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ES2276736T3 - Inhalador medidor de dosis para propionato de flucticasona. - Google Patents

Inhalador medidor de dosis para propionato de flucticasona. Download PDF

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ES2276736T3
ES2276736T3 ES01122359T ES01122359T ES2276736T3 ES 2276736 T3 ES2276736 T3 ES 2276736T3 ES 01122359 T ES01122359 T ES 01122359T ES 01122359 T ES01122359 T ES 01122359T ES 2276736 T3 ES2276736 T3 ES 2276736T3
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ES
Spain
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fluorocarbon
polymers
coating
canister
polymer
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES01122359T
Other languages
English (en)
Inventor
Ian C. Ashurst
Li Li Bovet
Ignatius Loy Britto
Craig S. Herman
Michael Thomas Riebe
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SmithKline Beecham Corp
Original Assignee
SmithKline Beecham Corp
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Publication date
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Abstract

Un inhalador de dosis medidas que comprende un bote, una cubierta ondulada cubriendo la boca del bote y una válvula medidora del fármaco colocada en la cubierta, para administrar una formulación de fármaco para inhalación comprendiendo propionato de fluticasona o un solvato fisiológicamente estable del mismo y un propelente de fluorocarbono, opcionalmente en combinación con uno o más agentes farmacológicamente activos o uno o más excipientes, en el que dicho bote de inhalador de dosis medidas tiene todas sus superficies internas recubiertas con uno o más polímeros de fluorocarbono, opcionalmente en combinación con uno o más polímeros diferentes de polímeros de fluorocarbono caracterizado en que dicho bote es un bote de aluminio reforzado o aleación de aluminio con una tendencia reducida a deformarse bajo altas temperaturas, comprendiendo una base sustancialmente elipsoidal.

Description

Inhalador medidor de dosis para propionato de fluticasona.
Antecedentes de la invención
Los fármacos para tratar afecciones respiratorias y nasales se administran frecuentemente en formulaciones en aerosol a través de boca o nariz. Un procedimiento ampliamente usado para administrar tales formulaciones de fármacos en aerosol incluye generar una formulación del fármaco en suspensión como un polvo finamente dividido en un gas licuado conocido como propelente. La suspensión se almacena en un envase sellado capaz de resistir la presión necesaria para mantener el propelente como un líquido. La suspensión se dispersa activando una válvula que mide la dosis fijada al envase.
Puede diseñarse una válvula medidora para liberar siempre una masa fija, predeterminada de la formulación del fármaco tras cada activación. Al forzar el paso de la suspensión desde el envase a través de la válvula medidora de dosis por la alta presión del propelente, el propelente se vaporiza rápidamente dejando una veloz nube de partículas muy finas de la formulación del fármaco. Esta nube de partículas se dirige hacia el interior de la nariz o boca del paciente por medio de un dispositivo de transferencia tal como un cilindro o un cono con el extremo abierto. A la vez que se activa la válvula medidora de dosis de aerosol, el paciente inhala las partículas de fármaco dentro de los pulmones o cavidad nasal. Los sistemas para administrar fármacos de esta manera se conocen como "inhaladores de dosis medidas" (MDI). Para conocer los antecedentes generales de esta forma de tratamiento, ver Peter Byron, Respiratory Drug Delivery, CRC Press, Boca Raton, FL (1990).
Los pacientes frecuentemente confían en la medicación administrada por medio de MDI para el tratamiento rápido de afecciones respiratorias que en algunos casos son debilitantes y hasta ponen en riesgo la vida. Por lo tanto, es esencial que la dosis prescrita de medicación en aerosol administrada al paciente cumpla siempre con las especificaciones reivindicadas por el fabricante y esté de acuerdo con los requerimientos de la FDA y otras autoridades reguladoras. Esto es, cada dosis del bote debe ser la misma dentro de márgenes estrechos.
Algunos fármacos en aerosol tienden a adherirse a las superficies internas, es decir, paredes del bote, válvulas y cubiertas, del MDI. Esto puede llevar a que el paciente obtenga una cantidad significativamente menor de fármaco que la prescrita tras cada activación del MDI. El problema es particularmente grave con sistemas con propelente de hidrofluoroalcano (también conocido simplemente como "fluorocarbono"), por ejemplo, P134a y P227, en etapa de desarrollo en los años recientes para reemplazar clorofluorocarbonos tales como P11, P114 y P12.
Los inventores han descubierto que recubriendo el interior de las superficies del bote de los MDI con un polímero de fluorocarbono se reduce significativamente o esencialmente se elimina el problema de adhesión o depósito de propionato de fluticasona en las paredes del bote y así queda asegurada la administración constante de medicación en aerosol desde el MDI.
