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ES2275545T3 - Estructuras porosas para aerosolizacion reducida. - Google Patents

Estructuras porosas para aerosolizacion reducida. Download PDF

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ES2275545T3
ES2275545T3 ES00961785T ES00961785T ES2275545T3 ES 2275545 T3 ES2275545 T3 ES 2275545T3 ES 00961785 T ES00961785 T ES 00961785T ES 00961785 T ES00961785 T ES 00961785T ES 2275545 T3 ES2275545 T3 ES 2275545T3
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ES
Spain
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pores
pore
nozzle
formulation
container
Prior art date
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ES00961785T
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English (en)
Inventor
Rajesh S. Patel
Sudarsan Srinivasan
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Aradigm Corp
Original Assignee
Aradigm Corp
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Publication date
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Abstract

Una boquilla para aerosolizar una formulación líquida fluida para suministrar a un paciente, que comprende: una lámina de material que tiene un lado de entrada al que se aplica dicha formulación, un lado de salida desde el que se libera dicho aerosol y un área de boquilla, teniendo dicha área de boquilla una pluralidad de poros en su interior a través de los cuales se extruye dicha formulación, teniendo cada uno de dicho poros una abertura de entrada y una abertura de salida, en la que el material tiene un espesor en el intervalo de 10 a 100 micrómetros, caracterizada porque la proporción de tamaño de abertura de entrada de poro a tamaño de abertura de salida de poro es de al menos 10:1.

Description

Estructuras porosas para aerosolización a presión reducida.
Campo de la invención
Esta invención se refiere de manera general a dispositivos y métodos para formulaciones de aerosolización. Más específicamente, esta invención se refiere a una boquilla de aerosolización que comprende una membrana que tiene estructuras porosas para aerosolización a presión reducida.
Antecedentes de la invención
La aerosolización es un medio deseable para el suministro de agentes terapéuticos o de diagnóstico. El suministro en forma de aerosol evita los problemas asociados con otros métodos de suministro tales como administración oral o inyección. Las inyecciones son dolorosas, presentan un riesgo de infección para el sanitario por un trozo de aguja involuntario, y la aguja y la jeringuilla crean un residuo peligroso. Adicionalmente, las inyecciones repetidas pueden dar lugar a cicatrices. La administración oral debe superar diversos obstáculos para suministrar los agentes, incluyendo el entorno ácido del estómago, la capacidad de los agentes para pasar a través de la pared intestinal y el primer paso del metabolismo del agente en el hígado. El suministro en forma de aerosol, por otro lado, permite el suministro directo de agentes a áreas tales como el tracto nasal, tracto respiratorio o el ojo, así como el suministro sistémico a la circulación por administración al tracto respiratorio e introducción en la circulación.
Los métodos disponibles actualmente para generar y suministrar aerosoles al tracto nasal y respiratorio incluyen inhaladores de dosis medida, inhaladores de polvo seco y nebulizadores. Los métodos disponibles de agentes de suministro al ojo incluyen pomadas y gotas para los ojos.
Las patentes de Estados Unidos de cesión común Nº 5.544.646; 5.718.222; 5.660.166, 5.823.178; 5.709.202; y 5.906.202 describen dispositivos y métodos útiles en la generación de aerosoles adecuados para el suministro de fármaco. Una formulación de fármaco se aplica de manera forzada a un lado de la membrana que contiene poros para producir un aerosol por el lado de salida de la membrana. Los aerosoles que contienen partículas con una distribución de tamaño más uniforme pueden generarse usando dichos dispositivos y métodos, y pueden suministrarse a localizaciones particulares dentro del tracto respiratorio.
Sin embargo, las altas presiones que deben usarse para generar aerosoles aceptables presentan limitaciones significativas sobre los dispositivos de aerosolización. Debe proporcionarse una energía suficiente a los dispositivos para generar la presión deseada. Las fuentes de energía más grandes aumentan el peso de estos dispositivos, y de esta manera disminuyen la movilidad de los pacientes. En los dispositivos portátiles, la vida de la batería disminuye también mediante una mayor necesidad de potencia. Adicionalmente, las presiones más altas aumentan las tolerancias de presión requeridas de los otros componentes del sistema. Las presiones elevadas pueden conducir también a la variabilidad en la cualidad del aerosol.
El documento US-A-5.497.763, sobre el que se basan los preámbulos de las reivindicaciones 1 y 3, describe un envase desechable para usar en el suministro aerosolizado de fármacos a los pulmones. El envase comprende un recipiente plegable y una membrana porosa. La membrana porosa cubre una abertura en el recipiente plegable. La membrana porosa está provista con una pluralidad de poros, teniendo dichos poros una configuración cónica con un punto más estrecho de la configuración cónica que tiene una abertura con un diámetro en el intervalo de 0,2 micrómetros a 6 micrómetros. Una formulación contenida en el recipiente plegable se dispone para aerosolizarla a través de los poros cuando se aplica fuerza para plegar el recipiente.
El documento US-A-5.497.944 describe un dispositivo de atomización que tiene una lámina de membrana flexible en la que un orificio puede tener una abertura de entrada de 70 \mum y una abertura de salida de 6 \mum. La abertura se proporciona en una placa de orificios que tiene un espesor del orden de 1 mm.
Sumario de la invención
De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención se proporciona una boquilla para aerosolizar una formulación líquida fluida para suministrar a un paciente, que comprende:
una lámina de material que tiene un lado de entrada al que se aplica dicha formulación, un lado de salida desde el que se libera el aerosol, y un área de boquilla, teniendo dicha área de boquilla una pluralidad de poros en su interior a través de los cuales se extruye dicha formulación, teniendo cada uno de dichos poros una abertura de entrada y una abertura de salida, caracterizado porque la proporción del tamaño de la abertura de entrada de poro al tamaño de abertura de salida de poro es al menos aproximadamente 10:1 teniendo el material un espesor en el intervalo de aproximadamente 10 a 100 micrómetros,
De acuerdo con un segundo aspecto de la presente invención se proporciona una boquilla para aerosolizar una formulación líquida fluida para suministrar a un paciente, que comprende:
una lámina de material que tiene un lado de entrada al que se aplica dicha formulación, un lado de salida desde el que se libera el aerosol y un área de boquilla, teniendo dicha área de boquilla una pluralidad de poros en su interior a través de los cuales se extruye dicha formulación, teniendo cada uno de dichos poros una abertura de entrada y una abertura de salida, y en el que dichos poros en dicha área de boquilla tienen una densidad de al menos aproximadamente 100 poros por milímetro cuadrado, caracterizado porque la proporción de tamaño de abertura de entrada de poro a tamaño de abertura de salida de poro es al menos aproximadamente 15:1.
De acuerdo con un tercer aspecto de la presente invención se proporciona un recipiente para aerosolizar una formulación líquida fluida para suministrar a un paciente, que comprende:
(a) una boquilla de acuerdo con cualquiera de los aspectos primero y segundo anteriores de la presente invención;
(b) paredes del recipiente conectadas a la lámina en la que una pared puede plegarse por la aplicación de una fuerza; y
(c) una formulación líquida que se mantiene dentro de las paredes del recipiente.
De acuerdo con un cuarto aspecto de la presente invención se proporciona un recipiente desechable que comprende:
(a) al menos una pared que puede plegarse por aplicación de una fuerza y que tiene al menos una abertura, donde dicha abertura conduce a un canal abierto que tiene un extremo;
(b) una boquilla de acuerdo con cualquiera de los aspectos anteriores primero y segundo de la presente invención, estando situada la boquilla al final del canal abierto;
(c) formulación de una cantidad de 100 mililitros o menos en el recipiente.
Las realizaciones preferidas descritas e ilustradas a continuación en este documento de la boquilla son para usar en dispositivos de aerosolización para suministrar una formulación, que puede contener un fármaco o fármacos y/o agente o agentes de diagnóstico, a un individuo. Las boquillas de aerosolización de la presente invención comprenden una membrana que tiene estructuras de poro que son particularmente muy adecuadas para aerosolización a presiones de extrusión reducidas. Disminuyendo la presión que debe suministrarse para generar un aerosol uniforme, dichas boquillas permiten disminuir el peso de los dispositivos de suministro y aumentar la movilidad del paciente. De esta manera aumenta la vida de la batería, conduciendo a un mayor aumento en la movilidad del paciente. Adicionalmente, a menores presiones se reducen las tolerancias requeridas de otros componentes del sistema. La presión reducida durante la aerosolización puede dar como resultado también un aumento de la uniformidad del aerosol y una mejora de la fiabilidad de dichos dispositivos de aerosolización.
La membrana tiene un lado de entrada al que se aplica la formulación a presión, y un lado de salida, desde el que se extruye el aerosol y un área de boquilla, que tiene una pluralidad de poros que penetran en el espesor de la membrana. La membrana es preferiblemente flexible. Cada poro tiene un diámetro de entrada (o un área de sección transversal) y un diámetro de salida (o un área de sección transversal). La abertura de salida de los poros en la boquilla es de un tamaño suficiente para generar una partícula en forma de aerosol del tamaño deseado.
Las estructuras de poro de la presente invención tienen una mayor proporción de diámetro de entrada a diámetro de salida cuando se comparan con las boquillas de aerosolización descritas previamente. La proporción es de al menos aproximadamente 10:1. En algunas realizaciones, esta proporción es 15:1. En otras realizaciones, esta proporción es 25:1 o mayor.
Estas estructuras de poro especializadas ("poros de aerosolización a presión reducida") confieren una mayor ventaja cuando se forman en membranas de aerosolización, en que la presión reducida es necesaria para forzar una formulación fluida a través de una boquilla que comprende estos poros especializados de manera que el aerosol que se genera se reduce significativamente. Por lo tanto, en algunas de estas realizaciones, la presión necesaria para forzar una formulación a través de los poros, de manera que se genera un aerosol en un periodo de tiempo aceptablemente corto, es menor de aproximadamente 34,5 bar (500 psi), generalmente menor de aproximadamente 27,6 bar (400 psi), normalmente menor de aproximadamente 20,7 bar (300 psi), hasta aproximadamente 13,8 bar (200 psi) o
menor.
El perfil de sección transversal de los poros puede ser discontinuo (es decir, multi-escalonado) o continuo (es decir, ahusado). Cuando el perfil de sección transversal de un poro es discontinuo, el diámetro y/o el área de sección transversal de un escalón de poro dado se reduce por etapas, respecto al escalón de poro anterior. Cuando el perfil de sección transversal de un poro es ahusado, el diámetro desde el lado de entrada al lado de salida disminuye de una manera sustancialmente continua, es decir hay una disminución gradual del diámetro del poro desde el lado de entrada al lado de salida.
Un aspecto de la invención es una boquilla para aerosolización de una formulación para el suministro respiratorio, comprendiendo dicha boquilla una membrana que tiene de aproximadamente 10 a aproximadamente 1.000 poros de aerosolización a presión reducida por milímetro cuadrado, teniendo dichos poros un diámetro de abertura de salida relajado medio de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 \mum y están espaciados a una distancia de aproximadamente 30 a aproximadamente 70 \mum unos de otros.
En otro aspecto más de la invención, se proporciona una boquilla en la que los poros se forman de manera incompleta, de manera que tras la administración de presión al lado de entrada de la película, la abertura de salida se forma rompiendo hacia el lado de salida de los poros, formando de esta manera un área elevada que evita la intrusión de líquido en la abertura de salida.
En otro aspecto de la invención, se proporciona una tira que contiene un área de múltiples boquillas que comprende poros de aerosolización a presión reducida.
En otro aspecto más de la invención, se proporciona un recipiente que comprende al menos una pared que puede plegarse de manera reversible tras la aplicación de una fuerza, y que incluye al menos una abertura que conduce a un canal abierto, al final del cual hay una boquilla de la invención. El recipiente puede contener una formulación fluida que tras la aplicación de una fuerza a la pared plegable se fuerza a través del canal y la boquilla, generándose posteriormente un aerosol. La invención proporciona adicionalmente un envase que comprende una pluralidad de dichos recipientes.
En otro aspecto, se proporciona un dispositivo de aerosolización que comprende una boquilla de la invención. En las realizaciones preferidas, el dispositivo se proporciona como envase desechable.
Estos y otros aspectos, características y ventajas resultarán evidentes para los especialistas en la técnica tras la lectura de la descripción junto con las figuras que forman parte de la misma.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es una micrografía de barrido electrónico de un poro formado mediante ablación con láser en una sola etapa para una boquilla "convencional". Las dimensiones se dan en micrómetros.
La Figura 2 es un dibujo esquemático de un poro de dos escalones formado mediante ablación con láser multi-etapa.
La Figura 3 es una micrografía de barrido electrónico de un poro de dos escalones formado mediante ablación con láser multi-etapa. Las dimensiones se dan en micrómetros.
La Figura 4 es una micrografía de barrido electrónico de un poro formado usando un proceso de escala de grises. Las dimensiones se dan en micrómetros.
La Figura 5 es una micrografía de barrido electrónico de un poro formado usando un proceso de oscilación de pequeña amplitud (dithering). Las dimensiones se dan en micrómetros.
La Figura 6 es una vista de sección transversal de un recipiente de una realización preferida de un recipiente de la invención.
La Figura 7 es una vista en planta superior de un envase desechable de la invención.
La Figura 8 es una vista de sección transversal de una porción de un envase desechable de la invención.
La Figura 9 es una vista de sección transversal de un recipiente usado en un canal de un dispositivo de suministro de aerosol.
La Figura 10 es una vista de sección transversal de un dispositivo de suministro de aerosol de la invención que tiene un recipiente multi-dosis y un área de filtros de baja resistencia y un área de membranas porosas.
La Figura 11 es una vista de sección transversal de un dispositivo de suministro de aerosol de la invención que tiene un recipiente multi-dosis y una única área que tiene tanto filtros de baja resistencia interconectados como boquillas compuestas por membranas porosas.
La Figura 12 es una vista de sección transversal de un dispositivo de suministro de aerosol de la invención.
La Figura 13 es una vista de sección transversal de un dispositivo de suministro de aerosol de la invención cargado con un estuche.
