Por lo tanto, la misión consistía, además, en la puesta a disposición de sales de BIBN4096 nuevas y suficientemente estables que sean adecuadas, de manera particular, para la preparación de productos de inhalación en polvo, que puedan ser directamente empleadas sin adiciones de materiales de soporte - para evitar los problemas resultantes de ello en la administración como mezcla de varias sustancias -. Por lo tanto, las distintas micropartículas del polvo con una nanoestructura esférica deberían ser, tanto por su tamaño de partícula (aerodinámica), como también con relación a su capacidad de dispersión, adecuadas para ser administradas por inhalación. Además, la formulación debería ser accesible, a ser posible, en pocas etapas de trabajo, y el polvo debería ser elaborable lo suficientemente bien desde un punto de vista técnico en relación con sus propiedades cohesivas.

Descripción de la invención

Una rápida aparición del efecto para el tratamiento de estados de dolor agudos, así como un elevado nivel en plasma de las sales del principio activo BIBN4096 dentro de un espacio de tiempo muy corto se puede realizar, junto a la administración intravenosa, óptimamente a través de los pulmones como órgano de absorción.

En el marco de la presente invención se ha encontrado ahora, sorprendentemente, que las sales de BIBN4096 pueden ser hechas biodisponibles en medida suficiente mediante una administración por inhalación. Se ha demostrado que en el caso de la administración por inhalación del principio activo en forma de micropartículas con una nanoestructura esférica se puede alcanzar una biodisponibilidad de aproximadamente 60% referido a la porción fina de la formulación (corresponde a FPD determinado según la farmacopea de EE.UU. 24 Supl. 2000).

La presente invención se refiere a sales por adición de ácidos de la base de principio activo 1-[N^{2}-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina [BIBN4096] de la fórmula (I).

Se prefieren las sales por adición de ácidos que se eligen del grupo consistente en hidrocloruro, sulfato, fosfato, hidrobromuro, carbonato, metanosulfonato, p-toluenosulfonato, nitrato, citrato, malato, tartrato, lactato, succinato, gluconato, acetato, formiato, propionato, capronato, oxalato, maleato, fumarato, mandelato e hidroxisuccinato de 1-[N^{2}-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H) - -oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina, siendo particularmente preferidos el hidrocloruro, el sulfato y el hidrobromuro de1-[N^{2}-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina, y siendo muy particularmente preferido el hidrocloruro de 1-[N^{2}-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina.

Las sales precedentemente mencionadas se presentan, en condiciones normales (T < 50ºC, humedad relativa < 75%) en un estado estable y amorfo.

Estas sales se pueden preparar de manera análoga a procedimientos conocidos por la bibliografía. Por ejemplo, las sales se pueden preparar por disolución de la base de principio activo en un disolvente tal como agua o en un sistema tampón acuoso con un valor del pH entre 4 y 8, preferiblemente entre 6 y 8, adición del correspondiente ácido en exceso, preferiblemente mediante la adición de 0,9 a 1,1 equivalentes del correspondiente ácido y subsiguiente eliminación del disolvente, por ejemplo a presión reducida mediante un evaporador rotatorio, por liofilización, por secado por pulverización o procedimientos equiparables, en los que a la solución se la retira el disolvente. Otros procedimientos son aquellos en los que la sustancia puede ser obtenida en forma de sólido a través de un enriquecimiento en disolvente, alcanzándose una sobresaturación.

Un primer objeto de la invención es, por consiguiente, un procedimiento para la preparación de las sales por adición de ácidos precedentemente mencionadas, caracterizado porque

(a): la base de principio activo se disuelve en un disolvente elegido del grupo consistente en agua y en un sistema tampón acuoso con un valor del pH entre 4 y 8, preferiblemente entre 6 y 8,

(b): la solución, así preparada, se mezcla con un exceso del ácido, preferiblemente con 0,9 a 1,1 equivalentes del ácido, y

(c): el disolvente se elimina.

En el caso del procedimiento precedentemente mencionado, el disolvente se elimina preferiblemente mediante secado por pulverización.