Resumen de la invención
Un inhalador medidor de dosis que comprende un bote, una cubierta ondulada cubriendo la boca del bote y una válvula medidora del fármaco situada en la cubierta, para administrar una formulación de fármaco de inhalación que comprende propionato de fluticasona, o un solvato fisiológicamente aceptable del mismo, y un propelente de fluorocarbono opcionalmente en combinación con uno o más agentes farmacológicamente activos o uno o más excipientes, en el que dicho bote de inhalador medidor de dosis tiene parte o la totalidad de sus superficies internas recubiertas con uno o más polímeros de fluorocarbono, opcionalmente en combinación con uno o más polímeros diferentes de los polímeros de fluorocarbono caracterizado porque dicho bote es un bote de aluminio reforzado o de aleación de aluminio con una tendencia reducida a deformarse bajo 
\hbox{altas temperaturas, comprendiendo  una
base de forma sustancialmente elipsoidal.}
Descripción detallada de la invención
La expresión "inhalador medidor de dosis" o "MDI" significa una unidad que comprende un bote, una cubierta ondulada que cubre la boca del bote y una válvula medidora del fármaco situada en la cubierta, mientras que la expresión "sistema MDI" también incluye un dispositivo de transferencia adecuado. La expresión "bote de MDI" significa el envase sin cubierta y sin válvula. La expresión "válvula medidora de fármaco" o "válvula de MDI" se refiere a una válvula y sus mecanismos asociados que administra una cantidad predeterminada de formulación de fármaco desde un MDI tras cada activación. El dispositivo de transferencia puede comprender, por ejemplo, un dispositivo para accionar la válvula y un conducto cilíndrico o de forma cónica a través del cual puede administrarse el medicamento desde el bote de MDI por medio de la válvula de MDI hacia la nariz o boca de un paciente, por ejemplo, una boquilla accionadora. La relación de las partes de un MDI típico está ilustrada en la Patente de EEUU Nº 5.261.538.
La expresión "polímeros de fluorocarbono" significa un polímero en el que uno o más átomos de hidrógeno de la cadena de hidrocarburo se reemplazaron por átomos de flúor. Por ello, "polímeros de fluorocarbono" incluye polímeros de perfluorocarbono, hidrofluorocarbono, clorofluorocarbono, hidroclorofluorocarbono u otros derivados de los mismos con sustituyentes halógenos. Los "polímeros de fluorocarbono" pueden ser ramificados, homopolímeros o copolímeros.
La Patente de EEUU Nº 4.335.121, muestra un compuesto esteroide antiinflamatorio conocido por el nombre químico S-fluorometil éster del ácido [(6a, 11b, 16a, 17a)-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxo-17-(1-oxopropoxi)-androsta-1,4-dien-17-carbotioico, y el nombre genérico "propionato de fluticasona". El propionato de fluticasona en aerosol fue aceptado por la comunidad médica como útil en el tratamiento del asma y se comercializa bajo las marcas registradas "Flovent" y "Flonase". El propionato de fluticasona puede usarse también en la forma de un solvato fisiológicamente aceptable.
El documento EP-A-0642992 se refiere a un envase de aerosol para aerosoles farmacéuticamente activos para administrar en cantidades predeterminadas y que son suministrados en el envase en la forma de una suspensión, la suspensión comprendiendo también además de una sustancia farmacéuticamente activa, al menos un gas propelente. El envase de aerosol tiene una válvula medidora que comprende una cámara medidora y una válvula en el extremo.
El documento WO-A-93/11745 se refiere a formulaciones en aerosol para uso para administrar medicamentos por inhalación, en particular una formulación farmacéutica en aerosol que comprende un medicamento particulado, un propelente de fluorocarbono o clorofluorocarbono que contiene hidrógeno y hasta un 5% p/p en base al propelente de un cosolvente polar, cuya formulación está sustancialmente libre de tensioactivo. También está descrito un procedimiento para tratar afecciones respiratorias que comprende la administración por inhalación de una cantidad eficaz de formulación farmacéutica en aerosol como se definió.
La expresión "formulación de fármaco" significa propionato de fluticasona (o un solvato fisiológicamente aceptable del mismo) opcionalmente en combinación con uno o más agentes farmacológicamente activos tales como otros agentes antiinflamatorios, agentes analgésicos u otros fármacos respiratorios y opcionalmente conteniendo uno o más excipientes, y un propelente de fluorocarbono. El término "excipientes" como se usa en este documento significa agentes químicos con muy poca o ninguna actividad farmacológica (para las cantidades usadas) pero que mejoran la formulación del fármaco o el rendimiento del sistema de MDI. Por ejemplo, los excipientes incluyen pero no se limitan a tensioactivos, conservantes, aromatizantes, antioxidantes, agentes antiagregantes y cosolventes, por ejemplo, etanol y éter dietílico.
