ES2276978T3

ES2276978T3 - Derivados de 3-heteroaril-3,5-dihidro-4-oxo-4h-piridazino(4,5-b)indol-1-carboxamida, su preparacion y su uso terapeutico.

Info

Publication number: ES2276978T3
Application number: ES02796852T
Authority: ES
Inventors: Philippe Burnier; Jacques Froissant; Benoit Marabout; Frank Marguet; Frederic Puech
Original assignee: Sanofi Aventis France
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 2001-12-21
Filing date: 2002-11-20
Publication date: 2007-07-01
Anticipated expiration: 2022-11-20
Also published as: HUP0402578A2; JP5087204B2; HRP20040549A2; ATE346069T1; AR038024A1; IL161859A0; DE60216321T2; NO328587B1; IS2380B; ME00117B; MEP22408A; KR100936565B1; CA2465750C; TWI275391B; UA77984C2; US20080249098A1; US20090275576A1; HRP20040549B1; RS50304A; AU2002361325A1

Abstract

Un compuesto que responde a la fórmula general (I) que puede existir en el estado de base, de sal de adición a ácidos, de solvato o de hidrato, en la que X representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4), R2 y R3 representan cada uno, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4), o bien R2 y R3 forman, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o 4-alquilpiperazinilo, y Het representa un grupo heteroaromático de tipo piridinilo, 1-oxidopiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pudiendo llevar el grupo heteroaromático uno o varios átomos de halógeno y/o uno o varios grupos alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4).

Description

Derivados de 3-heteroaril-3,5-dihidro-4-oxo-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida, su preparación y su uso terapéutico.

La invención tiene por objetivo los compuestos derivados de 3-heteroaril-3,5-dihidro-4-oxo-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida.

Ya se conocían los compuestos derivados de 3,5-dihidropiridazino[4,5-b]indol, descritos en el documento WO-A-0044751, que tienen una afinidad in vitro por los receptores de tipo periférico para las benzodiazepinas (sitios p o PBR).

Todavía existe la necesidad de encontrar y desarrollar productos que presenten una buena actividad in vivo.

La invención responde a este objetivo proponiendo nuevos compuestos, que presentan una afinidad in vitro e in vivo por los receptores de tipo periférico para las benzodiazepinas.

Un primer objetivo de la invención se refiere a los compuestos que responden a la fórmula general (I) descrita más adelante.

Otro objetivo de la invención se refiere a procedimientos de preparación de los compuestos de la fórmula general (I).

Otro objetivo de la invención se refiere a los compuestos utilizables principalmente como intermedios de síntesis de los compuestos de la fórmula general (I).

Otro objetivo de la invención se refiere a las utilizaciones de los compuestos de la fórmula general (I) principalmente en medicamentos o en composiciones farmacéuticas.

Los compuestos de la invención responden a la fórmula general (I):

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en la que

X representa un átomo de hidrógeno o de halógeno,

R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}),

R_{2} y R_{3} representan cada uno, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}), o bien R_{2} y R_{3} forman, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o 4-alquilpiperazinilo, y

Het representa un grupo heteroaromático de tipo piridinilo, 1-oxidopiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pudiendo llevar el grupo heteroaromático uno o varios átomos de halógeno y/o uno o varios grupos alquilo (C_{1}-C_{4}) o alcoxi (C_{1}-C_{4}).

En el marco de la presente invención:

-: un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}) representa un grupo alifático, que comprende 1 a 4 átomos de carbono, saturado, lineal o ramificado. Como ejemplos, se pueden citar los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo;

-: un grupo alcoxi (C_{1}-C_{4}) representa un radical oxígeno sustituido con un grupo alquilo, que comprende 1 a 4 átomos de carbono, tal como se ha definido precedentemente.

Los compuestos preferidos según la invención son los compuestos para los que

X representa un átomo de halógeno; y/o

R_{1} representa un alquilo (C_{1}-C_{4}); y/o R_{2} y R_{3} representan cada uno, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}), más particularmente un metilo o un etilo, o bien R_{2} y R_{3} forman, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o 4-alquilpiperazinilo; y/o

Het representa un grupo heteroaromático de tipo piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pudiendo llevar uno o varios átomos de halógeno, más particularmente un átomo de bromo, y/o uno o varios grupos alquilo (C_{1}-C_{4}), más particularmente un metilo, alcoxi (C_{1}-C_{4}), más particularmente un metoxi.

Los compuestos para los que a la vez X, R_{1}, R_{2}, R_{3} y Het son tal como se han definido anteriormente en los sub-grupos de compuestos preferidos, son particularmente preferidos y más específicamente entre éstos los compuestos para los que:

X representa un átomo de cloro, R_{1} representa un grupo metilo.

A título de ejemplo, los compuestos de la invención son los siguientes:

1: 7-fluoro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-(piridin-2-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida

2: 7-fluoro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida

3: hidrocloruro de 7-fluoro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-(piridin-4-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida (1:1)

4: 7-fluoro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-(2-metoxipiridin-5-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida

5: 7-fluoro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-(quinolin-3-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida

6: 1-[[7-fluoro-5-metil-3-(pirimidin-2-il)-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-il]carbonil]pirrolidina

7: hidrocloruro de 4-metil-1-[[7-fluoro-5-metil-3-(piridin-3-il)-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-il]carbonil]piperazina (1:1)

8: 1-[[7-fluoro-5-metil-3-(piridin-3-il)-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-il]carbonil]pirrolidina

9: 7-fluoro-N,5-dimetil-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida

10: 7-fluoro-5-metil-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida

11: 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-(piridin-2-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida

12: hidrocloruro de 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida (1:1)

13: 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-(piridin-4-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida

14: hidrocloruro de 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-(piridin-4-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida (1:1)

15: 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-(5-metilpiridin-2-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida

16: 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-(2-metoxipiridin-5-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida

17: 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-(2-metilpiridin-5-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida

18: 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-(2-bromopiridin-5-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida

19: 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-(quinolin-3-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida

20: 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-(isoquinolin-4-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida

21: 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-(6-metilpiridazin-3-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida

22: 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-(pirimidin-5-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida

23: 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-(pirimidin-2-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida

24: 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-(pirazin-2-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida

25: hidrocloruro de 1-[[7-cloro-5-metil-3-(piridin-3-il)-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-il]carbonil]pirrolidina (1:1)

26: hidrocloruro de 4-metil-1-[[7-cloro-5-metil-3-(piridin-3-il)-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-il]carbonil]piperazina (1:1)

27: 1-[[7-cloro-5-metil-3-(piridin-4-il)-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-il]carbonil]pirrolidina

28: 7-cloro-N,5-dimetil-4-oxo-3-(piridin-4-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida

29: 7-cloro-5-metil-4-oxo-3-(piridin-4-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida

30: 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-(4-metoxipiridin-2-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida

31: 1-[[7-cloro-5-metil-3-(piridin-4-il)-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-il]carbonil]morfolina

32: 7-cloro-N,N-dietil-5-metil-4-oxo-3-(piridin-4-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida

33: 7-cloro-N-etil-N,5-dimetil-4-oxo-3-(piridin-4-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida

34: 1-[[7-cloro-5-metil-3-(piridin-4-il)-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-il]carbonil]piperidina

35: 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-(2-metilpiridin-4-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida

36: 1-[[7-cloro-5-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-il]carbonil]pirrolidina

37: 7-cloro-N,N,5-trimetil-3-(1-oxidopiridin-4-il)-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida

38: 7-cloro-3-(2-metoxipiridin-4-il)-N,N,5-trimetil-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida

39: 3-(2-bromopiridin-4-il)-7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida

Los compuestos de la invención pueden existir en el estado de bases, de sales de adición a ácidos, de solvatos o de hidratos.