Además, se encontró que las sales del principio activo BIBN4096 se distinguen por un extraordinario comportamiento en solución de >> 1 mg/ml en agua a un valor del pH de 7. Asimismo, se distinguen por propiedades físicas y físico-químicas especiales que conducen a un efecto farmacológico/farmacocinético mejorado en el caso de la aplicación por inhalación de la sustancia.

En este caso, las ventajas se encuentran justificadas en propiedades farmacológicas/farmacocinéticas especiales de determinadas formas salinas de la sustancia activa, lo que conduce a que, acompañado de una muy buena solubilidad, se de una disponibilidad amplia y/o muy rápida. La disponibilidad de la sustancia - tanto cuantitativamente, referida a la cantidad de principio activo administrada, como también en relación con un nivel en plasma elevado, a ser posible a alcanzar rápidamente - viene condicionada, junto a las propiedades bioquímicas de la sustancia, también por propiedades físico-químicas. Si se administra un sólido - como en el caso de un producto de inhalación en polvo - se han de tener en cuenta, especialmente en este caso, los parámetros de solubilidad absoluta en el medio ambiente, como también la velocidad de disolución en el medio ambiente en función de la concentración local del principio activo y del tiempo. Mientras que, al contrario, por ejemplo para administraciones orales, en las que el principio activo, condicionado por la formulación, se reparte rápidamente en el medio ambiente, los parámetros antes mencionados pueden jugar eventualmente un papel subordinado en virtud de la escasa concentración local del principio activo y, por consiguiente, estos parámetros no son controlados o sólo lo son de forma condicionada por la forma salina, sino que se ven influenciados habitualmente mediante formulaciones especiales, estas propiedades físico-químicas son de gran importancia para productos de inhalación en polvo.

Mediante una elaboración técnica ulterior, a partir de las sales precedentemente mencionadas se pueden preparar nuevas formulaciones estables para productos de inhalación en polvo renunciando a un material de soporte. En principio, estas sales se pueden transformar, mediante procedimientos de micronización adecuados, en un tamaño de partículas < 10 \mum que luego, por ejemplo mediante aportación por mezcladura de coadyuvantes, pueden ser llevadas a la forma adecuada (mezcla de polvos), de modo que con ello se garantizan las propiedades técnicas tales como capacidad de elaboración y estabilidad del producto. Estas mezclas de polvos pueden encontrar aplicación en principio en sistemas previamente dosificados (por ejemplo inhaletas) o también en sistemas de múltiples dosis adecuados.

Un segundo objeto de la presente invención es la utilización de una de las sales por adición de ácidos precedentemente mencionadas para la preparación del producto de inhalación en polvo de acuerdo con la invención para el tratamiento de la migraña.

De acuerdo con la invención, se encontró que las sales de BIBN4096 pueden ser morfológicamente modificadas de manera sorprendente, mediante un procedimiento de secado por pulverización, de manera que un polvo producido de este modo puede ser envasado directamente, sin etapas ulteriores, ante todo sin la necesidad de la mezcladura con un material de soporte más tosco, directamente en un envase primario, y puede ser expulsado de éste para la inhalación mediante un dispositivo de inhalación de polvo.

En este caso, el procedimiento de preparación se puede controlar de modo que las partículas estén presentes en un tamaño de grano adecuado, habitualmente entre 0,1 y 10 \mum, y estas partículas posean propiedades superficiales tales que puedan ser fácilmente arremolinables/dispersables.

Además, se encontró que la morfología de las partículas, incluido el tamaño de las partículas, puede ser controlado de manera controlada decisivamente mediante la elección de los parámetros del proceso y los parámetros de preparación. En este caso, es sorprendente que polvos de esta sustancia que fueron micronizados mediante el "clásico" procedimiento de molienda por chorro y se presentan en un espectro del tamaño de granos equiparable, se diferencian básicamente sin embargo morfológicamente de partículas que fueron preparadas de acuerdo con esta invención en relación con sus propiedades superficiales/interacciones partícula-partícula. Esto se manifiesta debido a que el parámetro de calidad "fracción de partícula fina de dosis suministrada" (por ejemplo según el método para la determinación de la "distribución aerodinámica del tamaño de partícula" -Farmacopea de EE.UU. 24 o Farmacopea Europea Supl. 2000) es mejorada en un factor de 10 y más. Dado que, al mismo tiempo, se puede renunciar a un material de soporte en la formulación, en el caso de una cantidad total de polvo aplicable preestablecida se mejora la dosis de principio activo absoluta realmente disponible por el paciente en un factor todavía significativamente más alto.