En la técnica generalmente se conocen tensioactivos adecuados, por ejemplo, aquellos tensioactivos descritos en la Solicitud de Patente Europea Nº 0327777. La cantidad de tensioactivo usada está de manera deseable en el intervalo de 0,0001% a 50% peso en peso con relación al fármaco, en particular en proporción peso en peso de 0,05 a 5%. Un tensioactivo particularmente útil es 1,2-di[7-(F-hexil)hexanoil]-glicero-3-fosfo-N,N,N-trimetiletanolamina, también conocido como sal interna del 4-óxido de 17,17,18,18,19,19,20,20,21,21,22,22,22-tridecafluoro-7-[(8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,13-tridecafluoro-1-oxotridecil)oxi]-4-hidroxi-N,N,N-trimetil-10-oxo-3,5,9-trioxa-
4-fosfadocosan-1-aminio.
Puede incluirse en la formulación del fármaco un cosolvente polar tales como alcoholes C_{2-6} alifáticos y polioles, por ejemplo, etanol, isopropanol y propilenglicol, de preferencia etanol, en la cantidad deseada, como el único excipiente o además de otros excipientes tales como tensioactivos. De manera adecuada, la formulación del fármaco puede contener 0,01 a 5% p/p en base al propelente de un cosolvente polar, por ejemplo, etanol, de preferencia 0,1 a 5% p/p, por ejemplo, aproximadamente 0,1 a 10% p/p.
Aquellos expertos en la técnica notarán que la formulación de fármaco puede, si se desea, contener propionato de fluticasona (o un solvato fisiológicamente aceptable del mismo) en combinación con uno o más agentes farmacológicamente activos. Tales medicamentos pueden seleccionarse de cualquier fármaco adecuado útil en el tratamiento por inhalación. Los medicamentos adecuados pueden por lo tanto seleccionarse de, por ejemplo, analgésicos, por ejemplo, codeína, dihidromorfina, ergotamina, fentanil o morfina; preparaciones para angina, por ejemplo, diltiazem; antialérgicos, por ejemplo, cromoglicato, cetotifeno o nedocromil; antiinfecciosos, por ejemplo, cefalosporinas, penicilinas, estreptomicina, sulfonamidas, tetraciclinas y pentamidina; antihistaminas, por ejemplo, metapirileno; antiinflamatorios; por ejemplo, beclometasona (por ejemplo, el dipropionato) flunisolida, budesonida, tipredana o triamcinolona acetonida; antitusivos, por ejemplo, noscapina; broncodilatadores, pro ej., salbutamol, salmeterol, efedrina, adrenalina, fenoterol, formoterol, isoprenalina, metaproterenol, fenilefrina, fenilpropanolamina, pirbuterol, reproterol, rimiterol, terbutalina, isoetarina, tulobuterol, orciprenalina, o (-)-4-amino-3,5-dicloro-\alpha-[[[6-[2-(2-piridinil)etoxi]hexil]amino]metil]bencenmetanol; diuréticos, por ejemplo, amilorida; anticolinérgicos, por ejemplo, ipratropio, atropina u oxitropio; hormonas, por ejemplo, cortisona, hidrocortisona o prednisolona; xantinas, por ejemplo, aminofilina, teofilinato de colina, teofilinato de lisina o teofilina; y proteínas terapéuticas y péptidos, por ejemplo, insulina o glucagón. Resultará claro para una persona experta en la técnica que, cuando sea adecuado, pueden usarse los medicamentos en la forma de sales (por ejemplo, como sales de metal alcalino o de aminas o como sales de adición de ácidos) o como ésteres (por ejemplo, ésteres de alquilos inferiores) o como solvatos (por ejemplo, hidratos) para optimizar la actividad y/o estabilidad del medicamento y/o para minimizar la solubilidad del medicamento en el propelente.
Las formulaciones de fármacos particularmente de preferencia contienen propionato de fluticasona (o un solvato fisiológicamente aceptable del mismo) en combinación con un broncodilatador tal como salbutamol (por ejemplo, como la base libre o la sal sulfato) o salmeterol (por ejemplo, como la sal xinafoato).
Una combinación de fármacos particularmente de preferencia es propionato de fluticasona y xinafoato de salmeterol.
"Propelentes" como se usa en este documento significa líquidos farmacológicamente inertes con puntos de ebullición desde aproximadamente temperatura ambiente (25ºC) hasta aproximadamente -25ºC que ejercen solos o en combinación una presión de vapor elevada a temperatura ambiente. Tras la activación del sistema del MDI, la elevada presión de vapor del propelente en el MDI fuerza la salida de una cantidad medida de la formulación del fármaco a través de la válvula medidora. A continuación el propelente se vaporiza muy rápidamente dispersando las partículas de fármaco. Los propelentes usados en la presente invención son fluorocarbonos de bajo punto de ebullición; en particular 1,1,1,2-tetrafluoroetano también conocido como "propelente 134a" o "P134a" y 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano también conocido como "propelente 227" o "P227".