Descripción detallada de la invención
La invención proporciona boquillas mejoradas que comprenden una membrana que tiene poros de tamaño pequeño y uniforme para aerosolizar cualquier tipo de fármaco o agente de diagnóstico que permita la generación de aerosoles uniformes a presiones reducidas comparado con las boquillas anteriores. Las membranas tienen un lado de entrada al que se aplica la formulación a presión, y un lado de salida desde el que se libera el aerosol. Los tamaños de abertura de salida pequeños necesarios para generar las partículas aerosolizadas adecuadas para suministrar, por ejemplo, al pulmón, requieren también altas presiones de extrusión para forzar una formulación líquida a través de los poros en la boquilla. En las boquillas de aerosolización anteriores, la presión necesaria para extruir una formulación líquida a través de un área de boquilla que tiene poros con una proporción de diámetro de entrada a diámetro de salida de aproximadamente 5-6 está en el intervalo de aproximadamente 44,8 bar (650 psi) a aproximadamente 51,7 bar (750 psi). La presión necesaria para aerosolización desde un poro que tiene un tamaño de abertura de salida dado disminuye con el aumento del tamaño de la abertura de entrada. Por lo tanto, aumentando el tamaño de abertura de entrada respecto al tamaño de la abertura de salida (siendo los demás factores iguales) se reduce la presión necesaria para la aerosolización y por lo tanto se mejora el rendimiento del sistema.
En la presente invención, los poros de la membrana tienen estructuras que permiten la extrusión de una formulación fluida a presiones reducidas normalmente menores de aproximadamente 34,5 bar (500 psi), generalmente en el intervalo de aproximadamente 13,8 bar (200 psi) a aproximadamente 27,6 bar (400 psi) o menor, generándose un aerosol. Esto se consigue generando poros que tienen proporciones de diámetro de entrada a diámetro de salida de aproximadamente 10:1, aproximadamente 25:1, o mayor.
Los poros pueden tener un perfil de sección transversal discontinuo, escalonado, o un perfil de sección transversal continuo, ahusado. Los poros se forman para que tengan un tamaño de abertura de entrada relativamente alto respecto al tamaño de abertura de salida. Las boquillas formadas de esta manera permiten el manejo mejorado del material de boquilla durante la fabricación y aumenta la fiabilidad de los dispositivos de aerosolización que los incorporan funcionando a menores presiones. La presente invención proporciona boquillas de aerosolización que comprenden estas membranas así como métodos de creación de dichas estructuras porosas.
Se proporciona también un método para generar un aerosol a partir de dichas boquillas. Los dispositivos usados junto con la presente invención pueden ser dispositivos que pueden sostenerse con una mano, autónomos, altamente portátiles, que proporcionan un medio conveniente para suministrar fármacos o agentes de diagnóstico a un paciente. Debido a la disminución de las necesidades de energía para aerosolización, los dispositivos pueden ser más ligeros y pueden tener una vida de la batería mayor, conduciendo a una movilidad mejorada del paciente.
En general, un aerosol para suministro respiratorio u ocular se genera a partir de una formulación de fármaco o agente de diagnóstico, preferiblemente una formulación fluida, más preferiblemente una formulación fluida líquida. La formulación de fármaco o agente de diagnóstico puede estar contenida dentro de un recipiente multi-dosis o dentro de una porción de un recipiente de un envase desechable, teniendo el recipiente del envase desechable al menos una superficie que puede plegarse. El aerosol se genera aplicando una presión de 34,5 bar (500 psi) o menor, preferiblemente 27,6 bar (400 psi) o menor, más preferiblemente 0,7 bar (300 psi) o menor, hasta aproximadamente 13,8 bar (200 psi) a la superficie del recipiente plegable forzando de esta manera los contenidos del recipiente a través de la boquilla compuesta por una membrana porosa, de manera que se genera un aerosol. La membrana porosa puede ser rígida o flexible. Preferiblemente la membrana porosa es flexible de manera que tras la aplicación de la presión necesaria para aerosolizar la formulación, la membrana porosa de la boquilla toma una forma convexa, suministrando de esta manera el fármaco aerosolizado o agente de diagnóstico en una trayectoria de flujo del dispositivo de suministro hacia una región más allá de la capa límite de flujo.
La cantidad de presión necesaria para crear un aerosol está determinada por diversos factores, que incluyen: (1) la proporción del tamaño de la abertura de entrada a la abertura de salida; (2) el tamaño de las aberturas de salida; (3) la densidad de poro, es decir, el número de poros por área unitaria de la membrana; (4) la cantidad de líquido aerosolizado; (5) el periodo de tiempo para aerosolización; (6) la viscosidad del líquido a aerosolizar; y (7) la presión en la abertura de salida. Otros factores tales como temperatura, presión atmosférica y humedad pueden afectar también a la presión necesaria para crear un aerosol. A menos que se indique otra cosa, los factores distintos de la proporción de diámetro de entrada a diámetro de salida permanecerán iguales y serán los convencionales.
Las formulaciones para usar en la presente invención pueden incluir compuestos de tipo conservante o bacteriostático. Sin embargo, la formulación comprende preferiblemente un fármaco farmacéuticamente activo (o un agente de diagnóstico) y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La formulación puede estar compuesta fundamental o esencialmente por el fármaco o el agente de diagnóstico (es decir, sin vehículo) si el fármaco o agente de diagnóstico fluye libremente y puede aerosolizarse. Las formulaciones útiles pueden comprender formulaciones aprobadas actualmente para usar con nebulizadores o para inyecciones.
Además, el dispositivo de suministro de la presente invención, que puede usarse para dispensar una formulación de fármaco o agente de diagnóstico de acuerdo con el método de la invención, incluye preferiblemente componentes electrónicos y/o mecánicos que eliminan la actuación directa del usuario sobre la liberación del fármaco. Más específicamente, cuando el dispositivo se usa en terapia respiratoria, el dispositivo incluye preferiblemente un medio para medir el caudal y el volumen inspiratorio y enviar una señal eléctrica como resultado de la medida simultánea de ambos (de manera que el fármaco o agente de diagnóstico puede liberarse en un punto óptimo preprogramado) incluye también, preferiblemente, un microprocesador que se programa para recibir, procesar, analizar y almacenar la señal eléctrica del medio para medir el flujo y después, de recibir los valores de señal dentro de límites apropiados, enviar una señal de actuación al medio mecánico que provoca que el fármaco (o agente de diagnóstico) se extruya desde los poros de la membrana porosa de la boquilla. De esta manera, como las realizaciones preferidas de los dispositivos usados con relación con la presente invención incluyen un medio para analizar el flujo respiratorio y un microprocesador que puede hacer cálculos basados en el perfil de inhalación, la presente invención puede proporcionar un medio para (1) dispensar y (2) suministrar repetidamente la misma cantidad de fármaco o agente de diagnóstico a un paciente en cada dosificación.
Antes de describir las presentes boquillas (que comprenden membranas con poros de aerosolización a presión reducida), dispositivos, recipientes, formulaciones y métodos usados en relación con los mismos, debe entenderse que esta invención no se limita a la metodología particular, dispositivos, recipientes y formulaciones descritos ya que dichos métodos, dispositivos, recipientes y formulaciones pueden variar, por supuesto. Debe entenderse también que la terminología usada en este documento es con el propósito de describir únicamente realizaciones particulares, y no pretende limitar el alcance de la presente invención que quedará limitado únicamente por las reivindicaciones adjuntas.
Debe observarse que, como se usa en este documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "el", "la" incluyen las referencias plurales a menos que el contexto claramente indique otra cosa. De esta manera, por ejemplo la referencia a "una formulación" incluye mezclas de diferentes formulaciones, la referencia a "un poro" incluye uno o más poros y la referencia a "el método de tratamiento" y al "método de diagnóstico" incluye la referencia a etapas equivalentes y métodos conocidos por los especialistas en la técnica y similares.
A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos usados en este documento tienen el mismo significado que el entendido habitualmente por un especialista en la técnica a la que pertenece esta invención. Aunque puede usarse cualquier método y material similar o equivalente a los descritos en este documento en la práctica o ensayo de la invención, a continuación se describen los métodos y materiales preferidos. Todas las publicaciones mencionadas en este documento se incorporan a este documento como referencia para describir y mostrar información específica para la que se ha citado la referencia.
Las publicaciones analizadas en este documento, anteriores y posteriores, se proporcionan únicamente para su descripción antes de la fecha de presentación de la presente solicitud. Nada de lo contenido en este documento debe entenderse como reconocimiento de que la invención no da derecho a preceder dicha descripción mediante la invención anterior.
Definiciones
La expresión "membrana porosa" debe interpretarse como que significa una membrana de material que tiene una forma de parámetro externo dado, aunque preferiblemente tiene una forma convexa o que puede flexionarse en una forma convexa, teniendo la membrana una pluralidad de poros en su interior, con aberturas que pueden estar situadas en un patrón regular o irregular. Los poros de la membrana tienen un diámetro de entrada mayor que el diámetro de salida y la proporción de diámetro de entrada:salida es 10:1 o mayor, más preferiblemente 15:1 o mayor, más preferiblemente 25:1 o mayor. Preferiblemente, la membrana tiene poros que tienen un diámetro no flexionado de su abertura de salida en el intervalo de 0,25 micrómetros a 6 micrómetros, una densidad de poro en el intervalo de 1 a 1.000 poros por milímetro cuadrado para suministro respiratorio. Para suministro ocular, los poros tienen un diámetro no flexionado de su apertura de salida en el intervalo de 0,5 micrómetros a 50 micrómetros, generalmente de 1,0 a 25 micrómetros y una densidad de poro similar. La membrana porosa tiene una porosidad de aproximadamente el 0,0005% al 0,2%, preferiblemente de aproximadamente el 0,01% al 0,1%. En una realización, la membrana porosa comprende una única fila de poros, por ejemplo sobre un gran trozo de material de membrana. Los poros pueden ser planos con respecto a la superficie del material de membrana porosa o pueden tener una configuración cónica.
Para los propósitos de la presente invención, una membrana porosa tiene un lado de entrada al que se aplica la formulación a presión, y un lado de salida desde el que se libera el aerosol. La membrana tiene también un área de boquilla, a través de la cual pasa una pluralidad de poros. Los poros pasan sustancialmente perpendicularmente a través del espesor de la membrana desde el lado de entrada al lado de salida. Cada poro tiene un diámetro de entrada (o área de sección transversal) y un diámetro de salida o área de sección transversal).
Un "poro ahusado", como se usa en este documento, se refiere a un poro cuyo diámetro y/o área de sección transversal disminuye de una manera sustancialmente continua desde el lado de entrada al lado de salida de la membrana.
Un "poro escalonado" o "poro multi-escalonado", como se usa en este documento, se refiere a un poro cuyo diámetro y/o área de sección transversal disminuye de una manera escalonada discontinua desde el lado de entrada al lado de salida de la membrana porosa a través de la que pasa, en contraposición a las características de disminución sustancialmente continua lineal de diámetro de un cono, o el diámetro uniforme de un cilindro. Un "poro escalonado" se refiere a un poro que tiene al menos un cambio brusco en el tamaño de poro, pero en el que este cambio brusco puede ir seguido de un segundo cambio suave o continúo de tamaño, es decir un escalón de poro puede ser sustancialmente cilíndrico o con forma de cono. Un "poro escalonado" es un poro que tiene un perfil de sección transversal discontinuo mostrándose un ejemplo del cual esquemáticamente en la Figura 2. La expresión "escalón de poro" como se usa en este documento se refiere a un segmento de un poro multi-escalonado. Un escalón de poro pasa a través de una porción que tiene una altura h, del material de membrana que forma la boquilla, donde h es menor que el espesor de la membrana. La expresión "poro multi-escalonado" se refiere a poros que comprenden dos o más de dichas etapas. Cada escalón se reduce progresiva y discontinuamente de diámetro respecto al escalón anterior yendo del lado de entrada al de salida de la membrana, dando como resultado en último término una abertura del tamaño de salida que puede producir partículas de aerosol del tamaño deseado. Dicho de otra manera, el diámetro de poro disminuye bruscamente de un escalón al siguiente, yendo del lado de entrada de la membrana al lado de salida de la membrana. Se dice que un poro multi-escalonado dado tiene una abertura de entrada de poro, es decir la abertura en el lado de entrada de la membrana, y una abertura de salida de poro, es decir, la abertura en el lado de salida de la membrana. De manera similar, se dice que un escalón de poro dado tiene una abertura de entrada de escalón de poro y una abertura de salida de escalón de poro. Cada abertura tiene un tamaño. Si una abertura dada es aproximadamente circular, entonces el tamaño puede describirse como el diámetro. Si una abertura dada tiene forma irregular o es no circular de cualquier otra manera, entonces el tamaño puede describirse como el área de sección transversal en la abertura. La posición de un escalón de poro dado respecto a otro escalón de poro puede expresarse en términos de proximidad al lado de entrada o salida de la membrana. De esta manera, por ejemplo, el tamaño de abertura de entrada de un escalón de poro dado puede describirse respecto al tamaño de abertura de salida de la "entrada proximal" del escalón de poro anterior. El escalón de poro inmediatamente adyacente al lado de salida de la membrana desde la que se produce el aerosol se denomina "escalón de paso" o "escalón de salida".
Como se usa en este documento, una boquilla "convencional" es una que comprende estructuras de poro "convencionales", es decir estructuras de poro que tienen una proporción de tamaño de abertura de entrada a tamaño de abertura de salida menor de 10:1. Un ejemplo de una estructura de poro convencional se muestra en la Figura 1.
El término "porosidad" como se usa en este documento para representar un porcentaje de un área de un área superficial que está compuesta por espacio abierto, por ejemplo un poro, orificio, canal u otra abertura en una membrana, boquilla, filtro u otro material. El porcentaje de porosidad se define por lo tanto como el área total de espacio abierto dividido por el área del material, expresado como porcentaje (multiplicado por 100). Una alta porosidad (una porosidad mayor del 50%) está asociada con altos caudales por área unitaria y baja resistencia de flujo. En general la porosidad de la boquilla es menor del 10% y puede variar de 10^{-3}% a 10%, mientras que la porosidad del filtro es al menos el 1% y preferiblemente es al menos un 50% poroso.
Los términos "envase" y "envase desechable" se usan de manera intercambiable en este documento y debe interpretarse que significan un recipiente o dos o más recipientes unidos juntos mediante un medio de interconexión donde cada recipiente incluye preferiblemente uno o más canales que proporciona la conexión fluida entre el recipiente a una boquilla compuesta por una membrana porosa, estando dicha boquilla preferiblemente no situada directamente sobre el recipiente, y donde cada recipiente incluye al menos una superficie que puede plegarse de una manera tal que permite el desplazamiento forzado de los contenidos del recipiente a través de un filtro de baja resistencia y fuera de la boquilla (sin romper el recipiente) de una manera tal que los contenidos se aerosolizan. Hay al menos dos variaciones principales del envase, dependiendo de si el fármaco puede almacenarse de manera estable en forma líquida o debe almacenarse seco y combinarse con un líquido inmediatamente antes de la aerosolización.