El procedimiento de preparación de acuerdo con la invención se caracteriza porque el principio activo se disuelve de manera adecuada, se pulveriza y se seca en una torre de pulverización. El principio del secado por pulverización consiste en disgregar en finas gotitas una solución o suspensión del producto a secar y en secarlo con una corriente de gas caliente. La porción de sólidos que permanece después de la evaporación del disolvente es separada y recogida de la corriente gaseosa mediante un separador por fuerza de masas (por ejemplo ciclón) y/o mediante una unidad de filtro. Las micropartículas, así producidas, se distinguen en este caso por valores especiales en relación con el tamaño de partícula, superficie específica y morfología.

Como disolventes adecuados se han manifestado agua o un sistema tampón acuoso de un valor del pH entre 6 y 8. En este caso, el principio activo, presente en forma de base libre, se lleva a solución en forma de la sal correspondiente en una solución acuosa que se mezcla, de manera correspondiente a la cantidad a disolver de principio activo, con 0,9 a 1,1 equivalentes de un ácido. Como ácidos se utilizan en este caso, de acuerdo con la invención, preferiblemente ácidos inorgánicos tales como, por ejemplo, el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido carbónico, ácido metanosulfónico o ácido p-toluenosulfónico, ácidos de frutas tales como, por ejemplo, el ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido succínico o ácido glucónico, ácidos carboxílicos tales como, por ejemplo, el ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico o ácido hexanoico, así como otros ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, el ácido oxálico, ácido fumárico, ácido mandélico o ácido maleico, siendo de particular importancia la utilización de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico o ácido sulfúrico y, en particular, la utilización de ácido clorhídrico.

El ajuste de la concentración de principio activo sirve, en principio, para configurar de manera rentable al proceso. Sin embargo, en este caso se han establecido límites a la concentración de principio activo a ajustar, que son predeterminados porque las propiedades superficiales y la morfología de las partículas pueden ser optimizadas mediante una relación determinada entre tamaño de gota y concentración de sólido. Habitualmente, se ha de elegir una concentración entre 0,5 y 25% en peso, de manera preferida entre 1 y 20 por ciento en peso, de manera muy preferida entre 2 y 10 por ciento en peso. El tamaño de las gotas es un parámetro decisivo para producir partículas inhalables. En función de la boquilla utilizada, el rendimiento de gas de pulverización en combinación con el rendimiento de disolvente se ha de elegir de modo que se consiga el tamaño de gota deseado. Dado que hay una pluralidad de combinaciones de parámetros boquilla-rendimiento del gas de pulverización-rendimiento de solución, que conduce a un tamaño adecuado de las gotas, se adopta una especificación conveniente del procedimiento referente al tamaño de gotas que ha de elegirse en el proceso. Esta especificación puede caracterizarse por el valor característico X_{50} (valor mediana = tamaño de partículas/tamaño de gotas por debajo de los cuales se encuentra el 50% de las partículas con relación a la distribución del volumen de las partículas/gotas individuales) que debería encontrarse en el intervalo entre 1,5 \mum y 30 \mum, de preferencia entre 1,5 \mum y 20 \mum, de manera particularmente preferida entre 1,5 \mum y 8 \mum, así como por el valor característico Q_{(5,8)} (corresponde a la cantidad de partículas que, referida a la distribución del volumen de las gotitas, se encuentra por debajo de 5,8 \mum) que debería encontrarse entre 10% y 100%, preferiblemente entre 20% y 100% y, de manera particularmente preferida, entre 50% y 100%.

