ES2273599A1 - Compuestos para el tratamiento de la fibrilacion auricular. - Google Patents
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Abstract
Compuestos para el tratamiento de la fibrilación
auricular.
Los antagonistas del receptor de adenosina
A_{2A} son útiles para la preparación de medicamentos contra la
fibrilación auricular en mamíferos, incluyendo el hombre. Se ha
encontrado que el receptor de adenosina A_{2A} es presente en los
cardiomiocitos auriculares humanos y participa en los mecanismos
patológicos fundamentales de la fibrilación auricular. Una ventaja
de utilizar antagonistas A_{2A} sobre otros agentes conocidos en
la técnica es que los antagonistas A_{2A} van dirigidos
específicamente a pacientes con fibrilación auricular.
Description
Compuestos para el tratamiento de la fibrilación
auricular.
Esta invención se relaciona con el campo de la
medicina humana y veterinaria y específicamente con compuestos para
el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares, en particular
para el tratamiento de la fibrilación auricular.
La fibrilación auricular es la arritmia cardiaca
más frecuente y se asocia a una mortalidad y morbilidad
sustanciales. Su incidencia y prevalencia está incrementando y
representa una creciente carga clínica y económica (la prevalencia
actual es del 2% de la población general). Además de los síntomas
clínicos severos como palpitaciones, mareos, disnea y otros, la
fibrilación auricular es el factor aislado de riesgo más importante
para el accidente isquémico cerebral en la población de más de 75
años de edad. En conjunto la fibrilación auricular es responsable
de un 5% de los ingresos hospitalarios por enfermedades cardiacas.
En el 90% de los casos la fibrilación auricular acontece en
presencia de otras enfermedades cardiacas como la enfermedad
cardiaca hipertensiva, el fallo cardiaco congestivo o las
enfermedades de las válvulas cardiacas. En sólo un 10% de los casos
la fibrilación auricular se desarrolla en ausencia de anormalidades
cardiacas ("lone" fibrilación auricular). Se puede diferenciar
entre tres formas de fibrilación auricular: (1) fibrilación
auricular paroxística caracterizada por episodios de fibrilación
auricular autolimitados con duraciones que varían entre segundos y
días; (2) fibrilación auricular persistente que dura
indefinidamente hasta que se termina por medio de intervención
médica; (3) fibrilación auricular permanente que no revierte tras
cardioversión eléctrica o
farmacológica.
farmacológica.
Existen estudios que han demostrado que la
fibrilación auricular está causada por múltiples ondas eléctricas
reentrantes que se mueven al azar alrededor de la aurícula. Estas
ondas se inician por extrasistoles comúnmente localizados en las
extensiones miocárdicas que van de la aurícula izquierda hasta los
5-6 cm proximales de las venas pulmonares. Una vez
iniciada la fibrilación auricular se producen cambios en la
aurícula (remodelado auricular) que afectan a sus propiedades
eléctricas, mecánicas y metabólicas, responsables de la perpetración
de la arritmia. La frecuencia ventricular en presencia de
fibrilación auricular es elevada y si ésta no puede reducirse con
tratamiento médico, se producirá una dilatación ventricular y una
disfunción sistólica que se conoce como taquimiocardiopatía. El
accidente vascular cerebral o ictus ("stroke") y el
tromboembolismo son la mayor causa de mortalidad y morbilidad
asociadas a la fibrilación auricular, y la base patofisiológica de
ello es el estado protrombótico o de hipercoagubilidad asociado a
anormalidades del flujo sanguíneo (estasis auricular, por ejemplo)
y daño endotelial o endocárdico.
Como en otras subespecialidades en cardiología,
se han realizado importantes progresos en las últimas cuatro
décadas en el diagnóstico y el tratamiento de arritmias cardíacas.
A pesar de dichos avances la curación real de las arritmias
cardíacas y de la muerte súbita arrítmica sólo es posible en una
minoría de pacientes. Actualmente la terapia para la fibrilación
auricular está enfocada a reducir los síntomas relacionados con la
fibrilación auricular, la prevención de las complicaciones
tromboembólicas y la terminación de la arritmia cuando ello sea
posible.
En general hay dos formas de enfocar el
tratamiento de la fibrilación auricular: a) control de la propia
arritmia y b) reducción del riesgo tromboembólico (cfr. M.B. Igbal
et al., "Recent developments in atrial fibrillation",
British Medical Journal 2005, vol. 330, pp.
238-43). El control de la arritmia va dirigido al
control del ritmo (restauración y mantenimiento del ritmo sinusal)
y al control de la velocidad. Farmacológicamente, el control de
ritmo y de la velocidad se realiza con fármacos antiarrítmicos
(agentes antiarrítmicos de clase I y III). Ejemplos de ellos que se
usan hoy en día son flecainida, propafenona, amiodarona,
dofetilida, ibutilida y sotalol. El control del ritmo y de la
velocidad por medios no farmacológicos se realiza con cardioversión
eléctrica, marcapasos auricular, desfibrilador auricular
implantable y procedimiento quirúrgico de Maze.
La reducción del riesgo tromboembólico y por
tanto, la prevención del ictus es de mayor importancia en la
estrategia terapéutica. Farmacológicamente, la aspirina y la
warfarina se recomiendan a la mayoría de pacientes para prevenir la
formación de trombos auriculares y de episodios tromboembólicos.
Datos de ensayos clínicos con pacientes de alto riesgo indican que
la warfarina es mejor que la aspirina para prevenir el ictus, pero
que el riesgo de hemorragia es dos veces mayor con warfarina que con
aspirina. En cualquier caso, el tratamiento anticoagulante debe ser
individualizado en base a la edad, comorbilidad y
contraindicaciones. La reducción del riesgo tromboembólico mediante
procedimientos no farmacológicos se consigue actualmente mediante
la obliteración de la orejuela auricular izquierda o con catéter
(procedimiento en fase de investigación).
Investigaciones recientes han vislumbrado nuevas
aproximaciones en las estrategias de tratamiento farmacológico y no
farmacológico. Los agentes más prometedores son los inhibidores del
enzima convertidora de la angiotensina (ACE) y los agentes
bloqueantes de los receptores de angiotensina II. Inhibidores de
proteasas, fosfatasas con suficiente selectividad y especificidad o
antioxidantes pueden también ofrecer estrategias terapéuticas
noveles para reducir o revertir los cambios estructurales, la
dilatación auricular y la disfunción contráctil. Sin embargo, el
problema del tratamiento de la fibrilación auricular está todavía
lejos de ser resuelto satisfactoriamente.
