ES2273425T3 - Nueva formulacion. - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica liofilizada, secada por pulverización o secada al vacío que comprende un análogo de nucleótido y uno o más aditivos vitrificadores seleccionados del grupo constituido por sacarosa, trehalosa, lactosa, sorbitol y dextrano, siendo el nucleótido un compuesto de **fórmula**, en la que R1 y R2 representan independientemente hidrógeno o halógeno,R3 y R4 representan independientemente fenilo o alquilo(C1-6) opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre OR5, alquiltio(C1-6), NR6R7, fenilo, COOR8 y halógeno, R5, R6, R7 y R8 representan independientemente hidrógeno o alquilo(C1-6) y X representa un resto ácido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Nueva formulación.
La presente invención proporciona una
composición farmacéutica adecuada para la liofilización y un
procedimiento para la preparación de la composición.
La liofilización es un procedimiento conocido
que se usa para preparar composiciones estables en almacenamiento
de compuestos farmacéuticos que de otro modo sufrirían una
degradación cuando se almacenaran en presencia de agua, por
ejemplo, debido a la desproporcionación y/o la hidrólisis. Los
ejemplos de tales compuestos farmacéuticos incluyen nucleótidos. El
problema es que la liofilización no elimina todo el agua de una
composición que contiene tal compuesto farmacéutico. El agua que
queda tras la liofilización puede desestabilizar la composición
durante su almacenamiento.
Por consiguiente, existe una necesidad por
composiciones de compuestos farmacéuticos tales como nucleótidos
que cuando sean liofilizadas permanezcan estables durante un
almacenamiento a largo plazo.
Según la invención, se proporciona una
composición farmacéutica, según las reivindicaciones
1-2, que comprende un análogo de nucleótido y uno o
más aditivos vitrificadores.
Un nucleótido es un compuesto que comprende una
base de purina o pirimidina unida a un pentoazúcar, estando uno o
más de los grupos hidroxilo del pentoazúcar fosforilados por mono- o
polifosfato. Un análogo de nucleótido para su uso en la invención
es en general un compuesto en el que uno o más de los tres restos de
los que está comprendido un nucleótido está modificado, por
ejemplo, mediante la unión de uno o más sustituyentes y/o mediante
el reemplazo de uno o más de los átomos de la estructura.
El documento
JP-58074696-A revela una composición
que comprende ATP y lactosa u otros sacáridos como aditivos para la
liofilización.
El nucleótido usado en la invención es
preferiblemente un compuesto revelado en el documento WO 94/18216,
que es un compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la que R^{1} y R^{2}
representan independientemente hidrógeno o
halógeno,
R^{3} y R^{4} representan independientemente
fenilo o alquilo(C_{1-6}) opcionalmente
sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre
OR^{5}, alquiltio(C_{1-6}),
NR^{6}R^{7}, fenilo, COOR^{8} y halógeno,
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} representan
independientemente hidrógeno o
alquilo(C_{1-6}) y
X representa un resto ácido o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en
formas tautoméricas, enantioméricas y diastereoméricas, estando
todas ellas incluidas en el alcance de la invención.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula (I) incluyen sales de metales alcalinos,
p.ej., sales de sodio y potasio; sales de metales alcalinotérreos,
p.ej., sales de calcio y magnesio; sales de elementos del Grupo
III, p.ej., sales de aluminio; y sales de amonio. Las sales con
bases orgánicas adecuadas, por ejemplo, sales con hidroxilamina;
con alquilaminas inferiores, p.ej., metilamina o etilamina; con
alquilaminas inferiores sustituidas, p.ej., alquilaminas
hidroxisustituidas; o con compuestos heterocíclicos de nitrógeno
monocíclico, p.ej., piperidina o morfolina; y las sales con
aminoácidos, p.ej., con arginina, lisina, etc., o un derivado de
N-alquilo de los mismos; o con un aminoazúcar, p.ej.,
N-metil-D-glucamina o
glucosamina. Se prefieren las sales fisiológicamente aceptables no
tóxicas, aunque también son útiles otras sales, p.ej., en el
aislamiento o la purificación del producto.