Esto se traduce técnicamente en que se emplea una boquilla comercial correspondiente, por ejemplo boquillas de una o varias sustancias que, en función de los parámetros de la boquilla (por ejemplo velocidad de rotación en el caso de pulverizadores rotativos o de la presión de pulverización aplicada y de la corriente másica del gas de pulverización en el caso de boquillas de dos sustancias que resulta de ello) así como la tasa de pulverización (corriente en volumen de "solución de pulverización") presenta estas características. Junto a las condiciones particulares que han de observarse en el proceso de pulverización propiamente dicho, con el fin de generar gotitas adecuadas para el proceso de secado, se demuestra que las propiedades superficiales de las partículas también pueden ser influenciadas de forma positiva/preestablecida mediante la elección de los parámetros de secado. Las magnitudes características decisivas que concurren en la etapa de secado son la temperatura de entrada y de salida del gas de secado, así como la corriente en volumen del gas de secado obtenido.

Se ha de tener en cuenta que las gotas son conducidas con un tamaño adecuado de gota a través de la cámara de secado, de modo que las gotitas y las partículas secadas no entran en contacto, o sólo lo hacen ligeramente con la pared de la torre de pulverización. Esto se consigue mediante boquillas con un correspondiente cono de pulverización, mediante una torre de pulverización con un diámetro adecuado y mediante las condiciones de flujo en el equipo. La temperatura de salida ha de adaptarse para el proceso de manera que el polvo presente un contenido en disolvente residual suficientemente escaso y, por consiguiente, se alcance una estabilidad química y física suficiente. Esto se produce, de un modo ideal, cuando la temperatura de salida se mantiene en el intervalo de la temperatura de ebullición del disolvente o ligeramente por encima de ella. Por el contrario, la temperatura de entrada del gas de secado se ha de elegir de modo que, en combinación con el parámetro corriente en volumen del "gas de secado" así como tasa de pulverización el secado discurra con la debida precaución, de modo que resulten partículas con propiedades superficiales adecuadas.

Un tercer objeto de la invención es, por consiguiente, un procedimiento para la producción de un producto de inhalación en polvo, que abarca las etapas

(a): disolución del principio activo BIBN4096 en agua o en un sistema tampón acuoso con un valor del pH entre 4 y 8, preferiblemente entre 6 y 8, que contiene, de manera correspondiente a la cantidad de principio activo a disolver, un exceso, preferiblemente 0,9 a 1,1 equivalentes, de un ácido mineral o de un ácido orgánico, transformándose el principio activo en la correspondiente sal,

(b): pulverización de manera habitual de la solución de principio activo, así obtenida, de modo que se consiga una niebla de pulverización con un tamaño de gotas con el valor característico X_{50} en el intervalo de 1,5 a 30 \mum, preferiblemente de 1,5 a 20 \mum, de modo particularmente preferido de 1,5 a 8 \mum y Q_{(5,8)} entre 10% y 100%, preferiblemente entre 20% y 100%, de modo particularmente preferido entre 50% y 100%,

(c): secado de la niebla de pulverización, así obtenida, con ayuda de un gas de secado con aplicación de los siguientes parámetros:

\bullet: una temperatura de entrada del gas de secado de 100ºC a 350ºC, preferiblemente entre 120ºC y 250ºC, y de modo particularmente preferido, entre 130ºC y 200ºC,

\bullet: una temperatura de salida del gas de secado de 40ºC a 120ºC (véase el ejemplo),

\bullet: una corriente en volumen del gas de pulverización de 1 Nm^{3}/h a 15 Nm^{3}/h,

\bullet: una corriente en volumen del gas de secado de 15 Nm^{3}/h a 1500 Nm^{3}/h, preferiblemente de 15 Nm^{3}/h a 150 Nm^{3}/h, y

(d): separación de modo habitual de la porción de sólido secada de la corriente de gas de secado.

