ES2273995T3 - Procedimiento para producir microcapsulas que implica inversion de fase. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para hacer microcápsulas de un aceite que está en dispersión en agua que comprende las etapas de: i) formar una dispersión inicial de aceite en agua en presencia de un tensioactivo, ii) calentar la dispersión inicial por encima de su temperatura de inversión de fases, para formar una composición de fase bicontinua, iii) permitir o inducir que se enfríe la composición por debajo de la temperatura de inversión de fases de modo que se forme una emulsión de gotas de aceite en el agua y iv) encapsular las gotas de aceite.
Description
Procedimiento para producir microcápsulas que
implica inversión de fase.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para producir microcápsulas que contienen un aceite,
que están en dispersión en agua.
Se conocen microcápsulas que contienen aceite
que están en dispersión en agua. Tienen amplia aplicabilidad
comercial, por ejemplo como formulaciones para liberación lenta, o
para proporcionar una barrera de polímero que reduzca el contacto
físico entre un usuario y el material encapsulado.
Estas microcápsulas se producen típicamente por
un procedimiento en el que el aceite se dispersa por medio de un
dispersador de alta cizalladura en agua en presencia de un
tensioactivo de modo que se forma una dispersión de gotas de aceite
en agua, seguida de una etapa de encapsulación en la que,
típicamente, se hacen reaccionar dos o más materiales precursores
de polímero para formar una pared de cápsula polimérica alrededor de
las gotas de aceite.
Un problema con este conocido procedimiento es
que el uso de dispersores de alta cizalladura es relativamente
intenso en energía y también requiere equipo algo especialista,
particularmente para producción a gran escala. Otro problema es que
resulta difícil hacer microcápsulas pequeñas, por ejemplo alrededor
de 1 micrómetro o menos, sin cantidades excesivas de tensioactivo.
Hasta cierto punto, es posible reducir la cizalladura requerida
usando más tensioactivo, o usar menos tensioactivo usando una
cizalladura más alta, pero ninguna de las alternativas es deseable.
Un problema todavía adicional es que la distribución del tamaño de
partícula de las microcápsulas puede ser relativamente amplia y, en
\hbox{particular, puede ser de un nivel indeseable de
partículas muy finas que pueden conducir a problemas de
toxicidad.}
La presente invención permite la producción de
microcápsulas de aceite que están en dispersión en agua por un
procedimiento con un equilibrio mejorado de mezclado a cizalladura
relativamente baja y niveles de tensioactivo relativamente bajos
para un tamaño de microcápsula dado. El procedimiento también da una
distribución de tamaño de microcápsula más estrecha que muchos
procedimientos conocidos y permite la producción de microcápsulas
pequeñas, por ejemplo en el intervalo nanométrico.
En el documento JP11188257 se describe la
producción de una microcápsula que tiene un núcleo que se compone
de un compuesto termoplástico insoluble en agua revestido con una
cubierta de poliurea. La microcápsula se prepara formando en primer
lugar una emulsión de agua en aceite usando un tensioactivo no
iónico especificado y añadiendo posteriormente agua para inducir
inversión de fases y formar una emulsión de aceite en agua.
En el documento WO 97/03657 se describe un
procedimiento para la microencapsulación de un agente para formar
un producto microencapsulado por medio de un procedimiento que se
describe en el documento como "nanoencapsulación de inversión de
fases" o "NIF". Se dice que NIF difiere de los
procedimientos de encapsulación existentes en que es esencialmente
un procedimiento en una etapa, es casi instantáneo y no requiere
emulsión del disolvente. Se afirma que, en condiciones apropiadas,
se pueden forzar las soluciones de polímero de baja viscosidad a
invertir la fase en partículas de polímero esféricas fragmentadas
cuando se añaden a no-disolventes apropiados.
Los autores de la presente invención han
encontrado que se pueden obtener ventajas significativas si se usa
inversión de fases inducida por temperatura para formar sistemas
microencapsulados.
Según la presente invención se proporciona un
procedimiento para hacer microcápsulas de un aceite que están en
dispersión en agua que comprende las etapas de:
i) formar una dispersión inicial de aceite en
agua en presencia de un tensioactivo,
ii) calentar la dispersión inicial por encima de
su temperatura de inversión de fases, para formar una composición
de fase bicontinua,
iii) permitir o inducir que se enfríe la
composición por debajo de la temperatura de inversión de fases de
modo que se forme una emulsión de gotas de aceite en el agua.
iv) encapsular las gotas de aceite.
El término "aceite" se usa para dar a
entender un líquido que no es miscible con agua bajo las condiciones
del procedimiento. Existirá una amplia diversidad de materiales
adecuados para uso como aceite para un experto en la técnica.
Ejemplos incluyen aceite diesel, isoparafina, disolventes
aromáticos, particularmente bencenos sustituidos con alquilo tales
como fracciones de xileno o propilbenceno, y fracciones mixtas de
naftaleno y alquilnaftaleno; aceites minerales, aceites blancos,
aceite de ricino, aceite de girasol, queroseno, dialquilamidas de
ácidos grasos, particularmente dimetilamidas de ácidos grasos tales
como ácido caprílico; hidrocarburos alifáticos y aromáticos
clorados tales como 1,1,1-tricloroetano y
clorobenceno, ésteres de derivados de glicol, tales como acetato de
n-butil, etil, o metil éter de dietilenglicol, el
acetato de metiléter de dipropilenglicol, cetonas tales como
isoforona y trimetilciclohexanona (dihidroisoforona) y ésteres tales
como acetato de hexilo o heptilo, oleato de metilo o cinamato de
octil metilo. Aceites preferidos son ciclohexano,
decahidronaftaleno, xileno, aceite diesel, isoparafinas y bencenos
y naftalenos sustituidos con alquilo, tales como los que se venden
bajo la marca registrada SOLVESSO por Multisol Ltd, particularmente
preferidas son las mezclas de decahidronaftaleno y SOLVESSO 200.