Las formulaciones de fármacos para uso en la invención pueden estar libres o sustancialmente libres de excipientes, por ejemplo, tensioactivos y cosolventes, etc. Tales formulaciones de fármacos son ventajosas ya que pueden ser sustancialmente libres de sabor y olor, menos irritantes y menos tóxicas que las formulaciones que contienen excipientes. Por ello, una formulación de fármaco de preferencia está constituida por esencialmente propionato de fluticasona, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, opcionalmente en combinación con uno o más agentes farmacológicamente activos, particularmente salmeterol (por ejemplo, en la forma de sal xinafoato), y un propelente de fluorocarbono. Los propelentes de preferencia son 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano o mezclas de los mismos, y especialmente 1,1,1,2-tetrafluoroetano.
Otras formulaciones de fármacos para uso en la invención pueden estar libres o sustancialmente libres de tensioactivo. Por ello, otra formulación de fármacos de preferencia comprende o está constituida esencialmente por propionato de fluticasona (o una sal fisiológicamente aceptable del mismo), opcionalmente en combinación con uno o más agentes farmacológicamente activos, un propelente de fluorocarbono y 0,01 a 5% p/p en base al propelente de un cosolvente polar, cuya formulación está sustancialmente libre de tensioactivos. Los propelentes de preferencia son 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano o mezclas de los mismos, y especialmente 1,1,1,2-tetrafluoroetano o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano.
Con mayor frecuencia el bote del MDI y la cubierta están hechos de aluminio o una aleación de aluminio, aunque pueden usarse otros metales que no se vean afectados por la formulación del fármaco, tales como acero inoxidable, aleación de cobre o metal chapado con estaño. Los botes de MDI usados en la presente invención están hechos de aluminio o una aleación del mismo. Se emplean botes de MDI de aluminio reforzado o aleación de aluminio. Tales botes de MDI reforzados son capaces de resistir condiciones de recubrimiento y curado particularmente rigurosas, por ejemplo, temperaturas particularmente altas, que pueden necesitarse para ciertos polímeros de fluorocarbono. Los botes de MDI reforzados que tienen una tendencia reducida a deformarse bajo temperaturas elevadas incluyen botes de MDI que comprenden una base sustancialmente elipsoidal (que aumenta el ángulo entre las paredes laterales y la base del bote), en lugar de las bases hemiesféricas de los botes de MDI convencionales. Los botes de MDI que tienen base elipsoidal ofrecen la ventaja adicional de facilitar el proceso de recubrimiento.
La válvula medidora de fármaco está constituida por partes usualmente hechas de acero inoxidable, un polímero farmacológicamente inerte y resistente al propelente, tal como acetal, poliamida (por ejemplo, Nylon®), policarbonato, poliéster, polímero de fluorocarbono (por ejemplo, Teflon®) o una combinación de estos materiales. Además, alrededor y dentro de la válvula se usan juntas herméticas y juntas tóricas de diversos materiales (por ejemplo, gomas de nitrilo, poliuretano, resina de acetilo, polímeros de fluorocarbono) u otros materiales elastoméricos.
Los polímeros de fluorocarbono para uso en la invención incluyen polímeros de fluorocarbono hechos de múltiples de una o más de las siguientes unidades monoméricas: tetrafluoroetileno (PTFE), etilenpropileno fluorado (FEP), perfluoroalcoxialcano (PFA), tetrafluoroetilenetileno (ETFE), fluoruro de vinildieno (PVDF), y tetrafluoroetilenetileno clorado. Resultan de preferencia los polímeros fluorados que tienen una relación flúor a carbono relativamente alta, tales como los polímeros de perfluorocarbono por ejemplo, PTFE, PFA y FEP.
Los polímeros fluorados pueden estar mezclados con polímeros no fluorados, tales como poliamidas, poliimidas, polietersulfonas, polifenilensulfuros y resinas termoendurecibles de amina-formaldehído. Estos polímeros agregados mejoran la adhesión del recubrimiento de polímero a las paredes del bote. Las mezclas de polímeros de preferencia son PTFE/FEP/poliamidaimida, PTFE/polietersulfona (PES) y FEP-benzoguanamina.
Los recubrimientos particularmente de preferencia son PFA, FEP puros y mezclas de PTFE y polietersulfona (PES).
Los polímeros de fluorocarbono se comercializan bajo marcas registradas tales como Teflon®, Tefzel®, Halar®, Hostaflon®, Polyflon® y Neoflon®. Las calidades de los polímeros incluyen FEP DuPont 856-200, PFA DuPont 857-200, PTFE-PES DuPont 3200-100, PTFE-FEP-poliamidaimida DuPont 856P23485, polvo FEP DuPont 532 y PFA Hoechst 6900n. El espesor del recubrimiento está en el intervalo desde aproximadamente 1 \mum hasta aproximadamente 1 mm. De manera adecuada el espesor está en el intervalo desde aproximadamente 1 \mum hasta aproximadamente 100 \mum, por ejemplo, 1 \mum a 25 \mum. Los recubrimientos pueden aplicarse en una o más capas.