\newpage
Los inventores han encontrado que un grupo bien
conocido de compuestos farmacéuticos, a saber los antagonistas del
receptor de adenosina A_{2A}, son útiles para la preparación de
medicamentos contra la fibrilación auricular en mamíferos,
incluyendo el hombre.
La invención se ha originado del sorprendente
hallazgo de que el receptor de adenosina A_{2A} es presente en
los cardiomiocitos de aurícula humana y participa en los mecanismos
patológicos fundamentales de la fibrilación auricular. En
particular, los inventores han encontrado que la expresión de la
especie homodimérica del receptor de adenosina A_{2A}, que es la
especie funcional en la membrana plasmática, está regulada al alza
en pacientes con fibrilación auricular. Experimentos
electrofisiológicos han probado que la activación del receptor de
adenosina A_{2A} en miocitos auriculares de estos pacientes da
lugar a incrementos mediados por la proteína quinasa A de
liberaciones espontáneas de calcio del retículo sarcoplásmico
medidos como ondas de calcio.
Además, utilizando dos aproximaciones
experimentales diferentes (captación de imágenes de calcio por
confocal y técnica de patch clamp) los inventores han encontrado
que los antagonistas del receptor de adenosina A_{2A} reducen la
frecuencia de onda de calcio elevada encontrada en fibrilación
auricular. En realidad, los antagonistas del receptor de adenosina
A_{2A} no sólo revierten el efecto estimulatorio agonista sobre
las ondas de calcio sino que además reducen la frecuencia de onda
de calcio basal. Reuniéndolos, estos resultados sugieren que una
desregulación mediada por el receptor de adenosina A_{2A} de los
flujos de calcio intracelular contribuye a la compleja remodelación
eléctrica de la aurícula que fibrila. Estos hechos convierten a los
antagonistas del receptor de adenosina A_{2A} en agentes
terapéuticos selectivos para tratar la fibrilación auricular.
Previamente, y como investigación más cercana,
los inventores habían sólo descrito que los miocitos aislados de
aurícula derecha de pacientes con episodios de fibrilación
auricular exhibían una liberación espontánea de Ca^{2+} de
retículo sarcoplásmico más frecuente que miocitos de pacientes sin
esta arritmia (cfr. L. Hove-Madsen et al.,
"Atrial fibrillation is associated with increased spontaneous
calcium release from the sarcoplasmic reticulum in human atrial
myocytes", Circulation 2004, vol. September, pp.
1358-63).
En consecuencia, la invención se refiere al uso
de un antagonista del receptor de adenosina A_{2A} para la
preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento
de la fibrilación auricular en un mamífero, incluyendo un humano. A
partir de aquí, "antagonista del receptor de adenosina
A_{2A}" será llamado "antagonista A_{2A}" y "receptor
de adenosina A_{2A}" como "receptor A_{2A}". Este
aspecto de la invención se puede formular alternativamente como un
método para la prevención y/o tratamiento de la fibrilación
auricular antagonizando los receptores A_{2A}, que comprende
administrar a un mamífero (preferiblemente un humano) que lo
necesite una cantidad efectiva de antagonista A_{2A} junto con
cantidades apropiadas de diluyentes o portadores aceptables.
Una ventaja de utilizar antagonistas A_{2A}
sobre otros agentes conocidos en la técnica es que los antagonistas
A_{2A} van dirigidos específicamente a pacientes con fibrilación
auricular. Así, la expresión de los receptores A_{2A} diméricos
funcionales es baja en pacientes con un tamaño normal de aurícula y
sin una historia previa de fibrilación auricular mientras que la
expresión de la especie de receptor dimérico está fuertemente
regulada al alza en pacientes con fibrilación auricular. Por el
contrario, otros agentes actualmente empleados actúan más
ampliamente sobre receptores o canales que regulan críticamente
múltiples funciones en una variedad de células. Así, los
antagonistas de calcio no sólo reducirán la sobrecarga de calcio por
inhibición de los canales de calcio tipo L, sino que también
reducen la contractibilidad cardiaca. Además, los canales de calcio
tipo L también regulan la función del músculo liso y las células
secretoras, con los consecuentes efectos secundarios indeseados de
los antagonistas de calcio.
La adenosina es un nucleósido de purina
producido por todas las células metabólicamente activas del cuerpo.
La adenosina ejerce su efecto a través de cuatro subtipos
diferentes de receptor de superficie celular: A_{1}, A_{2A},
A_{2B} y A_{3} que pertenecen a la superfamilia de receptores
acoplados a proteína G. A_{1} y A_{3} acoplan proteína G
inhibitoria, mientras que A_{2A} y A_{2B} acoplan proteína G
estimuladora. Los receptores A_{2A} se encuentran principalmente
en cerebro, tanto en neuronas como en células gliales (máximos
niveles en striatum y nucleus accumbens, de moderados a altos en
bulbo olfatorio, regiones del hypothalamus e hippocampus). En
striatum el receptor A_{2A} regula la liberación y la función de
neurotransmisores (cfr. H. Kase et al. "Progress in
pursuit of therapeutic A_{2A} antagonists: the adenosine A_{2A}
receptor selective antagonist KW 6002: research and development
toward a novel nondopaminergic therapy for Parkinson's disease",
Neuroloqy 2003, vol. 61, pp. 97-100). En
tejidos periféricos, los receptores A_{2A} se conoce que están
presentes en plaquetas, neutrófilos, bazo, timo, células
endoteliales y del músculo liso vascular, donde inducen una potente
vasodilatación coronaria que permite la evaluación de la perfusión
miocárdica en pacientes con enfermedad coronaria (cfr. Z. Gao et
al., "Novel short-acting A_{2A} adenosine
receptor agonists for coronary vasodilatation: inverse relationship
between affinity and duration of action of A_{2A} agonists",
J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, vol. 298, pp.
209-18). Sin embargo, el receptor A_{2A} no se
había localizado nunca en cardiomiocitos de aurícula humana.