Una mezcla de aceites aromáticos y alifáticos da un equilibrio
particularmente bueno entre ingredientes activos que se disuelven y
al mismo tiempo que requieren un mínimo de tensioactivo para formar
microcápsulas pequeñas.
El aceite preferiblemente lleva un ingrediente
activo soluble en aceite disuelto en él o un ingrediente activo
dispersable disperso en él. El ingrediente activo soluble o
dispersable en aceite es preferiblemente insoluble en agua. La
expresión "insoluble en agua" según se usa aquí, no se debería
tomar para dar a entender que ninguna traza de ingrediente activo
se transfiere a la fase acuosa. Es suficiente que el ingrediente
activo tenga una solubilidad en agua suficientemente baja de tal
manera que solamente una proporción menor del ingrediente activo se
transfiere desde la fase oleosa y se disuelve con ello en la fase
acuosa. Naturalmente, cualquier ingrediente activo que se
transfiera a la fase acuosa no será encapsulado y una excesiva
transferencia de ingrediente activo a la fase acuosa puede incluso
interferir con el procedimiento de encapsulación. Preferiblemente,
la solubilidad del ingrediente activo en agua a 25ºC es menor que 10
mg/ml, por ejemplo menor que 1 mg/ml y en particular menor que 0,1
mg/ml. Los ingredientes activos dispersables en aceite generalmente
se retendrán dentro de la fase oleosa durante la emulsión y la
inversión de fases. Así, el ingrediente activo dispersable en
aceite tiene adecuadamente una afinidad mayor por la fase de oleosa
que por la fase acuosa de modo que o no se transfiere de la fase
oleosa a la fase acuosa como una dispersión durante la emulsión o
sólo se transfiere una proporción menor de la fase oleosa.
Se apreciará que el procedimiento de la presente
invención no depende críticamente de la naturaleza del ingrediente
activo que se retiene generalmente dentro del aceite tanto durante
la inversión de fases como en el producto final microencapsulado.
De modo similar, la utilidad del ingrediente activo no es crítica y
la expresión "ingrediente activo" según se usa aquí incluye
cualquier material que tenga una utilidad que sea coherente con una
presentación en forma microencapsulada. Ingredientes activos
particularmente adecuados son productos agroquímicos, cosméticos,
fragancias, pantallas solares, colorantes de tintas de imprimir,
pigmentos, bronceadores, biocidas y productos farmacéuticos y
veterinarios que incluyen sistemas de liberación de fármacos,
solubles en aceite. Productos agroquímicos adecuados incluyen uno o
más herbicidas, reguladores del crecimiento de plantas, fungicidas,
insecticidas o nematicidas. Ejemplos ilustrativos de productos
agroquímicos adecuados incluyen los insecticidas teflutrin,
abamectin, lambda cihalotrin, y sus componentes isómeros tales como
gamma cihalotrin y la familia de fungicidas estrobilurin. Los
expertos en la técnica serán conscientes de los numerosos productos
agroquímicos adecuados para encapsulación en el procedimiento de la
presente invención. Productos agroquímicos adecuados se enumeran en
trabajos de referencia estándar tales como Pesticide Manual editado
por British Crop Protection Council. Productos farmacéuticos
adecuados incluyen compuestos farmacológicamente activos tales como
agentes anti-cáncer, esteroides, agentes
anti-hipertensores, bloqueadores beta, agentes
hipolipidémicos, anticoagulantes, antitrombóticos, agentes
antifúngicos, agentes antivirales, antibióticos, agentes
anti-bacterianos, agentes antipsicóticos, agentes
antidepresivos, sedantes, anestésicos, agentes
anti-inflamatorios, antihistaminas, hormonas,
inmuno-modificadores, o agentes anticonceptivos. El
procedimiento de la presente invención no se limita a materiales
activos conocidos hasta la fecha actual y será capaz de ser aplicado
a ingredientes activos que se puedan desarrollar
posteriormente.
También es posible usar un ingrediente activo
líquido como aceite sin dilución adicional por disolvente. Ejemplos
de ingredientes activos líquidos adecuados que se pueden usar como
aceite son un éster líquido del herbicida 2,4-D,
ésteres líquidos de los herbicidas fluazifop o
fluazifop-P. Ingredientes activos insolubles en agua
que tienen un punto de fusión por debajo de la temperatura de
inversión de fases relevante se pueden dispersar en forma de
material fundido. Un ejemplo de un material adecuado insoluble en
agua de bajo punto de fusión es el fungicida picoxistrobin.
En algunos casos, la velocidad de liberación del
material activo puede ser afectada significativamente por la
naturaleza de la fase oleosa. La fase oleosa también puede ejercer
un efecto adyuvante, aumentando la bioeficacia del ingrediente
activo contenido en las formulaciones. Ejemplos adecuados de aceites
que pueden ejercer un efecto adyuvante incluyen aceites minerales,
aceites parafínicos, aceites diesel, aceites vegetales y
especialmente los aceites vegetales esterificados tales como oleato
de metilo o colzato de metilo.
La relación en volumen de aceite a agua es
preferiblemente 10:90 a 90:10, más preferiblemente 15:85 a 60:40,
lo más preferiblemente 20:80 a 50:50.
La dispersión inicial se puede hacer usando un
agitador convencional tal como un agitador de paletas o un agitador
de alta velocidad, tal como un Ultraturrax (marca registrada de IKA
Labortechnick) o un dispersador Silverson. El tamaño de partícula
de la dispersión inicial no es crucial para la invención porque el
tamaño de partícula encapsulada final se determina por las etapas
(ii) y (iii) y el tipo y el nivel de tensioactivo. Por ejemplo, la
dispersión inicial puede tener un tamaño de partícula cualquiera
hasta aproximadamente 100 \mum o más, aunque se prefieren las
dispersiones iniciales de entre 1 y 100 \mum. La dispersión
inicial no necesita ser estable a largo plazo, sólo necesita
permanecer estable el tiempo suficiente para llevar a cabo la etapa
(ii).