Los grupos alquilo en las definiciones de los
compuestos de fórmula (I) incluyen grupos alquilo lineales,
ramificados o cíclicos, saturados o insaturados.
Los halógenos que pueden representar R^{1} y
R^{2} incluyen F, Cl, Br e I. Preferiblemente, R^{1} y R^{2}
son iguales y, más preferiblemente, representan cloro.
Preferiblemente, R^{3} y R^{4} representan
alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido
por uno o más sustituyentes seleccionados entre OR^{5},
alquiltio(C_{1-6}), NR^{6}R^{7},
fenilo, COOR^{8} y halógeno. Los halógenos con los que R^{3} y
R^{4} pueden ser sustituidos incluyen F, Cl, Br y I, y
especialmente, flúor.
Los compuestos particularmente preferidos son en
los que R^{3} representa alquilo(C_{1-6})
opcionalmente sustituido por
alquiltio(C_{1-6}). Los grupos alquilo
particulares que R^{3} puede representar incluyen etilo, propilo
y butilo, y especialmente, etilo. Los grupos alquilo sustituidos
concretos que R^{3} puede representar incluyen
2-(metiltio)etilo.
Preferiblemente, R^{4} representa
alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido
por uno o más, p.ej., tres átomos de halógeno. Los grupos
particulares que R^{4} puede representar incluyen propilo y
3,3,3-trifluoropropilo.
Los restos ácidos que X puede representar
incluyen ácidos de Bronsted-Lowry, es decir, restos
que actúan como donantes de protones. El resto ácido puede ser
mono- o poliácido. Los restos ácidos específicos que pueden ser
mencionados incluyen -P(O)(OH)_{2}, -SO_{3}H y
-CO_{2}H. Preferiblemente, X representa
-P(O)(OH)_{2}.
En una realización particularmente preferida de
la invención, el análogo de nucleótido es un compuesto de fórmula
(Ia):
(que es monoanhídrido de ácido
N-[2-(metiltio)etil]-2-[(3,3,3-trifluoropropil)tio]-5'-adenílico
con ácido diclorometilenbisfosfónico) o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, particularmente, la sal de
tetrasodio.
Los compuestos de fórmula (I) pueden ser
preparados usando procedimientos revelados en el documento WO
94/18216.
Los compuestos de fórmula (I) son útiles porque
muestran actividad farmacológica en mamíferos y actúan como
antagonistas del receptor P_{2T}. Por consiguiente, las
composiciones de la invención son útiles en terapia, especialmente,
terapia adjuntiva, particularmente, están indicados para su uso
como: inhibidores de la activación, agregación y desgranulación
plaquetaria, promotores de la disgregación plaquetaria, agentes
anti-trombóticos; o en el tratamiento o la
profilaxis de angina inestable, angioplastia coronaria (PTCA),
infarto de miocardio, peritrombolisis, complicaciones trombóticas
arteriales primarias de la aterosclerosis tales como el derrame
cerebral trombótico o embólico, ataques isquémicos transitorios,
enfermedad vascular periférica, infarto de miocardio con o sin
trombolisis, complicaciones arteriales debidas a intervenciones en
la enfermedad aterosclerótica tales como angioplastia,
endarterectomía, colocación de stent, cirugía de injerto coronario o
de otros injertos vasculares, complicaciones trombóticas de daño
quirúrgico o mecánico tales como rescate tisular tras un trauma
accidental o quirúrgico, cirugía de reconstrucción incluyendo
colgajos cutáneos o musculares, condiciones con un componente de
consumo trombótico/plaquetario difuso tales como coagulación
intravascular diseminada, púrpura trombocitopénica trombótica,
síndrome urémico hemolítico, complicaciones trombóticas de
septicemia, enfermedad de la membrana hialina en adultos, síndrome
anti-fosfolipídico, trombocitopenia y
pre-eclampsia/eclampsia inducidas por heparina, o
trombosis venosa tal como trombosis de venas profundas, enfermedad
venooclusiva, condiciones hematológicas tales como la enfermedad
mieloproliferativa, incluyendo la trombocitemia, enfermedad de
células falciformes; o en la prevención de activación plaquetaria
inducida mecánicamente in vivo, tal como una derivación
cardio-pulmonar y una oxigenación de la membrana
extracorpórea (prevención del microtromboembolismo), activación
plaquetaria inducida mecánicamente in vitro, tal como el uso
en la conservación de productos alimenticios, p.ej., concentrados
plaquetarios; o en la oclusión de derivación tal como en la diálisis
renal y la plasmaferesis, la trombosis secundaria a un daño/una
inflamación vascular tal como la vasculitis, arteritis,
glomerulonefritis, enfermedad inflamatoria del intestino y rechazo
de injerto de órganos, condiciones tales como la migraña, el
fenómeno de Raynaud, condiciones en las que las plaquetas pueden
contribuir al proceso patológico inflamatorio subyacente en la
pared vascular tales como la formación/progresión de placa
ateromatosa, la estenosis/restenosis y en otras condiciones
inflamatorias tales como el asma, en las que las plaquetas y los
factores derivados de las plaquetas están implicados en el proceso
de la enfermedad inmunológica.