En general, un antagonista es una molécula que
se une al receptor sin activarlo. Compite con el/los ligandos
endógenos o el/los sustratos por los sitios de unión del receptor y
así, inhibe la habilidad del receptor para transducir una señal
intracelular en respuesta a la unión de ligando endógeno. Un
antagonista funciona de varias maneras. Puede unirse a o secuestrar
la adenosina con suficiente afinidad y especificidad para interferir
sustancialmente con, bloquear o de otra manera, evitando la unión
de la adenosina al receptor A_{2A}, y así, inhibiendo,
suprimiendo o causando la cesación de la actividad biológica
mediada por la adenosina.
El receptor A_{2A} en cardiomiocitos y en
ausencia de ligando endógeno, presenta una actividad basal. Esta
actividad puede ser debida a una actividad constitutiva del
receptor o a activación del receptor por adenosina endógena. En
esta situación, el tratamiento de la fibrilación auricular puede
llevarse a cabo mediante la reducción de esta actividad basal
utilizando un antagonista o un agonista inverso. Algunos de los
antagonistas A_{2A} de la invención pueden presentar agonismo
inverso.
De acuerdo con la localización conocida y la
función del receptor A_{2A}, los antagonistas A_{2A} han sido
utilizados hasta ahora contra el Parkinson y otras enfermedades del
SNC (esquizofrenia, demencia senil como en la enfermedad de
Alzheimer, psicosis de origen orgánico, etc.). Entre ellas, la
principal es la enfermedad de Parkinson.
Cada antagonista A_{2A} se contempla para
utilizarse para los propósitos de esta invención. Se han
investigado profundamente muchos compuestos diferentes como
antagonistas A_{2A}, que pueden clasificarse en dos grandes
familias: derivados de xantina y heterociclos no derivados de
xantina.
En una realización particular de la invención,
el antagonista A_{2A} es un derivado de xantina o una sal
farmacéuticamente aceptable de éste. Diferentes sustituyentes en
varias posiciones, también análogos azo- o deazo-, u otros análogos
heterocíclicos del anillo de purina o derivados/análogos tri- o
tetracíclicos, pueden tener actividad
A_{2A}-antagonística similar. Entre los derivados
de xantina, la estructura preferida común a algunos compuestos es
la estructura
1,3,7-trialquil-8-estiril-xantina.
En una realización preferida, el antagonista A_{2A} es un
compuesto que se selecciona del grupo que consiste de teobromina,
conocida como DMPX (fórmula 1); KF 17837 (fórmula 2);
istradefillina, conocida como KW 6002 (fórmula 3);
p-sulfoestiril-DMPX (fórmula 4);
BS-DMPX (fórmula 5); MSX-2 (fórmula
6); CSC (fórmula 7); "xanthine amine congener" (XAC, fórmula
8); y MSX-3.
En una realización más preferida, el antagonista
A_{2A} es KW 6002. Este compuesto está actualmente en ensayos de
fase clínica III para la enfermedad del Parkinson. En otra
realización preferida, el antagonista A_{2A} es
MSX-2. En otra realización preferida, el antagonista
A_{2A} es MSX-3, el éster de ácido fosfórico de
MSX-2, un profármaco de
MSX-2.
MSX-2.
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Otros compuestos de xantina conocidos por
presentar actividad antagonística para el receptor A_{2A} se
describen por ejemplo en US 5484920, US 5587378, US 5543415 y EP
1016407A1.
En otra realización particular de la invención,
el antagonista A_{2A} es un heterociclo no derivado de xantina.
Antagonistas A_{2A} no-xantina típicos pueden
derivar de la adenina y representar derivados de la adenina en el
sentido más amplio, incluyendo compuestos mono-, di-, tri- y
tetracíclicos con varios sustituyentes. Se han identificado otros
compuestos heterocíclicos no derivados de la adenina que poseen
actividad antagonística A_{2A}. Se conocen algunos compuestos
2-aminopiridina que exhiben antagonismo para el
receptor A_{2A} (p.ej. WO 02/14282, WO 01/25210), y también se
conocen algunos compuestos 9-aminopirimidina (p.ej.
US 2001/0027196).
En una realización preferida, el antagonista
A_{2A} se selecciona del grupo que consiste de SCH 58261 (fórmula
9); ANR-82 (fórmula 10); ZM 241385 (fórmula 11);
SCH 63390 (fórmula 12), CGS 15943 (fórmula 13),
8FB-PTP (fórmula 14); VER-6623
(también conocido como V2006, fórmula 15); (-)
R,S-mefloquina (fórmula 16); y
7FB-PTP (fórmula 17). En una realización más
preferida, el antagonista A_{2A} entre el grupo de compuestos
no-xantina es VER-6623.
Otros compuestos preferidos como antagonistas
A_{2A} son el derivado de pirazolopirimidina de fórmula 18; el
derivado de triazoloquinoxalina de fórmula 19; el derivado
9-sustituido
2-amino-6-furil-adenina
de fórmula 20; y los derivados de triazolotriazina de fórmula 21,
22 y 23.
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Otros antagonistas A_{2A} de
triazolopirimidina se describen por ejemplo en WO 2004/029056, WO
95/01356, US 5565460, WO 97/05138, WO 98/52568, WO 01/92264 y
PCT/US02/32630. Específicamente, compuestos sustituidos de
pirazol[4,3-e]-1,2,4-triazolo-[1,5-c]pirimidina
se describen en WO 2005/054245, US 2004/220194 y US 2003212059.
Otros ejemplos específicos de antagonistas
A_{2A} adecuados incluyen los compuestos descritos en las
siguientes patentes, solicitudes de patente y artículos: WO
95/01356, US 6630475, US 5935964, WO 03/032996, WO 03/048165, WO
03/048164, WO 03/048163, WO 2005/042500, WO 2005/058883, WO
2005/040151, WO 2005/039572, WO 2004/092177, US 2004138235, WO
2004/019949, WO 02/14282, WO 2004/016605, WO 03/082873, US 5484920,
US 5703085, WO 92/06976, WO 94/01114, US 5565460, WO 98/42711, WO
00/7201, WO 99/43678, WO 99/26627, WO 01/92264, WO 99/35147, WO
00/13682, WO 00/13681, WO 00/69464, WO 01/40230, WO 01/02409, WO
01/02400, EP 1054012, WO 01/62233, WO 01/17999, WO 01/80893, WO
02/14282, WO 01/97786, WO 01/16134, WO 00/73307, US 2005043315, US
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Chem. Left. 2005, vol. 15, pp. 2119-22; S.M.