Los compuestos de la fórmula general (I) se pueden preparar por los procedimientos ilustrados en el texto que sigue.

A todo lo largo de la descripción, los compuestos intermedios (II), (III), (IV), (V) son los que se presentan en el esquema que se detalla más adelante.

Según una primera ruta de preparación, un compuesto de la fórmula general (II), en la que X y R_{1} son tal como se han definido anteriormente y R' y R'' representan cada uno, independientemente uno de otro, un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}), se trata con una heteroarilhidrazina en un disolvente polar en presencia de un ácido, a la temperatura de reflujo, para obtener un éster de la fórmula general (III) en la que X, R_{1}, Het y R'' son tal como se han definido anteriormente.

Este éster se transforma en una amida de la fórmula general (I) por la acción de una amina de la fórmula general HNR_{2}R_{3}, en la que R_{2} y R_{3} son tal como se han definido anteriormente, por ejemplo en presencia de un derivado de trialquilaluminio en un disolvente tal como tolueno, o bien por saponificación del éster de la fórmula general (III) en ácido utilizando por ejemplo hidróxido de litio, en una mezcla de metanol, agua y un disolvente etéreo, acoplando después el ácido obtenido, según métodos conocidos por los expertos en la técnica, con una amina de la fórmula general HNR_{2}R_{3}, tal como se ha definido anteriormente.

Según una segunda ruta de preparación, se trata un diéster de la fórmula general (II) con hidrazina calentando en un disolvente tal como ácido acético o tolueno en presencia de un ácido para obtener un éster de la fórmula general (IV) en la que X, R_{1} y R'' son tal como se han definido anteriormente.

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Esquema

1

Este éster se transforma en una amida de la fórmula general (V), en la que X, R_{1}, R_{2} y R_{3} son tal como se han definido anteriormente, por la acción de una amina de la fórmula general HNR_{2}R_{3}, en la que R_{2} y R_{3} son tal como se han definido anteriormente, por ejemplo en presencia de un derivado de trialquilaluminio en un disolvente tal como tolueno.

Finalmente se realiza una N-heteroarilación mediante una reacción de acoplamiento en presencia de un halogenuro de heteroarilo, o bien de un derivado de ácido heteroaril-borónico y de una sal metálica tal como una sal de cobre, lo que lleva a un compuesto de la fórmula general (I).

Esta reacción de N-heteroarilación se puede realizar igualmente sobre el compuesto de la fórmula general (IV) para obtener el éster de la fórmula general (III). Este éster se transforma finalmente en una amida de la fórmula general (I) por la acción de una amina de la fórmula general HNR_{2}R_{3}, en la que R_{2} y R_{3} son tal como se han definido anteriormente, por ejemplo, en una mezcla de disolventes tal como principalmente diclorometano y metanol.

Las amidas de las fórmulas generales (V) y (I) se pueden obtener igualmente por saponificación de los ésteres de las fórmulas generales respectivas (IV) y (III) en ácidos, acoplando después los ácidos obtenidos, con una amina de la fórmula general HNR_{2}R_{3}, tal como se ha definido anteriormente, según métodos conocidos por los expertos en la técnica.

Los derivados de ácidos borónicos que llevan un grupo heteroaromático están disponibles en el comercio o se pueden preparar por métodos análogos a los conocidos en la bibliografía (Synth. Commun. 1996, 26, 3543 y Li, et. al. J. Med. Chem. 1995, 38, 4570).

Los compuestos de la fórmula general (I) para los que X, R_{1}, R_{2} y R_{3} son tal como se han definido precedentemente y para los que Het representa un grupo heteroaromático de tipo 1-oxidopiridinilo, se pueden preparar por oxidación del derivado equivalente para el que Het representa un grupo heteroaromático de tipo piridinilo, por medio de un agente oxidante tal como peróxido de hidrógeno.

Los compuestos de la fórmula general (I) para los que X, R_{1}, R_{2} y R_{3} son tal como se han definido precedentemente y para los que Het representa un grupo heteroaromático de tipo 2-halógenopiridinilo, se pueden preparar por halogenación del derivado equivalente para el que Het representa un grupo heteroaromático de tipo 1-oxidopiridinilo, por medio de un trihalogenuro de fósforo, por ejemplo.

Los compuestos de la fórmula general (I) para los que X, R_{1}, R_{2} y R_{3} son tal como se han definido precedentemente y para los que Het representa un grupo heteroaromático de tipo 2-alcoxipiridinilo, se pueden preparar por sustitución del derivado equivalente para el que Het representa un grupo heteroaromático de tipo 2-halógenopiridinilo, por medio de un alcoholato de sodio, por ejemplo.

La preparación de los compuestos de partida de la fórmula general (II) está descrita en el documento WO-A-0.044.751 en el caso en que X es un átomo de cloro. Este método de preparación se emplea de forma análoga cuando X es un átomo de flúor.

Otro objetivo de la invención se refiere a los compuestos de la fórmula general (II)

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en la que

R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}),

R' y R'' representan cada uno, independientemente uno de otro, un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}),

útiles como intermedios de síntesis para la preparación de los compuestos de la fórmula general (I).

Otro objetivo de la invención se refiere a los compuestos de la fórmula general (III)

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en la que

X representa un átomo de hidrógeno o de halógeno,

R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}),

Het representa un grupo heteroaromático de tipo piridinilo, 1-oxidopiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pudiendo llevar el grupo heteroaromático uno o varios átomos de halógeno y/o uno o varios grupos alquilo (C_{1}-C_{4}) o alcoxi (C_{1}-C_{4}),

R'' representa un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}),

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Otro objetivo de la invención se refiere a los compuestos de la fórmula general (IV)

4

en la que

X representa un átomo de hidrógeno o de halógeno,

R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}),

R'' representa un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}),

Otro objetivo de la invención se refiere a los compuestos de la fórmula general (V)

5

en la que

X representa un átomo de hidrógeno o de halógeno,

R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}),

R_{2} y R_{3} representan cada uno, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}), o bien R_{2} y R_{3} forman, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o 4-alquilpiperazinilo,

Otros compuestos son nuevos y útiles como intermedios de síntesis para la preparación de los compuestos de la fórmula general (I). Se trata de los compuestos de las fórmulas generales (III) y (IV) anteriores, en las que R'' no representa un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}) sino un átomo de hidrógeno.

Los ejemplos siguientes ilustran la preparación de algunos compuestos de la invención. Los microanálisis elementales, y los espectros I.R. y R.M.N. confirman las estructuras de los compuestos obtenidos.

Ejemplo 1

(Compuesto Nº 1)

7-fluoro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-(piridin-2-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida 1.1. 2-(4-fluoro-2-nitrofenil)-1-metoxicarboniletenolato de potasio

Se introducen 47 g (0,419 mol) de t-butilato de potasio en 900 ml de tetrahidrofurano. Se enfría el medio de reacción a aproximadamente -5ºC y se añaden 90 ml de metanol. A continuación se introducen 61,2 g (0,419 mol) de oxalato de etilo. Después se añade gota a gota a baja temperatura una solución de 54 g (0,348 mol) de 4-fluoro-2-nitrotolueno en 100 ml de tetrahidrofurano. Se mantiene la agitación durante 12 h a temperatura ambiente. Se filtra la solución. El sólido obtenido se lava con éter dietílico y se seca a presión reducida.

Se obtienen 78 g de un sólido violeta de 2-(4-fluoro-2-nitrofenil)-1-metoxicarboniletenolato de potasio que contiene 10 a 20% de 2-(4-fluoro-2-nitrofenil)-1-etoxicarboniletenolato de potasio.