Según la invención se proporciona además el uso
de una composición según la invención para el tratamiento de los
trastornos anteriores. En concreto, las composiciones de la
invención son útiles en el tratamiento de síndromes coronarios
agudos, infarto de miocardio, derrame cerebral trombótico, ataques
isquémicos transitorios, enfermedad vascular periférica y angina,
especialmente, la angina inestable. La invención también proporciona
un procedimiento para el tratamiento de los anteriores trastornos
que comprende administrar a un paciente que padece uno de tales
trastornos una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición
según la invención.
Un agente modificador vitrificador adecuado para
su uso en la presente invención es generalmente uno que tiene una
temperatura de transición del estado vítreo mayor que la temperatura
ambiente, más especialmente, mayor de aproximadamente 50ºC en el
estado seco. Esto tiene la finalidad de que en un almacenamiento en
condiciones de temperatura ambiente, la composición secada esté en
forma vítrea. Los ejemplos de agentes modificadores adecuados
incluyen azúcares (por ejemplo, sacarosa, trehalosa, lactosa o
sorbitol) o polímeros (tales como dextrano). Los ejemplos
particularmente preferidos de agentes modificadores adecuados
incluyen la sacarosa. La cantidad de agente modificador presente en
la composición según la invención debería ser suficiente para
estabilizar la
composición.
composición.
La invención proporciona además una composición
farmacéutica en forma liofilizada, secada por pulverización o
secada al vacío y en forma reconstituida.
Según la invención, se proporciona además un
procedimiento para la preparación de una composición según la
invención que comprende mezclar los ingredientes de la composición,
y bien congelarlos o secar la mezcla congelada, o pulverizarlos
(por ejemplo, en aire caliente).
La ventaja de la composición de la invención es
que es más estable durante un almacenamiento a largo plazo, tal y
como queda demostrado por el ejemplo.
El contenido de agua de la formulación secada es
preferiblemente menor del 5% en peso, más preferiblemente, menor
del 3% en peso.
La composición farmacéutica según la presente
invención comprende opcionalmente además un excipiente
farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, un agente quelante o
secuestrante, un antioxidante, un agente ajustador de la tonicidad,
un agente modificador del pH y/o un agente de tamponamiento, por
ejemplo, uno o más de aquéllos revelados en "Review of Excipients
and pH's for Parenteral Products used in the United States"
Yu-Chang John Wang y R R Kowal, J Parenteral
Drug Association, 34, 452-462 (1980).
El procedimiento para preparar la composición
farmacéutica según la presente invención puede ser llevado a cabo
usando una técnica de liofilización, secado al vacío o secado por
pulverización comúnmente usada en el campo farmacéutico.
Un procedimiento preferido según la invención es
un procedimiento de liofilización de viales. Tal procedimiento
comprende llenar viales estériles con una solución filtrada estéril
de la composición según la invención. Se inserta parcialmente un
tapón de liofilización estéril en el vial que es congelado, p.ej., a
una temperatura de -30 a -50ºC, y después de ello, se seca al vacío
en el estado de congelación. Tras secar, se inserta completamente
el tapón antes de retirar el vial de la unidad de liofilización.