Los contenidos de cada recipiente comprenden preferiblemente una formulación, preferiblemente una formulación fluida, más preferiblemente una formulación fluida líquida que incluye un fármaco farmacéuticamente activo o un agente de diagnóstico. Si el fármaco o agente de diagnóstico no es líquido y tiene una viscosidad suficientemente baja para permitir que el fármaco se aerosolice, el fármaco o agente de diagnóstico se disuelve o dispersa en un vehículo excipiente, preferiblemente sin otro material adicional tal como conservantes que puedan afectar al paciente. Cuando los contenidos deben almacenarse en estado seco, el envase incluye adicionalmente otro recipiente que mantiene el líquido y puede combinarse con el fármaco seco inmediatamente antes de la administración.
El término "recipiente" se usa en este documento para referirse a un receptáculo para mantener y/o almacenar una formulación de fármaco. El recipiente puede ser de dosis única o multi-dosis y/o desechable o rellenable.
El término "estuche" debe interpretarse que significa un recipiente que contiene, en una cubierta protectora, un envase o una pluralidad de envases que están interconectados entre sí y que se mantienen en el estuche de una manera organizada, por ejemplo replegados o enrollados. El estuche puede conectarse a un dispositivo de suministro, pudiendo incluir dicho dispositivo de suministro una fuente de energía, por ejemplo una o más baterías que proporcionan energía al dispositivo de suministro.
La expresión "filtro de baja resistencia" debe interpretarse que significa un filtro de material que tiene cualquier forma de parámetro externo dada y que tiene una pluralidad de aberturas en su interior, pudiendo colocarse dichas aberturas en un patrón regular o irregular. Las aberturas en el filtro pueden ser de cualquier forma y están preferiblemente sustancialmente uniformemente distribuidas a través del área superficial del filtro. Preferiblemente, la porosidad del filtro de baja resistencias es mayor del 50%, preferiblemente al menos el 60%, más preferiblemente al menos el 70%. Preferiblemente, el filtro de baja resistencia evita el paso de partículas mayores de aproximadamente 0,5 micrómetros de tamaño (por ejemplo que tienen un tamaño mayor de 0,5 micrómetros). Cuando las aberturas del filtro son poros, los poros pueden tener un diámetro en el intervalo de aproximadamente 0,25 micrómetros a 6 micrómetros para suministro al tracto respiratorio o de aproximadamente 5 micrómetros a 50 micrómetros para suministro ocular. El filtro tiene una densidad de abertura en el intervalo de aproximadamente 10 a 20.000.000 de aberturas por mm^{2}. Preferiblemente el filtro tiene orificios de aproximadamente 0,5 \mum situados a una distancia de aproximadamente 0,5 \mum a una densidad de 10^{6} orificios por mm^{2}. Preferiblemente la proporción de la densidad de poro de la membrana porosa del filtro de baja resistencia está en el intervalo de aproximadamente 1:1,5 aproximadamente 1:100.000; la proporción de diámetro de poro de los poros de la membrana porosa a diámetro de las aberturas del filtro de baja resistencia están en intervalo de aproximadamente 1:0,95 a 1:0,1. Preferiblemente, la resistencia de flujo del filtro es la misma que o menor que la resistencia de flujo de la membrana porosa usada junto con el filtro. El filtro está compuesto preferiblemente por un material que tiene una densidad en el intervalo de 0,25 a 3,0 mg/cm^{2}, más preferiblemente 1,7 mg/cm^{2} y un espesor de aproximadamente 10 \mum a 100 micrómetros. El filtro puede prepararse a partir de cualquier material adecuado para usar en la invención, por ejemplo éster de celulosa, éster de celulosa mixto, fluoruro de polivinilideno modificado, politetrafluoroetileno, policarbonato de bisfen, vidrio de borosilicato, plata, polipropileno, poliéster, poliimida, poliéter, o cualquier material polimérico adecuado. El material de filtro incluye materiales tales como policarbonatos y poliésteres que pueden tener los poros formados en su interior y cualquier método adecuado incluyendo ataque químico anisotrópico o por ataque químico a través de una película fina de metal u otro material adecuado, mecanizado por descarga de electrones o micromecanizado por láser. El filtro preferiblemente tiene una integridad estructural suficiente tal que se mantiene intacto (es decir, no se rompe) cuando se somete a una fuerza de hasta aproximadamente 40 bar, preferiblemente hasta aproximadamente 50 bar durante la extrusión de la formulación a través de los poros (del filtro o membrana). La porosidad del filtro de baja resistencia es 5-85%, preferiblemente 70%, mientras que la porosidad de la boquilla es de 10^{-4}%-1%, preferiblemente 0,001%-0,1%.
El término "resistencia de flujo" debe interpretarse que significa la resistencia asociada con el paso de un líquido o aerosol a través de un material poroso, por ejemplo a través de la membrana porosa o el filtro de baja resistencia descrito en este documento. La resistencia de flujo está afectada por el tamaño y densidad de poros en el material poroso, la viscosidad de un líquido que pasa a través del material, y otros factores bien conocidos en la técnica. En general "baja resistencia" del "filtro de baja resistencia" significa que la resistencia de flujo del filtro de baja resistencia es sustancialmente igual o menor que la resistencia de flujo de la membrana porosa usada junto con el filtro de baja resistencia.
Los términos "fármaco", "agente activo", "fármaco farmacéuticamente activo" y similares se usan de manera intercambiable en este documento para incluir compuestos que se administran a un paciente para obtener un efecto farmacológico deseado. El efecto puede ser un efecto local o tópico en el ojo o en el tracto respiratorio tal como en el caso de la mayor parte de fármacos respiratorios u oftálmicos o puede ser sistémico como con los analgésicos, narcóticos, hormonas, fármacos hematopoyéticos, diversos tipos de péptidos incluyendo insulina y hormonas tales como eritropoyeitina (EPO). Se incluyen también polinucleótidos que codifican péptidos, polipéptidos, polinucleótidos antisentido y ribozimas que tienen un efecto farmacológico deseado. Los polinucleótidos incluyen, aunque sin limitación, polinucleótidos que codifican una ADNasa, un regulador de la conductancia transmembrana de fibrosis quística funcional (CFTR), y una hormona peptídica. Las combinaciones de uno o más de los anteriores se incluyen también en la expresión "agente activo". Otros fármacos ejemplares se muestran en la Patente de Estados Unidos Nº 5.419.315; la Patente de Estados Unidos Nº 5.884.620; Patente de Estados Unidos Nº 5.888.477; Patente de Estados Unidos Nº 5.724.957; Patente de Estados Unidos Nº 5.558.085; Patente de Estados Unidos Nº 5.819.726; Solicitud de Patente Internacional WO 96/13291; y en la Solicitud de Patente Internacional WO 96/13290.
La expresión "fármaco respiratorio" debe interpretarse que significa cualquier compuesto farmacéuticamente eficaz en el tratamiento de cualquier enfermedad respiratoria y en particular el tratamiento de enfermedades tales como asma, bronquitis, enfisema y fibrosis quística. Los "fármacos respiratorios" útiles incluyen aquellos que se muestran en Physician’s Desk Referente (edición más reciente). Dichos fármacos incluyen agonistas beta adrenérgicos que incluyen broncodilatadores incluyendo el albuterol, sulfato de isoproterenol, sulfato de metaproterenol, sulfato terbutalina, acetato de pirbuterol, xinafoato de salmeterol, formoterol; esteroides que incluyen corticoesteroides usados como adyuvantes de broncodilatadores beta agonistas tales como dipropionato de beclometasona, flunisolida, fluticasona, budesonida y acetonida de triamcinolona; antibióticos incluyendo agentes antifúngicos y antibacterianos tales como cloramfenicol, clortetraciclina, ciprofloxacina, framicetina, ácido fusídico, gentamicina, neomicina, norfloxacina, ofloxacina, polimixina, propamidina, tetraciclina, tobramicina, quinolinas, y similares; e incluye también neurotransmisores no colinérgicos no adrenérgicos peptídicos y anticolinérgicos. Los fármacos antiinflamatorios usados en relación con el tratamiento de enfermedades respiratorias incluyen esteroides tales como dipropionato de beclometasona, acetonida de triamcinolona, flunisolida y fluticasona. Otros fármacos antiinflamatorios y antiasmáticos que incluyen cromoglicatos tales como cromolina sódica. Otros fármacos respiratorios que pueden clasificarse como broncodilatadores incluyen anticolinérgicos incluyendo bromuro de ipratropio. Otros fármacos respiratorios útiles incluyen inhibidores de leucotrieno (LT), péptido intestinal vasoactivo (VIP), antagonistas de taquiquinina, antagonistas de bradiquina, antagonistas de endotelina, furosemida de heparina, moléculas antiadhesión, moduladores citoquina, endonucleasas biológicamente activas, ADNasa humana recombinante (rh), antitripsina \alpha_{1} y antibióticos tales como gentamicina, tobramicina, cefalosporinas o penicilinas, ácidos nucleicos y vectores génicos. La presente invención pretende incluir los ácidos libres, bases libres, sales, minas y diversas formas hidratadas incluyendo formas semihidrato de dichos fármacos respiratorios y se refiere en particular a aquellas formulaciones farmacéuticamente aceptables de dichos fármacos que se formulan en combinación con materiales excipientes farmacéuticamente aceptables conocidos de manera general por los especialistas en la técnica – preferiblemente sin otros aditivos tales como conservantes. Las formulaciones de fármaco preferidas no incluyen componentes adicionales tales como conservantes que tienen un efecto significativo sobre la formulación global. Las formulaciones preferidas, por lo tanto, están compuestas esencialmente por un fármaco farmacéuticamente activo y un vehículo farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, agua y/o etanol). Sin embargo, si un fármaco es líquido sin un excipiente la formulación puede estar compuesta esencialmente por el fármaco con la condición de que tenga una viscosidad suficientemente baja de manera que pueda aerosolizarse usando un dispensador de la presente invención.
La expresión "fármaco oftálmico" o "fluido de tratamiento oftálmico" se refiere a cualquier compuesto farmacéuticamente activo en el tratamiento de cualquier enfermedad ocular. Los compuestos terapéuticamente útiles incluyen, aunque sin limitación, (1) compuestos antiglaucoma y/o compuestos que disminuyen la presión intraocular tales como agonistas \beta-adrenoceptores (por ejemplo, cetamolol, betaxolol, levobunolol, metipranolol, timolol, etc.), mitóticos (por ejemplo, pilocarpina, carbacol, fisostigmina, etc.), simpáticomiméticos (por ejemplo, adrenalina, dipivefrina, etc.), inhibidores de anhidrasa carbónica (por ejemplo, acetazolamida, dorzolamida, etc.), prostaglandinas (por ejemplo, PGF-2 alfa), (2) compuestos antimicrobianos que incluyen compuestos antibacterianos y antifúngicos (por ejemplo, cloramfenicol, clortetraciclina, ciprofloxacina, framicetina, ácido fusídico, gentamicina, neomicina, norfloxacina, ofloxacina, polimixina, propamidina, tetraciclina, tobramicina, quinolinas, etc.), (3) compuestos antivirales (por ejemplo, aciclovir, cidofovir, idoxuridina, interferones, etc.), (4) inhibidores de aldosa reductasa (por ejemplo, tolrestat, etc.), (5) compuestos antiinflamatorios y/o antialérgicos (por ejemplo, compuestos esteroideos tales como betametasona, clobetasona, dexametasona, fluorometolona, hidrocortisona, prednisolona, etc. y compuestos no esteroideos tales como antazolina, bromfenac, diclofenac, indometacina, lodxamida, saprofeno, cromoglicato sódico, etc., (6) lágrima artificial/terapia para ojo seco, gotas de acomodación, fluidos de irrigación, etc. (por ejemplo, solución salina fisiológica, agua o aceites; todas conteniendo opcionalmente compuestos poliméricos tales como acetilcisteína, hidroxietilcelulosa, hidroximelosa, ácido hialurónico, alcohol polivinílico, derivados de ácido poliacrílico, etc.) (7) compuestos anestésicos locales (por ejemplo, ametocaína, lignocaína, oxbuprocaína, proximetacaína, etc.), (8) compuestos que ayudan en la curación de los defectos de la superficie corneana (por ejemplo, ciclosporina, diclofenac, urogastrona y factores de crecimiento tales como factor de crecimiento epidérmico), (9) midriáticos y cicloplégicos (por ejemplo, atropina, ciclopentolato, homatropina, hioscina, tropicamida, etc.), (10) compuestos para el tratamiento de terigión (por ejemplo, mitomicina C, inhibidores de colagenasa tales como batimastat, etc.), (11) compuestos para el tratamiento de la degeneración macular y/o retinopatía diabética y/o prevención de cataratas, (12) compuestos para efectos sistémicos después de la absorción en el torrente circulatorio después de la administración ocular (por ejemplo, insulina, narcóticos, analgésicos, anestésicos).
La expresiones "diagnóstico" y "agente de diagnóstico" y similares se usan de manera intercambiable en este documento para describir cualquier compuesto que se suministra un paciente para realizar un ensayo o prueba de diagnóstico al paciente. Dichos agentes a menudo se marcan con un componente radiactivo o fluorescente u otro componente que pueda detectarse fácilmente cuando se administra al paciente. Los agentes de diagnóstico ejemplares incluyen, aunque sin limitación, metacolina, histamina, sal, alergenos específicos (tales como polen o extractos de polen), sulfitos, y agentes de formación de imágenes para formación de imágenes por resonancia magnética y/o escintigrafía. Los agentes de diagnóstico pueden usarse por ejemplo, para evaluar la constricción bronquial en pacientes que tienen o que se sospecha que tienen fibrosis quística o asma. Los aerosoles radiomarcados pueden usarse para diagnosticar la embolia pulmonar o para evaluar la aclaración mucociliar en diversas enfermedades obstructivas crónicas del pulmón. Otros compuestos de diagnóstico incluyen compuestos sensoriales, incluyendo compuestos biocompatibles con sabor, olor o color distintivo por ejemplo para evaluar la eficacia del suministro del aerosol. Los agentes de diagnóstico pueden usarse también para evaluar afecciones oftálmicas. Los agentes de diagnóstico oculares ejemplares incluyen, aunque sin limitación, compuestos tales como fluoresceína o rosa de Bengala. Los agentes de diagnóstico se describen y se muestran en la Patente de Estados Unidos Nº 5.792.057.