Las partículas preparadas de acuerdo con la invención presentan una elevada estabilidad física. En particular, las propiedades de las partículas, en el caso de emplearlas como producto de inhalación en polvo, posibilitan una elevada proporción de finos en la expulsión, determinada técnicamente, por ejemplo mediante la medición en un impactor de cascada (impactor de cascada Andersen, según la Farmacopea de EE.UU. 24 o la Farmacopea Europea Supl. 2000). Típicamente, la proporción de partículas según este método, que son menores que 5 \mum (aerodinámicas), es mayor que 15%, alcanzándose en este caso, en parte incluso porciones finas de más de 50%. Junto a este parámetro clave para productos de inhalación, el polvo se distingue porque se puede continuar elaborando con procedimientos técnicos habituales. Polvos producidos de esta manera se caracterizan por los parámetros físico-químicos, tamaño de partícula, por ejemplo medida mediante difracción con láser, así como superficie específica, por ejemplo medida mediante medición de varios puntos según B.E.T. Para el valor característico Q_{(5,8)}, el tamaño de partícula de polvos, así producidos, se encuentra típicamente entre 50% y 100%, así como para el parámetro X_{50}, entre 1 \mum y 6 \mum. Partículas que son producidas según los procedimientos anteriores, presentan en este caso típicamente valores para la superficie específica entre 1 m^{2}/g y 20 m^{2}/g, de modo ideal entre 1 m^{2}/g y 10 m^{2}/g. Geométricamente, partículas que son producidas según los procedimientos anteriores, presentan formas de partículas que, en función de las condiciones del ensayo, pueden ser descritas entre los extremos "forma esférica", "forma esférica con cavidad, eventualmente con agujero", "forma esférica con abombamientos conformados hacia el interior", así como "cuerpos huecos concurrentes". Visto por microscopía por electrones de retícula, la superficie de partículas de este tipo es ampliamente lisa o bien está nanoestructurada en la superficie (esférica).

Un cuarto objeto de la presente invención es, por consiguiente, un producto de inhalación en polvo que contiene una de las sales por adición de ácidos precedentemente mencionadas de la base de principio activo 1-[N^{2}-[3,5-di-bromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina [BIBN4096] de la fórmula I en forma de micropartículas, caracterizado porque

(a): las partículas presentan una superficie específica entre 1 m^{2}/g y 20 m^{2}/g, preferiblemente entre 1 m^{2}/g y 10 m^{2}/g,

(b): el valor característico Q_{(5,8)} se encuentra entre 50% y 100% y

(c): el parámetro X_{50} se encuentra entre 1 \mum y 6 \mum.

Un quinto objeto de la presente invención es un producto para inhalación en polvo, que se puede obtener según uno de los procedimientos precedentemente mencionados.

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Parte experimental 1) Procedimientos de medición a) Determinación del tamaño de partículas mediante difracción por láser (difracción de Frauenhofer)

Método de medición:: para la determinación del tamaño de partícula el polvo se aporta mediante una unidad de dispersión a un espectrómetro de difracción por láser. Por el valor mediana X_{50} se entiende el tamaño de partículas por debajo del cual se encuentra el 50% de la cantidad de partículas. El valor Q_{(5,8)} describe la proporción porcentual de las partículas que presentan un tamaño inferior a 5,8 \mum.

Aparato de medición:: espectrómetro de difracción por láser (HELOS), razón social Sympatec

Equipo logicial:: WINDOX 4

Unidad de dispersión:: RODOS/presión de dispersión: 3 bar

Anchura focal:: 100 mm [intervalo de medición: 0,9...175 \mum]

Modo de valoración:: HRLD (V4)

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b) Determinación de la superficie específica

Método de medición:: la determinación de la superficie específica se realiza exponiendo la muestra de polvo a una atmósfera de nitrógeno a diferentes presiones. Mediante el enfriamiento de la muestra se efectúa una condensación de las moléculas de nitrógeno sobre la superficie de las partículas. La cantidad de nitrógeno condensada se determina a través de la caída de presión en el sistema, y la superficie específica de la muestra se calcula a través de la demanda de superficie de nitrógeno y de la cantidad pesada de la muestra.