1.2. 6-fluoro-1H-indol-2-carboxilato de metilo

Se enfría a aproximadamente 0ºC una mezcla de 35 g de sal de potasio, obtenida en la etapa 1.1., en 500 ml de etanol. Se añaden 80 ml de ácido clorhídrico concentrado en pequeñas porciones. Se añaden igualmente 35 g (627 mmol) de hierro en polvo en porciones. Se calienta la mezcla a reflujo durante 5 h y después se enfría y se filtra. El sólido obtenido se lava con diclorometano. El filtrado se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía sobre columna de gel de sílice con una mezcla de disolventes (diclorometano/acetato de etilo: 100/0 a 70/30). Las fracciones de las cromatografías se concentran parcialmente. El sólido que precipita se recoge por filtración, se lava con ciclohexano y se seca a presión reducida.

Se obtienen 18 g de un sólido blanco de 6-fluoro-1H-indol-2-carboxilato de metilo que contiene 10 a 20% de 6-fluoro-1H-indol-2-carboxilato de etilo.

1.3. 6-fluoro-1-metil-1H-indol-2-carboxilato de metilo

Una suspensión de 7,9 g (197 mmol) de hidruro de sodio al 60% y 36,1 g (176 mmol) de 6-fluoro-1H-indol-2-carboxilato de metilo (obtenido en la etapa 1.2.) en 250 ml de N,N-dimetilformamida, se agita durante 2 h a temperatura ambiente. Se añaden a continuación 12 ml (193 mmol) de yodometano en 50 ml de N,N-dimetilformamida. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 12 horas.

El medio de reacción anterior se vierte sobre una mezcla de agua y hielo. Se añade diclorometano y la fase acuosa se neutraliza con ácido clorhídrico (1 M). La fase orgánica se decanta, se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía sobre columna de gel de sílice con una mezcla de disolventes (ciclohexano/diclorometano: 50/50; después diclorometano/acetato de etilo: 100/0 a 70/30).

Se aíslan 37,2 g (170 mmol) de un compuesto blanco de 6-fluoro-1-metil-1H-indol-2-carboxilato de metilo que contiene 10 a 20% de 6-fluoro-1-metil-1H-indol-2-carboxilato de etilo.

1.4. 6-fluoro-2-(metoxicarbonil)-1-metil-\alpha-oxo-1H-indol-3-acetato de etilo

Una solución de 6,7 ml (60 mmol) de clorooxoacetato de etilo en 220 ml de 1,2-dicloroetano se enfría a 0ºC. Se añaden en pequeñas porciones 6,6 ml (60 mmol) de tetracloruro de titanio. Se agita el medio de reacción durante 30 min a 0ºC. Se añaden 10 g (47 mmol) de 6-fluoro-1-metil-1H-indol-2-carboxilato de metilo (obtenido en la etapa 1.3.). Se mantiene la agitación durante 12 h a temperatura ambiente. Se vierte la mezcla en una mezcla de agua y hielo y se extrae con diclorometano. La fase orgánica se decanta, se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía sobre columna de gel de sílice con una mezcla de disolventes (ciclohexano/diclorometano: 50/50; después diclorometano/acetato de etilo: 100/0 a 90/10). El sólido se recristaliza en una mezcla de diclorometano y acetato de etilo.

Se aíslan 12,1 g de sólido amarillento de 6-fluoro-2-(metoxicarbonil)-1-metil-\alpha-oxo-1H-indol-3-acetato de etilo que contiene 10 a 20% de 6-fluoro-2-(etoxicarbonil)-1-metil-\alpha-oxo-1H-indol-3-acetato de etilo.

Punto de fusión: 88-91ºC.

1.5. 7-fluoro-5-metil-4-oxo-3-(piridin-2-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxilato de etilo

Una solución de 0,40 g (1,36 mmol) de 6-fluoro-2-(metoxicarbonil)-1-metil-\alpha-oxo-1H-indol-3-acetato de etilo (obtenido en la etapa 1.4.), 30 ml de etanol absoluto, unas gotas de ácido acético glacial y 0,60 g (5,5 mmol) de 2-piridinilhidrazina se mantiene a reflujo durante 17 h.

Se enfría el medio. Se recoge un residuo insoluble por filtración, se lava con éter dietílico y se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice con una mezcla de disolventes (diclorometano/acetato de etilo: 100/0 a 0/100 y luego acetato de etilo/metanol: 100/0 a 90/10).

Se aísla un compuesto (0,20 g; 0,55 mmol) bajo la forma de un sólido amarillo.

1.6. 7-fluoro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-(piridin-2-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida

Una solución de hidrocloruro de dimetilamina (0,50 g; 6 mmol) en 50 ml de tolueno bajo argón se enfría a 0°C y después se añaden 4 ml (8 mmol) de una solución de trimetilaluminio (2 M en tolueno) en pequeñas porciones. Se mantiene la agitación durante 2 h a temperatura ambiente. Se añade a continuación el 7-fluoro-5-metil-4-oxo-3-(piridin-2-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxilato de etilo bajo forma sólida (0,38 g; 1,0 mmol), obtenido en la etapa 1.5., y se calienta el medio de reacción a 110ºC durante 5 h.

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La solución se enfría a aproximadamente 0ºC y se añade agua gota a gota. Se añaden a continuación diclorometano y después hidróxido de sodio al 30% hasta disolución de los derivados de aluminio. La fase orgánica se decanta, se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía sobre columna de gel de sílice con una mezcla de disolventes (diclorometano/acetato de etilo: 90/10 a 0/100 y luego acetato de etilo/metanol: 100/0 a 90/10). El sólido obtenido se recristaliza en una mezcla de diclorometano y acetato de etilo.

Se aíslan 0,070 g (6,5 mmol) de compuesto bajo la forma de un sólido blanco.

Punto de fusión: 199-200°C.

Ejemplo 2

(Compuesto Nº 12)

Hidrocloruro de 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida (1:1) 2.1. 7-cloro-5-metil-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxilato de etilo

Una solución de 4,38 g (13,5 mmol) de 6-cloro-2-(etoxicarbonil)-1-metil-\alpha-oxo-1H-indol-3-acetato de etilo (descrito en el documento WO-A-0044751), 65 ml de ácido acético glacial y 2,7 ml (55,7 mmol) de monohidrato de hidrazina se mantiene a reflujo durante 3 h.

Se enfría el medio. Se recoge un residuo insoluble por filtración, se lava con agua y se seca a presión reducida.

Se aíslan 3,58 g (11,7 mmol) de compuesto bajo la forma de un sólido blanco.

Punto de fusión: 302-303ºC.

2.2. 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida

Se introducen 2,45 g (30 mmol) de hidrocloruro de dimetilamina en 30 ml de tolueno bajo argón. La solución se enfría a 0ºC, y después se añaden 15 ml (30 mmol) de una solución de trimetilaluminio (2 M en tolueno) en pequeñas porciones. Se agita el medio de reacción durante 2 h a temperatura ambiente.

Se añaden 30 ml (20,1 mmol) de la solución preparada precedentemente a una suspensión de 2 g (6,5 mmol) de 7-cloro-5-metil-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxilato de etilo (obtenido en la etapa 2.1.) en 60 ml de tolueno. Se calienta el medio de reacción a 100ºC durante 3 h.

La solución se enfría a aproximadamente 0ºC y se vierte sobre una mezcla de una solución acuosa de ácido clorhídrico (1 M) y hielo. A continuación se alcaliniza el medio de reacción con una solución acuosa de hidróxido de sodio (1 M). El precipitado obtenido se filtra, se lava con agua y se seca a presión reducida.

Se aísla un compuesto (1,99 g; 6,5 mmol) bajo la forma de un sólido beige claro.

Punto de fusión: >300ºC.