El término "formulación" pretende incluir cualquier formulación de fármaco o agente de diagnóstico que se suministra a un paciente usando la presente invención. Dichas formulaciones incluyen generalmente el fármaco o agente de diagnóstico presente dentro de un vehículo inerte farmacéuticamente aceptable. La formulación generalmente está en forma fluida líquida que puede aerosolizarse fácilmente, teniendo las partículas un tamaño de partículas de 0,5 a 12 micrómetros de diámetro para administración respiratoria. Las formulaciones pueden administrarse al paciente usando un dispositivo de la invención mediante suministro nasal, pulmonar u ocular.
Las expresiones "aerosol", "formulación aerosolizada" y similares se usan de manera intercambiable en este documento para describir un volumen de aire que tiene suspendido en su interior partículas de una formulación que comprende un fármaco o agente de diagnóstico. Las partículas preferiblemente tienen un diámetro en el intervalo de 0,5 a 12 micrómetros, para terapia respiratoria, o en el intervalo de 15 a 50 micrómetros para terapia ocular.
El término "aire sin aerosol" se usa para describir un volumen de aire que está sustancialmente libre de otro material y en particularmente sustancialmente libre de partículas de fármaco aerosolizado.
La expresión "suceso de dosificación" debe interpretarse que significa la administración del fármaco o agente de diagnóstico a un paciente mediante la vía de administración ocular o respiratoria (por ejemplo, nasal o intrapulmonar) (es decir, aplicación de una formulación al ojo del paciente o al tracto respiratorio de un paciente por inhalación de partículas aerosolizadas) incluyendo dicho suceso una o más liberaciones de formulación de fármaco o agente de diagnóstico desde el dispositivo de suministro en un periodo de tiempo de 15 minutos o menor, preferiblemente 10 minutos o menor, y más preferiblemente 5 minutos o menor, pudiendo realizarse durante dicho periodo administraciones múltiples (por ejemplo, aplicaciones al ojo o inhalaciones) por el paciente y múltiples dosis de fármaco o agente de diagnóstico pueden liberarse y administrarse. Un suceso de dosificación implicará la administración de formulación de fármaco o agente de diagnóstico al paciente en una cantidad de aproximadamente 10 \mul a aproximadamente 1.000 \mul en un único suceso de dosificación. Dependiendo de la concentración de fármaco en la formulación, un único envase puede no contener suficiente fármaco para terapia o diagnóstico. En consecuencia, un suceso de dosificación puede incluir la liberación de fármaco o agente de diagnóstico contenido en diversos recipientes de un envase mantenido en un estuche o el fármaco o agente de diagnóstico contenidos dentro de una pluralidad de dichos recipientes cuando los recipientes se suministran en un periodo de tiempo, por ejemplo, de 5 a 10 minutos de entre sí, preferiblemente 1-2 minutos entre sí.
La expresión "velocidad del fármaco" o "velocidad de las partículas" debe entenderse como la velocidad media de las partículas de la formulación de fármaco o agente de diagnóstico que se mueven desde un punto de liberación tal como la membrana porosa de la boquilla o una válvula a la boca o el ojo del paciente. En una realización preferida, perteneciente a terapia respiratoria, la velocidad relativa de las partículas es cero o sustancialmente cero con respecto al flujo creado por la inhalación del paciente.
La expresión "caudal volumétrico" significa la velocidad media a la que se mueve el aire a través de un canal.
La expresión "capa límite de flujo" significa un conjunto de puntos que definen una capa por encima de la superficie interna de un canal a través del cual fluye aire donde el caudal de aire por debajo de la capa límite es sustancialmente menor que el caudal volumétrico, por ejemplo 50% menor que el caudal volumétrico.
El término "vehículo" significa un material excipiente fluido, farmacéuticamente aceptable, que no es en sí mismo farmacéuticamente activo. El vehículo es preferiblemente un material líquido fluido en el que un fármaco o agente de diagnóstico se suspende o más preferiblemente se disuelve. Los vehículos útiles no interaccionan negativamente con el fármaco o agente de diagnóstico y tienen propiedades que permiten la formación de partículas aerosolizadas, teniendo dichas partículas preferiblemente un diámetro en el intervalo de 0,5 a 12,0 micrómetros que se generan forzando una formulación que comprende el vehículo y fármaco o agente de diagnóstico a través de poros que tienen un diámetro no flexionado de 0,25 a 6,0 micrómetros para suministrar al tracto respiratorio. De manera similar, un vehículo útil para suministrar al ojo no interacciona negativamente con el fármaco o agente de diagnóstico y tiene propiedades que permiten la formación de partículas aerosolizadas teniendo preferiblemente dichas partículas un diámetro de 15 a 50 micrómetros y se generan forzando la formulación que comprende el vehículo y fármaco o agente de diagnóstico a través de poros de 7,5 a 25 micrómetros de diámetro relajado. Los vehículos preferidos incluyen agua, etanol, soluciones salinas y mezclas de los mismos prefiriéndose agua pura. Pueden usarse otros vehículos con la condición de que se formulen para crear un aerosol adecuado y no afecten negativamente al tejido humano o al fármaco o agente de diagnóstico a suministrar.
El término "medir" describe un suceso en el que se miden y/o calculan (1) la capacidad pulmonar total, (2) el caudal inspiratorio o (3) el volumen inspiratorio del paciente y la información se usa para determinar un punto óptimo en el ciclo respiratorio en el que liberar un volumen de aire aerosolizado y/o sin aerosol. Puede realizarse una medida real de ambos caudal y volumen o el caudal puede medirse directamente y el volumen puede calcularse basándose en el caudal medido. La capacidad pulmonar total puede medirse o calcularse basándose en la altura, sexo y edad del paciente. Es preferible también continuar midiendo el flujo inspiratorio durante y después del suministro pulmonar y registrar el caudal y volumen inspiratorio antes, durante y después de la liberación del fármaco. Dicha lectura hace posible determinar si el fármaco o el agente de diagnóstico se suministraron apropiadamente al paciente.
El término "controlar" significa medir las funciones pulmonares tales como flujo inspiratorio, caudal inspiratorio y/o volumen inspiratorio de manera que la función pulmonar de un paciente como se define en este documento, puede evaluarse antes y/o después del suministro del fármaco haciendo posible evaluar el efecto de la suministro del fármaco, por ejemplo sobre la función pulmonar del paciente.
La expresión "perfil de flujo inspiratorio" debe interpretarse que significa datos calculados en uno o más sucesos de medida del flujo inspiratorio y volumen acumulativo, pudiendo usarse dicho perfil para determinar un punto en el que el ciclo inspiratorio del paciente es óptimo para la liberación del fármaco que se quiere suministrar a un paciente. Un punto óptimo dentro del ciclo inspiratorio para la liberación de un volumen de aerosol se basa en parte en (1) un punto que es más probable para suministrar el volumen de aerosol a un área particular del tracto respiratorio de un paciente, en parte en (2) un punto en el que el ciclo inspiratorio es probable que de como resultado el suministro máximo del fármaco y en parte en (3) un punto en el ciclo que de como resultado más probablemente el suministro de una cantidad reproducible de fármaco al paciente en cada liberación de fármaco. Los criterios 1-3 se muestran en un orden de importancia preferido. Sin embargo, el orden de importancia puede cambiar basándose en las circunstancias. El área de tracto respiratorio a tratar se determina ajustando el volumen de aire que contiene aerosol o aire sin aerosol y/o ajustando el tamaño de partícula del aerosol. La repetibilidad se determina liberando en el mismo punto en el ciclo respiratorio cada vez que se libera el fármaco. Para proporcionar una mayor eficacia de suministro, el punto de suministro del fármaco se selecciona dentro de los parámetros dados.
Las expresiones "formulación" y "formulación fluida" y similares se usan de manera intercambiable en este documento para describir cualquier fármaco farmacéuticamente activo (por ejemplo, un fármaco respiratorio o un fármaco que actúe de forma local o sistémica y que sea adecuado para el suministro respiratorio) o un agente de diagnóstico combinado con un vehículo farmacéuticamente aceptable de forma fluida que tenga propiedades tales que pueda aerosolizarse a partículas que tienen un diámetro de 0,5 a 12,0 micrómetros para terapia respiratoria o de 15 a 75 micrómetros para terapia ocular. Las formulaciones fluidas incluyen polvos y líquidos. Las formulaciones fluidas son preferiblemente soluciones, por ejemplo soluciones acuosas, soluciones etanólicas, soluciones acuosas/etanólicas, soluciones salinas, suspensiones coloidales y suspensiones microcristalinas. Las formulaciones preferidas son fármaco o fármacos y/o agente o agentes de diagnóstico disueltos en un líquido, preferiblemente en agua.
La expresión "sustancialmente seco" significa que las partículas de la formulación incluyen una cantidad de vehículo (por ejemplo agua o etanol) que es igual a (en peso) o menor que la cantidad de fármaco o agente de diagnóstico en la partícula, más preferiblemente significa que no hay agua presente.
Las expresiones "partículas aerosolizadas" y "partículas aerosolizadas de la formulación" significan partículas de formulación compuestas por vehículo y fármaco y/o agente de diagnóstico que se forman tras forzar la formulación a través de una boquilla, comprendiendo dicha boquilla una membrana porosa flexible. Cuando se desea terapia respiratoria, las partículas son de un tamaño suficientemente pequeño tal que cuando las partículas se forman, permanecen suspendidas en el aire durante una cantidad sufriente de tiempo para inhalación por el paciente a través de su nariz o boca. Cuando se desea terapia ocular, las partículas formadas son de un tamaño óptimo para aplicación al ojo. Preferiblemente, las partículas para suministro respiratorio tienen un diámetro de aproximadamente 0,5 micrómetros a aproximadamente 12 micrómetros y se generan forzando la formulación a través de los poros de una membrana porosa o flexible, donde los poros tienen un diámetro de abertura de salida no flexionado en el intervalo de aproximadamente 0,25 micrómetros a aproximadamente 6,0 micrómetros. Más preferiblemente, las partículas para el suministro respiratorio tienen un diámetro de aproximadamente 1,0 a 8,0 micrómetro con las partículas creadas moviéndose a través de poros que tienen un diámetro de abertura de salida no flexionado de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 4 micrómetros. Para suministro ocular, las partículas tienen un diámetro de aproximadamente 15 micrómetros a aproximadamente 75 micrómetros y se generan forzando la formulación a través de los poros de la membrana porosa flexible, donde los poros tienen un diámetro de abertura de salida no flexionado en el intervalo de aproximadamente 5 micrómetros a aproximadamente 50 micrómetros. Más preferiblemente, las partículas para suministro ocular tienen un diámetro de aproximadamente 15 a 50 micrómetros, y pueden generarse forzando la formulación a través de poros de membrana flexible que tienen un diámetro de abertura de salida no flexionado de aproximadamente 7,5 a aproximadamente 25 micrómetros. En cualquiera de los suministros respiratorio u ocular, los poros de la membrana flexible están presentes de aproximadamente 10 a 10.000 poros en un área de un tamaño de aproximadamente 1 milímetro cuadrado a aproximadamente 1 centímetro cuadrado, preferiblemente de 1 x 10^{1} a aproximadamente 1 x 10^{4} poros por milímetro cuadrado, más preferiblemente de aproximadamente 1 x 10^{2} a aproximadamente 3 x 10^{4} poros por milímetro cuadrado, y el filtro de baja resistencia tiene una densidad de abertura en el intervalo de 20 a 1.000.000 de poros en un área de aproximadamente un milímetro
cuadrado.
La expresión "sustancialmente a través" con referencia a los poros que se forman en la membrana o material significan poros que atraviesan completamente el espesor de la membrana o que se forman de manera que tienen una capa fina desprendible sobre su abertura de salida. Los poros formados con una capa desprendible sobre su abertura de salida se forman de manera que pueden desprenderse hacia fuera a una presión sustancialmente menor que la necesaria para romper la membrana en las áreas no porosas.
Un "individuo", "sujeto" o "paciente", usados de manera intercambiable en este documento, es un mamífero preferiblemente un ser humano.
Boquillas de aerosolización que comprenden estructuras de poro especializadas
La presente invención proporciona láminas finas de membrana que comprenden estructuras de poro especializadas. Estas membranas son útiles como boquillas de aerosolización. Las boquillas de la invención comprenden membranas que tienen una pluralidad de poros a través de los cuales una formulación fluida se aerosoliza para suministrar a un sujeto. La pluralidad de poros pasa a través de un "área de boquilla" de la membrana, es decir el área de la membrana a través de la cual se extruye la formulación y se aerosoliza. El material usado por cualquier material a partir del cual pueden formarse los poros adecuados y que no interacciona negativamente con otros componentes del dispositivo de suministro, particularmente con la formulación a administrar.
Características de poro y configuraciones
Una característica crítica de las membranas que comprenden estructuras de poros especializadas de la invención es la proporción de diámetro de abertura de entrada a diámetro de abertura de salida del poro, que a su vez está relacionada con la presión necesaria para generar un aerosol. La proporción de diámetro de abertura de entrada a diámetro de abertura de salida de estos poros es significativamente mayor que la conseguida previamente. En consecuencia, la presente invención proporcionan boquillas que tienen poros con proporción de diámetro de abertura de entrada a diámetro de salida de al menos aproximadamente 10:1, más preferiblemente de al menos aproximadamente 12,5:1, más preferiblemente al menos aproximadamente 15:1, más preferiblemente al menos aproximadamente 20:1, más preferiblemente al menos aproximadamente 25:1, hasta aproximadamente 100:1.
Los poros pueden ser de cualquier forma incluyendo, aunque sin limitación, multi-escalonados y ahusados. Los poros ahusados son generalmente cónicos, donde "cónicos" significa que los poros son mayores por el lado de la membrana que por el otro lado, y que el diámetro disminuye de una manera continua lineal, es decir, una curva suave, e incluye casos en los que la sección transversal de los poros es cónica o curvada. Los poros multi-escalonados pueden tener dos, tres, cuatro o más escalones según sea necesario para conseguir una reducción en la presión necesaria para generar un aerosol. El número de escalones no es crítico para las boquillas de aerosolización de la presente invención. La altura y tamaño de abertura de cada escalón de poro puede depender del espesor del material de membrana. En algunas realizaciones, el escalón de poro adyacente al lado de entrada de la membrana tiene una altura de aproximadamente el 20% a aproximadamente el 90%, normalmente de aproximadamente el 40% a aproximadamente el 80% del espesor del material. Cada escalón de poro puede tener una forma aproximadamente cilíndrica o cónica donde "cilíndrico" significa que los escalones pasan perpendicularmente a través de la membrana y tienen aproximadamente el mismo diámetro en toda su longitud y "cónico" significa que los poros son más grandes por el lado de la membrana que por el otro lado y que el diámetro disminuye de forma continua, lineal e incluye casos en los que la sección transversal de los poros es cónica o curva. En algunas realizaciones, los escalones de paso son
cónicos.