Se pueden usar métodos por lotes o en la
conducción para llevar a cabo el procedimiento de la presente
invención. Los métodos en la conducción permiten la formación de la
emulsión bombeando las fases oleosa y acuosa a través de un
mezclador en la conducción. La emulsión así formada se puede bombear
a una velocidad apropiada a través de un tubo calentado de modo que
se eleve la composición por encima de su temperatura de inversión de
fases. La fase bicontinua se bombea a continuación a un recipiente
agitado a una temperatura por debajo de la temperatura de inversión
de fases y se lleva a cabo a continuación la reacción de
encapsulación.
El tensioactivo comprende una porción hidrófila
y una porción hidrófoba. La porción hidrófila tiene que comprender
un resto soluble en agua que tenga una solubilidad reducida en agua
a temperatura elevada de modo que la dispersión inicial tenga una
temperatura de inversión de fases.
Un ejemplo de resto soluble en agua que tiene
una solubilidad reducida en agua a temperatura elevada es un
polímero que comprende unidades de etilenglicol, esto es, unidades
de fórmula:
RO-(CH_{2}CH_{2}O)_{n}-
en la que R puede ser H o alquilo
C1-4, preferiblemente H o metilo y n puede ser 2 a
100, preferiblemente 5 a 50, más preferiblemente 8 a 40. A estos
grupos se hace referencia comúnmente como grupos poli(óxido de
etileno). La porción hidrófila también puede comprender otros
glicoles, tales como propilenglicol, con la condición de que el
etilenglicol sume al menos 50% en peso de la porción hidrófila,
preferiblemente al menos 75% en peso, más preferiblemente al menos
90% en peso y lo más preferiblemente
todo.
Ejemplos de otros restos solubles en agua que
pueden estar presentes son grupos aniónicos tales como grupos
carboxilo o grupos sulfato, y grupos catiónicos tales como grupos
amina cuaternarios.
Los tensioactivos basados en poli(óxido de
etileno) son bien conocidos y ampliamente comercializados. Ejemplos
son condensados de alquilfenoles con óxido de etileno y
opcionalmente óxido de propileno, tales como los polietoxilatos de
nonilfenol y los polietoxilatos de octilfenol vendidos bajo la marca
registrada SYNPERONIC por Uniqema, copolímeros de bloques de
poli(óxido de etileno y poli(óxido de propileno) disponibles bajo la
marca registrada PLURONIC de BASF, productos de condensación de
ésteres de sorbitán y óxido de etileno disponibles bajo la marca
registrada TWEEN, condensados de alcanoles C8 a C30 con 2 a 80
proporciones molares de óxido de etileno y opcionalmente óxido de
propileno, y tensioactivos poliméricos tales como copolímeros
acrílicos y vinílicos de acrilato o metacrilato de
poli(etilenglicol) con monómeros hidrófobos tales como
metacrilato de metilo y acrilato de butilo.
La porción hidrófoba del tensioactivo comprende
un resto que es soluble en el aceite. Por lo tanto, el tensioactivo
se elige de modo que tenga una porción hidrófoba apropiada
dependiendo del aceite que se está usando y, para los expertos en
la técnica, existirán fácilmente restos hidrófobos adecuados. Por
ejemplo, grupos alquilo generalmente son solubles en disolventes de
hidrocarburos alifáticos y grupos aromáticos generalmente son
solubles en disolventes aromáticos. También se pueden usar grupos
mixtos alifáticos y aromáticos, tales como alquilfenoles,
particularmente alquil C4-20 fenoles, tales como
nonil u octil fenoles.
Tensioactivos particularmente útiles son los
etoxilatos de alquilfenol, que tienen 2 a 100 unidades de óxido de
etileno.
Se pueden usar mezclas de tensioactivos. Por
ejemplo, mezclas de tensioactivos basados en óxido de etileno o
mezclas de tensioactivos basados en óxido de etileno y tensioactivos
no iónicos, siempre con la condición de que la dispersión inicial
tenga una temperatura de inversión de fases.
La cantidad de tensioactivo es preferiblemente
0,5 a 30% en peso basada en el peso del aceite, más preferiblemente
5 a 25%, lo más preferiblemente 7 a 20%, particularmente 8 a
18%.
En la etapa (ii), la temperatura de inversión de
fases es la temperatura a la que la afinidad del tensioactivo por
cada una de las fases es la misma. A esta temperatura, la tensión
interfacial entre las fases está en un mínimo. Esto da como
resultado la formación de una composición de fase bicontinua, en la
que hay regiones de fase oleosa y fase acuosa, separadas por
tensioactivo, pero estas regiones no tienen forma predeterminada y
en particular no tienen la estructura típica de dispersión de gotas
en una fase continua. La rotura de esta fase bicontinua es la que
permite la formación de gotas muy pequeñas cuando la mezcla se
enfría posteriormente.
Por lo tanto, se ha de apuntar que mientras el
procedimiento de la presente invención implica la formación de una
fase bicontinua en la región de la temperatura de inversión de
fases, tanto la dispersión inicial formada en la etapa (i) como la
dispersión que se encapsula en la etapa (iv) después de enfriar por
debajo de la temperatura de inversión de fases son dispersiones de
aceite en agua. Mientras que el alcance de la presente invención no
impide que haya un cambio en la relación de fases acuosa y orgánica,
una característica de la presente invención es que la inversión de
fases tiene lugar como resultado del cambio en la temperatura en la
región de la temperatura de inversión de fases y en la mayoría de
las realizaciones de la invención no habrá cambio en la relación de
fases acuosa y orgánica.