Weiss et al., "Discovery of nonxanthine adenosine A_{2A}
receptor antagonists for the treatment of Parkinson's disease",
Neurology 2003, vol. 61 (Supp. 6), pp.
S101-6; C.B. Vu et al., "Novel diamino
derivatives of
[1,24]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazine
as potent and selective adenosine A_{2A} receptor
antagonists", J. Med. Chem. 2005, vol. 48, pp.
2009-18; C.B. Vu et al., "Piperazine
derivatives of
[1,2,4]triazolo[1,5-a][1,3,5]triazine
as potent and selective adenosine A_{2A} receptor
antagonists", J. Med. Chem. 2004, vol. 47, pp.
4291-9.
El experto en la materia sabrá si un compuesto
es un buen antagonista A_{2A} para el propósito de la invención.
Por ejemplo, hay en la técnica métodos adecuados para valorar si un
compuesto es un buen antagonista A_{2A}. Un ejemplo es el método
basado en un ensayo de unión de radioligando que se describe en la
solicitud de patente US 2004/0138235 secciones [0226]-[0240].
Es preferido para el tratamiento de la
fibrilación auricular que el antagonista A_{2A} sea selectivo
para el receptor A_{2A}. Todos los antagonistas A_{2A} antes
descritos son selectivos para el receptor A_{2A}, pero el grado de
selectividad es diferente entre ellos. Las selectividades pueden
también diferir un tanto entre diferentes especies (p.ej. rata,
humano).
Los antagonistas A_{2A} se preparan por
métodos conocidos como se describe en las patentes y solicitudes
citadas.
En términos de tratamiento, una cantidad
efectiva se refiere a aquella cantidad de ingrediente activo que es
suficiente para dar un resultado clínico beneficioso o deseado:
paliar, mejorar, estabilizar, revertir o retrasar la progresión de
la enfermedad o desorden, o si no, reducir las consecuencias
patológicas de la enfermedad o desorden. La cantidad efectiva la
determina normalmente un médico caso por caso.
Mientras que el compuesto activo para usarse de
acuerdo con la invención en terapia puede administrarse en forma de
compuesto químico bruto, se prefiere introducir el ingrediente
activo, opcionalmente en forma de sal fisiológicamente aceptable,
en una composición farmacéutica junto con uno o más adyuvantes,
excipientes, portadores, tampones, diluyentes y/o otros auxiliares
farmacéuticos habituales. Los componentes pueden administrarse en
una sola o en múltiples dosis por cualquiera de los modos de
administración aceptables de agentes con utilidad similar,
incluyendo las rutas rectal, bucal, intranasal y transdérmica, por
inyección intra-arterial, intravenosa,
intraperitoneal, parenteral, intramuscular, subcutánea, oral,
tópica, como inhalante, o vía un aparato impregnado o recubierto
como un stent, por ejemplo, o un polímero cilíndrico insertado en
la arteria.
Un modo de aministración preferido es el
parenteral, particularmente por inyección. Las formas para la
administración por inyección incluyen las suspensiones acuosas o
oleosas, o las emulsiones, así como las soluciones acuosas
estériles. La administración oral es otra ruta de administración
preferida. La composición farmacéutica puede estar en forma de
pastillas, píldoras, polvos, elixires, suspensiones, emulsiones,
soluciones jarabes, aerosoles, cápsulas, etc.
Las composiciones de la invención pueden
formularse para proporcionar una liberación rápida, sostenida o de
acción retardada del ingrediente activo después de la
administración al paciente mediante el empleo de procedimientos
conocidos en la técnica. Sistemas de liberación controlada del
fármaco para administración oral incluyen sistemas de bombas
osmóticas y sistemas disolucionales que contienen reservorios
recubiertos de polímero o formulaciones con una matriz
fármaco-polímero. Otra formulación para usarse en
los métodos de la presente invención emplea aparatos de liberación
transdérmica (parches). Estos parches transdérmicos pueden usarse
para proporcionar la infusión continua o discontinua de los
compuestos en cantidades controladas.
Las composiciones se formulan preferiblemente en
forma de dosis única. La dosis depende de la naturaleza y la
severidad de la enfermedad y determinarla queda dentro del criterio
del médico.
Salvo que se defina de otra manera, todos los
términos técnicos y científicos tienen el mismo significado que el
comúnmente entendido por un experto en la materia a la que la
invención pertenece. A lo largo de la descripción y las
reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no
pretenden excluir otras características técnicas, aditivos,
componentes o pasos. El resumen de la solicitud se incorpora aquí
como referencia. Para los expertos en la materia, otros objetos,
ventajas y características de la invención se desprenderán en parte
de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los
siguientes ejemplos y dibujos se proporcionan a modo de
ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente
invención.
Fig. 1. Regulación al alza
(up-regulation) de la expresión del receptor
A_{2A} en pacientes con fibrilación auricular.
Fig. 2. La estimulación por agonistas del
receptor A_{2A} incluye en pacientes con fibrilación auricular un
incremento dependiente de PKA de la liberación espontánea de calcio
del retículo sarcoplásmico.
Fig. 3. Los antagonistas A_{2A} reducen la
liberación basal espontánea de calcio del retículo sarcoplásmico en
pacientes con fibrilación auricular. Experimentos que muestran
I_{NCX} espontáneo a un potencial mantenido a -80 mV.