2.3. Hidrocloruro de 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida

Se disuelven en 35 ml de N-metilpirrolidona, 0,4 g de 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida (1,3 mmol), obtenida en la etapa 2.2. Se introducen 0,21 ml (2,6 mmol) de piridina, 0,36 ml (2,6 mmol) de trietilamina, 340 mg de tamices moleculares, 0,47 g (2,6 mmol) de acetato cúprico y 0,42 g (2,6 mmol) de 2-(piridin-3-il)-1,3,2-dioxaborinano a temperatura ambiente y bajo atmósfera de argón. Después de 24 h de reacción, se separan los restos insolubles por filtración y se añaden a la solución 0,21 ml (2,6 mmol) de piridina, 0,36 ml (2,6 mmol) de trietilamina, 340 mg de tamices moleculares, 0,47 g (2,6 mmol) de acetato cúprico y 0,42 g (2,6 mmol) de 2-(piridin-3-il)-1,3,2-dioxaborinano. Se mantiene la agitación durante 24 h. Los restos insolubles se separan por filtración. Se elimina el disolvente a presión reducida. Se añaden diclorometano y agua al residuo de evaporación. La fase acuosa se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas se reúnen, se lavan con agua, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo: 10/90). El sólido blanco obtenido se tritura en éter dietílico. Se aíslan 400 mg de un sólido blanco.

El hidrocloruro se forma por disolución del sólido aislado anteriormente en etanol y adición de una solución de ácido clorhídrico (5 N) en propan-2-ol. Después de recristalización en propan-2-ol, se aísla un compuesto (0,35 g; 0,84 mmol) bajo la forma de un sólido blanco.

Punto de fusión: 228-230ºC.

Ejemplo 3

(Compuesto Nº 4)

7-fluoro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-(2-metoxipiridin-5-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida 3.1. 7-fluoro-5-metil-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxilato de etilo

Una solución de 7,80 g (26,6 mmol) de 6-fluoro-2-(metoxicarbonil)-1-metil-\alpha-oxo-1H-indol-3-acetato de etilo (obtenido en la etapa 1.4. del ejemplo 1), 200 ml de ácido acético glacial y 5 ml (103 mmol) de monohidrato de hidrazina, se calienta a 90ºC durante 20 h.

Se enfría el medio. Después de adición de agua, se recoge un residuo insoluble por filtración, se lava con agua y se seca a presión reducida.

Se aíslan 5,60 g (19,3 mmol) de compuesto bajo la forma de un sólido blanco.

Punto de fusión: 314-315ºC.

3.2. 7-fluoro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida

Una solución de 2,50 g (30,6 mmol) de hidrocloruro de dimetilamina en 150 ml de tolueno, bajo argón, se enfría a 0ºC, y después se añaden en pequeñas porciones 18 ml (36 mmol) de una solución de trimetilaluminio (2 M en tolueno). Se mantiene la agitación durante 2 h a temperatura ambiente. Se añaden a continuación 2,6 g (9 mmol) de 7-fluoro-5-metil-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxilato de etilo bajo forma sólida (obtenido en la etapa 3.1.). Se calienta el medio de reacción a 110ºC durante 18 h.

La solución se enfría a aproximadamente 0ºC. Se añade agua y después una solución 1 M de ácido clorhídrico gota a gota hasta la obtención de un pH comprendido entre 1 y 2. Se recoge el precipitado por filtración, se lava con agua y se seca a presión reducida en presencia de pentóxido de fósforo.

Se aísla un compuesto (1,10 g; 3,8 mmol) bajo la forma de un sólido blanco.

Punto de fusión: >300ºC.

3.3. 7-fluoro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-(2-metoxipiridin-5-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida

Una solución de 0,3 g (1,04 mmol) de 7-fluoro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida (obtenida en la etapa 3.2.), 0,120 g (0,63 mmol) de yoduro cuproso, 0,20 g (1,45 mmol) de carbonato de potasio y 0,60 g (3,19 mmol) de 3-bromo-6-metoxipiridina en 50 ml de N,N-dimetilformamida se calienta a 150ºC durante 20 h. Se enfría la mezcla de reacción y se concentra a presión reducida. Se añaden diclorometano, agua y una solución de hidróxido de sodio (1 M). La fase orgánica se decanta, se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano/acetato de etilo: 100/0 a 0/100; después acetato de etilo/metanol: 95/5). El sólido blanco obtenido se recristaliza en una mezcla de diclorometano/acetato de etilo y se lava con éter dietílico. Se aísla un sólido blanco (0,26 g; 0,66 mmol).

Punto de fusión: 225-226ºC.

Ejemplo 4

(Compuesto Nº 9)

7-fluoro-N,5-dimetil-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida 4.1. 7-fluoro-5-metil-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxilato de etilo

El 7-fluoro-5-metil-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxilato de etilo (0,9 g; 3,11 mmol), obtenido en la etapa 3.1. del ejemplo 3, se disuelve en 60 ml de N-metilpirrolidona. Se introducen 0,50 ml (6,2 mmol) de piridina, 0,8 ml (5,7 mmol) de trietilamina, 4 g de tamices moleculares, 1,0 g (5,5 mmol) de acetato cúprico y 0,90 g (5,5 mmol) de 2-(3-piridinil)-1,3,2-dioxaborinano a temperatura ambiente y bajo atmósfera de argón. Después de 24 h de reacción, se elimina el disolvente a presión reducida. Se añaden diclorometano, agua y sosa (1 M). Los restos insolubles se separan por filtración, la fase orgánica se decanta y la fase acuosa se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas se reúnen, se lavan con agua, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano/acetato de etilo: 100/0 a 0/100; acetato de etilo/metanol: 100/0 a 90/10).

Se aísla un sólido blanco (0,57 g).

Punto de fusión: 214-215ºC.

4.2. 7-fluoro-N,5-dimetil-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida

Se introduce una corriente de metilamina gaseosa en una solución de 0,28 g (0,76 mmol) de 7-fluoro-5-metil-4-oxo-3-(piridin-3-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxilato de etilo (obtenido en la etapa 4.1.) en 30 ml de diclorometano y 70 ml de metanol. Se mantiene la agitación durante 4 h. El medio de reacción se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol: 100/0 a 90/10). El sólido obtenido se recristaliza en una mezcla de diclorometano y acetato de etilo.

Se aísla un sólido blanco (0,22 g).

Punto de fusión: 270-272ºC.

Ejemplo 5

(Compuesto Nº 6)

1-[[7-fluoro-5-metil-3-(pirimidin-2-il)-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-il]carbonil]pirrolidina 5.1. 1-[[7-fluoro-5-metil-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-il]carbonil]pirrolidina

Se enfrían a 0ºC 12 ml (24 mmol) de una solución de trimetilaluminio (2 M en tolueno) en 100 ml de tolueno, bajo argón, y después se añaden 2 ml (24 mmol) de pirrolidina en pequeñas porciones. Se mantiene la agitación durante 2 h a temperatura ambiente. Se añaden a continuación 2,0 g (6,9 mmol) de 7-fluoro-5-metil-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxilato de etilo (obtenido en la etapa 3.1. del ejemplo 3) bajo forma sólida. Se calienta el medio de reacción a 110°C durante 18 h.

La solución se enfría a aproximadamente 0ºC. Se añade agua y después una solución 1 M de ácido clorhídrico gota a gota hasta la obtención de un pH comprendido entre 1 y 2.

El precipitado obtenido se filtra, se lava con agua y se seca a presión reducida en presencia de pentóxido de fósforo.

Se aísla un compuesto (1,50 g; 4,6 mmol) bajo la forma de un sólido blanco.

Punto de fusión: >300ºC.