Los polímeros de fluorocarbono para uso en la invención están recubiertos sobre botes de MDI hechos de aluminio o una aleación del mismo.
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El tamaño de partícula del fármaco en particular (por ejemplo, micronizado) debería ser tal que permita la inhalación de sustancialmente todo el fármaco dentro de los pulmones tras la administración de la formulación en aerosol y por lo tanto deberá ser de menos de 100 micrómetros, de manera deseable de menos de 20 micrómetros y, en particular, en el intervalo de 1-10 micrómetros, por ejemplo, 1-5 micrómetros.
La formulación de fármaco final de manera deseable contiene 0,005-10% de relación peso/peso, en particular 0,005-5% de relación peso/peso, en especial 0,01-1,0% de relación peso/peso de fármaco en relación con el peso total de la formulación.
Un aspecto particular de la presente invención es un MDI que tiene parte o esencialmente todas sus superficies internas recubiertas con PFA o FEP, o sistemas de resinas de fluoropolímeros mezcladas tales como PTFE-PES con o sin un primer recubrimiento de una poliamidaimida o polietersulfona para administrar una formulación de fármaco como se definió anteriormente en este documento. Las formulaciones de fármacos de preferencia para uso en este MDI están constituidas esencialmente por propionato de fluticasona (o un solvato fisiológicamente aceptable del mismo), opcionalmente en combinación con uno o más agentes farmacológicamente activos, particularmente salmeterol (por ejemplo, en la forma de la sal xinafoato), y un propelente de fluorocarbono, particularmente 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano o mezclas de los mismos, y especialmente 1,1,1,2-tetrafluoroetano.
El bote del MDI puede recubrirse por medio de procedimientos conocidos en la técnica de recubrimiento metálico. Por ejemplo, el aluminio, puede recubrirse previamente con láminas delgadas de metal y curarse previo al estampado o a darle la forma del bote. Este procedimiento es adecuado para la producción de grandes volúmenes por dos razones. En primer lugar, la técnica de recubrimiento con láminas delgadas de metal está bien desarrollada y varios fabricantes pueden ofrecer recubrimientos metálicos con capas delgadas de alto nivel de uniformidad y una amplia gama de espesores. En segundo lugar, el metal previamente recubierto con capas delgadas de metal puede estamparse o darle forma muy rápidamente y con precisión por medio de esencialmente los mismos procedimientos usados para estampar o dar forma a los no recubiertos.
Otras técnicas para obtener botes recubiertos son el recubrimiento electrostático con polvo seco y la pulverización del interior de los botes de MDI preformados con formulaciones de la mezcla de recubrimiento de polímero fluorado/polímero y posterior curado. Es posible también sumergir los botes de MDI preformados en la formulación de mezcla de recubrimiento de polímero de fluorocarbono/polímero y curar, y así obtener un recubrimiento interno y externo. La formulación de mezcla de polímero de fluorocarbono/polímero puede verterse dentro de los botes de MDI y posteriormente drenarse fuera de ellos dejando el interior con recubrimiento de polímero.
De manera conveniente, para facilitar la fabricación, los botes preformados de MDI se recubren pulverizándolos con mezcla de polímero fluorado/polímero.
La mezcla de polímero de fluorocarbono/polímero puede también formarse in situ en las paredes del bote usando polimerización de plasma de los monómeros de fluorocarbono. Puede insuflarse la película de polímero de fluorocarbono dentro de los botes de MDI para formar bolsas. Se encuentran disponibles una diversidad de polímeros de fluorocarbono tales como ETFE, FEP y PTFE como películas.
La temperatura adecuada de curado es dependiente de la mezcla de polímero de fluorocarbono/polímero elegida para el recubrimiento y el procedimiento de recubrimiento usado. Sin embargo, para el recubrimiento helicoidal y el recubrimiento por pulverización se necesitan típicamente temperaturas superiores a la del punto de fusión del polímero, por ejemplo, aproximadamente 50ºC por encima del punto de fusión, durante hasta 20 minutos, tal como 5 a 10 minutos, por ejemplo, 8 minutos o el tiempo necesario. Para las mezclas de polímero de fluorocarbono/polímero de preferencia y particularmente de preferencia mencionadas anteriormente, son adecuadas temperaturas de curado en el intervalo de aproximadamente 300ºC hasta aproximadamente 400ºC, por ejemplo, aproximadamente 350ºC a 380ºC y para la polimerización en plasma pueden usarse típicamente temperaturas en el intervalo de aproximadamente 20ºC hasta 100ºC.