Al usarlas, pero antes de su administración, las
composiciones farmacéuticas según la presente invención son
generalmente reconstituidas en un diluyente farmacéuticamente
aceptable. Los ejemplos de diluyentes farmacéuticamente aceptables
para inyección o infusión incluyen agua, solución salina (p.ej.,
solución de cloruro de sodio al 0,9% (p/v) para inyección) y
dextrosa (p.ej., solución de dextrosa al 5% (p/v) para infusión).
Preferiblemente, se usa agua como diluyente.
La solución de la composición farmacéutica según
la invención obtenida tras una reconstitución puede ser una
solución isotónica.
En una realización preferida, el pH de la
composición de la presente invención es de 6 a 10, más
preferiblemente, de 7 a 9.
La composición farmacéutica según la presente
invención, cuando se reconstituye, es preferiblemente administrada
por inyección intravenosa, subcutánea o intramuscular,
preferiblemente, intravenosa.
Las composiciones según la invención pueden
estar envasadas en dispositivos de aplicación farmacéuticos
adecuadamente adaptados, por ejemplo, en jeringas, viales o
ampollas, tal que la adición de agua permita la preparación in
situ de una solución acuosa del ingrediente activo en una forma
adecuada para una administración inmediata al paciente.
Ahora se describirá la invención en mayor
detalle mediante los siguientes ejemplos.
Las composiciones liofilizadas enumeradas en la
tabla 1 fueron preparadas como sigue. Para cada lote, se disolvieron
los ingredientes en el volumen especificado de agua y se colocaron
en un liofilizador 25EL de Virtis Genesis. Fueron congelados hasta
entre -40ºC y -50ºC, y luego sometidos a un secado primario de
60-80 horas a -35ºC a
-40ºC. Entonces, se aumentó lentamente la temperatura de la parrilla hasta 35ºC y se completó el secado mantenido su temperatura durante 12-14 horas. El vacío fue mantenido a 0,0133 kPa (100 mTorr) durante el secado primario y secundario.
-40ºC. Entonces, se aumentó lentamente la temperatura de la parrilla hasta 35ºC y se completó el secado mantenido su temperatura durante 12-14 horas. El vacío fue mantenido a 0,0133 kPa (100 mTorr) durante el secado primario y secundario.
El compuesto (Ia) se refiere a monoanhídrido de
ácido
N-[2-(metiltio)etil]-2-[(3,3,3-trifluoropropil)tio]-5'-adenílico
con ácido diclorometilenbisfosfónico.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
siendo el análogo una sal de sodio
de un compuesto de fórmula
(Ia).
Entonces se almacenó cada lote a 40ºC y una
humedad relativa del 75%, sufriendo la degradación mostrada en la
tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
siendo la cantidad de cada impureza
un % en peso, y siendo la impureza A un compuesto de fórmula (Ib)
que
es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y siendo la impureza B un compuesto de fórmula
(Ic):
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la que Q representa
Los datos de la tabla 2 muestran claramente que
las composiciones según la invención son más estables durante un
almacenamiento a largo plazo que las composiciones que sólo
comprenden el análogo.
Claims (6)
1. Una composición farmacéutica liofilizada,
secada por pulverización o secada al vacío que comprende un análogo
de nucleótido y uno o más aditivos vitrificadores seleccionados del
grupo constituido por sacarosa, trehalosa, lactosa, sorbitol y
dextrano, siendo el nucleótido un compuesto de fórmula (I):
en la que R^{1} y R^{2}
representan independientemente hidrógeno o
halógeno,
R^{3} y R^{4} representan independientemente
fenilo o alquilo(C_{1-6}) opcionalmente
sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre
OR^{5}, alquiltio(C_{1-6}),
NR^{6}R^{7}, fenilo, COOR^{8} y halógeno,
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} representan
independientemente hidrógeno o
alquilo(C_{1-6}) y
X representa un resto ácido, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que el análogo de nucleótido es un compuesto
de fórmula (Ia):
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
3. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 1 ó 2, en la que el aditivo vitrificador es
sacarosa.
4. Una composición farmacéutica según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso en terapia.
5. Una composición farmacéutica según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso en el tratamiento de
síndromes coronarios agudos y angioplastia coronaria transluminal
percutánea.
6. Una composición farmacéutica según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso en el tratamiento de la
angina.
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