5.2. 1-[[7-fluoro-5-metil-3-(pirimidin-2-il)-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-il]carbonil]pirrolidina

Una solución de 0,24 g (0,73 mmol) de 1-[[7-fluoro-5-metil-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-il]carbonil]pirrolidina (obtenida en la etapa 5.1.), 0,120 g (0,63 mmol) de yoduro cuproso, 0,15 g (1,09 mmol) de carbonato de potasio y 0,30 g (1,89 mmol) de 2-bromopirimidina en 40 ml de N,N-dimetilformamida, se calienta a 150ºC durante 16 h. Se enfría la mezcla de reacción y se concentra a presión reducida. Se añaden diclorometano, agua y una solución de hidróxido de sodio concentrado. La fase orgánica se decanta, se filtra sobre Celite®, se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano/acetato de etilo: 80/20 a 0/100; acetato de etilo/metanol: 100/0 a 90/10). El sólido obtenido se recristaliza en una mezcla de diclorometano/acetato de etilo y se lava con éter dietílico.

Se aísla un sólido blanco (0,04 g; 0,10 mmol).

Punto de fusión: 238-239ºC.

Ejemplo 6

(Compuesto Nº 26)

Hidrocloruro de 4-metil-1-[[7-cloro-5-metil-3-(piridin-3-il)-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-il]carbonil]piperazina (1:1) 6.1. 4-metil-1-[[7-cloro-5-metil-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-il]carbonil]piperazina

Una solución de 4-metilpiperazina (1,1 ml; 10 mmol) en 10 ml de tolueno se enfría a 0ºC bajo argón. Se añaden 5 ml (10 mmol) de una solución de trimetilaluminio (2 M en tolueno) en pequeñas porciones. Se mantiene la agitación durante 2 h a temperatura ambiente. Se añade a continuación 1,0 g (3,27 mmol) de 7-cloro-5-metil-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxilato de etilo (obtenido en la etapa 2.1. del ejemplo 2) en 30 ml de tolueno. Se calienta el medio de reacción a 110ºC durante 2 h.

La solución se enfría a aproximadamente 0ºC. Se añaden gota a gota, agua y después una solución de sosa concentrada. El precipitado se filtra, se lava con agua y se seca a presión reducida en presencia de pentóxido de fósforo.

Se aísla un compuesto (0,89 g) bajo la forma de un sólido blanco.

6.2. Hidrocloruro de 4-metil-1-[[7-cloro-5-metil-3-(piridin-3-il)-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-il]carbonil]piperazina (1:1)

La 4-metil-1-[[7-cloro-5-metil-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-il]carbonil]piperazina (0,75 g; 2,1 mmol), obtenida en la etapa 6.1., se disuelve en 60 ml de N-metilpirrolidona. Se introducen 0,39 ml (4,8 mmol) de piridina, 0,67 ml (4,8 mmol) de trietilamina, 800 mg de tamices moleculares, 0,87 g (4,8 mmol) de acetato cúprico y 0,78 g (4,8 mmol) de 2-(piridin-3-il)-1,3,2-dioxaborinano a temperatura ambiente y bajo atmósfera de argón. Después de 24 h de reacción, los restos insolubles se separan por filtración. Se añaden a la solución 0,39 ml (4,8 mmol) de piridina, 0,67 ml (4,8 mmol) de trietilamina, 2,0 g de tamices moleculares, 0,87 g (4,8 mmol) de acetato cúprico y 0,78 g (4,8 mmol) de 2-(piridin-3-il)-1,3,2-dioxaborinano. Se continúa la agitación durante 24 h más. Se elimina el disolvente a presión reducida. Se añaden diclorometano y agua. Los restos insolubles se separan por filtración. La fase orgánica se decanta y la fase acuosa se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas se reúnen, se lavan con agua, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran a presión reducida. El residuo se tritura en éter diisopropílico. El precipitado obtenido se recoge por filtración y se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol: 100/0 a 90/10). Se aísla un sólido de color crema (0,3 g).

El hidrocloruro se forma por disolución del sólido en propan-2-ol y adición de 7 ml de una solución de ácido clorhídrico (0,1 N) en propan-2-ol. Después de recristalización en propan-2-ol, se aísla un compuesto (0,23 g; 0,44 mmol) bajo la forma de un sólido blanco.

Punto de fusión: 267-268ºC (descomposición).

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Ejemplo 7

(Compuesto Nº 11)

7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-(piridin-2-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida

Se disuelven en 35 ml de N-metilpirrolidona, 0,4 g de 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida (1,3 mmol), obtenida en la etapa 2.2. del ejemplo 2. Se introducen a temperatura ambiente y bajo atmósfera de argón 0,2 ml (2,6 mmol) de piridina, 0,36 ml (2,6 mmol) de trietilamina, 420 mg de tamices moleculares, 0,48 g (2,6 mmol) de acetato cúprico y 0,874 g (2,6 mmol) de una mezcla [1:1] de tripropoxipiridin-2-ilboronato de litio y propanol. Después de 24 h de reacción, se añaden a la solución 0,2 ml (2,6 mmol) de piridina, 0,36 ml (2,6 mmol) de trietilamina, 420 mg de tamices moleculares, 0,48 g (2,6 mmol) de acetato cúprico y 0,874 g (2,6 mmol) de una mezcla [1:1] de tripropoxipiridin-2-ilboronato de litio y propanol. Se continúa la agitación durante 24 h suplementarias. Se evapora el disolvente. Se añaden diclorometano y agua. La fase orgánica se decanta y la fase acuosa se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas se reúnen, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol: 100/0 a 95/5). El sólido obtenido se recristaliza en etanol.

Se aísla un sólido beige claro (0,95 g).

Punto de fusión: 210-211ºC.

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Ejemplo 8

(Compuesto N° 14)

Hidrocloruro de 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-(piridin-4-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida (1:1)

Se disuelven en 35 ml de N-metilpirrolidona, 0,4 g de 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida (1,3 mmol), obtenida en la etapa 2.2. del ejemplo 2. Se introducen 0,2 ml (2,6 mmol) de piridina, 0,4 ml (2,7 mmol) de trietilamina, 300 mg de tamices moleculares, 0,48 g (2,6 mmol) de acetato cúprico y 0,32 g (2,6 mmol) de ácido piridin-4-ilborónico a temperatura ambiente y bajo atmósfera de argón. Después de 24 h de reacción, se separan los restos insolubles por filtración y se añaden a la solución 0,2 ml (2,6 mmol) de piridina, 0,4 ml (2,7 mmol) de trietilamina, 300 mg de tamices moleculares, 0,48 g (2,6 mmol) de acetato cúprico y 0,32 g (2,6 mmol) de ácido piridin-4-ilborónico. Se mantiene la agitación durante 24 h. Los restos insolubles se separan por filtración. Se elimina el disolvente a presión reducida. Se añaden diclorometano y agua al residuo de evaporación. La fase acuosa se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas se reúnen, se lavan con agua, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo: 10/90, y después diclorometano/metanol: 95/5). El sólido blanco obtenido se tritura en éter dietílico. Se aíslan 350 mg de 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-(piridin-4-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida (compuesto N° 13) bajo la forma de un sólido blanco.

Punto de fusión: 276-278ºC

El hidrocloruro se forma por disolución del sólido aislado anteriormente en etanol y adición de una solución de ácido clorhídrico (5 N) en propan-2-ol. Después de recristalización en propan-2-ol, se aísla un compuesto (0,30 g; 0,72 mmol) bajo la forma de un sólido blanco.

Punto de fusión: 263-265ºC.

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Ejemplo 9

(Compuesto Nº 37)

7-cloro-N,N,5-trimetil-3-(1-oxidopiridin-4-il)-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida

Se disuelven 0,35 g (0,92 mmol) de 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-(piridin-4-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida, obtenida en el ejemplo 8, en 30 ml de ácido acético glacial. Se añaden lentamente 3,5 g (36 mmol) de una solución de peróxido de hidrógeno (al 35% en agua). Se calienta la mezcla de reacción a 80ºC durante 30 h y después se enfría a temperatura ambiente. Se añade agua y después hidrogenocarbonato de sodio hasta obtener un pH de aproximadamente 8. La fase acuosa se extrae con diclorometano. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol: 98/2 a 80/20). El sólido obtenido se recristaliza en metanol. Se obtienen 100 mg de compuesto bajo la forma de un sólido blanco.