Aparato de medición:: Tri Star Multi Point BET, razón social Micromeritics

Puesto de calentamiento:: VacPrep 061, razón social Micromeritics

Calentamiento:: aprox. 12 h/40ºC

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Parámetros de análisis

Recipiente de muestra:: 0,0127 m; con "varilla de carga"

Procedimiento de análisis:: determinación de la superficie de 16 puntos según BET 0,05 a 0,20 p/p0

Tolerancia de la presión absoluta:: 666,6 Pa (5,0 mm de Hg)

Tolerancia de la presión relativa:: 5,0%

Velocidad de evacuación:: 6666,1 Pa/segundo (50,0 mm de Hg/segundo)

Valor umbral de evacuación:: 1333.3 Pa (10,0 mm de Hg)

Duración de la evacuación:: 0,1 h

Volumen vacío:: disminución del recipiente Dewar, t: 0,5 h

Tiempo de permanencia:: 20 segundos

Duración de ajuste del equilibrio mínima:: 600 segundos

Adsorbente:: nitrógeno

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c) Determinación del tamaño de gotas mediante difracción por láser (según Mie)

Equipo logicial:: WINDOX 4

Anchura focal:: 100 mm [intervalo de medición: 0,9... 175 \mum]

Método de medición:: el cálculo del tamaño de las gotas se efectúa extrayendo la boquilla del secador por pulverización y disponiendo la pulverización en el tercio superior del cono de pulverización de modo centrado en el haz de láser. La medición se efectúa a la temperatura ambiente con agua como medio de referencia en condiciones, por lo demás, idénticas.

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(Tabla pasa a página siguiente)

2) Ejemplos de parámetros de pulverización Ejemplo 1 Parámetros de pulverización, adecuados para una solución acuosa de BIBN4096 (torre de pulverización BÜCHI modificada)

2

Ejemplo 2 Parámetros de pulverización, adecuados para una solución acuosa de BIBN4096 torre de pulverización BÜCHI modificada)

3

Ejemplo 3 Parámetros de pulverización, adecuados para una solución acuosa de BIBN4096 (torre de pulverización BÜCHI modificada)

4

Ejemplo 4 Parámetros de pulverización, adecuados para una solución acuosa de BIBN4096 (torre de pulverización BÜCHI modificada)

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Ejemplo 5 Parámetros de pulverización, adecuados para una solución acuosa de BIBN4096 (torre de pulverización BÜCHI modificada)

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Ejemplo 6 Parámetros de pulverización, adecuados para una solución acuosa de BIBN4096 (torre de pulverización BÜCHI modificada)

7

Ejemplo 7 Parámetros de pulverización, adecuados para una solución acuosa de BIBN4096 (torre de pulverización BÜCHI modificada)

8

Ejemplo 8 Parámetros de pulverización, adecuados para una solución acuosa de BIBN4096 (torre de pulverización BÜCHI modificada)

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Ejemplo 9 Parámetros de pulverización, adecuados para una solución acuosa de BIBN4096 (torre de pulverización BÜCHI modificada)

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3) Caracterización de las partículas de sólido obtenidas de algunos de los Ejemplos antes mencionados Ejemplo 1

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Ejemplo 2

12

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Ejemplo 3

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Ejemplo 4

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Breve descripción de las figuras

Las figuras 1 a 4 muestran fotografías electrónicas de retícula de micropartículas que han sido preparadas según el procedimiento de acuerdo con la invención a partir de una solución de pulverización acuosa de algunos de los ejemplos antes mencionados.