La Fig. 1A muestra miocitos frescos aislados de
la aurícula derecha que fueron doblemente teñidos con
anti-receptor A_{2A} (paneles 1, 4, 7 y 10) y
anti-miosina (2),
anti-\alpha-actinina (5),
anti-connexina-43 (8) o
anti-receptor rianodina (11). La superimposición de
las imágenes de immunofluorescencia doble (paneles 3, 6, 9 y 12)
revela colocalización del receptor A_{2A} con
\alpha-actinina y distribución solapada del
receptor A_{2A} con el receptor de rianodina (RyR). La Fig. 1B
muestra membranas celulares de células HEK transfectadas
transitoriamente con el receptor A_{2A} humano (control positivo,
C+) y membranas auriculares de corazón humano de individuos con
ritmo sinusal (SINUS) o con fibrilación auricular (AF) resueltas
por SDS-PAGE e inmunoblot empleando un anticuerpo
de conejo anti-receptor A_{2A}. "Di"
significa dímero y "Mo" significa monómero. La Fig. 1C muestra
el escaneado densitométrico relativo ("Relative Densitometric
Scan",RDS) del inmunoblot de la Fig. 1B. La cantidad total de
receptor A_{2A} (monómero más dímero) se muestra en barras
negras. Las cantidades relativas de monómero de receptor A_{2A}
(barras blancas) y de dímero (barras grises) se normalizan
utilizando la suma total de receptor A_{2A} (dímero más monómero)
en cada carril.
En la Fig. 2A, el I_{NCX} espontáneo se midió
con el potencial de membrana mantenido a -80 mV antes (control),
durante (CGS) y después (lavado, W) de la exposición del
miocardiocito a 200 nM de CGS 21680. Las barras de escala
horizontales y verticales corresponden respectivamente a 30 s y 100
pA. La Fig. 2B muestra la dependencia con el tiempo del efecto
estimulador del CGS 21680 en el número de corrientes espontáneas de
intercambio Na-Ca (contadas como eventos en cada
barrido de 30 s, e/s). La línea gruesa situada sobre las barras
indica el periodo de aplicación de CGS 21680. La Fig. 2C muestra
cómo el antagonista A_{2A}, ZM 241385 (1 \muM) fue capaz de
revertir el efecto estimulador de 200 nM de CGS 21680 sobre el
I_{NCX} espontáneo. Las barras de escala horizontales y
verticales corresponden respectivamente a 30 s y 100 pA. La Fig. 2D
es un resumen del efecto de CGS en los cardiomiocitos de 8
pacientes sin y de 11 pacientes con fibrilación auricular. El test
de t de parejas se usó para evaluar el efecto del CGS 21680 y los
valores de p se indican sobre las barras. I_{NCX} F significa
frecuencia I_{NCX}. La Fig. 2E muestra que la adición de 10 \muM
de H-89 abole el efecto estimulador de 200 nM de
CGS 21680 en 5 pacientes. ANOVA muestra un efecto significativo del
tratamiento en la frecuencia de ondas (p=0.001) y el
post-test dió una p=0.03 para CGS versus control,
p=0.002 para CGS versus CGS+H-89 y p=0.05 para
CGS+89 versus control.
En la Fig. 3A, el antagonista de receptor
A_{2A}, SCH 58261 (50 nM) causó una reducción reversible de la
frecuencia I_{NCX} espontánea en muestras de pacientes con
fibrilación auricular. Las barras de escala horizontales y
verticales corresponden respectivamente a 30 s y 100 pA. En la Fig.
3B, los antagonistas A_{2A} reducen la frecuencia de ondas de
calcio espontáneas (WF) medidas por captación de imágenes de calcio
por confocal (panel izquierdo, n=6) o por la técnica de
patch-clamp (panel derecho, n=7). Los efectos de 50
nM de ZM 241385 y de SCH 58261 fueron comparables y se reunieron. La
significación estadística empleando un test de t no aparejado en
los experimentos de confocal y un test de t de parejas de
patch-clamp se muestra sobre las barras.
La presencia de receptor A_{2A} en
cardiomiocitos de aurícula derecha se investigó por inmmunoblot.
Los resultados muestran que el receptor A_{2A} está presente en
la aurícula humana y que tanto la forma monomérica como la dimérica
se expresan en este tejido, siendo la especie dimérica minoritaria
en muestras provenientes de aurícula en ritmo sinusal. La
localización del receptor A_{2A} en miocardio auricular se
estudió por microscopía confocal en muestras teñidas doblemente con
anticuerpos dirigidos contra el receptor A_{2A}, miosina,
\alpha-actinina, connexina-43 o el
receptor de rianodina (RyR). El receptor A_{2A} se expresó de
acuerdo a un patrón de bandas transversal al eje de la fibra
miocárdica y colocalizó a nivel de la línea Z del sarcómero con la
proteína de citoesqueleto \alpha-actinina. La
distribución del receptor A_{2A} fue cuantitativamente similar en
muestras de pacientes con y sin fibrilación auricular.
Los miocitos auriculares aislados mantenían el
patrón bandeado del receptor A_{2A}, la colocalización con
\alpha-actinina, y la distribución solapada con el
RyR que se puso de manifiesto en las muestras de tejido auricular
(cfr. Fig. 1A). No se observaron diferencias en los cardiomiocitos
de pacientes con y sin fibrilación auricular (datos no mostrados).
Los niveles de proteína correspondientes al receptor A_{2A}
medidos por inmunoblot fueron marcadamente superiores en pacientes
con fibrilación auricular (cfr. Fig. 1B-C) e
interesantemente, la especie dimérica de receptor A_{2A}, que es
la forma funcional presente en la superficie celular, estaba
notablemente elevada en fibrilación auricular (cfr. Fig. 1 C). No
se observaron diferencias significativas en vasos sanguíneos. Por
lo tanto los hallazgos presentes no sólo demuestran por vez primera
la existencia de receptor A_{2A} en miocitos auriculares humanos,
sino su regulación al alza, principalmente en forma homodimérica,
en pacientes con fibrilación auricular.
Los estimulación por agonistas de los
receptores A_{2A} induce un incremento dependiente de PKA en la
liberación espontánea de calcio del retículo sarcoplásmico (SR) en
pacientes con fibrilación auricular.
El efecto de los agonistas del receptor A_{2A}
en la liberación espontánea de calcio del SR se analizó en miocitos
auriculares aislados de pacientes con ritmo sinusal y en pacientes
con fibrilación auricular. Fueron analizadas tanto la liberación de
calcio local no propagado o destellos de calcio ("calcium
sparks") como la liberación de calcio regeneradora del SR
(calcium waves). La preincubación con el agonista de receptor
A_{2A}, CGS 21680 (200 nM), incrementó el número de ondas (waves)
de calcio en pacientes con fibrilación auricular pero no en
aquéllos sin la arritmia.