Punto de fusión: 301-304ºC.

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Ejemplo 10

(Compuesto Nº 38)

7-cloro-3-(2-metoxipiridin-4-il)-N,N,5-trimetil-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida 10.1. 3-(2-bromopiridin-4-il)-7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida

Se disuelven 0,34 g (0,85 mmol) de 7-cloro-N,N,5-trimetil-3-(1-oxidopiridin-4-il)-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida, obtenida en el ejemplo 9, en 50 ml de diclorometano, bajo atmósfera inerte. Se añaden 0,24 ml (1,7 mmol) de trietilamina. Se enfría la mezcla en un baño de agua helada y se añaden en pequeñas porciones 0,49 g (1,7 mmol) de oxibromuro de fósforo. Se agita el medio de reacción durante 30 minutos a temperatura ambiente y después se calienta durante 2 h 30 min a reflujo y finalmente se enfría a temperatura ambiente. A continuación se vierte sobre hielo machacado. Se añaden diclorometano y una solución acuosa (1 M) de hidróxido de sodio hasta un pH básico. La fase orgánica se decanta, se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano/acetato de etilo: 80/20 a 0/100). Se aíslan 180 mg de un sólido blanco. Esta compuesto se utiliza tal cual en la etapa
siguiente.

10.2. 7-cloro-3-(2-metoxipiridin-4-il)-N,N,5-trimetil-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida

Se añaden 120 mg (5,2 mmol) de sodio bajo atmósfera inerte a 20 ml de metanol. Se añaden 180 mg (0,39 mmol) de 3-(2-bromopiridin-4-il)-7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida, obtenida en el ejemplo 10.1, y 20 ml de N,N-dimetilformamida. Se calienta la solución a 80ºC durante 14 h. Se enfría a temperatura ambiente, y después se concentra a presión reducida. Se añaden agua y diclorometano al residuo. La fase orgánica se decanta, se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano/acetato de etilo: 80/20 a 0/100). El sólido obtenido se recristaliza en una mezcla de diclorometano/acetato de etilo y después se lava con éter dietílico. Se aíslan 60 mg de un sólido blanco.

Punto de fusión: 237-238ºC.

La tabla siguiente ilustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos compuestos de la invención.

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En la columna "Sal" de esta tabla, "HCl" indica un hidrocloruro, "-" indica un compuesto en el estado de base. Las relaciones molares ácido: base se indican al lado.

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TABLA

6

7

8

Los compuestos de la invención se han sometido a ensayos farmacológicos que han puesto en evidencia su interés como sustancias con actividades terapéuticas.

Los compuestos de la invención presentan igualmente características de solubilidad en agua que favorecen una buena actividad in vivo.

Estudio de la unión de [^{3}H]Ro5-4864 a los receptores de tipo periférico para las benzodiazepinas (sitios p o PBR)

Se ha determinado la afinidad de los compuestos de la invención por los sitios p o PBR (sitios de unión de tipo periférico para las benzodiazepinas).

Los receptores en situación p se pueden marcar selectivamente en membranas de riñón de rata incubadas en presencia de [^{3}H]Ro5-4864. Los compuestos de la invención han sido objeto de un estudio in vitro en relación con su afinidad por estos receptores.

Los animales utilizados son ratas macho Sprague Dawley (Iffa Credo) de 180 a 300 mg. Después de decapitación, se extrae el riñón y el tejido se homogeneiza a 4ºC mediante un homogeneizador Polytron™ durante 2 min a 6/10 de la velocidad máxima, en 35 volúmenes de tampón fosfato Na_{2}HPO_{4} 50 mM, a un pH ajustado a 7,5 con NaH_{2}PO_{4}. El homogenado de la membrana se filtra sobre gasa y se diluye 10 veces con tampón.

El [^{3}H]Ro5-4864 (Actividad específica: 70-90 Ci/mmol; New England Nuclear), a una concentración 0,5 nM, se incuba en presencia de 100 \mul del homogenado de la membrana en un volumen final de 1 ml de tampón que contiene el compuesto que se va a ensayar.

Después de una incubación de 3 h a 0ºC, se recuperan las membranas por filtración sobre filtros Whatman GF/B™ lavando 2 veces con 4,5 ml de tampón de incubación frío (0ºC). La cantidad de radiactividad retenida por el filtro se determina por escintigrafía líquida.

Para cada concentración de compuesto estudiado, se determina el porcentaje de inhibición de la unión del [^{3}H]Ro5-4864, y después la concentración CI_{50}, concentración que inhibe el 50% de la unión específica.

Las CI_{50} de los compuestos más activos de la invención presentan valores que van de 1 nM a 200 nM.

Los compuestos de la invención son por lo tanto ligandos afines a los receptores de tipo periférico para las benzodiazepinas.

Estudio de la actividad neurótrofa Ensayo de supervivencia de las motoneuronas después de la sección del nervio facial en la rata de 4 días de edad

Después de lesión del nervio facial en la rata inmadura, las motoneuronas del núcleo facial sufren una muerte neuronal por apoptosis. La evaluación de la supervivencia neuronal se realiza mediante métodos histológicos y de recuento neuronal.

Se anestesian ratas inmaduras de 4 días con pentobarbital (3 mg/kg por vía i.p.). El nervio facial derecho se despeja y se secciona, a su salida del agujero estilomastoideo. Después de despertar, los ratones se devuelven a su madre y se tratan, durante 7 días, mediante una o dos administraciones diarias, por vía oral o intraperitoneal, con dosis que van de 1 a 10 mg/kg.

7 días después de la lesión, los animales son decapitados, y los cerebros congelados en isopentano a -40°C. El núcleo facial se corta en su totalidad en el criostato, en secciones de 10 \mum. Las motoneuronas se colorean con violeta de cresilo y se cuentan con la ayuda del programa Histo™ (Biocom™).

En este modelo, los compuestos de la invención aumentan la supervivencia neuronal en aproximadamente 10 a 30%.

Los resultados de los ensayos muestran que los compuestos más activos de la invención favorecen la regeneración nerviosa.

Los compuestos de la invención pueden por tanto formar parte de la composición de un medicamento.

Se pueden utilizar para la preparación de medicamentos destinados a la prevención y/o al tratamiento de las neuropatías periféricas de diferentes tipos, como las neuropatías traumáticas o isquémicas, neuropatías infecciosas, alcohólicas, medicamentosas o genéticas, así como las afecciones de las motoneuronas, tales como las amiotrofías medulares y la esclerosis lateral amiotrófica. Estos medicamentos también encuentran aplicación en el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas del sistema nervioso central, bien de tipo agudo como los accidentes vasculares cerebrales y los traumatismos craneales y medulares, o bien de tipo crónico como las enfermedades auto-inmunes (esclerosis en placas), la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y cualquier otra enfermedad en la que la administración de factores neurótrofos se considera que puede tener un efecto terapéutico.

Los compuestos de la invención también se pueden utilizar para la preparación de medicamentos destinados a la prevención y/o al tratamiento de la ansiedad, de la epilepsia y de los trastornos del sueño. En efecto, los ligandos de los sitios p o PBR estimulan la producción de neuroesteroides tales como la pregnenolona, la deshidroepiandrosterona, y la 3-alfahidroxi-5-alfapregnan-20-ona favoreciendo la transferencia del colesterol del exterior al interior de la membrana mitocondrial. Estos neuroesteroides modulan la actividad del complejo macromolecular GABA_{A}-canal cloruro y así pueden producir actividades ansiolíticas, anti-convulsivas y sedantes (D. Bitran et al., Psychopharmacology 2000, 151, 64-71; S. Okuyama et al., Life Sci., 1999, 64 (16), 1455-1464; L.D. McCauley et al., Eur. J. Pharmacol., 1995, 276, 145-153; S.K. Kulkarni et al., Drugs of today, 1995, 31, 433-4558).