Cuando los poros, escalones de poro, o escalones de paso de los poros son cónicos, el diámetro más ancho del cono se encuentra en el lado de entrada del poro al que se aplica la formulación a presión, mientras que el diámetro más pequeño del cono está próximo al lado de salida del poro desde el que ocurre la aerosolización. El tamaño de abertura de la salida de los poros es preferiblemente uniforme; siguiendo los métodos mostrados en este documento, la variabilidad del tamaño de la abertura de salida es generalmente menor de aproximadamente el 10%, normalmente menor de aproximadamente el 5%. La boquilla puede proporcionarse como una pieza integral del envase de formulación, o puede proporcionarse por separado, por ejemplo integralmente con el dispositivo de inhalación o enrollado o sobre un rodillo para uso desechable.
Las estructuras de poro descritas en este documento se forman en una membrana para usar en un dispositivo de aerosolización y permiten la generación de aerosoles a presiones de aerosolización significativamente menores que las conseguidas anteriormente. En consecuencia, las estructuras de poro de la presente invención, cuando se forman en membranas usadas en un dispositivo de aerosolización, permiten la aerosolización de una formulación fluida a presiones de extrusión menores de aproximadamente 34,5 bar (500 psi), generalmente en un intervalo de aproximadamente 6,7 bar (100 psi) a aproximadamente 34,5 bar (500 psi), normalmente en el intervalo de aproximadamente 13,8 bar (200 psi) a aproximadamente 27,6 bar (400 psi). En general, la cantidad de presión requerida es mayor de aproximadamente 6,7 bar (100 psi) y menor de aproximadamente 34,5 bar (500 psi).
Para el suministro respiratorio, los poros se forman de manera que tengan un diámetro de abertura de salida no flexionado de aproximadamente 0,25 a 6,0 micrómetros de tamaño, preferiblemente de 0,5 a 5,0 micrómetros. Cuando los poros tienen este tamaño, las gotas que se forman tendrán un diámetro de aproximadamente dos veces el diámetro del tamaño de poro. En algunos casos, puede ser deseable generar aerosoles que tienen un tamaño aerodinámico en un intervalo particular. De esta manera, puede ser interesante generar partículas que tengan un tamaño aerodinámico en el intervalo de 1-3 \mum, 4-6 \mum, o 7-10 \mum. Los tamaños de abertura de poro de salida se ajustarán en consecuencia.
Las expresiones "diámetro de partícula", "tamaño de partícula" y similares se usan de manera intercambiable en este documento para referirse al tamaño de partícula como se da en el tamaño "aerodinámico" de la partícula. El diámetro aerodinámico es una medida de una partícula de densidad unitaria que tiene la misma velocidad de sedimentación terminal en aire en condiciones atmosféricas normales que la partícula en cuestión. Cuando se dice que las partículas pequeñas (por ejemplo 1-50 micrómetros de diámetro) tienen el mismo diámetro, tienen la misma velocidad de sedimentación terminal. Esto se señala en que es difícil medir con precisión el diámetro de partículas pequeñas usando la tecnología actual y la forma de dichas partículas pequeñas puede cambiar continuamente. Para suministro ocular, los poros se forman de manera que tienen un diámetro de abertura de salida no flexionado en el intervalo de 5 micrómetros a 50 micrómetros, preferiblemente 7,5 a 25 micrómetros.
Los poros pueden estar espaciados de aproximadamente 10 a aproximadamente 1000 \mum entre sí o más, aunque preferiblemente espaciados de aproximadamente 30 a aproximadamente 70 \mum entre sí, más preferiblemente aproximadamente 50 \mum entre sí. El espacio de los poros se determina en parte por la necesidad de evitar que el aerosol de poros adyacentes interfiera negativamente entre sí y en parte para minimizar la cantidad de membrana usada y las dificultades y costes de fabricación asociados. El espaciado de poros es preferiblemente prácticamente uniforme, con una variabilidad en la distancia interporo preferiblemente menor de aproximadamente el 20%, más preferiblemente menor de aproximadamente el 10% y más preferiblemente aproximadamente el 2% o menor (1 \mum de variabilidad para poros espaciados 50 \mum entre sí).
Los poros en un área de boquilla pueden disponerse en grupos regulares tal como en filas o plantilla de poros a distancias regulares sustancialmente uniformes entre sí. En una realización de la invención, los poros se forman en un conjunto de 7 x 48 de poros espaciados 50 \mum entre sí.
Una membrana dada puede tener una pluralidad de áreas de boquilla a una distancia dada de un área de boquilla adyacente y separada del área de boquilla adyacente por una sección de membrana no porosa. En algunas realizaciones, la membrana es una tira que comprende una pluralidad de áreas de boquillas separadas entre sí por áreas de membranas no porosas.
La cantidad de líquido a aerosolizar generalmente es de aproximadamente 10 \mul a aproximadamente 100 mililitros. En algunas realizaciones, la cantidad de líquido está en el intervalo de aproximadamente 5 mililitros (ml) a aproximadamente 100 mililitros, de aproximadamente 10 mililitros a aproximadamente 90 mililitros, de aproximadamente 20 mililitros a aproximadamente 80 mililitros, de aproximadamente 40 mililitros a aproximadamente 60 mililitros. En otra realizaciones, la cantidad de líquido está en el intervalo de aproximadamente 0,5 ml a aproximadamente 10 ml, de aproximadamente 1 ml a aproximadamente 8 ml, de aproximadamente 2 ml a aproximadamente 6 ml. En otras realizaciones adicionales, la cantidad de líquido está en un intervalo de aproximadamente 10 \mul a aproximadamente 1000 \mul, de aproximadamente 20 \mul a aproximadamente 100 \mul.
La densidad de poros en el área de la boquilla varía de 1 a aproximadamente 1.000 poros, generalmente de aproximadamente 100 a aproximadamente 900 poros, por milímetro cuadrado. En algunas realizaciones, la densidad de poro en el área de boquilla es de aproximadamente 100 poros por milímetro cuadrado. En otras realizaciones, esta densidad es de aproximadamente 200 poros por milímetro cuadrado.
El periodo de tiempo durante el cual se administra la formulación debe considerarse también. El tiempo del suministro es un parámetro crítico, ya que es necesario para generar el aerosol durante un periodo de tiempo suficientemente corto de manera que el aerosol pueda dirigirse a un área específica del tracto respiratorio durante la inspiración. Para un diámetro de salida de poro dado y una presión de la formulación, el número de orificios puede ajustarse para controlar el tiempo de suministro. En general, la aerosolización ocurrirá en aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 segundos, normalmente en un intervalo de aproximadamente 1 segundo a aproximadamente 2 segundos.
En una realización, los poros se forman incompletamente de manera que una capa fina desprendible permanece cubriendo las aberturas de salida de los poros. Esta capa desprendible se abre hacia fuera tras la aplicación forzada de la formulación de fármaco a la boquilla durante el suministro del fármaco, permitiendo la aerosolización de la formulación. La capa desprendible de los poros se forma de manera que tiene una presión de rotura significativamente menor que la de la membrana global y la presión a la que la capa se abre es significativamente menor que la aplicada en el transcurso normal de la administración del fármaco, de manera que los poros se abren sustancialmente uniformemente y completamente. Los poros formados incompletamente pueden formarse por aplicación de una capa fina de material al lado externo de la membrana después de la formación de poros completos o por ablación incompleta de orificios a través de la membrana.
En otra realización, los poros se proporcionan con áreas elevadas que rodean la abertura de salida, para evitar que el líquido se introduzca desde la superficie externa de las membranas de nuevo hacia el poro e interrumpiendo de esta manera la aerosolización. Las áreas elevadas pueden ser de cualquier forma, tal como circular o rectangular o pueden tener una forma irregular. Las áreas elevadas pueden construirse por cualquier medio adecuado, por ejemplo por ataque químico de porciones de la capa externa de la membrana, por procedimientos de taladro con láser que conducen al metalizado por bombardeo del material alrededor de los poros, por moldeo o colada, por deposición de material mediante una máscara en localizaciones en las que tienen que formarse los poros, y similares.
Un poro puede formarse de manera que tiene un área elevada mediante ablación con láser excimer desde el lado opuesto de la membrana. La formación del área elevada mediante ablación con láser excimer puede controlarse alterando el número de pulsos: un número mínimo de pulsos usado para penetrar la membrana formará un área elevada alrededor de la abertura sobre el lado opuesto de la membrana; aumentando el número de pulsos se retirará entonces esta área elevada. Por ejemplo, para una membrana de poliimida de 25 micrómetros de espesor, 120 pulsos de un láser excimer a 308 nm a una densidad de energía de 630 mJ/cm^{2} formarán un poro que tiene un área elevada, mientras que aumentando el número de pulsos por encima de 150 se retirará el área elevada y se ensanchará ligeramente la abertura de poro. Las áreas elevadas pueden ser de cualquier dimensión adecuada, aunque preferiblemente se extienden significativamente menos que la distancia interporo de manera que proporcionan áreas inferiores en las que queda secuestrado el fluido. Las áreas elevadas pueden prepararse a partir de cualquier material adecuado, por ejemplo el material que comprende el grueso de las membranas, o pueden prepararse a partir de materiales con propiedades deseadas tales como hidrofobicidad o repelencia de disolvente o fármaco para repeler la formulación de fármaco que entre en la abertura de salida de los poros.
Materiales de membrana y características
El material de membrana es preferiblemente hidrófobo e incluye, aunque sin limitación, materiales tales como policarbonatos, poliimidas, poliamidas, polisulfona, poliolefina, poliuretano, poliéteres, poliéter imidas, polietileno y poliésteres que pueden tener los poros formados en su interior por cualquier método adecuado incluyendo, aunque sin limitación, perforación con láser, mecanizado por descarga de electrones o ataque químico anisotrópico a través de una película fina de metal u otro material adecuado. Los copolímeros de los anteriores pueden usarse también. Pueden usarse también polímeros con memoria de forma, que se conocen en la técnica y se han descrito entre otros en la Patente de Estados Unidos Nº 5.910.357. Preferiblemente la membrana es una que no interacciona químicamente con la sustancia a aerosolizar o el disolvente de aerosolización. La membrana preferiblemente tiene una integridad estructural suficiente de manera que se mantiene intacta (no se rompe) cuando se somete a una fuerza en la cantidad de hasta aproximadamente 40 bar (580 psi), preferiblemente hasta aproximadamente 50 bar (725 psi), mientras la formulación se fuerza a través de los poros.
En algunas realizaciones, el material es un material orgánico polimérico por ejemplo un poliéter, policarbonato, poliimida, poliéter imida, polietileno o poliéster. La flexibilidad del material se prefiere de manera que la boquilla pueda adoptar una forma convexa y sobresalir hacia la corriente de aire tras la aplicación de presión, formando de esta manera el aerosol lejos de la capa de límite estático de aire. Puede usarse también el material que sustancialmente no es flexible y si se usa dicho material, es preferible conformarlo para que tenga una configuración convexa.
Como resultará evidente para los especialistas en la técnica que lean esta descripción, el área de boquilla es el área de membrana porosa. Esta área puede ser integral con el material de lámina que lo rodea (es decir, un área porosa de lámina o cinta) o puede ser una membrana separada que cubre una abertura en una lámina fina o cinta (es decir, una lámina de membrana porosa separada de la lámina o cinta que la rodea). En algunas realizaciones, la membrana porosa está cubierta por una lámina de recubrimiento que puede retirarse conectada de manera desmontable a la membrana porosa.
El espesor de la membrana afecta tanto a la fabricación de las boquillas y recipientes como a la presión necesaria para generar el aerosol deseado durante la administración. Las membranas más finas requieren menos presión para generar un aerosol, aunque a la inversa son más difíciles de manejar durante la fabricación, por ejemplo la laminación de la membrana a los otros componentes del recipiente de la formulación. La membrana es de aproximadamente 10 a aproximadamente 100 \mum de espesor, de aproximadamente 15 a aproximadamente 40 \mum, de aproximadamente 20 a aproximadamente 30 \mum, más preferiblemente de aproximadamente 12 a aproximadamente 45 \mum de espesor. En una realización, el material de membrana es una película de poliimida de 25 \mum de espesor. Las consideraciones para el material de membrana incluyen la facilidad de fabricación en combinación con el recipiente de formulación flexibilidad de la membrana y presión necesaria para generar un aerosol a partir de poros que se extienden sobre una membrana de un material, espesor y flexibilidad dados.
Métodos para generar poros en boquillas de extrusión a presión reducida
La presente invención proporciona métodos para generar estructuras de poros especializadas como se ha descrito anteriormente en láminas finas de material. Los métodos adecuados incluyen, aunque sin limitación, ablación con láser (micromecanizado), ataque químico anisotrópico y mecanizado por descarga de electrones. Los poros pueden formarse mediante un método de una sola etapa o un método multi-etapa. Estos métodos incluyen, aunque sin limitación, un proceso multi-etapa; un proceso de una sola etapa que usa una única máscara de densidad variable y oscilación de pequeña amplitud. Estos métodos se describen a continuación. Las membranas que comprenden estas estructuras de poro especializadas son útiles en boquillas de aerosolización. En consecuencia, la invención proporciona métodos de preparación de boquillas de aerosolización. Estas boquillas pueden usarse en dispositivos de aerosolización a presión reducida.
En algunas realizaciones, la ablación con láser se usa para formar poros ahusados o multi-escalonados como se describe en este documento en la membrana. La fuente de láser particular usada en el método de la invención en cierto grado se determinará por el material en el que se van a formar los poros. En general la fuente de láser puede suministrar una cantidad de energía suficiente de una longitud de onda que puede formar una boquilla de aerosolización eficaz en el material que se está erosionando. Típicamente, para una membrana polimérica orgánica, la longitud de onda es de aproximadamente 150 nm a aproximadamente 360 nm.