Para determinar si el efecto del CGS 21680 en la
liberación espontánea de calcio del SR es secundaria a un efecto en
el potencial de membrana, se utilizó la técnica de
patch-clamp para mantener el potencial de membrana a
-80 mV. Ello no impidió que el CGS 21680 incrementara de forma
reversible el número de ondas de liberación espontánea de calcio
medidas como corrientes de intercambio Na-Ca
(I_{NCX}) activadas por ellos (cfr. Fig. 2A y B). De hecho esta
aproximación confirmó el efecto estimulador significativo del CGS
21680 en pacientes con fibrilación auricular (cfr. Fig. 2D). Por lo
tanto, el incremento en la liberación espontánea de calcio del SR
inducido por el CGS 21680 es debido a una regulación dependiente
del receptor A_{2A} en la actividad del RyR. El efecto específico
del CGS 21680 fue revertido por los dos antagonistas selectivos ZM
241385 (cfr. Fig. 2C) y SCH 58261.
Puesto que el receptor A_{2A} está acoplado a
proteínas Gs, su activación mediada por agonistas debe incrementar
los niveles de cAMP, que a su vez da lugar a la activación de la
PKA y a la fosforilación del RyR. Para investigar si el receptor
A_{2A} ejerce su efecto a través de una activación de PKA mediada
por cAMP, se empleó el inhibidor selectivo de la PKA,
H-89. El efecto estimulador del CGS 21680 en
miocitos de pacientes con fibrilación auricular fue contrarestado
por H-89 (cfr. Fig. 2E), confirmando que la
regulación de la liberación espontánea de calcio del SR dependiente
de receptor A_{2A} está de hecho mediada por la activación de la
PKA. De manera interesante, el H-89 no sólo abolía
el efecto del CGS 21680 sino que también reduce la liberación
espontánea de calcio a un nivel significativamente menor que el
nivel basal existente antes de la aplicación de CGS 21680. El
análisis de las ondas y destellos de calcio mediante microscopía
confocal confirmó la dependencia de PKA en la liberación espontánea
de calcio mediada por receptor A_{2A}.
El bloqueo de los receptores A_{2A} reduce
el nivel basal de liberación espontánea de calcio del SR.
La existencia de un tono basal de cAMP in
miocitos auriculares humanos se ha sospechado a partir de estudios
de modulación neuro-hormonal de corrientes de
calcio de tipo L. La observación de los inventores de que un
bloqueante de la PKA, el H-89, reduce la frecuencia
de ondas de calcio por debajo del nivel basal debe interpretarse
como la existencia de un tono basal de cAMP dependiente de receptor
A_{2A}. En concordancia con esto, los antagonistas selectivos del
receptor A_{2A}, SCH 58261 o ZM 241385, aplicados a células de
pacientes con fibrilación auricular que muestran un elevado nivel
basal de liberación de calcio, redujeron significativamente la
frecuencia de las ondas de calcio medidas por microscopía confocal
o por la técnica de patch clamp (cfr. Fig. 3).
Se utilizaron es este estudio muestras de tejido
cardiaco de un total de 54 pacientes sometidos a cirugía cardiaca.
Aunque las muestras correspondían a tejido auricular que se desecha
durante la cirugía, se pidió permiso a cada paciente para
utilizarlas. El estudio fue aprobado por el Comité Ético del
Hospital de Sant Pau (Barcelona, España).
Diecisiete de los 54 pacientes tuvo una historia
de fibrilación auricular mientras que el resto no tenía la
arritmia. Veinticinco pacientes no tenían fibrilación auricular
pero sí dilatación auricular izquierda (diámetro de la aurícula
izquierda > 40 mm). Cuando es pertinente se indica el número de
pacientes empleados en series experimentales específicas. Los
pacientes tratados con antagonistas de Ca^{2+} se excluyeron del
estudio. Otro tipo de medicación no se consideró que pudiera
afectar significativamente los parámetros medidos. En los estudios
inmunohistoquimicos se emplearon un total de 8 pacientes con
fibrilación auricular (diámetro de aurícula izquierda: 53.8 \pm
6.8 mm). 15 pacientes sin dilatación auricular y sin historia de
fibrilación auricular sirvieron de control (diámetro de aurícula
izquierda: 36.5 \pm 3.4 mm).
Los anticuerpos primarios utilizados fueron los
siguientes: anticuerpo policlonal VC21-Ab
anti-receptor A_{2A} purificado por afinidad;
VC21-Ab fue desarrollado contra un péptido que
corresponde al segundo bucle intracelular del receptor A_{2A};
anticuerpo anti-receptor A_{2A} de conejo (Clone
PA1-042, Affinity BioReagents, Golden, CO, U.S.A.);
anticuerpo de ratón anti-miosina muscular (Clone
NOQ7.5.4D, Chemicon International, Temecula, California, U.S.A.);
anticuerpo de ratón
anti-\alpha-actinina (Clone
EA-53, Sigma Aldrich Chemical Co., St. Louis, MO,
U.S.A.); anticuerpo
anti-connexina-43 (Clone 2,
Transduction Laboratories, Lexington, KY, U.S.A.); anticuerpo
anti-receptor de rianodina (Clone
C3-33, Calbiochem, San Diego, California, U.S.A.).
Los anticuerpos secundarios empleados fueron: IgG de cabra
anti-ratón conjugado a ALEXAFLUOR 488® (1/1000),
IgG de cabra anti-conejo conjugado a TEXAS RED®
(1/2000) (Molecular Probes, Eugene, OR, U.S.A.), IgG de cabra
anti-conejo conjugado a peroxidasa de rábano
(1/60000) (Pierce Chemical Co., Rockford, IL, U.S.A.) e IgG de
conejo anti-ratón (1:2000) (Dako, Glostrup,
Denmark).
Los miocitos fueron aislados de muestras de
tejido auricular humano mediante el protocolo descrito previamente
(cfr. L. Hove-Madsen et al., "Atrial
fibrillation is associated with increased spontaneous calcium
release from the sarcoplasmic reticulum in human atrial
myocytes", Circulation 2004, vol. 110, pp.