Los compuestos de la invención se pueden utilizar también en los tratamientos de la insuficiencia renal aguda o crónica, de la glomerulonefritis, de la nefropatía diabética, de la isquemia y de la insuficiencia cardiaca, del infarto de miocardio, de la isquemia de los miembros inferiores, del vasoespasmo coronario, de la angina de pecho, de las patologías asociadas a las válvulas cardiacas, de las enfermedades cardiacas inflamatorias, de los efectos secundarios debidos a los medicamentos cardiotóxicos o a las consecuencias de una cirugía cardiaca, de la ateroesclerosis y de sus complicaciones trombo-embólicas, de la restenosis, de los rechazos de trasplantes, de las condiciones ligadas a una proliferación o una migración incorrectas de las células musculares lisas.

Por otra parte, los datos recientes de la bibliografía indican que el receptor de tipo periférico para las benzodiazepinas podría desempeñar un papel fundamental en la regulación de la proliferación celular y de los procesos de cancerización. De forma general, y por comparación con los tejidos normales, se observa una densidad creciente de receptores de tipo periférico para las benzodiazepinas en diferentes tipos de tumores y cánceres.

En los astrocitomas humanos, el nivel de expresión del receptor de tipo periférico para las benzodiazepinas está correlacionado con el grado de malignidad del tumor, el índice de proliferación y la supervivencia de los pacientes. En los tumores cerebrales humanos, el aumento del número de receptores de tipo periférico para las benzodiazepinas se utiliza como una indicación diagnóstica en imágenes médicas y como blanco terapéutico para los conjugados formados por un ligando del receptor de tipo periférico para las benzodiazepinas y un fármaco citostático. Una densidad elevada de receptores de tipo periférico para las benzodiazepinas se observa también en los carcinomas ováricos y en los cánceres de mama. En relación con estos últimos, se ha demostrado que el nivel de expresión de los receptores de tipo periférico para las benzodiazepinas está ligado al potencial agresivo del tumor; además la presencia de un agonista del receptor de tipo periférico para las benzodiazepinas estimula el crecimiento de una línea de cáncer de
mama.

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El conjunto de estos resultados, que sugiere una función deletérea del receptor de tipo periférico para las benzodiazepinas en los procesos de cancerización, constituye una base pertinente para la investigación de ligandos sintéticos específicos del receptor de tipo periférico para las benzodiazepinas capaces de bloquear los efectos.

Los compuestos se pueden utilizar, por lo tanto, para el tratamiento de tumores y cánceres.

Los receptores de tipo periférico para las benzodiazepinas están igualmente presentes a nivel de la piel y, a este respecto, los compuestos utilizables según la invención se pueden utilizar para la profilaxis o el tratamiento de los estrés cutáneos. Por estrés cutáneo, se entienden las diferentes situaciones que podrían provocar daños en particular a nivel de la epidermis, sea cual sea el agente que provoca este estrés. Este agente puede ser interno y/o externo al organismo, como un agente químico o radical, o bien externo, como los rayos ultravioleta.

Así los compuestos utilizables según la invención están destinados a prevenir y a luchar contra las irritaciones cutáneas, erupciones, eritemas, sensaciones disestésicas, sensaciones de calor, pruritos de la piel y/o de las mucosas, envejecimiento y se pueden utilizar también en los trastornos cutáneos tales como, por ejemplo, psoriasis, enfermedades pruriginosas, herpes, fotodermatosis, dermatitis atópicas, dermatitis de contacto, líquenes, prurigos, pruritos, picaduras de insectos, en las fibrosis y otros trastornos de la maduración de los colágenos, en los trastornos inmunológicos o incluso en las afecciones dermatológicas como el eccema.

Los compuestos de la invención se pueden utilizar igualmente para la prevención y el tratamiento de las enfermedades inflamatorias crónicas, principalmente la poliartritis reumatoide, y de las enfermedades inflamatorias pulmonares, en particular el asma, el síndrome de distrés respiratorio agudo (ARDS, acute respiratory distress syndrome) y la enfermedad obstructiva del pulmón (COPD, chronic obstructive pulmonary disease), la fibrosis quística, las enfermedades broncopulmonares, las neumopatías y la fibrosis pulmonar.

Así, la invención tiene por objeto composiciones farmacéuticas que contienen una dosis eficaz de al menos un compuesto de la fórmula general (I), en estado de base, de sal, de solvato o de hidrato farmacéuticamente aceptables, y en mezcla, cuando sea el caso, con los excipientes convenientes.

Dichos excipientes se eligen según la forma farmacéutica y el modo de administración deseados.

Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden destinar así a la administración oral, sublingual, sub-cutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, intratraqueal, intranasal, transdérmica, rectal, intraocular.

Las formas unitarias de administración pueden ser, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos, soluciones o suspensiones orales o inyectables, sellos transdérmicos ("parches") y supositorios. Para la administración tópica se pueden considerar pomadas, lociones y colirios.

Dichas formas unitarias se dosifican para permitir una administración diaria de 0,001 a 20 mg de principio activo por kg de peso corporal, según la forma galénica.

Para preparar los comprimidos se añade al principio activo, micronizado o no, un vehículo farmacéutico que puede estar compuesto por diluyentes, como por ejemplo lactosa, celulosa microcristalina, almidón, y adyuvantes de formulación como los aglutinantes, (polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa, etc.), agentes de fluidez como la sílice, lubrificantes como el estearato de magnesio, ácido esteárico, tribehenato de glicerol o estearilfumarato de sodio. Se pueden añadir también agentes humectantes o tensioactivos tal como laurilsulfato de sodio. Las técnicas de realización pueden ser la compresión directa, la granulación seca, la granulación húmeda o la fusión en caliente.

Los comprimidos pueden estar desnudos, grageados, por ejemplo con sacarosa, o recubiertos con diversos polímeros u otras materias apropiadas. Se pueden diseñar para permitir una liberación rápida, retardada o prolongada del principio activo gracias a matrices poliméricas o a los polímeros específicos utilizados en el recubrimiento.

Para preparar cápsulas se mezcla el principio activo con vehículos farmacéuticos secos (mezcla simple, granulación seca o húmeda, o fusión en caliente), líquidos o semi-sólidos.

Las cápsulas pueden ser duras o blandas, peliculadas o no, de manera que tengan una actividad rápida, prolongada o retardada (por ejemplo para una forma entérica).

Una composición en forma de jarabe o de elixir o para la administración en forma de gotas puede contener el principio activo conjuntamente con un edulcorante, preferentemente acalórico, metilparabeno o propilparabeno como antiséptico, un agente saborizante y un colorante.

Los polvos y gránulos dispersables en agua pueden contener el principio activo mezclado con agentes de dispersión o agentes humectantes, o agentes dispersantes como la polivinilpirrolidona, así mismo con edulcorantes o agentes correctores del gusto.

Para la administración rectal, se recurre a supositorios preparados con aglutinantes que funden a la temperatura rectal, por ejemplo manteca de cacao o polietilenglicoles.

Para una administración parenteral, se utilizan suspensiones acuosas, soluciones salinas isotónicas o soluciones estériles inyectables que contienen agentes de dispersión y/o humectantes farmacológicamente compatibles, por ejemplo propilenglicol o butilenglicol.

El principio activo se puede formular también en forma de microcápsulas, opcionalmente con uno o varios soportes o aditivos, o bien con una matriz polimérica o con una ciclodextrina (parches transdérmicos, formas de liberación prolongada).