La salida de la fuente de láser particular puede manipularse de diversas maneras antes de aplicarla al material. Por ejemplo, la frecuencia puede doblarse o triplicarse usando por ejemplo un cristal de triborato de litio o una serie de cristales o una combinación de los mismos. Este rayo láser se puede dividir adicionalmente en múltiples rayos para crear múltiples poros simultáneamente. El rayo puede dirigirse también a través de una máscara o filtrarse espacialmente y puede expandirse también antes de dirigirlo.
Un láser eficaz para dichas boquillas es un láser granate de neodimio-itrio y aluminio. Este láser puede configurarse para proporcionar una fuente de luz de longitud de onda ultravioleta por pulsos que proporciona un pico de energía suficientemente alto en pulsos cortos para permitir la erosión precisa en un material fino. El perfil de rayo de este láser es radialmente simétrico, lo que tiende a producir poros radialmente simétricos.
Otro láser eficaz para crear poros en materiales tales como poliéteres y poliimidas es un láser excimer. Este láser produce también luz de longitud de onda ultravioleta. Sin embargo, el rayo no es radialmente simétrico sino que se proyecta a través de una máscara para perforar simultáneamente uno o más orificios cónicos o cilíndricos. En algunas realizaciones, la fuente de láser es un láser excimer que proporciona una longitud de onda de 308 nm. La densidad de energía usada para dicho láser típicamente varía de aproximadamente 300 a aproximadamente 800 mJ/cm^{2}, de aproximadamente 400 mJ/cm^{2} a aproximadamente 700 mJ/cm^{2}, de aproximadamente 500 mJ/cm^{2} a aproximadamente 700 mJ/cm^{2}. En algunas realizaciones la densidad de energía es de aproximadamente 630 mJ/cm^{2}. Usando dicho láser en una membrana de poliimida de 25 \mum de espesor, el número de pulsos es típicamente de aproximadamente 40 a aproximadamente 200. Los especialistas en la técnica entenderán fácilmente que estos parámetros pueden variarse, dependiendo del espesor de la membrana a perforar.
Los métodos de la presente invención para producir una membrana porosa generalmente comprende las etapas de: dirigir la energía láser sobre una superficie de entrada de una membrana y continuar dirigiendo la energía hasta que el láser haya creado un poro que tiene una abertura de entrada y una abertura de salida que tiene un tamaño de abertura de entrada de poro y un tamaño de abertura de salida de poro, donde la proporción de tamaño de abertura de entrada de poro a tamaño de abertura de salida de poro es de al menos de aproximadamente 10:1. Puede repetirse una pluralidad de veces el dirigir la energía láser, recolocando la energía láser para cada etapa de dirección, o recolocando la membrana para cada etapa de dirección.
Métodos multi-etapa
Un poro como se describe en este documento puede prepararse mediante métodos multi-etapa. Los poros se erosionan de una manera por etapas del lado de la entrada de la membrana para formar escalones de diámetro en disminución hacia el lado de salida de la membrana. Esto hace disminuir el número total de pulsos láser necesarios para generar un poro que tiene una abertura de entrada más ancha y una abertura de salida más estrecha, y permite que los diámetros de abertura de entrada no puedan conseguirse mediante métodos de una sola etapa para un diámetro de salida dado.
Los métodos multi-etapa generalmente comprenden las etapas de: dirigir la energía láser sobre una primera superficie de un membrana que tiene un espesor X y continuar dirigiendo la energía hasta que el láser haya creado un orificio de entrada en la primera superficie que tiene una profundidad de X/Y donde Y es mayor que X y menor de 10X y el orificio de entrada tiene un diámetro D; dirigir la energía láser sobre una segunda superficie en el fondo del orificio hasta que el láser haya creado un orificio de salida que tenga un diámetro D/d donde d es mayor que D y menor de 10D, donde la profundidad del orificio de entrada combinada con la profundidad del orificio de salida es una profundidad en el intervalo de X a 0,95X. En general, Y está en el intervalo de aproximadamente 4X a aproximadamente 0,5X, normalmente en el intervalo de aproximadamente 2X a aproximadamente 1,0X. Típicamente Y es de aproximadamente 2X \pm 10%.
Para formar un poro multi-escalonado, se forma un primer escalón de poro a una profundidad h1 (resultando en un primer escalón de poro de altura h1) en una membrana, partiendo del lado de entrada de la membrana, donde h1 es menor que el espesor de la membrana, y generalmente es de aproximadamente el 20% a aproximadamente el 90%, generalmente de aproximadamente el 40% a aproximadamente el 80% del espesor de la membrana. El primer escalón de poro tiene un tamaño de abertura de entrada y un tamaño de abertura de salida. Se forma un segundo escalón de poro después a una profundidad h2 (dando como resultado un segundo escalón de poro de altura h2), que a su vez tiene un tamaño de abertura de entrada y un tamaño de abertura de salida. El tamaño de abertura de entrada del segundo escalón de poro generalmente es de aproximadamente el 20% a aproximadamente el 90%, generalmente aproximadamente del 40% a aproximadamente el 80% del tamaño de abertura del primer escalón de poro. La abertura de salida del segundo escalón de poro puede ser también la salida de poro o puede conducir a un tercer escalón de poro. En general, el tamaño de abertura de entrada de un escalón de poro dado es de aproximadamente el 20 a aproximadamente el 90%, generalmente de aproximadamente el 40% a aproximadamente el 80% del tamaño de abertura de salida del escalón de poro an-
terior en el lado proximal al de la entrada de la membrana. Este proceso se muestra esquemáticamente en la Figura 2.
Por ejemplo, un poro de dos escalones puede formarse dirigiendo aproximadamente 40-60 pulsos de un rayo láser excimer a un nivel de fluencia de 625 mJ/cm^{2} para formar un primer escalón de poro con un diámetro de abertura de entrada de 25 \mum a una profundidad de 10-20 \mum a través de una película de poliimida de 25 \mum de espesor, dando como resultado un primer escalón de poro que tiene una altura de 10-20 \mum. Un segundo chorro de fluencia similar puede dirigirse después coaxialmente, o casi coaxialmente durante aproximadamente 50-75 pulsos en el primer escalón de poro parcialmente erosionado para que tenga un diámetro de abertura de entrada de 4-6 \mum desde el fondo del primer escalón de poro parcialmente erosionado a través de la salida de la membrana para producir un poro que tiene una abertura de salida de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 1,5 \mum, por ejemplo 1,2 \mum, formándose de esta manera un segundo escalón de poro que tiene un diámetro de abertura de entrada de 4-6 \mum y un diámetro de salida de 1,0 a aproximadamente 1,5 \mum. El poro multi-escalonado resultante tiene una proporción de diámetro de abertura de entrada a diámetro de abertura de salida de aproximadamente 20:1 a aproximadamente 25:1.
Cada escalón que no pasa a través del lado de salida de la membrana puede tener uno o más escalones adicionales o escalones de paso erosionados desde su extremo del lado de salida. Toda el área de boquilla de la membrana puede erosionarse en la formación del primer escalón o serie de escalones. Todo el conjunto de escalones de paso puede erosionarse entonces en esta área erosionada. El resultado es que, para un proceso de dos etapas toda el área de boquilla de la película de poliimida de 25 \mum de espesor puede erosionarse en una primera etapa a una profundidad de 10-20 \mum y todo el conjunto de escalones de paso puede erosionarse después a través del resto de la membrana.
Métodos de una única etapa
Cualquiera de los numerosos métodos de una única etapa están disponibles para usarlos en la generación de estructuras de poro para aerosolización a presión reducida.
Uno de dichos métodos usa una única máscara que tiene un patrón de puntos de densidad variable, como se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 5.417.987, cuyo método es específico para preparar un orificio para una boquilla de impresora de chorro de tinta. Usando este método, una máscara puede comprender una región central abierta, que permite una transmisión del 100% de la energía láser. Rodeando y continuamente con la región central abierta está una segunda región en la que el material de máscara se dispone en un patrón de puntos opacos que actúan para proteger parcialmente una membrana en la que se van a formar los poros. Seleccionando la densidad de puntos opacos en la región periférica alrededor de la abertura central, la porción central de cada boquilla formada se erosionará completamente a su través y las porciones periféricas de la boquilla solo se erosionarán parcialmente. La transmisión de la energía láser en la primera región periférica es de aproximadamente el 20 a aproximadamente el 65%. Una segunda región periférica puede realizarse de manera que la transmisión sea menor que en la primera región periférica. Variando la densidad de los puntos opacos en las regiones periféricas primera y segunda (opcional), el poro formado en la membrana de boquilla puede prepararse con la forma deseada. Este proceso en ocasiones se denomina en este documento proceso "en escala de grises".
Otro método para preparar poros que tienen las características descritas anteriormente implica el uso de una oscilación de pequeña amplitud o rotación de un espejo óptico para hacer girar un rayo láser durante el proceso de erosión. Cambiando la rotación del espejo, el rayo láser puede enfocarse sobre un área de tamaño sucesivamente en disminución a través del espesor de la membrana, formando de esta manera un poro de aerosolización a presión reducida que tiene las características descritas en este documento. El método de oscilación de pequeña amplitud se ha descrito ampliamente en la bibliografía incluyendo por ejemplo la Patente de Estados Unidos Nº 4.894.115.
Configuraciones de la boquilla y del recipiente
La presente invención proporciona recipientes para aerosolización de una formulación fluida, comprendiendo el recipiente las boquillas que comprenden estructuras de poro especializadas, como se ha descrito anteriormente. Se proporcionan también métodos de preparación de recipientes.
En general, la boquilla compuesta por una membrana porosa de acuerdo con la invención, puede usarse junto con cualquier recipiente adecuado para contener una formulación de fármaco o agente de diagnóstico de interés. El recipiente puede ser por ejemplo un recipiente de dosis única o un recipiente multi-dosis. Los ejemplos de recipientes de dosis única y multi-dosis se proporcionan en el Ejemplo 2 y en las Figuras 6 y 7. Los recipientes pueden ser rellenables, reutilizables y/o desechables. Preferiblemente, el recipiente es desechable. El recipiente puede diseñarse para almacenar y suministrar un fármaco o agente de diagnóstico que es seco, sustancialmente seco, líquido o en forma de una suspensión. El recipiente puede ser de cualquier tamaño deseado. En la mayoría de los casos el tamaño del recipiente no está relacionado directamente con la cantidad de fármaco o agente de diagnóstico a suministrar en el sentido de que la mayoría de formulaciones incluyen cantidades relativamente grandes de material excipiente, por ejemplo agua o una solución salina. En consecuencia, un recipiente de tamaño dado puede incluir un amplio intervalo de diferentes dosis de fármaco (o agente de diagnóstico) de concentración variable.
La presente invención proporciona un recipiente para aerosolizar una formulación líquida fluida para suministrar a un paciente que comprende: (a) una lámina de material de membrana flexible que tiene un lado de entrada al que se aplica la formulación a presión, un lado de salida desde el que se libera el aerosol, y un área de boquilla, teniendo dicha área de boquilla una pluralidad de poros en su interior a través de los cuales se extruye la formulación, teniendo cada uno de los poros una abertura de salida y una abertura de entrada que tiene un tamaño de abertura de entrada de poro y un tamaño de abertura de salida de poro, donde la proporción de tamaño de abertura de entrada de poro a tamaño de abertura de salida de poro es de al menos aproximadamente 10:1; (b) paredes del recipiente conectadas a la lámina en la que una pared del recipiente puede plegarse por aplicación de una fuerza; y (c) una formulación líquida mantenida dentro de las paredes del recipiente.
La presente invención proporciona adicionalmente métodos para preparar los recipientes de aerosolización como se describe en este documento, que comprenden en general la colocación de una lámina de material de membrana flexible que comprenden áreas de boquillas que tienen estructura de poro como se proporciona en la presente invención, adyacentes al recipiente que comprende una formulación, de manera que la boquilla está conectada al recipiente, comprendiendo el recipiente al menos una pared plegable por la aplicación de una fuerza.
Como el recipiente comprende una boquilla como se ha descrito anteriormente, una fuerza de aproximadamente 34,5 bar (500 psi) o menor pliega el recipiente y fuerza a la formulación fuera de los poros de la membrana y aerosoliza la formulación. En general, la cantidad de presión que es necesaria para plegar el recipiente fuerza la formulación fuera de los poros de la membrana y aerosoliza la formulación en un intervalo de aproximadamente 6,7 bar (100 psi) a aproximadamente 34,5 bar (500 psi), normalmente en un intervalo de aproximadamente 13,8 bar (200 psi) a aproximadamente 27,6 bar (400 psi). En general, la cantidad de presión necesaria es mayor de aproximadamente 6,7 bar (100 psi) y menor de aproximadamente 34,5 bar (500 psi).
En general, la cantidad de formulación líquida en el recipiente es generalmente de aproximadamente 10 \mul a aproximadamente 100 mililitros. Y en algunas realizaciones, la cantidad de líquido está en un intervalo de aproximadamente 5 mililitros (ml) a aproximadamente 100 mililitros, de aproximadamente 10 mililitros a aproximadamente 90 mililitros, de aproximadamente 20 mililitros a aproximadamente 80 mililitros, de aproximadamente 40 mililitros a aproximadamente 60 mililitros. En otras realizaciones, la cantidad de líquido está en un intervalo de aproximadamente 0,5 ml a aproximadamente 10 ml, de aproximadamente 1 ml a aproximadamente 8 ml, de aproximadamente 2 ml a aproximadamente 6 ml. En otras realizaciones adicionales, la cantidad de líquido está en un intervalo de aproximadamente 10 \mul a aproximadamente 1000 \mul, de aproximadamente 20 \mul a aproximadamente 100 \mul.
El tiempo necesario para aerosolizar la formulación está generalmente en el intervalo de 0,5 segundos a 5 segundos, generalmente de aproximadamente 1 segundo a aproximadamente 2 segundos.
La presente invención proporciona adicionalmente un recipiente desechable que comprende: (a) al menos una pared que puede plegarse mediante la aplicación de una fuerza y que tiene al menos una abertura, donde la abertura conduce a un canal abierto que tiene un extremo; (b) una boquilla como se describe en este documento situada en el extremo del canal abierto, comprendiendo la boquilla: una lámina de material de membrana flexible que tiene un lado de entrada al que se aplica dicha formulación a presión, un lado de salida desde el que se libera dicho aerosol y un área de boquilla, teniendo dicha área de boquilla una pluralidad de poros en su interior a través de los cuales se extruye la formulación, teniendo cada uno de los poros una abertura de salida y una abertura de entrada que tiene un tamaño de abertura de entrada de poro y un tamaño de abertura de salida de poro, donde la proporción de tamaño de abertura de entrada de poro a tamaño de abertura de salida de poro es al menos aproximadamente 10:1, y (c) formulación en una cantidad de 100 mililitros o menor en el recipiente. En algunas realizaciones, el canal abierto comprende un cierre hermético que se desprende después de la aplicación de una fuerza ejercida por la pared plegable. En otras realizaciones, el recipiente desechable comprende adicionalmente un filtro de baja resistencia situado entre el cierre hermético y la boquilla. La invención proporciona adicionalmente un envase desechable que comprende uno o una pluralidad de recipientes de la invención.