1358-63). Brevemente, las muestras se lavaron, se
cortaron en pequeñas piezas en una disolución libre de calcio que
contenía 30 mM de monoxima de butanodiona (BDM), y se incubaron a
35ºC en una disolución libre de Ca^{2+} que contenía 0.5 mg/ml
de colagenasa (Worthington type 2, 318 u/mg) y 0.5 mg/ml de
proteinasa (Sigma type XXIV, 11 u/mg solid). Después de 45 min, el
tejido se extrajo de la disolución enzimática y las células se
disgregaron en una disolución libre de Ca^{2+} con ayuda de una
pipeta Pasteur. El tejido sobrante se digerió (3x15 minutos) en un
medio fresco libre de calcio que contenía 0.4 mg/ml de colagenasa.
Las disoluciones que contenían las células disgregadas se
centrifugaron a 600 rpm durante 1 min, se resuspendieron en medio
libre de calcio y entonces el calcio se añadió gradualmente hasta
una concentración de 1 mM. Sólo las células elongadas con
estriaciones cruzadas claras y sin granulaciones se usaron en los
experimentos.
Las células HEK-293 se hicieron
crecer en un medio de Dulbecco's modificado por Eagle (DMEM, Sigma
Aldrich Chemical Co.). Las células se transfectaron
transitoriamente con el DNA que codifica para el receptor A_{2A}
humano (cfr. M. Canals et al. "Adenosine
A_{2A}-dopamine D_{2}
receptor-receptor heteromerization: qualitative and
quantitative assessment by fluorescence and bioluminescence energy
transfer", J. Biol. Chem. 2003, vol. 278, pp.
46741-9) mediante precipitación con fosfato de
calcio. Las células se colectaron a 24 o 48 h después de la
transfección.
Las señales de calcio (destellos y ondas de
calcio) se detectron en células cargadas con fluo-3
empleando un microscopio confocal laser (Leica TCS SP2 AOBS,
Germany). La solución experimental contenía (en mM): NaCl 136, KCl
4, NaH_{2}PO_{4} 0.33, NaHCO_{3} 4, CaCl_{2} 2, MgCl_{2}
1.6, HEPES 10, Glucosa 5, ácido pirúvico 5, (pH = 7.4). La emisión
de fluorescencia se detectó a 500 y 650 nm con excitación a 488 nm
atenuada a 1-5%. Los destellos y las ondas de
calcio se midieron en condiciones basales (resting) durante 2 x
10.24 s, a una velocidad de barrido de 1 kHz. Los destellos de
calcio se identificaron según el incremento en la cantidad de señal
de una sección de 3 \mum a través del centro del destello de
calcio, sin incremento detectable en la sección de 3 \mum
adyacente. Un incremento en la cantidad de señal en dos o más
secciones de 3 pm adyacentes se consideró una onda de calcio. La
amplitud de cada destello de calcio, y su vida media fueron
determinados a partir de una representación exponencial de la fase
de declive de la señal transitoria del destello de calcio. La
frecuencia de destellos de calcio se determinó para cada una de las
células y se normalizó por la longitud de célula barrida.
\newpage
La corriente de entrada transitoria de
intercambio Na-Ca asociada a las ondas de calcio se
cuantificó en configuración de patch perforada utilizando un
software de control del amplificador de patch-clamp
(EPC 10, HEKA, Germany). La resistencia de la pipeta fue de
1.5-4 M\Omega. Los experimentos se llevaron a
cabo a temperatura ambiente y se iniciaron cuando la resistencia
del sistema fue estable y hubo decrecido hasta menos de 5 veces la
resistencia de la pipeta. La solución intracelular contenía (en mM):
NaCl 127, tetraetilamonio (TEA) 5, HEPES 10, NaHCO_{3} 4,
NaH_{2}PO_{4} 0.33, glucosa 10, ácido pirúvico 5, CaCl_{2}
2,MgCl_{2} 1.8, (pH = 7.4). La solución de la pipeta contenía (en
mM): ácido aspártico 109, CsCl 47, Mg_{2}ATP 3, MgCl_{2} 1,
Na_{2}fosfocreatina 5, Li_{2}GTP 0.42, HEPES 10 and 250
\mug/ml anfotericina B, (pH = 7.2). El agonista de receptor
A_{2A}, CGS 21860, los antagonistas ZM 241385 y SCH 58261, y el
inhibidor de PKA, H-89, se disolvieron en DMSO y se
mantuvieron en disoluciones stock de 10 mM. El contenido de calcio
liberable por cafeína se determinó por exposición transitoria de las
células a 10 mM de cafeína. La corriente de intercambio
Na-Ca resultante se convirtió a pmoles (10^{-18}
mol) de calcio liberado del SR asumiendo una estequiometría de
3Na^{+}:1Ca^{2+} para el intercambiador
Na-Ca.
Los experimentos de determinación de calcio por
técnicas electrofisiológicas y de microscopia confocal se llevaron
a cabo sin conocimiento de los datos clínicos de los pacientes. Se
hizo la media de los destellos de Ca^{2+} y de las ondas de
Ca^{2+} cuantificados en células de un mismo paciente. Excepto
cuando se mantenía lo contrario, los valores medios de cada paciente
se usaron para el análisis estadístico y se expresaron como media
\pm S.E.M. Se comprobó el test de normalidad para el conjunto de
los datos. El test de la t de Student se empleó para saber si las
diferencias eran estadísticamente significativas para cada efecto
específico. Se empleó el test de ANOVA para comparar múltiples
efectos y el post-test de
Student-Newman-Keuls se usó para
evaluar la significación de los efectos específicos.
Las membranas se obtuvieron por centrifugación
después de una disrupción de las células con un homogenizador tipo
Polytron (Kinematica, PTA 20TS rotor, nivel 5, tres periodos de 15
s) en una disolución refrigerada en hielo que contenía 0.32 M de
sacarosa y 5 mM de Tris-HCI (pH 7.4; tampón A). Los
restos celulares se eliminaron por centrifugación a 1000 x g durante
30 min a 4ºC (3500 rpm en un rotor 75Ti). El sobrenadante se
centrifugó a 26000 x g durante 30 min a 4ºC (20000 rpm en un rotor
75Ti) y el residuo se resuspendió en tampón A, se incubó a 37ºC
durante 30 min y se centrifugó en las mismas condiciones. El
residuo se resuspendió en 0.3 M de KCl, se agitó durante la noche a
4ºC, se centrifugó a 26000 x g durante 30 min a 4ºC (20000 rpm en
un rotor 75Ti) y se lavó una vez con el tampón tal como se describe
arriba. El residuo final (preparación de membranas) se resuspendió
en 50 mM de Tris-HCl y se congeló a -80ºC. La
suspensión de membranas de células HEK transfectadas se obtuvieron
como se ha descrito previamente (cfr. C. Herrera, et al.,
"Adenosine A_{2B} receptors behave as an alternative anchoring
protein for cell surface adenosine deaminase in lymphocytes and
cultured cells", Mol. Pharmacol. 2001, vol. 59, pp.