La temperatura de inversión de fases se puede
determinar observando una muestra de la dispersión de la composición
producida en la etapa (i) bajo un microscopio que está provisto de
una placa de calentamiento. A medida que sube la temperatura y pasa
por la temperatura de inversión de fases, se puede ver claramente
que la emulsión inicial de aceite en agua se rompe en una fase
continua. Este cambio tiene lugar sobre un intervalo de temperatura
relativamente pequeño de alrededor de 0,5ºC, cuyo extremo superior
se considera como la temperatura de inversión de fases. Si la
temperatura sube más, típicamente 2-10ºC más, la
fase continua se rompe una vez más en una emulsión compleja de agua
en aceite. En la etapa (ii), no hay beneficio en calentar a
temperaturas muy por encima de la temperatura de inversión de
fases, y esto tiene el inconveniente de usar más energía y requiere
más tiempo de proceso tanto en el calentamiento como en el
enfriamiento posterior. Típicamente, la mezcla se calienta
alrededor de 5 a 10ºC por encima de la temperatura de inversión de
fases. Típicamente, las temperaturas de inversión de fases están en
la región de 30 a 90ºC.
Preferiblemente la mezcla se agita cuando está
por encima de la temperatura de inversión de fases. La agitación se
puede aplicar usando un agitador sencillo de baja cizalladura, por
ejemplo un agitador de paletas, a velocidades bajas, por ejemplo
alrededor de 300 rpm. Se pueden usar agitadores de alta velocidad,
pero no son necesarios, porque sólo es necesario mantener mezclada
la composición y no hay requisito de romper físicamente las
gotas.
En una modificación del procedimiento, se pueden
combinar las etapas (i) y (ii) para que se pueda hacer la emulsión
inicial a la temperatura de inversión de fases o por encima de ella.
Por ejemplo, el aceite se puede verter y agitar en agua a una
temperatura por encima de la temperatura de inversión de fases, si
es necesario con calentamiento para mantener la temperatura por
encima de la temperatura de inversión de fases.
Generalmente se continúa la agitación en la
etapa (iii) cuando la mezcla se enfría por debajo de la temperatura
de inversión de fases. Preferiblemente, la agitación se continúa
hasta que las gotas de aceite han sido encapsuladas. Puede
preferirse enfriar la mezcla rápidamente en la etapa (iii) porque
esto puede minimizar la coalescencia de la emulsión antes de la
encapsulación. Por ejemplo, se puede enfriar la mezcla a una
velocidad de 1ºC por minuto o más rápidamente. En una realización
de la presente invención se puede conseguir un enfriamiento más
rápido añadiendo agua fría a la dispersión, con lo que cambia
simultáneamente la relación de fases acuosa y orgánica.
Si se desea, se pueden repetir las etapas (ii) y
(iii) una o más veces antes de la encapsulación de las gotas de
aceite en la etapa (iv). En algunas circunstancias, la realización
de ciclos alrededor de la temperatura de inversión de fases puede
producir de esta manera una dispersión más fina.
La etapa (iv) de encapsulación se lleva a cabo
formando una pared de polímero alrededor de las gotas de aceite.
Preferiblemente la pared de polímero se forma por la reacción de dos
o más precursores de polímero. Son conocidos muchos precursores de
polímero de este tipo y se pueden seleccionar adecuados precursores
de polímero y condiciones de reacción por un experto en la técnica
para proporcionar un espesor y una durabilidad de película de
polímero que oscilan desde paredes de polímero relativamente
transitorias que se pueden romper fácilmente hasta paredes de
polímero relativamente duraderas que proporcionan liberación lenta a
lo largo de un período de tiempo considerable. También se conocen
precursores de polímero que proporcionan un material de pared de
polímero que es degradado por factores externos. Así, por ejemplo,
una vez que se diluye en agua una formulación de producto
agroquímico para aplicación a una cosecha objetivo, el material de
la pared de polímero se puede romper por el cambio en la presión
osmótica dentro de las gotas encapsuladas o por ejemplo se puede
degradar por la acción de la luz solar.
Un ejemplo adicional es la incorporación a la
pared de grupos que pueden ser químicamente escindidos por reactivos
apropiados. La incorporación de grupos de base escindible de este
tipo en paredes de aminoplasto se describe en el documento WO
00/05951.
Precursores de polímero generalmente comprenden
dos o más componentes que reaccionan entre sí para formar una pared
de polímero reticulado. Se conoce una amplia gama de precursores de
polímero para uso en encapsulación. Poliisocianatos que se pueden
hacer reaccionar con poliaminas, con polioles o con politioles.
Cloruros de ácidos polifuncionales que se pueden hacer reaccionar
con polioles o poliamidas. Resinas de aminoplasto, tales como
melamina formaldehídos y fenol formaldehídos que se pueden hacer
reaccionar con polioles o politioles.
Dependiendo de la solubilidad de los componentes
que forman la pared en el aceite y en el agua, un componente se
puede disolver en el aceite y el otro componente se puede disolver
en el agua de modo que la reacción entre los dos para formar la
pared de la cápsula se produzca en la interfase entre los dos.
Alternativamente, en un procedimiento preferido,
en el caso en que la reacción entre los componentes es relativamente
lenta en ausencia de catalizador, los componentes se pueden
disolver conjuntamente en el aceite antes de hacer la dispersión
inicial y se puede añadir al agua un catalizador de transferencia de
fase soluble en agua en la etapa (iv) para inducir la reacción
entre ellos para formar la pared de la cápsula en la superficie de
la gota de aceite.
Este tipo de procedimiento se ilustra por
aminoplastos que se pueden hacer reaccionar con un reticulador tal
como un politiol según se describe por ejemplo en los documentos USP
4956129 y USP 5332584. La reacción entre los dos componentes es
lenta en ausencia de catalizador y ambos componentes se pueden
disolver conjuntamente en el aceite. La reacción que forma la pared
se puede iniciar añadiendo al agua un catalizador de transferencia
de fase soluble en agua. Por ejemplo, una resina de aminoplasto, tal
como Beetle 80 (una urea formaldehído esterificada, marca
registrada de American Cyanamid) se puede disolver en el aceite,
conjuntamente con un reticulador, por ejemplo un politiol tal como
tetraquis(3-mercaptopropionato) de
pentaeritritol previamente a la etapa (i), y luego se puede añadir
un catalizador de transferencia de fase tal como un alquilnaftaleno
sulfonato sódico a la emulsión después de la etapa (iii) para
inducir que se forme una pared de polímero en la interfase
aceite/agua de modo que se encapsulen las gotas de fase oleosa.