El recipiente puede ser también uno que proporcione el almacenamiento de un fármaco o agente de diagnóstico en una forma seca o sustancialmente seca hasta el momento de administración, y en este punto si se desea, el fármaco o agente de diagnóstico puede mezclarse con agua u otro líquido. Un recipiente de doble compartimiento ejemplar para realizar dicha mezcla de fármaco seco con líquido justo antes de la administración se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 5.709.202.
En una realización preferida, los recipientes útiles con la invención comprenden un recipiente de un único uso, de dosis única, desechables que contienen una formulación para suministrar a un paciente y que tiene una pared plegable. Además, el recipiente puede configurarse en el mismo envase con una membrana porosa y un filtro de baja resistencia, donde el filtro de baja resistencia se sitúa entre la membrana porosa y una formulación contenida en el recipiente. El recipiente se puede desechar preferiblemente después de un único uso en el suministro de la formulación contenida en su interior.
En una realización, el recipiente está conformado mediante una pared plegable. El recipiente tiene una abertura cubierta por una boquilla compuesta por una membrana porosa flexible. Las aberturas de salida de los poros de la boquilla están rodeadas por áreas elevadas que evitan la intrusión de fluido de nuevo hacia los poros. El recipiente incluye una abertura que conduce a un canal abierto incluyendo dicho canal una unión a tope (o cierre hermético desprendible) que se desprende tras la aplicación de la fuerza creada por la formulación que se fuerza desde el recipiente. Un filtro de baja resistencia puede situarse entre la formulación y el cierre hermético desprendible. El filtro tiene una porosidad tal que la presencia del filtro no aumenta sustancialmente la presión necesaria para generar un aerosol forzando la formulación a través de la membrana porosa de la boquilla. Cuando la unión a tope se desprende, la formulación fluye hacia un área adyacente a la membrana porosa flexible de la boquilla y se evita que fluya adicionalmente en el canal mediante una unión a tope no quebradiza.
La Figura 6 es una visa de sección transversal de una realización preferida de un recipiente desechable 1 de la invención. El recipiente está formado por una pared plegable 2. El recipiente 1 incluye una abertura que conduce a un canal abierto 6, incluyendo dicho canal 6 una unión a tope (o cierre hermético desprendible) 7 que se desprende tras la aplicación de la fuerza creada por la formulación 5 que se fuerza desde el recipiente. El filtro de baja resistencia 301 se coloca entre el cierre hermético desprendible 7 y la boquilla 302. Cuando el cierre hermético desprendible 7 se rompe, la formulación 5 fluye a un área adyacente al filtro de baja resistencia 301 a través del filtro de baja resistencia 301, si está presente, y fuera de la boquilla 302 para formar un aerosol. Se evita que la formulación 5 fluya adicionalmente en el canal 6 mediante una unión a tope no quebradiza 8. Numerosos recipientes pueden conectarse juntos para formar un envase 46 como se muestra en la figura 7. El envase 46 se muestra con forma de un área alargada pero puede tener cualquier configuración (por ejemplo circular, cuadrada, rectangular etc.). Además, se muestra que el envase 46 comprende una única fila de recipientes, pero puede comprender 2 o más filas.
La Figura 9 es una vista de sección transversal del recipiente desechable 1 de la Figura 6 durante su uso para terapia respiratoria. La pared 2 se está comprimiendo mediante un componente mecánico tal como la leva 9, como se muestra en la Figura 9. La leva pueda accionarse mediante un motor conectado a los engranajes que hacen girar la leva 9 para poner la leva en contacto con y aplicar la fuerza necesaria a la pared plegable 2 del recipiente 1. La formulación 5 se fuerza a través del filtro de baja resistencia 301, si estuviera presente, en el canal abierto 6 (rotura del cierre hermético 7 mostrado en la Figura 8), y contra y a través de la boquilla 302 provocando que la membrana porosa de la boquilla 302 sobresalga hacia fuera en una configuración convexa como se muestra en la Figura 7. La leva 9 se ha forzado contra la pared del recipiente 2 después de que un paciente 10 empiece la inhalación en la dirección de la flecha "I".
Un método ejemplar para usar el dispositivo de suministro de aerosol 40, como se muestra en la Figura 9, es el siguiente. El paciente 10 inhala a través de la boca desde un canal tubular 11. La velocidad del aire que se mueve a través de la trayectoria de flujo 29 del canal 11 puede medirse a través del diámetro del canal para determinar un perfil de flujo 12, es decir el aire que fluye a través del canal 11 tiene una velocidad mayor cuanto más lejos esté de la superficie interna del canal. La velocidad del aire inmediatamente adyacente a la superficie interna del canal 11 (es decir, infinitamente cerca de la superficie) es muy lenta (es decir, se aproxima a cero). Una capa de límite de flujo 13 define un conjunto de puntos por debajo de los cuales (en una dirección desde el centro del canal hacia la superficie interna del canal) el flujo del aire es sustancialmente menor que el caudal volumétrico, es decir, el 50% o menor que el caudal volumétrico.
Como se muestra en la Figura 9, la forma convexa que la membrana porosa flexible de la boquilla 302 toma durante su uso juega un papel importante. Preferiblemente, la superficie superior de la membrana porosa flexible de la boquilla 302 se lava abundantemente sustancialmente con (es decir, está sustancialmente en el mismo plano que la superficie interna del canal 11 para permitir que el aire fluya libremente). De esta manera, si la membrana de la boquilla 302 permanece en su sitio cuando la formulación 5 se mueve a través de los poros, la formulación se liberaría en un movimiento lento o sustancialmente "aire muerto" por debajo de la capa límite 13. Sin embargo, cuando la formulación 5 se fuerza desde el recipiente 1 por la fuerza aplicada desde una fuente tal como una leva accionada por motor 22, la formulación 5 presiona contra la membrana porosa flexible de la boquilla 302 provocando que la membrana porosa se haga convexa hacia fuera más allá del plano de la superficie de descanso de la membrana de la boquilla 302 y más allá del plano de la superficie interna del canal 11. La distorsión hacia delante convexa de la membrana de la boquilla 32 es importante porque sitúa los poros de la membrana más allá de la capa límite 13 (mostrada en la Figura 9) en un aire que se mueve más rápido del canal 11.
Un dispositivo similar para el dispositivo 40 de la Figura 9 puede usarse similarmente para suministrar un fármaco al tracto respiratorio por suministro nasal. Por ejemplo, la pieza bucal 30 y la abertura 38 se modifican adecuadamente para proporcionar suministro por inhalación nasal. De esta manera, el paciente coloca la abertura del dispositivo modificado en sus fosas nasales y después de la inhalación una dosis del fármaco se suministra al tracto respiratorio del paciente de una manera similar a la descrita anteriormente.
El suministro de aerosol de un fármaco al ojo puede realizarse usando un dispositivo similar al dispositivo 40 descrito anteriormente, con modificaciones. Por ejemplo, el dispositivo 40 mostrado en la Figura 9 se modifica de manera que la pieza bucal 30, la abertura 38 y el canal son adecuados para el suministro de aerosol a la superficie del ojo del paciente. El paciente sitúa el dispositivo de manera que la formulación de aerosol que sale de la abertura 38 contacte con la superficie del ojo; el canal se abre en el extremo de abertura (abertura 38) y preferiblemente se cierra en el extremo opuesto del extremo de abertura. El dispositivo puede comprender adicionalmente un medio para mantener el dispositivo en una posición estable sobre el ojo del paciente y/o un medio para detectar cuando el ojo de paciente está abierto. Tras la activación del dispositivo, una leva 9 (u otro componente mecánico) aplasta la pared plegable 2 del recipiente 1. La formulación 5 se fuerza a través del filtro 301, en un canal abierto 6 (rotura del cierre hermético 7) y contra y a través de la boquilla 302, generando de esta manera un aerosol que se fuerza fuera del dispositivo a través de una abertura de manera que entra en contacto con la superficie del ojo.
El dispositivo de la invención puede usar un filtro de baja resistencia y una membrana porosa para evitar el bloqueo de la membrana porosa de la boquilla y evitar el paso de partículas no disueltas o partículas de fármaco y/u otras partículas no deseables que se suministran al paciente. En general, la formulación se libera desde un recipiente, se hace pasar a través de al menos un filtro de baja resistencia y después se hace pasar a través de una membrana porosa de una boquilla. Se forma un aerosol a partir de la formulación de fármaco cuando sale de los poros de la membrana porosa y el aerosol se suministra al paciente.
La boquilla puede estar incluida como componente de un envase desechable que está compuesto por un recipiente que sirve como receptáculo de almacenamiento para la formulación de fármaco, una membrana porosa y opcionalmente un filtro de baja resistencia situado entre la formulación de fármaco y la boquilla. Dichos filtros se describen y muestran en la Patente de Estados Unidos número 5.829.435 expedida el 3 de Noviembre de 1998.
La boquilla puede proporcionarse también por separado respecto al recipiente de fármaco y/o el envase desechable. Por ejemplo, la boquilla puede proporcionarse como una única unidad desechable que puede insertarse en la posición apropiada respecto al recipiente. La boquilla desechable puede insertarse antes del uso y puede disponerse después de cada uso o después de un número de usos recomendado. Como alternativa, la boquilla puede proporcionarse como un área o áreas separadas.
La formulación puede ser una formulación líquida de baja viscosidad. La viscosidad del fármaco o agente de diagnóstico por sí mismo o en combinación con un vehículo no es de particular importancia excepto para observar que la formulación debe tener características tales que la formulación pueda forzarse fuera de las aberturas para formar un aerosol, por ejemplo cuando la formulación se fuerza a través de la membrana porosa flexible formará un aerosol que tiene preferiblemente un tamaño de partícula en el intervalo de aproximadamente 0,1 a 12 micrómetros para suministro intrapulmonar o en el intervalo de 15 a 75 micrómetros para suministro ocular.
Dispositivos de suministro en forma de aerosol
La presente invención proporciona adicionalmente dispositivos de suministro en forma de aerosol que comprende un recipiente como se ha descrito en este documento. En general, los dispositivos de suministro en forma de aerosol útiles con la invención comprenden (a) un dispositivo para sujetar un recipiente que contiene la formulación, preferiblemente un recipiente desechable, con al menos uno aunque preferiblemente numerosos recipientes y (b) un mecanismo mecánico para forzar los contenidos de un recipiente (en el envase) sobre una boquilla compuesta por una membrana porosa y que tiene estructuras de poro como se proporciona mediante la presente invención, precedidas opcionalmente por un filtro de baja resistencia. Cuando el dispositivo se usa para suministro respiratorio, el dispositivo puede comprender adicionalmente (c) un medio para controlar el perfil de flujo inspiratorio de un medio para controlar el volumen en el que se inhala el fármaco o agente de diagnóstico, (e) un interruptor para liberar automáticamente o conectar el medio mecánico para liberar un volumen determinado de aerosol y aire sin aerosol cuando el caudal inspiratorio y/o volumen inspiratorio alcanzan un punto predeterminado (f) un medio para mantener y mover un envase después de otro en una posición de liberación de fármaco de manera que un nuevo envase se coloca en su sitio para liberar el fármaco y (g) una fuente de potencia, por ejemplo, un resorte o baterías convencionales u otra fuente de energía eléctrica.
La presente invención proporciona adicionalmente métodos para preparar dispositivos de suministro de aerosol como se ha descrito en este documento, que comprenden en general disponer un recipiente como se ha descrito en este documento en un dispositivo de sujeción, donde el dispositivo de sujeción está acoplado a un mecanismo mecánico para forzar los contenidos del recipiente a través de la boquilla del recipiente.
La Figura 10 es una vista de sección transversal de un dispositivo de suministro de aerosol de la invención que tiene un recipiente multi-dosis y un área de filtros de baja resistencia y un área de membranas porosas.
La Figura 11 es una vista de sección transversal de un dispositivo de suministro de aerosol de la invención que tiene un recipiente multi-dosis y un área única que tiene tanto filtros de baja resistencia interconectados como boquillas compuestas por membranas porosas.
El dispositivo de suministro en forma de aerosol de la invención puede comprender también componentes adicionales tales como, aunque sin limitación, un control para analizar el flujo inspiratorio del paciente (por ejemplo, un detector de flujo 31 como se muestra en la figura 12 que tiene tubos 35 y 36 conectados a un transductor de presión 37, comunicando dichos tubos 35 y 36 con la trayectoria de flujo 29 y el transductor de presión está conectado eléctricamente a un microprocesador 26), un mecanismo calefactor para añadir energía al flujo de aire en el que se liberan las partículas de aerosol (por ejemplo un mecanismo calefactor 14 como se muestra en la Figura 12), un medio para medir la temperatura y humedad ambientales (por ejemplo un higrómetro 50 y un termómetro 51, como se muestra en la Figura 12), tamices para evitar que las partículas indeseables en el entorno entren en la trayectoria de flujo (por ejemplo tamices 32, 33 y 34 como se muestra en la Figura 12) y/o otros componentes que pueden potenciar el suministro de aerosol y/o la comodidad del paciente con un suministro de aerosol. El dispositivo puede comprender también componentes que proporcionan o almacenan información sobre el régimen de suministro de aerosol al paciente y el cumplimiento del mismo, el tipo y cantidad de fármaco suministrado a un paciente y/o otra información útil para el paciente o para el médico o practicante. Los dispositivos adecuados para el suministro de aerosol de acuerdo con la invención (es decir, que pueden adaptarse para usar con un filtro de baja resistencia y una boquilla como se describe en este documento) se describen en la Patente de Estados Unidos Nº 5.544.646, expedida el 13 de agosto de 1996; la Patente de Estados Unidos Nº 5.497.763, expedida el 12 de marzo de 1996; la Patente de Estados Unidos Nº 5.855.562; la solicitud publicada PCT WO 96/13292, publicada el 9 de mayo de 1996; y la solicitud publicada PCT WO 9609846, publicada el 4 de abril de 1996.