Los MDI presentados en este documento pueden prepararse por medio de procedimientos de la técnica (por ejemplo, ver Byron, anteriormente, y la Patente de EEUU Nº 5.345.980) sustituyendo botes convencionales por aquellos recubiertos con una mezcla de polímero fluorado/polímero. Esto es llenar un bote de aerosol recubierto con una mezcla de polímero fluorado/polímero con propionato de fluticasona y otros componentes de la formulación. Se obtura el bote con una cubierta ondulada. La suspensión del fármaco en el propelente de fluorocarbono en forma líquida puede introducirse a través de una válvula medidora como se enseña en la Patente de EEUU Nº 5.345.980.
Los MDI con el interior recubierto con mezcla de polímero de fluorocarbono/polímero presentados en este documento pueden usarse en la práctica médica de manera similar a los MDI no recubiertos usados actualmente en la práctica clínica. Sin embargo los MDI del presente documento son particularmente útiles para contener y administrar formulaciones de fármacos para inhalar con propelentes de hidrofluoroalcanfluorocarbono tales como 134a con poco, o esencialmente ningún, excipiente y que tienden a depositarse o pegarse a las paredes y partes interiores del sistema del MDI. En ciertos casos resulta ventajoso administrar un fármaco para inhalación esencialmente sin excipientes, por ejemplo, cuando el paciente puede ser alérgico a un excipiente o el fármaco reacciona con el excipiente.
Los siguientes Ejemplos no limitantes sirven para ilustrar la invención.
Ejemplos
Ejemplo de Referencia 1
Se recubrieron por pulverización con mezcla PTFE-PES (Dupont) botes de MDI convencionales de 12,5 ml (Presspart Inc., Cary, NC) como único recubrimiento y se curó de acuerdo con el procedimiento del vendedor. El espesor del recubrimiento fue de aproximadamente 1 \mum a aproximadamente 20 \mum. Posteriormente se purgó el aire de los botes, se colocaron las válvulas en su lugar y se llenaron con una suspensión de aproximadamente 41,0 mg, 21,0 mg, 8,8 mg o 4,4 mg de propionato de fluticasona micronizado en aproximadamente 12 g de P134a a través de la válvula.
Ejemplo de Referencia 2
Se recubrieron por pulverización con mezcla PTFE-FEP-poliamidaimida (Dupont) botes de MDI convencionales de 12,5 ml (Presspart Inc., Cary, NC) y se curó de acuerdo con el procedimiento del vendedor. El espesor del recubrimiento fue de aproximadamente 1 \mum a aproximadamente 20 \mum. Posteriormente se purgó el aire de los botes, se colocaron las válvulas en su lugar y se llenaron con una suspensión de aproximadamente 41,0 mg, 21,0 mg, 8,8 mg o 4,4 mg de propionato de fluticasona micronizado en aproximadamente 12 g de P134a a través de la válvula.
Ejemplo de Referencia 3
Se recubrieron por pulverización con polvo de FEP (Dupont FEP 532) botes de MDI convencionales de 12,5 ml (Presspart Inc., Cary, NC) usando una pistola electrostática. El espesor del recubrimiento fue de aproximadamente 1 \mum a aproximadamente 20 \mum. Posteriormente se purgó el aire de los botes, se colocaron las válvulas en su lugar y se llenaron con una suspensión de aproximadamente 41,0 mg, 21,0 mg, 8,8 mg o 4,4 mg de propionato de fluticasona micronizado en aproximadamente 12 g de P134a a través de la válvula.
Ejemplo de Referencia 4
Se recubrió por pulverización una lámina de aluminio convencional de 0,46 mm de espesor con FEP-Benzoguanamina y se curó. Posteriormente se colocó esta lámina profundamente en los botes. A continuación se purgó el aire de los botes, se colocaron las válvulas en su lugar y se llenaron con una suspensión de aproximadamente 41,0 mg, 21,0 mg, 8,8 mg o 4,4 mg de propionato de fluticasona micronizado en aproximadamente 12 g de P134a a través de la válvula.
Ejemplo de Referencia 5
Se recubrieron por pulverización con una dispersión acuosa de PFA (Hoechst PFA-6900n) botes de MDI convencionales de 12,5 ml (Presspart Inc., Cary, NC) y se curaron. El espesor del recubrimiento fue de aproximadamente 1 \mum a aproximadamente 20 \mum. Posteriormente se purgó el aire de los botes, se colocaron las válvulas en su lugar y se llenaron con una suspensión de aproximadamente 41,0 mg, 21,0 mg, 8,8 mg o 4,4 mg de propionato de fluticasona micronizado en aproximadamente 12 g de P134a a través de la válvula.