Un tipo adicional de procedimiento por el que se
pueden formar paredes de aminoplasto se describe en el documento WO
01/19509.
Los principios químicos de los coacervatos
también se pueden emplear con buen efecto para estas formulaciones.
Se conocen muchas técnicas para producir un coacervato. Técnicas de
este tipo incluyen sistemas de gelatina/goma arábiga y los efectos
de emparejamiento sintético de los sistemas poliméricos
aniónicos/catiónicos.
Se apreciará que la presente invención
proporciona microcápsulas que contienen el aceite, que contienen
opcionalmente un material activo soluble en aceite y una fase
acuosa continua distinta separada de la misma por las paredes de la
microcápsula. Por lo tanto, es posible incluir en la fase continua
un material activo soluble en agua. Dicho material activo soluble
en agua puede ser un material que es incompatible con cualquier
material activo soluble en aceite presente, por ejemplo un segundo
producto agroquímico o un adyuvante agroquímico. Alternativamente,
puede ser deseable incluir un segundo material activo en la fase
acuosa continua para proporcionar una acción rápida que se sigue
posteriormente por un efecto de liberación lenta del material
encapsulado.
Las microcápsulas producidas por el
procedimiento de la presente invención se pueden usar para una
amplia gama de aplicaciones, dependiendo del ingrediente activo.
Por ejemplo, productos agroquímicos encapsulados producidos según
la presente invención se pueden aplicar a las plantas o al suelo
tanto para exterminar o inhibir las plantas no deseadas en el caso
de que el ingrediente activo sea un herbicida o para exterminar
plagas tales como insectos, hongos o nematodos cuando el ingrediente
activo es un insecticida, fungicida o nematicida
respectivamente.
Este Ejemplo ilustra la preparación de
microcápsulas de teflutrin. Una fase oleosa que era una mezcla de
Solvesso 200 (un alquilnaftaleno de Multisol Ltd, Nantwich UK: 6,37
g), decahidronaftaleno (una mezcla de cis y trans, de Aldrich: 6,37
g), Beetle 80 (una resina urea-formaldehído
esterificada de Cyanamid: 1,59 g), Q43
(tetraquis(3-mercaptopropionato) de
pentaeritritol de Aldrich: 0,68 g) y teflutrin (insecticida de
Syngenta Agrochemicals: 1,5 g) se dispersó en una solución de
Synperonic OP11 (tensioactivo de polietoxilato de nonilfenol que
tiene un promedio de once unidades de óxido de etileno de Uniqema,
UK: 2,0 g) en agua desionizada (35 g) usando un dispersor
Ultraturrax (de IKA Labortechnik) a 9500 rpm durante 1 minuto para
formar una dispersión inicial. La cantidad de tensioactivo fue de
12,1% en peso, basado en el peso de la fase oleosa. La dispersión
inicial tenía una mediana de tamaño de partícula de 2,9 \mum
(medida por dispersión de luz láser usando un Malvern
Mastersizer).
Se transfirió una gota de esta dispersión
inicial por medio de un tubo capilar a un cubre de microscopio y se
cubrió esta muestra con un segundo cubre y se sellaron entre sí los
bordes de los dos cubres usando "Superglue" (un adhesivo de
cianoacrilato de acción rápida). La muestra sellada se colocó en una
placa calentada de un microscopio y se hizo subir la temperatura
lentamente (aproximadamente 4ºC por minuto). Observando la muestra
a través del microscopio (ampliación de 2000X) se pudo ver
claramente a las gotas de la dispersión crecer y coalescer en
regiones indistintas a 67ºC o por encima, y volver a formar una
dispersión por debajo de esta temperatura. La transición tuvo lugar
con 0,5ºC. Así, se midió que la temperatura de transición de fases
de la dispersión fue 67ºC.
Volviendo a la dispersión inicial principal, se
hizo subir la temperatura a aproximadamente 2ºC/min hasta 77ºC
mientras el dispersor Ultraturrax se hacía funcionar a 9500 rpm y
luego se hizo bajar la temperatura, a aproximadamente 2ºC/min,
hasta 57ºC con el dispersor todavía funcionando. Finalmente se dejó
enfriar la emulsión hasta 40ºC. La emulsión tenía una mediana de
tamaño de partícula de 377 nm (medida por dispersión de luz láser
usando un Malvern Mastersizer).
Se retiró el dispersor Ultraturrax y se agitó la
emulsión a 100 rpm usando un agitador de paletas. Se hizo bajar el
pH a 1,9 añadiendo ácido sulfúrico concentrado. Se añadió Petrobaf
(catalizador de transferencia de fase de alquilnaftaleno sulfonato
sódico de Witco: 0,5 G) y se agitó la mezcla a 40ºC toda la noche
para llevar a cabo la etapa de encapsulación. Se hizo subir el pH a
7 por adición de solución al 0,5% de hidrógeno carbonato
sódico.
Las cápsulas resultantes de teflurin en Solvesso
200/decahidronaftaleno tenían un diámetro de 100 nm a 1000 nm según
se midió por microscopio electrónico de barrido.
Este Ejemplo ilustra el uso de baja cizalladura
para formar la dispersión inicial. Una fase oleosa que era una
mezcla de Solvesso 200 (un alquilnaftaleno de Multisol Ltd, Nantwich
UK: 6,37 g), decahidronaftaleno (una mezcla de cis y trans, de
Aldrich: 6,37 g), Beetle 80 (una resina
urea-formaldehído esterificada de Cyanamid: 1,59
g), y Q43 (tetraquis(3-mercaptopropionato) de
pentaeritritol de Aldrich: 0,68 g) se dispersó en una solución de
Synperonic OP11 (tensioactivo de polietoxilato de nonilfenol que
tiene un promedio de once unidades de óxido de etileno de Uniqema,
UK: 2,0 g) en agua desionizada (35 g) usando un agitador de paletas
a 150 rpm durante 1 minuto para formar una dispersión inicial. La
cantidad de tensioactivo fue de 12,1% en peso, basado en el peso de
la fase oleosa. La dispersión inicial tenía una mediana de tamaño de
partícula de 6,7 \mum (medida por dispersión de luz láser usando
un Malvern Mastersizer).