127-34). La proteína se cuantificó por el método
del ácido bicinconínico (Pierce Chemical Co.)
Las membranas de células humanas o de células
HEK transfectadas transitoriamente se trataron con tampón de
SDS-PAGE (8 M urea, 2% SDS, 100 mM DTT, 375 mM
Tris, pH 6.8), se calentaron a 37ºC durante 2 h y las proteínas se
resolvieron por electroforesis en gel de polyacrylamide (10%). Las
proteínas se transfirieron a membranas de PVDF mediante un sistema
de transferencia semi-seco y el inmunoblot se llevó
a cabo con el anticuerpo indicado en cada caso y subsecuentemente
con IgG de cabra anti-conejo conjugada a peroxidasa
de rábano (1/60,000). Las bandas inmunoreactivas se desarrollaron
usando un kit de detección por quimioluminiscencia (SuperSignal,
West Pico Chemiluminiscent substrate, Pierce).
Para la inmunohistoquímica, el tejido humano se
embebió en OCT y se congeló en isopentano enfriado en nitrógeno
líquido. Secciones de ocho micrómetros se cortaron en un criostato
enfriado a -18ºC. Las secciones se recogieron sobre láminas
SUPERFROST PLUS® (BDH Chemicals Ltd., Poole, United Kingdom), se
secaron al aire y se guardaron a -70ºC. Para la
inmunofluorescencia, las secciones se bloquearon 30 min en un medio
de 10% de suero de mulo en tampón Tris-salino (TBS)
(150 mM NaCl/50 mM Tris-HCl, pH 7.5). Las muestras
se incubaron con anticuerpo anti-receptor A_{2A}
purificado por afinidad (VC21, 25 \mug/ml) y con anticuerpos
anti-\alpha-actinina (1:500
dilución), anti-miosina (2 \mug/ml),
anti-connexina-43 (2.5 \mug/ml) y
anti-receptor de rianodina (6.5 \mug/ml) durante
una hora a temperatura ambiente y después lavadas tres veces
durante 10 min en TBS. Las IgG de cabra anti-ratón
conjugadas con ALEXA FLUOR 488® y las IgG de cabra
anti-conejo conjugadas a TEXAS RED® se aplicaron en
disolución de bloqueo a una dilución de 1:2000. Las secciones se
lavaron y se montaron en medio de inmunofluorescencia VECTASHIELD®
(Vector Laboratories Inc., Burlingame, CA, U.S.A.). Para la
inmunocitoquímica, miocitos humanos recién aislados se plaquearon en
cubres de 24 mm recubiertos con
poly-D-lysina. Tras la adhesión de
las células los miocitos se lavaron con tampón
fosfato-salino (PBS) y se fijaron con un 2% de
paraformaldehido en PBS durante 20 min a temperatura ambiente. Las
células se lavaron con PBS y se incubaron con 0.1 M de glicina 5
min para bloquear los grupos aldehido. Después de lavar con PBS,
los miocitos se permeabilizaron con 0.2% de
Triton-X-100 en PBS 15 min. Las
células fueron después lavadas con PBS, bloqueadas 30 min con suero
de caballo al 10% a temperatura ambiente y se incubaron con los
siguientes anticuerpos primarios: policlonal
anti-receptor A_{2A} (10 \mug/ml),
anti-\alpha-actinina (1:500
dilución), anti-miosina (1:500 dilución) y
anti-connexina-43 (1:150 dilución)
durante una hora a temperatura ambiente. Se lavaron tres veces con
PBS y se tiñeron con anticuerpo anti-ratón conjugado
a ALEXA FLUOR 488® y/o anticuerpo anti-conejo
conjugado TEXAS RED®. Finalmente las células se lavaron de nuevo
tres veces y se montaron en medio VECTASHIELD®. Las observaciones
de microscopía confocal se llevaron a cabo con el equipo Leica TCS
4D (Leica Lasertechnik GmbH, Heidelberg, Germany).
Claims (11)
1. Uso de un antagonista dl receptor de
adenosina A_{2A} para la preparación de un medicamento para la
prevención y/o el tratamiento de la fibrilación auricular en un
mamífero, incluyendo un humano.
2. Uso según la reivindicación 1, donde el
antagonista A_{2A} es un derivado de xantina o una sal
farmacéuticamente aceptable de éste.
3. Uso según la reivindicación 2, donde el
antagonista A_{2A} es un compuesto que se selecciona del grupo
que consiste de aquéllos con las siguientes formulas:
4. Uso según la reivindicación 3, donde el
antagonista A_{2A} es el compuesto de fórmula (3) también
conocido como KW 6002.
5. Uso según la reivindicación 3, donde el
antagonista A_{2A} es el compuesto de fórmula (6) también
conocido como MSX-2.
6. Uso según la reivindicación 2, donde el
antagonista A_{2A} es el éster de ácido fosfórico del compuesto
de fórmula (6) como se define en la reivindicación 3.
7. Uso según la reivindicación 1, donde el
antagonista A_{2A} es un derivado de pirazolopirimidina.
8. Uso según la reivindicación 1, donde el
antagonista A_{2A} es un derivado de triazoloquinoxalina.
9. Uso según la reivindicación 1, donde el
antagonista A_{2A} es un derivado de triazolotriazina.
10. Uso según la reivindicación 1, donde el
antagonista A_{2A} es un compuesto que se selecciona del grupo
que consiste de aquéllos con las siguientes formulas:
11. Uso según la reivindicación 10, donde el
antagonista A_{2A} es el compuesto de fórmula (15) también
conocido como VER-6623.
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