Las composiciones tópicas según la invención comprenden un medio compatible con la piel. Se pueden presentar principalmente en forma de soluciones acuosas, alcohólicas o hidroalcohólicas, geles, emulsiones agua-en-aceite o aceite-en-agua que tienen el aspecto de una crema o de un gel, microemulsiones, aerosoles, o también en forma de dispersiones vesiculares que contienen lípidos iónicos y/o no iónicos. Estas formas galénicas se preparan según los métodos usuales de los campos considerados.

Claims

1. Un compuesto que responde a la fórmula general (I)

9

que puede existir en el estado de base, de sal de adición a ácidos, de solvato o de hidrato,

en la que

X representa un átomo de hidrógeno o de halógeno,

R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}),

2. Un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque

X representa un átomo de halógeno;

R_{1} representa un alquilo (C_{1}-C_{4});

R_{2} y R_{3} representan cada uno, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}), o bien R_{2} y R_{3} forman, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o 4-alquilpiperazinilo;

Het representa un grupo heteroaromático de tipo piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pudiendo llevar uno o varios átomos de halógeno, y/o uno o varios grupos alquilo (C_{1}-C_{4}) o alcoxi (C_{1}-C_{4}).

3. Un compuesto según la reivindicación 2, caracterizado porque

X representa un átomo de halógeno;

R_{1} representa un alquilo (C_{1}-C_{4});

R_{2} y R_{3} representan cada uno, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno, un metilo o un etilo, o bien R_{2} y R_{3} forman, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o 4-alquilpiperazinilo;

Het representa un grupo heteroaromático de tipo piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pudiendo llevar uno o varios átomos de bromo, y/o uno o varios grupos metilo, metoxi.

4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque

X representa un átomo de cloro;

R_{1} representa un grupo metilo.

5. Un compuesto según la reivindicación 1, elegido entre los compuestos siguientes:

7-fluoro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-(quinolin-3-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida

1-[[7-fluoro-5-metil-3-(piridin-3-il)-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-il]carbonil]pirrolidina

7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-(2-metoxipiridin-5-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida

7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-(2-bromopiridin-5-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida

7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-(isoquinolin-4-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida

7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-(pirazin-2-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida

1-[[7-cloro-5-metil-3-(piridin-4-il)-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-il]carbonil]piperidina

7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-(2-metilpiridin-4-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida

1-[[7-cloro-5-metil-3-(2-metilpiridin-4-il)-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-il]carbonil]pirrolidina

7-cloro-3-(2-metoxipiridin-4-il)-N,N,5-trimetil-4-oxo-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida.

6. Un compuesto según la reivindicación 1, siendo este compuesto la 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-(2-metoxipiridin-5-il)-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-carboxamida.

7. Un procedimiento de preparación de un compuesto de la fórmula general (I),

10

en la que

X representa un átomo de hidrógeno o de halógeno,

R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}),

que comprende la etapa que consiste en

transformar el éster de la fórmula general (III)

11

en la que

X, R_{1} y Het son tal como se han definido anteriormente,

R'' representa un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}),

en una amida de la fórmula general (I) anterior,

bien por la acción de una amina de la fórmula general HNR_{2}R_{3}, en la que R_{2} y R_{3} son tal como se han definido anteriormente,

o bien por saponificación del éster de la fórmula general (III) en ácido, y después por acoplamiento del ácido obtenido con una amina de la fórmula general HNR_{2}R_{3}, en la que R_{2} y R_{3} son tal como se han definido anteriormente.

8. Un procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado porque el éster de la fórmula general (III),

12

en la que

R_{1}, Het y R'' son tal como se han definido en la reivindicación 7,

se prepara haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general (II),

13

en la que

X y R_{1} son tal como se han definido en la reivindicación 7,

R' y R'' representan cada uno independientemente uno de otro, un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}),

con una heteroarilhidrazina en un disolvente polar en presencia de un ácido, a la temperatura de reflujo.

9. Un procedimiento de preparación de un compuesto de la fórmula general (I)

14

en la que

X representa un átomo de hidrógeno o de halógeno,

R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}),

que comprende la etapa que consiste en

llevar a cabo una reacción de N-heteroarilación sobre una amida de la fórmula general (V),

15

en la que X, R_{1}, R_{2} y R_{3} son tal como se han definido anteriormente.

10. Un procedimiento según la reivindicación 9, caracterizado porque la amida de la fórmula general (V)

16

en la que X, R_{1}, R_{2} y R_{3} son tal como se han definido en la reivindicación 9, se prepara transformando el éster de la fórmula general (IV)

17

en la que

X y R_{1} son tal como se han definido en la reivindicación 9 y R'' representa un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}),

bien por la acción de una amina de la fórmula general HNR_{2}R_{3}, en la que R_{2} y R_{3} son tal como se han definido en la reivindicación 9,

o bien por saponificación del éster de la fórmula general (IV) en ácido, y después por acoplamiento del ácido obtenido con una amina de la fórmula general HNR_{2}R_{3}, en la que R_{2} y R_{3} son tal como se han definido en la reivindicación 9.

11. Un compuesto que responde a la fórmula general (II)

18

en la que

R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}),

R' y R'' representan cada uno, independientemente uno de otro, un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}).

12. Un compuesto que responde a la fórmula general (III)

19

en la que

X representa un átomo de hidrógeno o de halógeno,

R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}),

R'' representa un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}).

13. Un compuesto que responde a la siguiente fórmula general

20

en la que

X representa un átomo de hidrógeno o de halógeno,

R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}),

14. Un compuesto que responde a la fórmula general (IV)

21

en la que

X representa un átomo de hidrógeno o de halógeno,

R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}),

R'' representa un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}).

15. Un compuesto que responde a la siguiente fórmula general

22

en la que

X representa un átomo de hidrógeno o de halógeno,

R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}).

16. Un compuesto que responde a la fórmula general (V)

23

en la que

X representa un átomo de hidrógeno o de halógeno,

R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}),

R_{2} y R_{3} representan cada uno, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}), o bien R_{2} y R_{3} forman, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o 4-alquilpiperazinilo.

17. Un medicamento caracterizado porque consiste en un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.

18. Una composición farmacéutica caracterizada porque contiene al menos un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el estado de base, de sal, de solvato o de hidrato farmacéuticamente aceptables, eventualmente asociado con uno o varios excipientes.

19. La utilización de un compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la preparación de un medicamento destinado a prevenir o tratar las neuropatías periféricas, las afecciones de las motoneuronas, las enfermedades neurodegenerativas del sistema nervioso central, la ansiedad, la epilepsia, los trastornos del sueño, la insuficiencia renal aguda o crónica, la glomerulonefritis, la nefropatía diabética, la isquemia y la insuficiencia cardiacas, el infarto de miocardio, la isquemia de los miembros inferiores, el vasoespasmo coronario, la angina de pecho, las patologías asociadas a las válvulas cardiacas, las enfermedades cardiacas inflamatorias, los efectos secundarios debidos a los medicamentos cardiotóxicos o a las consecuencias de una cirugía cardiaca, la ateroesclerosis y sus complicaciones trombo-embólicas, la restenosis, los rechazos de trasplantes, las condiciones ligadas a una proliferación o una migración incorrectas de las células musculares lisas, los tumores y cánceres, los estrés cutáneos, las enfermedades inflamatorias crónicas y las enfermedades inflamatorias pulmonares.

20. La utilización de un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 18, donde las neuropatías periféricas se eligen entre las neuropatías traumáticas o isquémicas, las neuropatías infecciosas, alcohólicas, medicamentosas o genéticas.

21. La utilización de un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 18, donde las afecciones de las motoneuronas se eligen entre las amiotrofías medulares y la esclerosis lateral amiotrófica.