Se transfirió una gota de esta dispersión
inicial por medio de un tubo capilar a un cubre de microscopio y se
cubrió esta muestra con un segundo cubre y se sellaron entre sí los
bordes de los dos cubres usando "Superglue" (un adhesivo de
cianoacrilato de acción rápida). La muestra sellada se colocó en una
placa calentada de un microscopio y se hizo subir la temperatura
lentamente (aproximadamente 4ºC por minuto). Observando la muestra
a través del microscopio (ampliación de 2000X) se pudo ver
claramente a las gotas de la dispersión crecer y coalescer en
regiones indistintas a 67ºC o por encima, y volver a formar una
dispersión por debajo de esta temperatura. La transición tuvo lugar
con 0,5ºC. Así, se midió que la temperatura de transición de fases
de la dispersión fue 67ºC.
Volviendo a la dispersión inicial principal, se
hizo subir la temperatura a aproximadamente 2ºC/min hasta 77ºC
mientras el agitador de paletas se hacía funcionar a 150 rpm y luego
se hizo bajar la temperatura, a aproximadamente 2ºC/min, hasta 57ºC
con el agitador todavía funcionando. Finalmente se dejó enfriar la
emulsión hasta 40ºC. La emulsión tenía una mediana de tamaño de
partícula de 626 nm (medida por dispersión de luz láser usando un
Malvern Mastersizer).
Se continuó la agitación a 150 rpm. Se hizo
bajar el pH a 1,9 añadiendo ácido sulfúrico concentrado. Se añadió
Petrobaf (catalizador de transferencia de fase de alquilnaftaleno
sulfonato sódico de Witco: 0,5 G) y se agitó la mezcla a 40ºC toda
la noche para llevar a cabo la etapa de encapsulación. Se hizo subir
el pH a 7 por adición de solución al 0,5% de hidrógeno carbonato
sódico.
Las cápsulas resultantes de Solvesso
200/decahidronaftaleno tenían un diámetro de 100 nm a 1000 nm según
se midió por microscopio electrónico de barrido.
Este Ejemplo compara el uso de inversión de fase
inducida por temperatura según la presente invención y la inversión
de fase inducida por cambio de relación de fases oleosa/acuosa.
La inversión de fases inducida por temperatura
se llevó a cabo como sigue:
El sistema contenía 28,8% peso/peso de fase
oleosa; que consistía en 12,2% peso/peso de disolvente de
alquilnaftaleno (Solvesso 200), 12,2% peso/peso de
decahidronaftaleno (decalina) y componentes de encapsulación 3,1%
peso/peso de resina de urea formaldehído
(Beetle-80) y 1,3% peso/peso de
tetraquis(3-mercaptopropionato) de
pentaeritritol reticulante (Q43); la fase acuosa contenía 3,8%
peso/peso de tensioactivo de etoxilato de octilfenilo (OP11). La
emulsión directa a cizalladura baja (agitador de paletas, 300 rpm)
produjo una dispersión con una amplia distribución de tamaño de
gota.
Después de la emulsión directa se suspendió la
agitación y se calentó la emulsión por encima de la temperatura de
inversión de fases (55ºC) y luego se enfrió rápidamente con
agitación. Se activó durante una hora la polimerización interfacial
mezclando después de adición de ácido sulfúrico concentrado (para
ajustar el pH a 1,9) y un catalizador de transferencia de fase de
alquilnaftaleno sulfonato (Petro BAF (1% peso/peso)). La dispersión
encapsulada resultantes consistía en partículas en las que 90% en
volumen estaba por debajo de 1,9 \mum y con una gran proporción
hacia 200 nm y el microscopio electrónico de barrido (SEM) confirmó
que el diámetro primario de cápsula era de cerca de 200 nm.
En una comparación bajo las mismas condiciones
químicas, la inversión de fases se llevó cabo a por medio de un
cambio en la relación de fases de agua a aceite (inversión de fases
catastrófica). La adición de agua (35 g), a lo largo de un período
de una hora, a una mezcla de Solvesso 12,2% peso/peso decalina 12,2%
peso/peso) y tensioactivo (OP11, 3,8% peso/peso) produjo una
dispersión aceite en agua de gotas de 10 \mum sin gotas
submicrométricas. Este tamaño de gota es típico para un sistema de
agitación de baja energía (agitador de paletas como anteriormente).
Una muestra después de la encapsulación a 20ºC tenía un tamaño de
partícula en el que 90% en de las partículas estaban por debajo de
250 \mu y un pico primario alrededor de 15-20
\mu e indicaba la presencia de algunas partículas de 200
\mu.
Se repitió la emulsión pero se añadió el agua a
lo largo de un período de 1 minuto en un intento de reducir el
tamaño de gota. La adición rápida de agua produjo esencialmente el
mismo resultado.
La comparación de distribuciones de tamaño de
partícula mostró que se produjeron gotas mucho más pequeñas por
inversión de fases inducida por temperatura que por la ruta
catastrófica de inversión de fases.
Este Ejemplo ilustra que es innecesario usar
alta cizalladura durante la inversión de fases. El sistema contenía
28,8% peso/peso de fase oleosa; que consistía en 12,2% peso/peso de
Solvesso 200, 12,2% peso/peso de decalina y componentes de
encapsulación 3,1% peso/peso de Beetle-80 y 1,3%
peso/peso de Q43; la fase acuosa contenía 3,8% peso/peso de
tensioactivo OP11. La emulsión directa produjo una dispersión fina
de gotas de 2 \mu. El sistema se calentó (65ºC) y se enfrió
rápidamente (40ºC) en la presencia de una mezcladora de alta
cizalladura (9500 rpm). Se añadió ácido sulfúrico para reducir el
pH a 1,9 simultáneamente con Petro BAF para catalizar la
polimerización interfacial (reacción de 20 horas). El diámetro de
cápsula final fue aproximadamente de 200 nm por SEM.