Ejemplo de Referencia 6
Se recubrieron por pulverización con mezcla PTFE-PES (Dupont) como único recubrimiento botes de MDI convencionales de 12,5 ml (Presspart Inc., Cary, NC) y se curó de acuerdo con el procedimiento del vendedor. El espesor del recubrimiento fue de aproximadamente 1 \mum a aproximadamente 20 \mum. Posteriormente se purgó el aire de los botes, se colocaron las válvulas en su lugar y se llenaron con una suspensión de aproximadamente 8,8 mg, 22 mg o 44 mg de propionato de fluticasona micronizado con aproximadamente 6,4 mg de xinafoato de salmeterol micronizado en aproximadamente 12 g de P134a a través de la válvula.
Ejemplo de Referencia 7
Se recubrieron por pulverización con mezcla PTFE-FEP-poliamidaimida (Dupont) botes de MDI convencionales de 12,5 ml (Presspart Inc., Cary, NC) y se curó de acuerdo con el procedimiento del vendedor. El espesor del recubrimiento fue de aproximadamente 1 \mum a aproximadamente 20 \mum. Posteriormente se purgó el aire de los botes, se colocaron las válvulas en su lugar y se llenaron con una suspensión de aproximadamente 8,8 mg, 22 mg o 44 mg de propionato de fluticasona micronizado con aproximadamente 6,4 mg de xinafoato de salmeterol micronizado en aproximadamente 12 g de P134a a través de la válvula.
Ejemplo de Referencia 8
Se recubrieron por pulverización con polvo de FEP (Dupont FEP 532) botes de MDI convencionales de 12,5 ml (Presspart Inc., Cary, NC) usando una pistola electrostática. El espesor del recubrimiento fue de aproximadamente 1 \mum a aproximadamente 20 \mum. Posteriormente se purgó el aire de los botes, se colocaron las válvulas en su lugar y se llenaron con una suspensión de aproximadamente 8,8 mg, 22 mg o 44 mg de propionato de fluticasona micronizado con aproximadamente 6,4 mg de xinafoato de salmeterol micronizado en aproximadamente 12 g de P134a a través de la válvula.
Ejemplo de Referencia 9
Se recubrió por pulverización una lámina de aluminio convencional de 0,46 mm de espesor con FEP-Benzoguanamina y se curó. Posteriormente se colocó esta lámina profundamente en los botes. Posteriormente se purgó el aire de los botes, se colocaron las válvulas en su lugar y se llenaron con una suspensión de aproximadamente 8,8 mg, 22 mg o 44 mg de propionato de fluticasona micronizado con aproximadamente 6,4 mg de xinafoato de salmeterol micronizado en aproximadamente 12 g de P134a a través de la válvula.
Ejemplo de Referencia 10
Se recubrieron por pulverización con una dispersión acuosa de PFA (Hoechst PFA-6900n) botes de MDI convencionales de 12,5 ml (Presspart Inc., Cary, NC) y se curó. El espesor del recubrimiento fue de aproximadamente 1 \mum a aproximadamente 20 \mum. Posteriormente se purgó el aire de los botes, se colocaron las válvulas en su lugar y se llenaron con una suspensión de aproximadamente 8,8 mg, 22 mg o 44 mg de propionato de fluticasona micronizado con aproximadamente 6,4 mg de xinafoato de salmeterol micronizado en aproximadamente 12 g de P134a a través de la válvula.
Ejemplo de Referencia 11
Se recubrieron por pulverización con mezcla PTFE-PES (Dupont) como único recubrimiento botes de MDI convencionales de 12,5 ml (Presspart Inc., Cary, NC) y se curó de acuerdo con el procedimiento del vendedor. El espesor del recubrimiento fue de aproximadamente 1 \mum a aproximadamente 20 \mum. Posteriormente se purgó el aire de los botes, se colocaron las válvulas en su lugar y se llenaron con una suspensión de aproximadamente 5,5 mg, 13,8 mg o 27,5 mg de propionato de fluticasona micronizado con aproximadamente 4 mg de xinafoato de salmeterol micronizado en aproximadamente 8 g de P134a a través de la válvula.
Ejemplo de Referencia 12
Se recubrieron por pulverización con mezcla PTFE-FEP-poliamidaimida (Dupont) botes de MDI convencionales de 12,5 ml (Presspart Inc., Cary, NC) y se curó de acuerdo con el procedimiento del vendedor. El espesor del recubrimiento fue de aproximadamente 1 \mum a aproximadamente 20 \mum. Posteriormente se purgó el aire de los botes, se colocaron las válvulas en su lugar y se llenaron con una suspensión de aproximadamente 5,5 mg, 13,8 mg o 27,5 mg de propionato de fluticasona micronizado con aproximadamente 4 mg de xinafoato de salmeterol micronizado en aproximadamente 8 g de P134a a través de la válvula.