La aerosolización como se describe en este documento puede realizarse con un dispositivo que obtiene potencia de una fuente conectada; sin embargo, el dispositivo preferiblemente es autónomo, portátil, y accionado por batería. Por ejemplo, la metodología de la invención puede realizarse usando un dispositivo portátil, manejable, accionado por batería que usa un microprocesador (por ejemplo el medio para registrar una caracterización del perfil inspiratorio), las Patentes de Estados Unidos Nº 5.404.871; 5.450.336; y 5.906.202. El microprocesador se programa usando los criterios descritos en este documento usando el dispositivo, unidades de dosificación y sistema descrito en las Patentes de Estados Unidos Nº 5.709.202; 5.497.763; 5.544.646; y 5.823.178, con las modificaciones descritas en este documento. Como alternativa, la metodología de la invención puede realizarse usando un dispositivo mecánico (no eléctrico). Los especialistas en la técnica reconocerán que los diversos componentes pueden ajustarse mecánicamente para actuar a un caudal inspiratorio dado y a un volumen dado (por ejemplo, volante giratorio que gira a una cantidad dada por un volumen dado).
Un dispositivo ejemplar 40 de la invención se muestra en la Figura 12. El dispositivo 40 es un dispositivo inhalador 40 manejable, autónomo, portátil, accionado por la respiración que tiene un contenedor 20 con paredes laterales cilíndricas y una empuñadura 21. El contenedor 20 se "carga", es decir se conecta a un recipiente 1 que incluye unidades de dosificación que tienen formulaciones fluidas líquidas de fármaco farmacéuticamente activo o agente de diagnóstico en su interior. Una pluralidad de recipientes 1 (2 o más) se unen preferiblemente juntos para formar un envase 46. La Figura 13 es una vista de sección transversal de un estuche 500 cargado en un dispositivo de suministro 40. El envase desechable 46 se pliega o se enrolla en el estuche 500 de una manera que hace posible mover los recipientes individuales 1 hacia una posición de liberación de la formulación dentro del dispositivo 40. Mientras que los recipientes 1 se mueven a su posición, la cubierta 400 se retira. Aunque es posible volver a enrollar cualquier porción usada del envase en una rueda catalina 70 y volver a enrollar la cubierta usada 400 sobre una rueda catalina 85 o plegar aleatoriamente en un compartimento, es posible dispensar la porción usada fuera del estuche 500 y el dispositivo 40 y desechar inmediatamente la misma.
Debe entenderse que aunque la invención se ha descrito junto con las realizaciones preferidas específicas de la misma, la descripción anterior así como los ejemplos que siguen pretenden ilustrar y no limitar el alcance de la invención. Otros aspectos, ventajas y modificaciones dentro del alcance de la invención resultarán evidentes para los especialistas en la técnica a la que pertenece la invención.
Ejemplos Ejemplo 1 Generación de poros escalonados en boquillas de aerosolización a presión reducida
Se prepararon boquillas a partir de poliimida de película fina (25 \mum, KAPTON^{TM} Tipo 100H, DuPont de Nemours Co., Inc.) usando un láser excimer. Antes de perforar los poros, la película de poliimida se laminó a una capa de recubrimiento compuesta de aluminio-polietileno comprimiendo uno o más orificios cortados con troquel, cada uno de aproximadamente de 6 mm x 1,5 mm. El laminado se mantuvo al vacío en placa a una plataforma de tres ejes.
Un conjunto de 7 x 48 de orificios en un área de 2,8 mm x 0,5 mm se erosionó en la poliimida usando lentes de proyección 5X. Una máscara que contenía un conjunto de áreas trasparentes de 125 \mum de diámetro se usó para generar poros de un diámetro de entrada de 25 \mum. Se usaron aproximadamente 40 pulsos de un láser excimer a 630 mJ/cm^{2} para erosionar un primer escalón parcialmente a través de la membrana, a una profundidad de aproximadamente 15 \mum, formando de esta manera el primer escalón de poro. Después, la máscara se movió a una posición diferente que tenía áreas trasparentes a UV de 20 \mum para generar un segundo escalón de poro en los poros, teniendo la segunda etapa una abertura de entrada de aproximadamente 4 \mum y una abertura de salida de aproximadamente 1,25 micrómetros usando aproximadamente 65 pulsos del mismo láser.
En la Figura 3 se muestra una imagen de micrografía de barrido electrónico de un ejemplo de un poro de dos escalones.
Ejemplo 2 Formas de dosificación y envases blíster
Se preparó un laminado de poliimida-aluminio/polietileno, y se formó un conjunto de 7 x 48 de orificios en un área de 2,8 mm x 0,5 mm de la poliimida como se ha descrito en el Ejemplo 1. Una sección del laminado que comprende un conjunto de 7 x 48 de orificios es una única boquilla. Para preparar una única forma de dosificación, una capa de blíster Aclam llena con una formulación se termoselló a una única boquilla. Una única forma de dosificación se muestra en la Figura 6. Se formó una mordaza alrededor del blíster y el área de boquilla. La aplicación de 13,8 a 27,6 bar (200 a 400 psi) de presión a la unidad de dosificación da como resultado la extrusión de la formulación del blíster a través de los poros en la boquilla, formándose de esta manera un aerosol. El tiempo desde la aplicación inicial de presión hasta la formación del aerosol fue de 1,5 segundos.
Para hacer un envase de tipo blíster que comprende múltiples formas de dosificación, una capa de poliimida se laminó a una capa de aluminio/polietileno como se ha descrito en el Ejemplo 1, donde la capa de recubrimiento compuesta de aluminio/polietileno comprende un conjunto regular de orificios perforados, cada uno de aproximadamente 6 mm x 1,5 mm. Los orificios se perforaron en la capa de poliimida en cada una de las áreas de boquilla, como se ha descrito en el Ejemplo 1. Una capa Aclam que comprende una pluralidad de blísteres llenos con formulación líquida se termoselló sobre el laminado de manera que cada área de boquilla se yuxtapuso a un blíster lleno con la formulación, como se muestra en las Figuras 7 y 8.
Ejemplo 3 Formación de poros usando el proceso de escala de grises
Una máscara que comprende una primera área circular interna que permitió una transmisión del 100% de la energía, una segunda área circular que rodeaba y era concéntrica con la primera área que comprendía una densidad de puntos opacos de manera que permitía una transmisión de energía del 50% se usó para generar poros en una película KAPTON^{TM} de 25 \mum de espesor. La primera área circular tenía un diámetro de 6 \mum, mientras que la segunda área tenía un diámetro de 25 \mum. Se usó un láser excimer como se ha descrito en el Ejemplo 1. Se dirigieron 120 pulsos de un láser excimer a una densidad de energía de 570 mJ/cm^{2} sobre la máscara y a través de la película hasta que se forman los poros. Una imagen de sección transversal de un poro formada de esta manera se describe en la Figura 4.
De esta manera se prepararon dos tipos de boquillas de escala de grises. Las boquillas de tipo 1 y tipo 2 comprenden poros que tienen diámetros de entrada circular interna de 6 \mum y 5 \mum respectivamente como se muestra en la Tabla 1.
TABLA 1
1
Cuando se usan en un envase de aerosolización, como se ha descrito en el Ejemplo 2, las boquillas de escala de grises generaron aerosoles que tenían un tamaño de partícula medio de 2,5 \mum, y una dosis emitida de aproximadamente el 65% (es decir, se emitió el porcentaje de la formulación mantenido en el recipiente que). Estos parámetros, es decir, el tamaño de partícula medio y la dosis emitida fueron los mismos que los obtenidos usando una boquilla "convencional". Una boquilla "convencional" tiene poros con un diámetro de entrada de aproximadamente 6 \mum y un diámetro de salida de aproximadamente 1 \mum como se muestra en la Figura 1, aunque por lo demás es igual que la boquilla de escala de grises.
Las boquillas de escalas de grises de Tipo I y Tipo II así como las boquillas convencionales se analizaron para la presión de extrusión requerida para generar un aerosol que tenía un tamaño de partícula medio de 2,5 \mum y una dosis emitida de aproximadamente el 65%. La presión requerida para generar dicho aerosol usando una boquilla convencional es de aproximadamente 44,8 bar (650 psi). Se analizó un total de 70 envases individuales que comprenden boquillas de escala de grises de Tipo I y Tipo II. La presión de extrusión media necesaria para generar un aerosol con los parámetros mencionados anteriormente fue de 20,5 bar (297,14 psi) para la boquilla de escala de grises de Tipo I y 24,7 bar (358,45 psi) para la de Tipo II.
Ejemplo 4 Formación de poros por oscilación de pequeña amplitud (dithering)
Un rayo láser con una abertura de entrada de 30 nm en la máscara se desplazó desde el origen en 10 \mum. El rayo se hizo girar durante el proceso de erosión dirigiéndose de esta manera el láser para atacar la membrana en un patrón aproximadamente circular, a través del espesor de la membrana, en un radio en disminución con cada etapa sucesiva durante varias etapas para atacar la membrana de poliimida (de un espesor de 25 \mum), formando poros que tenían un perfil de sección transversal como se muestra en la Figura 5.
Aunque la presente invención se ha descrito con referencia a las realizaciones específicas de la misma, los especialistas en la técnica deben entender que pueden realizarse diversos cambios y que los equivalentes pueden sustituirse sin alejarse del alcance de la invención como se define mediante las reivindicaciones. Además, pueden realizarse muchas modificaciones para adaptar una situación, material composición de materia, proceso, etapa o etapas de proceso particulares al objetivo dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (19)

1. Una boquilla para aerosolizar una formulación líquida fluida para suministrar a un paciente, que comprende:
una lámina de material que tiene un lado de entrada al que se aplica dicha formulación, un lado de salida desde el que se libera dicho aerosol y un área de boquilla, teniendo dicha área de boquilla una pluralidad de poros en su interior a través de los cuales se extruye dicha formulación, teniendo cada uno de dicho poros una abertura de entrada y una abertura de salida, en la que el material tiene un espesor en el intervalo de 10 a 100 micrómetros, caracterizada porque la proporción de tamaño de abertura de entrada de poro a tamaño de abertura de salida de poro es de al menos 10:1.
2. La boquilla de aerosolización de las reivindicación 1, en la que la proporción de tamaño de abertura de entrada de poro a tamaño de abertura de salida de poro es de al menos 15:1.
3. Una boquilla para aerosolizar una formulación líquida fluida para suministrar a un paciente, que comprende:
una lámina de material que tiene un lado de entrada al que se aplica dicha formulación, un lado de salida desde el que se libera un aerosol y un área de boquilla, teniendo dicha área de boquilla una pluralidad de poros en su interior a través de los cuales se extruye dicha formulación, teniendo cada uno de dichos poros una abertura de entrada y una abertura de salida, y en la que dichos poros en dicha área de boquilla están a una densidad de al menos aproximadamente 100 poros por milímetro cuadrado, caracterizada porque la proporción de tamaño de abertura de entrada de poro a tamaño de abertura de salida de poro es de al menos 15:1.
4. La boquilla de aerosolización de la reivindicación 1 o la reivindicación 3, en la que la proporción de tamaño de abertura de entrada de poro a tamaño de abertura de salida de poro es de al menos 25:1.
5. La boquilla de aerosolización de la reivindicación 1 o la reivindicación 3, en la que cada uno de los poros comprende dos o más escalones, teniendo cada uno de las escalones de poro un tamaño de abertura de entrada de escalón de poro y un tamaño de abertura de salida de escalón de poro, en la que el tamaño de abertura de entrada de cada escalón de poro sucesiva respecto al tamaño de entrada en el lado de salida de la lámina es del 20 al 90% del tamaño de abertura de salida del escalón de poro anterior en la entrada proximal.
6. La boquilla de aerosolización de la reivindicación 1 o la reivindicación 3, en la que los poros tienen una configuración ahusada, que se estrecha gradualmente desde la abertura de entrada a la abertura de salida.
7. La boquilla de aerosolización de la reivindicación 1, en la que dichos poros se sitúan a una distancia de 30 a 70 \mum distanciados entre sí, donde dichos poros en dicha área de boquilla está en una densidad de al menos 100 poros por milímetro cuadrado.
8. La boquilla de aerosolización de la reivindicación 1 o la reivindicación 3, en la que dichos poros tienen un diámetro de abertura de salida en el intervalo de 0,5 \mum a 50 \mum donde dichos poros en dicha área de boquilla están a una densidad de al menos 200 poros por milímetro cuadrado y adicionalmente donde el material tiene un espesor en el intervalo de 20 a 30 micrómetros.
9. La boquilla de la reivindicación 1 o la reivindicación 3, que comprende adicionalmente:
una lámina de cubierta retirable desmontable conectada al área de boquilla.
10. La boquilla de la reivindicación 1 o la reivindicación 3, en la que el material es un polímero seleccionado entre un grupo compuesto por poliimidas, poliéter imidas, poliéteres y polietileno.
11. Un recipiente para aerosolizar una formulación líquida fluida para suministrar a un paciente que comprende:
una boquilla de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 3;
paredes del recipiente conectadas a la lámina en la que la pared puede plegarse por la aplicación de una fuerza;
una formulación líquida mantenida dentro de las paredes del recipiente.
12. El recipiente de la reivindicación 11, en el que una fuerza de aproximadamente 34,5 bar (500 psi) o menos pliega el recipiente y fuerza a la formulación fuera de los poros de la lámina y aerosoliza la formulación en dos segundos o menos.
13. El recipiente de la reivindicación 12, en el que se necesita una fuerza de menos de 27,6 bar (400 psi).
14. El recipiente de la reivindicación 13, en el que se necesita una fuerza de 13,8 bar (200 psi) o mayor.
15. Un recipiente desechable que comprende:
al menos una pared que puede plegarse por la aplicación de una fuerza y que tiene al menos una abertura, donde dicha abertura conduce a un canal abierto que tiene un extremo;
una boquilla de acuerdo con la reivindicación 1 o reivindicación 3, estando situada dicha boquilla al final del canal abierto; y
formulación de una cantidad de 100 mililitros o menor en el recipiente.
16. El recipiente desechable de la reivindicación 15, en el que dicho canal abierto comprende un cierre hermético que se desprende tras la aplicación de una fuerza ejercida por la pared plegable.
17. Un envase desechable que comprende una pluralidad de recipientes de la reivindicación 15.
18. Un dispositivo de suministro de aerosol que comprende:
un dispositivo que contiene el recipiente de la reivindicación 15;
un mecanismo para forzar la formulación a través de la boquilla.
19. Una boquilla o recipiente de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3, 11 y 15, en el que la lámina de material es flexible.
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