Se repitió el procedimiento anterior excepto que
no se agitó el sistema durante el calentamiento y se aplicó baja
cizalladura durante el enfriamiento. La mezcla se separó en fases
formando dos capas distintas cuando se calentó por encima de la
temperatura de inversión de fases. Se aplicó agitación suave (300
rpm, agitador de paletas) cuando la temperatura alcanzó 65ºC y se
continuó durante las etapas de enfriamiento y encapsulación de la
reacción. La distribución de tamaño previamente a la encapsulación
fue la misma que para alta cizalladura y la dispersión del
encapsulado consistió en partículas primarias del mismo tamaño. La
agregación de algunas de estas partículas durante la encapsulación
condujo a un pico alrededor de 1,5 \mum en la distribución de
tamaño en volumen. Se generaron así partículas finas y se
encapsularon sin necesidad de alta cizalladura.
Se repitió el procedimiento general de la
primera parte del Ejemplo 3 (encapsulación por el procedimiento de
inversión de fases inducida por temperatura), excepto que se usó
mezcladura de alta cizalladura durante el calentamiento y el
enfriamiento y que cinamato de octilmetilo reemplazó a Solvesso en
la fase oleosa. El sistema se calentó por encima de su temperatura
de inversión de fases (67ºC) y se enfrió rápidamente a 40ºC y se
mantuvo a esta temperatura durante 20 horas. La dispersión de
cápsulas resultante fue muy estable con un diámetro de partícula de
200 nm.
Se repitió el procedimiento general de la
primera parte del Ejemplo 3 excepto que el sistema contenía 30%
peso/peso de Exxate900 (un éster de acetato C-9) y
9% peso/peso de tensioactivo OP11. La emulsión directa de la mezcla
produjo gotas de 7 \mu. El sistema se calentó por encima de su
temperatura de inversión de fases (65ºC) sin agitación. La mezcla
se enfrió rápidamente (20ºC) con agitación (300 rpm, agitador de
paletas) y el diámetro de gota encapsulada final fue de 3
\mu.
Se repitió el procedimiento general de la
primera parte del Ejemplo 3. El sistema contenía 23,2% peso/peso de
fase oleosa; que consistía en 10% peso/peso de cinamato de
octilmetilo, 10% peso/peso de insecticida de picxistrobin y
componentes de encapsulación 2,2% peso/peso de
Beetle-80 y 1% peso/peso de Q43; la fase acuosa
contenía una mezcla de dos tensioactivo de etoxilados de nonilfenol,
24% peso/peso de NP30 y 6% peso/peso de NP8. La emulsión directa
produjo gotas en el intervalo de tamaño 2-10 \mu.
El sistema experimentó la inversión de fases a 75ºC. SEM mostró que
el diámetro primario de cápsula era de cerca de 200 nm.
Se siguió el procedimiento del Ejemplo 7 excepto
que el sistema contenía 29,9% peso/peso de fase oleosa; que
consistía en 24,3% peso/peso de Exxate1000 (un éster de acetato
C-10) 1% peso/peso de picxistrobin y componentes de
encapsulación 3,2% peso/peso de Beetle-80 y 1,40%
peso/peso de Q43; la fase acuosa contenía una mezcla de
tensioactivos de etoxilato de alcohol (14,8% peso/peso SYNPERONIC
A9) y dodecilsulfato sódico (0,16% peso/peso). La emulsión directa
de las dos fases usando un agitador de paletas (300 rpm) produjo una
dispersión fina de gotas de tamaño de 2 \mu. El sistema
experimentó una inversión de fases cuando se enfrió a 74ºC. SEM
mostró que el diámetro del material encapsulado primario era
aproximadamente 200 nm.
Se repitió el procedimiento general de la
primera parte del Ejemplo 3. El sistema contenía 30,5% peso/peso de
fase oleosa; que consistía en 12,7% peso/peso de Solvesso 200 y
12,7% peso/peso de Decalina; la fase acuosa contenía 0,4% peso/peso
de octadecanol y 3,8% peso/peso de tensioactivo de etoxilato de
octilfenol (OP10). La emulsión directa produjo gotas en el
intervalo de tamaño de 2-10 \mu. El sistema se
calentó (90ºC) y se enfrió lentamente (40ºC) en presencia de un
agitador de paletas (300 rpm). Se produjo una fina dispersión de
cápsulas de 200 nm.
Se repitió el procedimiento general de la
primera parte del Ejemplo 3. El sistema contenía 28,8% peso/peso de
fase oleosa; que consistía en 0,6% peso/peso de azoxistrobin, 12,2%
peso/peso de Solvesso y 12,2% de Decalina; la fase acuosa contenía
3,8% peso/peso de tensioactivo OP11. La emulsión directa produjo
gotas en el intervalo de tamaño de 2-10 \mu. El
sistema se calentó (70ºC) y se enfrió lentamente (20ºC) en presencia
de un agitador de alta cizalladura (9500 rpm). Se produjo una fina
dispersión de cápsulas de 200 nm.
Un sistema de emulsión contenía 30,9% peso/peso
de fase oleosa; que consistía en 2,8% peso/peso de teflutrin, 11,9%
peso/peso de Solvesso 200, 11,9% de Decalina y componentes de
encapsulación 3,0% peso/peso de Beetle-80 y 1,3%
peso/peso de Q43; la fase acuosa contenía 3,7% peso/peso de
tensioactivo OP11. La emulsión directa produjo una dispersión de
gotas de 2-10 \mu. El sistema se calentó (75ºC)
por encima de su temperatura de inversión de fases (67ºC) y se
enfrió rápidamente (20ºC) en la presencia de una mezcladora de alta
cizalladura (9500 rpm). Se añadió ácido sulfúrico concentrado para
reducir el pH a 1,9 simultáneamente con Petro BAF para catalizar la
polimerización interfacial. La dispersión encapsulada tenía una
distribución de tamaño bimodal con picos en 180 nm y 1,5 \mu. SEM
confirmó el tamaño de gota; SEM mostró claramente que la mayoría de
las partículas era de tamaño submicrónico.