Ejemplo de Referencia 13
Se recubrieron por pulverización con polvo de FEP (Dupont FEP 532) botes de MDI convencionales de 12,5 ml (Presspart Inc., Cary, NC) usando una pistola electrostática. El espesor del recubrimiento fue de aproximadamente 1 \mum a aproximadamente 20 \mum. Posteriormente se purgó el aire de los botes, se colocaron las válvulas en su lugar y se llenaron con una suspensión de aproximadamente 5,5 mg, 13,8 mg o 27,5 mg de propionato de fluticasona micronizado con aproximadamente 4 mg de xinafoato de salmeterol micronizado en aproximadamente 8 g de P134a a través de la válvula.
Ejemplo de Referencia 14
Se recubrió por pulverización una lámina de aluminio convencional de 0,46 mm de espesor con FEP-Benzoguanamina y se curó. Posteriormente se colocó esta lámina profundamente en los botes. Posteriormente se purgó el aire de los botes, se colocaron las válvulas en su lugar y se llenaron con una suspensión de aproximadamente 5,5 mg, 13,8 mg o 27,5 mg de propionato de fluticasona micronizado con aproximadamente 4 mg de xinafoato de salmeterol micronizado en aproximadamente 8 g de P134a a través de la válvula.
Ejemplo de Referencia 15
Se recubrieron por pulverización con una dispersión acuosa de PFA (Hoechst PFA-6900n) botes de MDI convencionales de 12,5 ml (Presspart Inc., Cary, NC) y se curó. El espesor del recubrimiento fue de aproximadamente 1 \mum a aproximadamente 20 \mum. Posteriormente se purgó el aire de los botes, se colocaron las válvulas en su lugar y se llenaron con una suspensión de aproximadamente 5,5 mg, 13,8 mg o 27,5 mg de propionato de fluticasona micronizado con aproximadamente 4 mg de xinafoato de salmeterol micronizado en aproximadamente 8 g de P134a a través de la válvula.
Ejemplos de Referencia 16-20
Se repitieron los Ejemplos 3 a 7 excepto en que los botes se llenaron con una suspensión de aproximadamente 13,3 mg de propionato de fluticasona micronizado en aproximadamente 21,4 g de P227 a través de la válvula.
\newpage
Ejemplos de Referencia 21-25
Se repitieron los Ejemplos 3 a 7 excepto en que los botes se llenaron con aproximadamente 66 mg o 6,6 mg de propionato de fluticasona en aproximadamente 182 mg de etanol y aproximadamente 18,2 g de P134a a través de la válvula.
Ejemplos 1-24
Se repitieron los ejemplos de Referencia 3 a 27 excepto en que se usaron botes de MDI de 12,5 ml modificados con una base sustancialmente elipsoidal (Presspart Inc., Cary NC)
La administración de dosis desde los MDI probada bajo condiciones simuladas resultó ser constante en comparación con MDI control en botes sin recubrimiento que exhiben una disminución significativa de las dosis a medida que se usan.

Claims (9)

1. Un inhalador de dosis medidas que comprende un bote, una cubierta ondulada cubriendo la boca del bote y una válvula medidora del fármaco colocada en la cubierta, para administrar una formulación de fármaco para inhalación comprendiendo propionato de fluticasona o un solvato fisiológicamente estable del mismo y un propelente de fluorocarbono, opcionalmente en combinación con uno o más agentes farmacológicamente activos o uno o más excipientes, en el que dicho bote de inhalador de dosis medidas tiene todas sus superficies internas recubiertas con uno o más polímeros de fluorocarbono, opcionalmente en combinación con uno o más polímeros diferentes de polímeros de fluorocarbono caracterizado en que dicho bote es un bote de aluminio reforzado o aleación de aluminio con una tendencia reducida a deformarse bajo altas temperaturas, comprendiendo una base sustancialmente elipsoidal.
2. Un inhalador de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho bote tiene todas sus superficies internas recubiertas con uno o más polímeros de fluorocarbono en combinación con uno o más polímeros diferentes de los polímeros de fluorocarbono.
3. Un inhalador de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 en el que dicho polímero de fluorocarbono es un polímero de perfluorocarbono.
4. Un inhalador de acuerdo con la reivindicación 3 en el que dicho polímero de fluorocarbono se selecciona de PTFE, PFA, FEP o mezclas de los mismos.
5. Un inhalador de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en el que el recubrimiento es una mezcla de dicho(s) polímero(s) de fluorocarbono con un polímero diferente de los polímeros de fluorocarbono seleccionado de poliamida, poliimida, polietersulfona, polifenilensulfuro y resinas termoendurecibles de amina-formaldehído.
6. Un inhalador de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, en el que el recubrimiento es una mezcla de PTFE y polietersulfona.
7. Un inhalador de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en el que el recubrimiento es una mezcla de PTFE/FEP/poliamidaimida.
8. Un inhalador de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en el que la mezcla de recubrimiento es FEP-benzoguanamina.
9. Un inhalador de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el recubrimiento es PFA o FEP puros.
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