Claims

1. Procedimiento para la preparación de un producto de inhalación en polvo, que abarca las etapas

(a): disolver una sal por adición de ácidos de la base de principio activo 1-[N^{2}-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4- dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]-carbonil]-D-tirosil]-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina [BIBN4096] de la fórmula

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: disolver el principio activo BIBN4096 en un sistema acuoso, que contiene, de manera correspondiente a la cantidad de principio activo a disolver, un exceso preferiblemente 0,9 a 1,1 equivalentes de un ácido mineral o de un ácido orgánico, transformándose el principio activo en la correspondiente sal,

(b): pulverizar de manera habitual la solución de principio activo, así obtenida, de modo que se consiga una niebla de pulverización en la que el 50% de la cantidad de partículas obtenida, en relación con la distribución en volumen de las gotas (el valor característico X_{50}), se encuentra en un tamaño de gotas de 1,5 a 30 \mum, preferiblemente de 1,5 a 20 \mum, de modo particularmente preferido de 1,5 a 8 \mum, y la cantidad parcial que, referida a la distribución en volumen de las gotitas (el valor característico Q_{(5,8)}), se encuentra entre 10% y 100%, preferiblemente entre 20% y 100%, de modo particularmente preferido entre 50% y 100%,

\bullet: una temperatura de salida del gas de secado de 40ºC a 120ºC,

2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la solución de principio activo utilizada para el secado por pulverización presenta una concentración de 0,5 a 25% en peso.

3. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la solución de principio activo utilizada para el secado por pulverización presenta una concentración de 1 a 20% en peso.

4. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la solución de principio activo utilizada para el secado por pulverización presenta una concentración de 2 a 10% en peso.

5. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la sal por adición de ácidos se elige del grupo consistente en hidrocloruro, sulfato, fosfato, hidrobromuro, carbonato, metanosulfonato, nitrato, citrato, malato, tartrato, lactato, succinato, gluconato, acetato, formiato, propionato, capronato, oxalato, maleato, fumarato, mandelato, hidroxisuccinato y p-toluenosulfonato de 1-[N^{2}-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina.

6. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la sal por adición de ácidos se elige del grupo consistente en hidrocloruro, sulfato e hidrobromuro de 1-[N^{2}-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina.

7. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la sal por adición de ácidos se elige del grupo consistente en hidrocloruro de 1-[N^{2}-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina.

8. Producto de inhalación en polvo, consistente en una sal una sal por adición de ácidos de la base de principio activo 1-[N^{2}-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]-carbonil]-D-tirosil]-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina [BIBN4096] de la fórmula

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en forma de partículas con nanoestructura esférica, caracterizado porque

(a): las partículas presentan una superficie específica entre 1 m^{2}/g y 20 m^{2}/g,

(b): la cantidad de partículas que, referida a la distribución en volumen de las gotitas, se encuentra por debajo de 5,8 \mum (el valor característico Q_{(5,8)}), se encuentra entre 50% y 100% y

(c): el tamaño de partículas, por debajo del cual se encuentra el 50% de la cantidad de partículas referida a la distribución en volumen de las distintas partículas (el parámetro X_{50}) se encuentra entre 1 \mum y 6 \mum.

9. Producto de inhalación en polvo según la reivindicación 8, caracterizado porque las partículas presentan una superficie específica entre 1 m^{2}/g y 10 m^{2}/g.

10. Producto de inhalación en polvo según una de las reivindicaciones 8 ó 9, caracterizado porque la sal por adición de ácidos se elige del grupo consistente en hidrocloruro, sulfato, fosfato, hidrobromuro, carbonato, metanosulfonato, nitrato, citrato, malato, tartrato, lactato, succinato, gluconato, acetato, formiato, propionato, capronato, oxalato, maleato, fumarato, mandelato, hidroxisuccinato y p-toluenosulfonato de 1-[N^{2}-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina.

11. Producto de inhalación en polvo según una de las reivindicaciones 8 ó 9, caracterizado porque la sal por adición de ácidos se elige del grupo consistente en hidrocloruro, sulfato e hidrobromuro de 1-[N^{2}-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina.

12. Producto de inhalación en polvo según una de las reivindicaciones 8 ó 9, caracterizado porque la sal por adición de ácidos se elige del grupo consistente en hidrocloruro de 1-[N^{2}-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(1H)-oxoquinazolin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-tirosil]-L-lisil]-4-(4-piridinil)-piperazina.

13. Producto de inhalación en polvo según una de las reivindicaciones 8 a 12, que se puede obtener según un procedimiento conforme a una de las reivindicaciones 1 a 7.