Se siguió el procedimiento general de la primera
parte del Ejemplo 3. El sistema contenía 30,1% peso/peso de fase
oleosa; que consistía en 24,5% peso/peso de oleato de metilo, 1%
peso/peso picoxistrobin y componentes de encapsulación 3,2%
peso/peso de Beetle-80 y 1,4% peso/peso de Q43; la
fase acuosa contenía 14,9% peso/peso de SYNPERONIC A9. La emulsión
directa produjo gotas en el intervalo de tamaño de
2-10 \mu. El sistema experimentó una inversión de
fases a 78ºC. SEM mostró que el diámetro de cápsula primaria era
cerca de 200 nm.
Se siguió el procedimiento general de la primera
parte del Ejemplo 3. El sistema contenía 30% peso/peso de fase
oleosa; que consistía en 18,7% peso/peso de Solvesso, 4,7% peso/peso
de Decalina, 2% peso/peso de Abamectin y componentes de
encapsulación 3,2% peso/peso de Beetle-80 y 1,4%
peso/peso de Q43; la fase acuosa contenía 14,9% peso/peso de
tensioactivo SYNPERONIC OP11. La emulsión directa produjo gotas en
el intervalo de tamaño de 2-10 \mu. El sistema
experimentó inversión de fases a 41ºC. La dispersión encapsulada
tenía una distribución de tamaño bimodal con picos en 200 nm y 25
\mu. SEM mostró claramente que la mayoría de las partículas era
de tamaño submicrónico. Las partículas más grandes se fusionaron en
agregados de partículas primarias.
Se siguió el procedimiento general de la primera
parte del Ejemplo 3 excepto que en este caso se usó fungicida
fundido de picoxistrobin como ingrediente activo y como fase oleosa.
El sistema contenía 11,4% peso/peso de fase oleosa; que consistía
en 10% peso/peso de picoxistrobin y componentes de encapsulación 1%
peso/peso de Beetle-80 y 0,4% peso/peso de Q43; la
fase acuosa contenía una mezcla de dos tensioactivos de etoxilatos
de nonilfenol, 21% peso/peso de NP30 y 9% peso/peso de NP8. La
emulsión directa produjo gotas en el intervalo de tamaño de gotas
en el intervalo de tamaño de 2-10 \mu. El sistema
experimentó inversión de fases a 67ºC. El sistema cristalizó
durante el procedimiento de polimerización, pero SEM confirmó que la
encapsulación con éxito de gotas submicrónicas en la suspensión
final.
Claims (13)
1. Un procedimiento para hacer microcápsulas
de un aceite que está en dispersión en agua que comprende las
etapas de:
- i)
- formar una dispersión inicial de aceite en agua en presencia de un tensioactivo,
- ii)
- calentar la dispersión inicial por encima de su temperatura de inversión de fases, para formar una composición de fase bicontinua,
- iii)
- permitir o inducir que se enfríe la composición por debajo de la temperatura de inversión de fases de modo que se forme una emulsión de gotas de aceite en el agua y
- iv)
- encapsular las gotas de aceite.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que el aceite es uno o más de ciclohexano, decahidronaftaleno,
xileno, aceite diesel, isoparafina o un benceno o naftaleno
sustituido con alquilo, en el que el grupo alquilo contiene 1 a 20
átomos de carbono.
3. Un procedimiento según la reivindicación 2,
en el que el aceite es una mezcla de decahidronaftaleno y un
alquilnaftaleno, en el que el grupo alquilo contiene 1 a 20 átomos
de carbono.
4. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el aceite tiene disuelto o
disperso en él un ingrediente activo insoluble en agua.
5. Un procedimiento según la reivindicación 4,
en el que el ingrediente activo se selecciona entre productos
agroquímicos, cosméticos, fragancias, pantallas solares, colorantes
de tintas de imprimir, pigmentos, bronceadores, biocidas y
productos farmacéuticos y veterinarios que incluyen sistemas de
liberación de fármacos, solubles o dispersables en aceite.
6. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que la relación de aceite a
agua es de 10:90 a 90:10.
7. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el tensioactivo comprende
una porción hidrófila y una porción hidrófoba, y la porción
hidrófila comprende un resto soluble en agua que tiene solubilidad
reducida en agua a temperatura elevada y exhibe un punto de
enturbiamiento en solución acuosa.
8. Un procedimiento según la reivindicación 6,
en el que la porción hidrófila comprende una cadena de etilenglicol
de fórmula:
RO-(CH_{2}CH_{2}O)_{n}-
en la que R es H o alquilo
C1-4, y n es 2 a
100.
9. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el tensioactivo está
presente en una cantidad de 0,5 a 30% en peso basado en el peso de
la emulsión total.
10. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que se combinan las etapas (i)
y (ii) haciendo la dispersión inicial por encima de la temperatura
de inversión de fases.
11. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que se encapsulan las gotas de
aceite formando una pared de polímero alrededor de las gotas, en el
que la pared de polímero está formada por reacción de dos o más
precursores de polímero.
12. Un procedimiento según la reivindicación
11, en el que los precursores que reaccionan para formar la pared
de la cápsula se disuelven en la fase oleosa antes de hacer la
dispersión inicial y se añade un catalizador de transferencia de
fase soluble en agua a la fase acuosa en la etapa (iv) de modo que
induzca la reacción entre ellos.
13. Un procedimiento según la reivindicación
11, en el que los componentes son una resina de aminoplasto y un
reticulador.
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